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CN110464870B - 一种基于改性胶原的软组织粘合剂及其制备方法 - Google Patents

一种基于改性胶原的软组织粘合剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于胶原材料领域，具体涉及一种基于改性胶原的软组织粘合剂及其制备方法，其原料组成包括：胶原、聚赖氨酸、没食子酸与氧化剂；本发明使用来源于生物、价格低廉的活性成分聚赖氨酸与没食子酸直接对胶原进行本体化学改性，使改性胶原自身具备良好的粘合效果；本发明提供的改性胶原在医用软组织粘合剂领域具有很好的应用潜力。

Description

一种基于改性胶原的软组织粘合剂及其制备方法
技术领域
本发明属于胶原材料领域，具体涉及一种基于改性胶原的软组织粘合剂及其制备方法。
背景技术
传统医疗领域中，对软组织如皮肤、肌肉及肠脏创口的密封修复常使用缝合线或订针。此法虽有效，但繁琐费力，还引入新的损伤给患者带来额外的痛苦。与之相比，软组织用粘合剂具有密封性好、伤害小、可止血、可负载药物、使用方便、手术时间短、无需移除及痂痕浅淡等诸多优点，应用前景广阔。
胶原是细胞外基质的主要结构蛋白，是生物体内含量最高的蛋白质，广泛存在于人体及动物体内。作为一种来源广泛的天然高分子材料，胶原具有许多优异的性能，如与细胞的高亲和力、与血小板产生血凝作用、可促进伤口收敛及表皮细胞的爬行覆盖、可生物降解等。因此，使用胶原作为医用软组织粘合剂的原材料具有先天优势。
目前，基于胶原为医用粘合剂的公开技术报道不多，代表性的有CN201510985265.6一种新型生物医用粘合剂及其制备方法中所描述一种能够与伤口产生原位交联的生物医用粘合剂及其制备方法，即：首先用高碘酸钠氧化海藻酸钠制得氧化海藻酸钠，将其溶于MES缓冲液中，在氮气保护下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺同样溶于上述MES缓冲液中，接着加入多巴胺，反应8～24h后，透析、冻干，将反应产物溶于PBS或硼酸钠溶液中，即得A液；再将I型胶原溶于酸液中，溶液pH中和至5～8，即得B液。使用前先用双氧水或辣根过氧化物酶预处理伤口，然后将A、B液混合后立即涂覆到创面伤口处，30～120s即可形成凝胶，粘附于伤口表面。其中胶原仅作为一种辅助成分存在于共混液中，并非起粘合作用的有效组分(有效粘合成分实际为氧化海藻酸钠与多巴胺的反应产物)；另，未经改性的胶原于中和至pH5～8的溶液中易发生沉淀，且粘合剂中的多巴胺价格昂贵。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种基于本体改性胶原的软组织粘合剂及其制备方法，该软组织粘合剂使用来源于生物、价格低廉的天然活性物质聚赖氨酸/没食子酸直接对胶原进行本体化学改性，使改性胶原自身具备粘合效果，从而使胶原自身真正成为一种医用软组织粘合剂。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其原料组成包括：胶原、聚赖氨酸(E-PL)、没食子酸(GA)与氧化剂；其制备方法，包括以下步骤：
a)氮气保护下，在氨基被封闭的胶原溶液中加入没食子酰化聚赖氨酸，再加入EDC/NHS，使没食子酰化聚赖氨酸的部分剩余氨基与胶原羧基发生反应，反应结束后，透析、冷冻干燥，得到精制改性胶原；
b)将改性胶原溶解于去离子水中，制得浓度为40mg/mL～400mg/mL的改性胶原溶液，称为A液，接着将A液与氧化剂按体积比1～5：1混合均匀制得上述软组织粘合剂。
进一步的，所述氧化剂选用浓度为30％的双氧水与16.68％高碘酸钠溶液中的任意一种。
