CN110121491A

CN110121491A - 3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的皮肤美白组合物

Info

Publication number: CN110121491A
Application number: CN201780080615.1A
Authority: CN
Inventors: 卢浩植; 金容震; 朴录贤; 李存桓; 李昌锡
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 2016-10-26
Filing date: 2017-10-25
Publication date: 2019-08-13
Anticipated expiration: 2037-10-25
Also published as: WO2018080166A2; KR20180045728A; CN110121491B; WO2018080166A3; KR102068635B1

Abstract

本发明涉及新型3,4,5‑三甲氧基肉桂酸酯衍生物，其的制备方法，以及含有其的用于皮肤美白的组合物。所述化合物作用于生成黑色素的酶‑酪氨酸酶，通过抑制黑色素的生成而显示出皮肤美白效果。与已知现有的作为皮肤美白剂的曲酸相比，与已知为皮肤美白剂的曲霉素相比，表现出更优异的皮肤美白效果，并且可以适用于各种皮肤美白化妆品或皮肤外用制剂等。

Description

3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的皮肤美白组合物

技术领域

本发明涉及新型3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物，其的制备方法，以及含有该衍生物的用于皮肤美白的组合物。

背景技术

人的肤色是由血液内的红细胞、胡萝卜素和黑色素综合决定的，但人种间的肤色差异，或黑痣、雀斑等的色素过度沉着症是由黑色素引起的。

存在于作为皮肤外壳的表皮层中的黑色素具有阻挡紫外线的作用，以保护真皮以下的皮肤器官，同时具有捕捉皮肤生物体内产生的自由基等的作用，从而对保护皮肤内的蛋白质和基因起到有效的作用。但是，由于内、外部的应激刺激产生的黑色素是一种稳定物质，在通过皮肤角质化排出之前，即使压力消失也不会随之消失。

此外，在生物体内，通过以酪氨酸(Tyrosine)或多巴(DOPA)为基质，以酪氨酸酶(Tyrosinase)等的酶为催化剂的聚合氧化过程，会增加皮肤中的自由基的生成增加，或者，当有炎症反应或受到紫外线照射，也会增加黑色素的生成。

尤其，紫外线会增加黑色素的生成，并使局部增加的黑色素发展成为斑点等，因此可能在美观上产生不希望看到的结果，更严重的还会诱发皮肤癌等，从而危及生命。

由于这些原因，虽然已开发出许多黑色素生成抑制剂，如包含熊果苷、谷胱甘肽、维生素A、维生素C等的软膏、霜和乳液等，但是事实上没有具有令消费者满意的美白效果的美白产品。此外，含有氢醌的增白剂虽然在某种程度上具有美白效果，但是由于对皮肤刺激严重，因此其的使用受到限制。

现有的研究结果已公开了3,4,5-三甲氧基肉桂酸和肉桂诱导体化合物、或肉桂诱导体化合物具有美白效果(韩国专利公开号2003-0026062)。

【相关领域参考文献】

[专利文献]

(专利文献1)韩国专利公开号2003-0026062(2006.03.31)(3,4,5-三甲氧基苯乙酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、或3,4,5-三甲氧基氢化肉桂酸的酯化合物，其制备方法、以及含有其的美白化妆品组合物)。

发明内容

技术问题

为了提高3,4,5-三甲氧基肉桂酸和酯化合物的美白效果，本发明人对各种衍生物进行了深入研究，发现当使用脂环代替现有的3,4,5-三甲氧基肉桂酸肉桂衍生化合物的芳环时，可以大幅提高对黑色素生成的抑制作用，从而完成了本发明。

因此，本发明的一个目的在于提供一种新型3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物。

此外，本发明的另一个目的在于提供一种制备3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物的方法。

此外，本发明的又一个目的在于提供3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物作为用于皮肤美白的组合物的用途。

技术方案

为达到所述目的，本发明提供由以下化学式(1)表示的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物：

[化学式1]

