CN110790714A - 一种劳拉西泮杂质d的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，包括如下步骤：在混合溶剂中，加入碱性试剂，搅拌溶解后加入7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑3‑乙酰氧基‑1，3‑二氢‑2H‑1，4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮，保温反应，反应完毕后经后处理得到劳拉西泮杂质D。该方法以化合物7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑3‑乙酰氧基‑1，3‑二氢‑2H‑1，4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮为原料，反应和后处理工艺简单，不需要使用液相制备柱进行分离纯化，可大幅缩短制备周期、降低制备成本。该制备工艺具有原料易得，工艺过程简单，制备得到的劳拉西泮杂质D纯度较高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及一种劳拉西泮杂质D的制备工艺。
背景技术
劳拉西泮(Lorazepam)属于苯二氮卓类镇静催眠药，具有中枢神经镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫等作用，可作为一线抗癫痫持续状态的首选药物，是国家基本药物。进行劳拉西泮杂质的质量研究对于原料药研究和制剂研究有着重要而深远的意义。
随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，制药企业对于杂质对照品的需求迅猛增长。英国药典2013劳拉西泮的质量标准中规定了5项杂质，杂质D是其中一个重要杂质，其结构式如下：
(5RS)-7-氯-5-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1氢-1，4-苯并二氮杂-2，3-二酮
该杂质对于劳拉西泮的质量研究具有重大意义，它可用于劳拉西泮生产中杂质的定性和定量分析，从而提高劳拉西泮的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。目前没有相关文献报道公布(5RS)-7-氯-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1氢-1,4-苯并二氮杂-2,3-二酮(英国药典2013劳拉西泮杂质D)的制备方法，因此，有必要对该杂质的合成工艺进行深入研究。
发明内容
本发明提出了一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明提出了一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，包括如下步骤：
在混合溶剂中，加入碱性试剂，搅拌溶解后加入7-氯-5-(2-氯苯基)-3-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮，保温反应，反应完毕后经后处理得到劳拉西泮杂质D；
具体反应式如下：
优选的，所述的混合溶剂为甲醇与水的混合物或者是乙醇与水的混合物。
优选的，所述的碱性试剂为氢氧化钾。
优选的，所述的保温反应温度为40℃～60℃。
优选的，所述的后处理过程为反应完毕后，加入用水稀释的酸，然后加入有机溶剂萃取杂质，合并有机溶剂的溶液，水洗，干燥后再加入柱层层析硅胶搅拌，去除硅胶后减压浓缩，加入溶析剂，冷冻、过滤、烘干得到劳拉西泮杂质D。
优选的，后处理中所用的酸为冰醋酸。
优选的，后处理中萃取用有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
优选的，后处理中所用的溶析剂为石油醚。
本发明提出的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，有益效果在于：本发明提供一种操作简单，快速制备劳拉西泮杂质D的方法。该方法以化合物7-氯-5-(2-氯苯基)-3-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮为原料，反应和后处理工艺简单，不需要使用液相制备柱进行分离纯化，可大幅缩短制备周期、降低制备成本。该制备工艺具有原料易得，工艺过程简单，制备得到的劳拉西泮杂质D纯度较高的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明提出了一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，包括如下步骤：
向反应瓶内加入350ml甲醇和100ml水，搅拌下加入5g氢氧化钾至溶清。然后加入20g的7-氯-5-(2-氯苯基)-3-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮，于40℃～45℃保温反应3小时。降温至0℃～5℃，滴加冰醋酸的水溶液中和至pH6～7。用400ml×2二氯甲烷萃取，水洗中性，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液加入5g柱层层析硅胶搅拌1小时，再次滤出柱层层析硅胶，滤液减压浓缩，加入100ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到16.2g劳拉西泮杂质D，HPLC纯度99.89％。
实施例2
本发明提出了一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，包括如下步骤：
向反应瓶内加入400ml乙醇和100ml水，搅拌下加入5g氢氧化钾至溶清。然后加入20g的7-氯-5-(2-氯苯基)-3-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮，于55℃～60℃保温反应2小时。降温至0℃～5℃，滴加冰醋酸的水溶液中和至pH6～7。用400ml×2二氯甲烷萃取，水洗中性，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液加入5g柱层层析硅胶搅拌1小时，再次滤出柱层层析硅胶，滤液减压浓缩，加入120ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到16.4g劳拉西泮杂质D，HPLC纯度99.80％。
实施例3
本发明提出了一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，包括如下步骤：
向反应瓶内加入400ml乙醇和100ml水，搅拌下加入5g氢氧化钾至溶清。然后加入20g的7-氯-5-(2-氯苯基)-3-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮，于50℃～55℃保温反应2小时。降温至0℃～5℃，滴加冰醋酸的水溶液中和至pH6～7。用400ml×2乙酸乙酯萃取，水洗中性，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液加入5g柱层层析硅胶搅拌1小时，再次滤出柱层层析硅胶，滤液减压浓缩，加入100ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到16.6g劳拉西泮杂质D，HPLC纯度99.75％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
在混合溶剂中，加入碱性试剂，搅拌溶解后加入7-氯-5-(2-氯苯基)-3-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮，保温反应，反应完毕后经后处理得到劳拉西泮杂质D；
具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于：所述的混合溶剂为甲醇与水的混合物或者是乙醇与水的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于：所述的碱性试剂为氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于：所述的保温反应温度为40℃～60℃。
5.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于：所述的后处理过程为反应完毕后，加入用水稀释的酸，然后加入有机溶剂萃取杂质，合并有机溶剂的溶液，水洗，干燥后再加入柱层层析硅胶搅拌，去除硅胶后减压浓缩，加入溶析剂，冷冻、过滤、烘干得到劳拉西泮杂质D。
6.根据权利要求5所述的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于：后处理中所用的酸为冰醋酸。
7.根据权利要求5所述的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于：后处理中萃取用有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
8.根据权利要求5所述的一种劳拉西泮杂质D的制备工艺，其特征在于：后处理中所用的溶析剂为石油醚。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113816914A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-21 | 华中药业股份有限公司 | 一种劳拉西泮中间体的制备方法 |
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2019
- 2019-12-09 CN CN201911252514.5A patent/CN110790714A/zh active Pending
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ABRAHAM NUDELMAN ET AL.: "Water-Soluble Derivatives of 3-Oxy-substituted 1,4-Benzodiazepines", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
| REINHARD TROSCHIITZ ET AL.: "Zum Fluoreszenznachweis von Oxazepam und Lorazepam mit Phthalaldehyd und Analoga", 《ARCH. PHARM.》 * |
| STANLEY C. BELL ET AL.: "A Rearrangement of 5-Aryl-l,3-dihydro-2/T-l,4-benzodiazepine-2-one 4-Oxides", 《J.ORG.CHEM.》 * |
| V. I. PAVLOVSKY ET AL.: "SPECIAL FEATURES OF THE ALKYLA-TION OF 7-BROMO-5-(2-CHLOROPHENYL)-3-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-3H-1,4-BENZO-DIAZEPIN-2-ONE WITH ALKYL TOSYLATES", 《CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113816914A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-21 | 华中药业股份有限公司 | 一种劳拉西泮中间体的制备方法 |
| CN113816914B (zh) * | 2021-09-28 | 2024-04-09 | 华中药业股份有限公司 | 一种劳拉西泮中间体的制备方法 |
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