进一步的，步骤a)中所述氨基被封闭的胶原溶液与没食子酰化聚赖氨酸的固含量比为2.4～7.2：1；EDC与氨基被封闭的改性胶原的固含量的质量比为2～10％。
进一步的，步骤a)中所述氨基被封闭的胶原溶液的制备方法如下：
在氮气保护下，在1～10mg/mL胶原溶液中加入过量没食子酸-NHS酯，其中胶原与没食子酸-NHS酯的固含量比例为2.4～7.2：1，使胶原氨基充分与没食子酸-NHS酯反应1h～5h，得到氨基被封闭的胶原溶液。
进一步的，所述胶原的提取方法如下：
采集制革准备工段中富含胶原的边角料，经绞碎、清洗后，充分进行脱灰处理，采用醋酸-胃蛋白酶结合法，在不高于10℃条件下振荡提取，经离心、盐析、溶解、透析及冷冻干燥等处理后，得到精制天然皮胶原。
进一步的，所述没食子酸-NHS酯的制备方法如下：
称取GA、EDC、NHS，将三者加入无水DMF中，氮气保护反应，反应1～5小时后，加入二氯甲烷溶液，使产物逐渐从混合溶液中析出，离心除去上清液，剩下的沉淀物重复洗涤2～3次、真空干燥后得到精制没食子酸-NHS酯。
进一步的，所述EDC与GA的摩尔比例为0.5-2：1；NHS与GA的摩尔比例为0.5-2：1。
进一步的，步骤a)中所述没食子酰化聚赖氨酸的制备方法如下：
在氮气保护下，将E-PL与GA溶解于MES缓冲液中，待E-PL与GA完全溶解后，滴入含有EDC与NHS的MES缓冲液，继续搅拌2～8小时，反应结束后，透析、冷冻干燥，得到没食子酰化聚赖氨酸。
进一步的，所述E-PL氨基与GA羧基的摩尔比例为0.25～1：1；所述MES缓冲液的浓度为0.05mol/L，pH＝5.5；所述EDC与GA羧基的摩尔比例为0.5～2：1；所述NHS羟基与GA羧基的摩尔比例为0.5～2：1。
有益效果：
与现有技术相比，本发明的有益效果：①使用聚赖氨酸/没食子酸实施本体化学改性得到的胶原自身具备了很好的粘合性能；②使用自然界中来源广泛的没食子酸代替价格昂贵的多巴胺；③改性胶原在中性去离子水中具有良好的溶解性，不会发生沉淀影响粘合；④聚赖氨酸与没食子酸均有抗菌性，使胶原基粘合剂具备了一定的抗菌性能。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
胶原提取：采集制革准备工段中富含胶原的边角料，经绞碎、清洗后，充分进行脱灰处理。采用醋酸-胃蛋白酶结合法，在不高于10℃条件下振荡提取。经离心、盐析、溶解、透析及冷冻干燥等处理后，得到精制天然皮胶原。
将1g没食子酸、0.6gEDC、0.6gNHS三者混合加入无水DMF中，氮气保护反应。反应3小时后，在反应液中加入大量的二氯甲烷溶液，GA-NHS酯逐渐从混合溶液中析出。离心除去上清液，剩下的沉淀物重复洗涤3次、真空干燥后得到精制没食子酸-NHS酯。
氮气保护下，在5mg/mL胶原溶液中加入过量没食子酸-NHS酯(胶原与没食子酸-NHS酯的固含量比例为7.2：1)，使胶原氨基充分与没食子酸-NHS酯反应1h，得到氨基被封闭的胶原溶液。
氮气保护下，将0.1g聚赖氨酸与0.2g没食子酸溶解于MES缓冲液中。待E-PL与GA完全溶解后，滴入含有0.15gEDC与0.1gNHS的MES缓冲液，继续搅拌2小时。反应结束后，透析、冷冻干燥，得到没食子酰化聚赖氨酸。
氮气保护下，在氨基被封闭的胶原溶液中加入没食子酰化聚赖氨酸(氨基被封闭的胶原溶液与没食子酰化聚赖氨酸的固含量比例为2.4：1)，再加入EDC/NHS(EDC/NHS摩尔比3:1，EDC与氨基被封闭的改性胶原溶液固含量的质量比为2％)，使没食子酰化聚赖氨酸的部分剩余氨基与胶原羧基发生反应。反应结束后，透析、冷冻干燥，得到精制改性胶原。