(在上述化学式(1)中，R如说明书中所述)。

此外，本发明提供3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物的制备方法，该方法包括：根据以下反应式(1)，将化学式(5)的3,4,5-三甲氧基苯甲酸与化学式(6)的磺酰卤化合物进行反应，来制备化学式(7)的3,4,5-三甲氧基苯磺酰基化合物；以及

使上述化学式(7)的3,4,5-三甲氧基苯磺酰基化合物与薄荷醇进行反应，并通过酯化反应，来制备化学式(1)的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物，

[反应式1]

(在上述反应式(1)中，R、A和X如说明书中所述)

此外，本发明还提供用于美白的化妆品组合物，其包含作为有效成分的由所述化学式(1)表示的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物。

有益效果

与已知的具有皮肤美白效果的曲酸相比，根据本发明的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物显示出更优异的皮肤美白效果。

具体地，所述化合物作用于能够生成引起斑点、雀斑的黑色素的酪氨酸酶，通过抑制黑色素的生成，来表现出皮肤美白效果，且可以制备成多种剂型的化妆品或皮肤外用产品。

具体实施方式

以下，详述本发明。

在本发明中，为了使3,4,5-三甲氧基甲酸酯类化合物的美白效果增强，公开了一种通过酯键连接薄荷醇的新型化合物。优选地，所述新型化合物为由以下化学式(1)表示的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物：

[化学式1]

(在上述化学式(1)中，R为(+)-薄荷醇基、(+)-异薄荷醇基、(+)-新薄荷醇基、(+)-新异薄荷醇基、(-)-薄荷醇基、(-)-异薄荷醇基、(-)-新薄荷醇基、(-)-新异薄荷醇基、(±)-薄荷醇基、(±)-异薄荷醇基、(±)-新薄荷醇基或(±)-新异薄荷醇基。)

优选地,所述R为(+)-薄荷醇基、(-)-薄荷醇基、或(±)-薄荷醇基。

由上述化学式(1)表示的化合物，例如，可为以下化合物：

(1)(+)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)

[化学式2]

(2)(-)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)

[化学式3]

(3)(±)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯((+_)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)

[化学式4]

除非另有说明，否则上述化学式(1)的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物包括其异构体。尤其，所述“异构体”不仅包括光学异构体(optical isomers)(例如，基本上纯的对映异构体(essentially pure enantiomers)、基本上纯的非对映异构体(essentially purediastereomers)或其混合物)，还包括构象异构体(conformation isomers)(即，异构体仅在一个或多个化学键的角度上不同)，位置异构体(position isomers)(尤其是互变异构体(tautomers))或几何异构体(geometric isomers)(例如，顺-反式异构体)。

一方面，通过3,4,5-三甲氧基苯甲酸与薄荷醇的反应，制备根据本发明的由化学式(1)表示的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物。

具体地，本发明根据以下反应式(1)，将化学式(5)的3,4,5-三甲氧基苯甲酸与化学式(6)的磺酰卤化合物进行反应，来制备化学式(7)的3,4,5-三甲氧基苯磺酰基化合物；以及

将上述化学式(7)的3,4,5-三甲氧基苯磺酰基化合物与薄荷醇进行反应，并通过酯化反应，来制备化学式(1)的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物：

[反应式1]

(在上述反应式(1)中，

A为甲基、苯基或甲苯基，

X是F、Cl、Br或I，

R为(+)-薄荷醇基、(+)-异薄荷醇基、(+)-新薄荷醇基、(+)-新异薄荷醇基、(-)-薄荷醇基、(-)-异薄荷醇基、(-)-新薄荷醇基、(-)-新异薄荷醇基、(±)-薄荷醇基、(±)-异薄荷醇基、(±)-新薄荷醇基或(±)-新异薄荷醇基。)

以下，详述各个步骤。

首先，通过使化学式(5)的3,4,5-三甲氧基苯甲酸与化学式(6)的磺酰卤化合物反应，制备化学式(7)的3,4,5-三甲氧基苯磺酰基化合物。

作为起始原料的化学式(5)的3,4,5-三甲氧基苯甲酸为CAS号为118-41-2的化合物，其分子量为212.20，沸点为225-227℃/10mmHg(lit.)，以及熔点为168-171℃(lit.)。该化合物可以直接制备或从市场上购入。

所述化学式(5)化合物在其末端具有羧酸，其与薄荷醇中的OH反应形成酯键。然而，事实上该反应不容易发生，由于收率较低，因此需要经过引入磺酰卤并用磺酰卤活化末端的中间步骤，以使该化合物通过与薄荷醇反应可以容易地形成酯键。

磺酰卤化合物用于制备化学式(5)的化合物与薄荷醇的酯键的中间体，并可以使用满足上述化学式(6)的任何化合物，且在本发明中没有特别限制。

优选地，上述化学式(6)的磺酰卤例如可为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酰溴等，优选甲磺酰氯。

虽然化学式(6)的磺酰卤的使用量最好与化学式(5)的化合物相同，但为了加速反应，优选基于1摩尔的化学式(5)化合物，使用1.05-1.3摩尔的化学式(6)的磺酰卤。

该反应可在0-100℃的温度范围内进行，但考虑到放热反应，优选在0-20℃的低温下进行。由于所述反应进行迅速，因此在所述温度下进行0.5-24小时，优选0.5-12小时。

该反应中使用的溶剂是不与水混溶的有机溶剂，代表性的可为选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)及它们的混合溶剂中的一种，优选使用吡啶。

之后，使所述化学式(7)的3,4,5-三甲氧基苯磺酰基化合物与薄荷醇反应，以通过酯化反应制备化学式(1)的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物。

薄荷醇存在如下所示的8种手性异构体，以及如外消旋异构体的立体异构体(stereoisomer)。

【表1】

优选地，如上述表1中所示，所述反应中使用的薄荷醇为选自(+)-薄荷醇、(+)-异薄荷醇、(+)-新薄荷醇、(+)-新异薄荷醇、(-)-薄荷醇、(-)-异薄荷醇、(-)-新薄荷醇、(-)-新异薄荷醇、(±)-薄荷醇、(±)-异薄荷醇、(±)-新薄荷醇、(±)-新异薄荷醇中的一种或多种。优选地，所述薄荷醇可以为(+)-薄荷醇、(+)-薄荷醇、以及混合它们的(±)-薄荷醇。

其中，考虑到化学当量比，优选为薄荷醇的用量为相对于1摩尔的化学式(5)化合物的1.05-1.5倍。

所述反应可以在0至100℃的温度下进行，但考虑到放热反应，优选在10至30℃的温度下进行。反应时间在上述温度下进行0.5-72小时，优选1-24小时。

此时可以使用前一步骤中所使用的溶剂，或者使用与所用溶剂具有优异相容性的溶剂。例如，可选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、以及它们的混合溶剂中的一种，优选使用吡啶。

反应完成后，通过进行纯化工艺所得到的化学式(1)的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物。

所述纯化工艺在本发明中没有特别限制，可以使用重结晶(recrystallization)、蒸馏(distillation)和柱色谱(column chromatography)等，并以此可以获得纯度为99％或以上的衍生物。

所述化学式(1)化合物通过酯键连接3,4,5-三甲氧基肉桂酸的结构和薄荷醇结构，极大地抑制生成黑色素的主要的酶-酪氨酸酶的活性，从而表现出优异的皮肤美白效果，因此可以作为用于皮肤美白的组合物的有效成分使用。