将改性胶原溶解于去离子水中，制得浓度为40mg/mL的改性胶原溶液，称为A液，接着将A液与氧化剂按体积比1～5：1混合均匀制得上述软组织粘合剂。
使用猪皮为模型物，在剪切测试模式下，测得该粘合剂的粘合强度为21.9kPa。
实施例2：
胶原提取：同实施例1。
将1g没食子酸、1.2gEDC、0.3gNHS三者混合加入无水DMF中，氮气保护反应。反应1小时后，在反应液中加入大量的二氯甲烷溶液，GA-NHS酯逐渐从混合溶液中析出。离心除去上清液，剩下的沉淀物重复洗涤3次、真空干燥后得到精制没食子酸-NHS酯。
氮气保护下，在10mg/mL胶原溶液中加入过量没食子酸-NHS酯(胶原与没食子酸-NHS酯的固含量比例为2.4：1)，使胶原氨基充分与没食子酸-NHS酯反应5h，得到氨基被封闭的胶原溶液。
氮气保护下，将0.1g聚赖氨酸与0.35g没食子酸溶解于MES缓冲液(0.05mol/L，pH＝5.5)中。待E-PL与GA完全溶解后，滴入含有0.6gEDC与0.4gNHS的MES缓冲液，继续搅拌5小时。反应结束后，透析、冷冻干燥，得到没食子酰化聚赖氨酸。
氮气保护下，在氨基被封闭的胶原溶液中加入没食子酰化聚赖氨酸(氨基被封闭的胶原溶液与没食子酰化聚赖氨酸的固含量比例为4.8：1)，再加入EDC/NHS(EDC/NHS摩尔比2:1，EDC与氨基被封闭的改性胶原溶液固含量的质量比为6％)，使没食子酰化聚赖氨酸的部分剩余氨基与胶原羧基发生反应。反应结束后，透析、冷冻干燥，得到精制改性胶原。
将改性胶原溶解于去离子水中，制得浓度为400mg/mL的改性胶原溶液，称为A液，接着将A液与氧化剂按体积比1～5：1混合均匀制得上述软组织粘合剂。
使用猪皮为模型物，在剪切测试模式下，测得该粘合剂的粘合强度为95.0kPa。
实施例3：
胶原提取：同实施例1。
将1g没食子酸、2.4gEDC、1.2gNHS三者混合加入无水DMF中，氮气保护反应。反应5小时后，在反应液中加入大量的二氯甲烷溶液，GA-NHS酯逐渐从混合溶液中析出。离心除去上清液，剩下的沉淀物重复洗涤3次、真空干燥后得到精制没食子酸-NHS活性酯。
氮气保护下，在1mg/mL胶原溶液中加入过量没食子酸-NHS酯(胶原与没食子酸-NHS酯的固含量比例为4.8：1)，使胶原氨基充分与没食子酸-NHS酯反应2.5h，得到氨基被封闭的胶原溶液。
氮气保护下，将0.1g聚赖氨酸与0.5g没食子酸溶解于MES缓冲液中。待E-PL与GA完全溶解后，滴入含有1.2gEDC与0.8gNHS的MES缓冲液，继续搅拌8小时。反应结束后，透析、冷冻干燥，得到没食子酰化聚赖氨酸。
氮气保护下，在氨基被封闭的胶原溶液中加入没食子酰化聚赖氨酸(氨基被封闭的胶原溶液与没食子酰化聚赖氨酸的固含量比例为7.2：1)，再加入EDC/NHS(EDC/NHS摩尔比1:1，EDC与氨基被封闭的改性胶原溶液固含量的质量比为10％)，使没食子酰化聚赖氨酸的部分剩余氨基与胶原羧基发生反应。反应结束后，透析、冷冻干燥，得到精制改性胶原。
将改性胶原溶解于去离子水中，制得浓度为220mg/mL的改性胶原溶液，称为A液，接着将A液与氧化剂按体积比3：1混合均匀制得上述软组织粘合剂。
使用猪皮为模型物，在剪切测试模式下，测得该粘合剂的粘合强度为73.4kPa。
性能测试：
将改性胶原溶解于去离子水中，浓度为40mg/mL～400mg/mL，称为A液；双氧水浓度为30％(或者16.68％高碘酸钠)，称为B液。
使用时，将A、B液在双针管注射器中原位混合(比例为1～5：1)，并立即注射到创面伤口处，在30-60s内即可原位形成凝胶，牢固粘附于伤口表面。该粘合剂在体内湿润环境下有较强的粘附力，兼具填充、止血与抗菌功能，生物相容性好，可生物降解，能促进伤口愈合。
试验：使用该粘合剂，粘着于食指与100g砝码之间，可轻松用手指将100g砝码稳定地提起。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (9)

1.一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于，其原料组成包括：胶原、聚赖氨酸（E-PL）、没食子酸（GA）与氧化剂；其制备方法，包括以下步骤：
a）氮气保护下，在氨基被封闭的胶原溶液中加入没食子酰化聚赖氨酸，再加入EDC/NHS，使没食子酰化聚赖氨酸的部分剩余氨基与胶原羧基发生反应，反应结束后，透析、冷冻干燥，得到精制改性胶原；
b）将改性胶原溶解于去离子水中，制得浓度为40mg/mL~400mg/mL的改性胶原溶液，称为A液，接着将A液与氧化剂按体积比1~5：1混合均匀制得上述软组织粘合剂。
2.根据权利要求1所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：所述氧化剂选用浓度为30%的双氧水与16.68%高碘酸钠溶液中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：步骤a）中所述氨基被封闭的胶原溶液与没食子酰化聚赖氨酸的固含量比为2.4~7.2：1；EDC与氨基被封闭的改性胶原的固含量的质量比为2~10%。
4.根据权利要求1所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：步骤a）中所述氨基被封闭的胶原溶液的制备方法如下：
在氮气保护下，在1~10mg/mL胶原溶液中加入过量没食子酸-NHS酯，其中胶原与没食子酸-NHS酯的固含量比例为2.4~7.2：1，使胶原氨基充分与没食子酸-NHS酯反应1h~5h，得到氨基被封闭的胶原溶液。
5.根据权利要求1所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：所述胶原的提取方法如下：
采集制革准备工段中富含胶原的边角料，经绞碎、清洗后，充分进行脱灰处理，采用醋酸-胃蛋白酶结合法，在不高于10℃条件下振荡提取，经离心、盐析、溶解、透析及冷冻干燥处理后，得到精制天然皮胶原。
6.根据权利要求4所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：所述没食子酸-NHS酯的制备方法如下：
称取GA、EDC、NHS，将三者加入无水DMF中，氮气保护反应，反应1~5小时后，加入二氯甲烷溶液，使产物逐渐从混合溶液中析出，离心除去上清液，剩下的沉淀物重复洗涤2~3次、真空干燥后得到精制没食子酸-NHS酯。
7.根据权利要求6所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：所述EDC与GA的摩尔比例为0.5~2：1；NHS与GA的摩尔比例为0.5~2：1。
8.根据权利要求1所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：步骤a）中所述没食子酰化聚赖氨酸的制备方法如下：
在氮气保护下，将E-PL与GA溶解于MES缓冲液中，待E-PL与GA完全溶解后，滴入含有EDC与NHS的MES缓冲液，继续搅拌2~8小时，反应结束后，透析、冷冻干燥，得到没食子酰化聚赖氨酸。
9.根据权利要求8所述的一种基于改性胶原的软组织粘合剂，其特征在于：所述E-PL氨基与GA羧基的摩尔比例为0.25~1：1；所述MES缓冲液的浓度为0.05mol/L，pH=5.5；所述EDC与GA羧基的摩尔比例为0.5~2：1；所述NHS羟基与GA羧基的摩尔比例为0.5~2：1。
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