优选地，用于皮肤美白的组合物可为化妆品组合物或皮肤外用组合物，其具有预防或改善由黑色素生成所引起的雀斑，斑点，皮肤色素沉着等的效果。

当用作化妆品组合物和皮肤外用组合物时，化学式(1)的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物根据剂型而变化，并且在整个组合物中的使用量可为0.01-20重量％。当含有所述范围的有效成分时，不仅适合于表现本发明的预期效果，还可以满足组合物的稳定性和溶解性，并且在成本效益方面也可适用上述包含的范围。

其中，化妆品组合物可以制备为本领域通常制备的任何剂型，例如可以制备为溶液、悬浮液、乳剂、糊剂、霜剂、化妆水、精华素、泡沫、面膜、肥皂、油、凝胶、喷雾、粉末、蜡和膏等的各种形态，并且可以制备为如润肤露、柔肤水、爽肤水、收敛剂、乳液、滋润乳液、保湿乳液、营养乳液、霜、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、粉底、精华素、营养精华素、面膜、肥皂、洁面泡沫、洁面乳、洁面霜、身体霜、身体乳、身体油、身体精华、沐浴露、防晒霜、防晒凝胶、防晒乳等。

此外，根据本发明的化妆品组合物还可以包含脂质、有机溶剂、增溶剂、增稠剂、胶凝剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂(foaming agent)、香料、界面活性剂、水、离子或非离子乳化剂、填充剂、金属离子螯合剂、螯合剂、保存剂、维生素、阻断剂、润湿剂、必需油脂、颜料、染料、亲水或亲脂性活性剂、脂质微囊、或与化妆品中通常所使用的任意的其他成分相同的，在化妆品学或皮肤科学领域中通常所使用的辅助剂。这些辅助剂以化妆品学或皮肤科学领域中的常用量加入。

当所述剂型为糊剂、霜剂或凝胶时，可使用动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等作为在载体成分。

当所述剂型为粉末或喷雾时，可使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末作为载体成分，尤其当剂型为喷雾时，可进一步包含如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。

当所述剂型为溶液或乳剂时，可使用溶剂、溶剂化剂或破乳化剂作为载体成分，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。

当所述剂型为悬浮液时，可使用如水，如乙醇或丙二醇的液体稀释剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯等的悬浮剂，微晶纤维素、偏氢氧化铝，膨润土，琼脂或黄蓍胶等作为载体成分。

此外，本发明提出的化学式(1)的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物可以适用于皮肤外用组合物，具有预防或改善雀斑、黑、皮肤色素沉着等的效果。

当用作皮肤外用组合物时，可以含有皮肤科学领域内允许载体，介质或碱以进行制备。此时，所述组合物极大地抑制生成黑色素的酶-酪氨酸酶的活性。

所述皮肤外用组合物可为选自软膏、硬膏、乳液、搽剂、乳剂、气溶胶、提取物、流动提取物、凝胶、水凝胶、悬浮液、乳浊液、糊剂、喷雾剂、贴剂、粘附剂等的制剂，但不限于此。

在所述皮肤外用组合物中，根据本发明的皮肤抗氧化组合的有效量可根据所述皮肤外用组合物的构成、剂型的种类、使用着的年龄、体重、健康状况、性别、给药时间、给药方法等而变化。

以下，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于对本发明进行说明，本发明的范围并不受此限制。

实施例1：(+)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)的制备

[化学式2]

将10g的3,4,5-三甲氧基肉桂酸(0.042mol)溶解在100mL吡啶(pyridine)中，在10℃的冰水浴中冷却，而后向其中滴加8.9g(0.050mol)的苯磺酰氯苯磺酰氯(benzenesulfonyl chloride)30分钟。将反应温度缓慢升至常温并搅拌2小时后，将6.5g(0.042mol)1R，2S，5R-(+)-薄荷醇溶于30mL吡啶中并向该反应溶液中滴加3分钟。进一步搅拌2小时后，蒸馏溶剂，将残余物溶于300ml乙酸乙酯中，之后，用5％的盐酸和蒸馏水洗涤乙酸乙酯溶液，并向其中加入硫酸镁和活性炭，然后进行干燥和脱色。过滤不溶物，减压蒸发滤液，得到11.9g(75％收率)为白色固体的反应产物。

TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1)Rf＝0.65。

¹H NMR(DMSO-d6,δ):7.62(d,1H,J＝15.9Hz),7.07(s,2H),6.08(d,1H,J＝15.9Hz),4.75(m,1H),3.81(3,6H),3.68(s,3H),1.88(m,2H),1.63(m,2H),1.43(m,2H),1.03(m,2H),0.91(m,6H),0.75(d,3H,J＝7.2Hz).

实施例2：(-)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)的制备

[化学式3]

除了用(-)-薄荷醇代替(+)-薄荷醇外，通过与实施例1相同的方式得到为白色固体的所述目标化合物(11.5g，73％)。

LC(乙酸乙酯：己烷＝1：1)Rf＝0.65

实施例3：(±)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯((+_)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)的制备

[化学式4]

除了用(±)-薄荷醇代替(+)-薄荷醇外，通过与实施例1相同的方式得到为白色固体的所述目标化合物(11.0g,70％)。

TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1)Rf＝0.65

试验实施例1：酪氨酸酶的活性抑制效果的测定

为了了解实施例1至3中获得的3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯衍生物对黑色素产生的抑制，进行以下实验。

使用的细胞株为B16/F1，培养在含有10％的胎牛血清，100nM的12-O-十四烷酰佛波醇(Tetradecanoyl Phobol)-13-乙酸酯(Acetate)，1nM的霍乱毒素(Cholera Toxin)的DMEM培养基中，在37℃，5％CO₂的条件下进行。用0.25％胰蛋白酶(Trypsin)-EDTA分离培养的B16/F1细胞，再次在24-培养容器(24孔板)中铺板相同的数量(1×10⁵细胞/孔)，然后从第二天开始用含有10mol样品的培养基替换连续三天。在第5天，用1N NaOH处理，使细胞中含有的黑色素溶解，通过测定400nm处的吸光度，以测定黑色素的量，结果如表2所示。所述实验在10摩尔的浓度下进行。其中，使用曲酸和现有专利的化合物的3,4,5-三甲氧基肉桂酸肉桂诱导体作为对照组。

【表2】

酪氨酸酶的活性抑制效果

实验物质	酪氨酸酶的活性抑制(IC<sub>50</sub>)
		曲酸	98.9
3,4,5-三甲氧基肉桂酸肉桂诱导体	49.0
		实施例1的化合物	35.1
实施例2的化合物	35.3
		实施例3的化合物	34.6

如上表2所示，在所测定的浓度下，曲酸对黑色素生成没有抑制作用，在现有专利中公开的3,4,5-三甲氧基肉桂酸肉桂诱导体化合物的情况下，对黑色素生成表现出一定程度的抑制效果。

然而，根据本发明的实施例1-3中所示的化合物表现出优于3,4,5-三甲氧基肉桂酸肉桂诱导体化合物的对黑色素生成的抑制效果。

在下文中，将对本发明的制剂实施例进行说明。然而，含有根据本发明的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物的化妆品制剂不限于这些实例。

制剂实施例1：化妆水

根据常规方法，按照下表中所述示的成分制备化妆水。

【表3】

制剂实施例2：营养霜

根据常规方法，按照下表中所述示的成分制备营养霜。

【表4】

成分	含量(重量％)
		实施例1的化合物	2.0
聚山梨醇酯60	1.5
		山梨坦倍半油酸酯	0.5
PEG 60硬化蓖麻油	2.0
		液体石蜡	10.
角鲨烷	5.0
		辛酸/癸酸甘油三酯	5.0
甘油	5.0
		丁二醇	3.0
丙二醇	3.0
		三乙醇胺	0.2
防腐剂，色素，香料	适量
		纯净水	余量

制剂实施例3：按摩霜

根据常规方法，按照下表中所述示的成分制备按摩霜。【表5】

成分	含量(重量％)
		化合物	1.0
蜂蜡	10.0
		60聚山梨醇酯60	1.5
PEG 60硬化蓖麻油	2.0
		山梨坦倍半油酸酯	0.8
液体石蜡	40.0
		角鲨烷	5.0
辛酸/癸酸甘油三酯	4.0
		甘油	5.0
丁二醇	3.0
		丙二醇	3.0
三乙醇胺	0.2
		防腐剂，色素，香料	适量
纯净水	余量

制剂实施例4：面膜

根据常规方法，按照下表中所述示的成分制备面膜。

【表6】

制剂实施例5：软膏

根据常规方法，按照下表中所述示的成分制备软膏。

【表7】

成分	重量％
		实施例1的化合物	1.0
α-酮戊二酸	1.0
		烟酰胺	1.0
β-1,3-葡聚糖	10.0
		蜂蜡	10.0
聚山梨酸酯	5.0
		PEG 60硬化蓖麻油	2.0
山梨坦倍半油酸酯	0.5
		凡士林	5.0
液体石蜡	10.0
		角鲨烷	5.0
乳木果油	3.0
		辛酸/癸酸甘油三酯	5.0
甘油	10.0
		丙二醇	10.2
三乙醇胺	0.2
		防腐剂、香料	0.1
纯净水	余量

制剂实施例6：凝胶

根据常规方法，按照下表中所述示的成分制备凝胶。

Claims

1.由以下化学式(1)表示的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物：

[化学式1]

在上述化学式(1)中，R为(+)-薄荷醇基、(+)-异薄荷醇基、(+)-新薄荷醇基、(+)-新异薄荷醇基、(-)-薄荷醇基、(-)-异薄荷醇基、(-)-新薄荷醇基、(-)-新异薄荷醇基、(±)-薄荷醇基、(±)-异薄荷醇基、(±)-新薄薄荷醇基或(±)-新异薄荷醇基。

2.根据权利要求1所述3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物，其特征在于，所述R为(+)-薄荷醇基、(-)-薄荷醇基或(±)-薄荷醇基。

3.根据权利要求1所述3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物，其特征在于，所述3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物为(+)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯、(-)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯、(±)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸薄荷酯。

4.3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物的制备方法，该方法包括：根据以下反应式(1)，将化学式(5)的3,4,5-三甲氧基苯甲酸与化学式(6)的磺酰卤化合物进行反应，来制备化学式(7)的3,4,5-三甲氧基苯磺酰基化合物；以及

[反应式1]

在上述反应式(1)中，

A为甲基、苯基或甲苯基，

X是F、Cl、Br或I，

R为(+)-薄荷醇基、(+)-异薄荷醇基、(+)-新薄荷醇基、(+)-新异薄荷醇基、(-)-薄荷醇基、(-)-异薄荷醇基、(-)-新薄荷醇基、(-)-新异薄荷醇基、(±)-薄荷醇基、(±)-异薄荷醇基、(±)-新薄荷醇基或(±)-新异薄荷醇基。

5.根据权利要求4所述的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，

所述磺酰卤为选自甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、以及对甲苯磺酰溴中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，

所述薄荷醇为选自(+)-薄荷醇、(+)-异薄荷醇、(+)-新薄荷醇、(+)-新异薄荷醇、(-)-薄荷醇、(-)-异薄荷醇、(-)-新薄荷醇、(-)-新异薄荷醇、(±)-薄荷醇、(±)-异薄荷醇、(±)-新薄荷醇和(±)-新异薄荷醇中的一种或多种。

7.一种用于皮肤美白的组合物，其包含作为有效成分的根据权利要求1-3中任一项所述的3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物。

8.根据权利要求7所述的用于皮肤美白的组合物，其特征在于，所述用于皮肤美白的组合物为化妆品组合物或皮肤外用组合物。