CN109908082A - 一种具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂及其制备方法 - Google Patents
一种具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂及其制备方法。该制剂包含芹菜籽油，并复合具有抗痛风作用和能显著增强芹菜籽油抗痛风功效的植物脂肪油配伍组方，并溶解、分散和保护芹菜籽油，与磷脂类和或单脂肪酸甘油酯类配伍组方并为乳化剂，再与油酸、亚油酸、胆酸类别化合物或双脂肪酸甘油酯类配伍组方并为助乳化剂，添加附加剂及水制备而成。本发明利用脂肪乳作为芹菜籽油提取物的递药载体，同时配伍的植物脂肪油与乳化剂成分又为功能成分，所制备的复合芹菜籽油脂肪乳制剂无毒、粒径均匀、生物利用度高、稳定性好，可通过多种方式给药，充分发挥芹菜籽油及其组合物的药用和保健功效，改善人体的健康状况、提高机体的抗病能力。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种具有抗痛风作用的芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳剂及其制备方法。
背景技术
芹菜籽油是从芹菜籽中提炼出来的一种疏水性黄绿色半透明油类物质。芹菜籽是伞形花科旱芹属植物芹菜(Apium graveolens L.)的种子。芹菜为一年生或二年生草本植物，世界各地均有栽培，芹菜不但有较高的食用价值，其果实提取的油类物质为黄绿色半透明油状液，有独特的清新香气，可作为调味香料在调味品、医药、化妆品等领域广泛应用。芹菜籽油与一般的植物籽油有所不同，芹菜籽油除含一般的植物籽油中所含的脂肪酸成分外，芹菜籽油中还含较大量的挥发油(即芹菜籽精油)；同时芹菜籽油中还含有绿原酸(Chlorogenic Acid)、咖啡酸、甘油醇酸等多种有机酸以及类黄酮物质、丁基苯酞类、氨基酸、膳食纤维、香豆素衍生物等多种物质。现代药理研究表明，芹菜籽油具有良好的抗氧化、抗肿瘤、抑菌及杀虫等生物活性。芹菜籽在维吾尔药中主要用于治疗高血压、关节炎、类风湿关节炎、气滞性子宫炎、腹水、肾脏等疾病，至今降血脂的药学研究也已有初探，近年来芹菜籽更是以其丰富的营养、独特的药理作用的特性日益受到人们的关注。
目前市场上的芹菜籽油因其具有独特的清新香气主要作为香料用于调味品、化妆品等领域；在医药、保健食品、食品方面研究相对较少，其发明专利主要集中在芹菜籽油的制备方法上，如中国专利CN 201510679016.4公开了“一种微波辅助低温压榨芹菜籽油的方法”，又如中国专利CN 201310276117.8公开了“一种对芹菜籽油进行富集与分离的方法”，再又如中国专利CN 201310144572.2公开了“一种芹菜籽油的分子蒸馏提纯方法及其装置”，还又如中国专利CN201510215274.7公开了“一种芹菜籽油提取方法”，采用压榨与浸提工艺复合提取芹菜籽油；未见芹菜籽油与御米油(罂粟籽油)、杜仲籽油、粟米油、核桃油组合成复合芹菜籽油用于抗痛风作用，更未见芹菜籽油与御米油(罂粟籽油)、杜仲籽油、粟米油、核桃油组合成复合芹菜籽油制备成具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂及其制备方法。芹菜籽油与一般的植物籽油不同，一般的植物籽油主含脂肪酸，不易挥发。而芹菜籽油除含一定的脂肪酸外，还含有较大量的挥发性萜类成分，在制剂的过程中需要注意芹菜籽油的挥发性，因此，芹菜籽油普通制剂与其脂肪乳制剂相比，不仅其生物利用度相对较低，而且芹菜籽油的易挥发性问题也难以解决。通过本发明不仅可得一种稳定的芹菜籽油脂肪乳制剂，可提高芹菜籽油或芹菜籽油与其相配的植物籽油的生物利用度，起效快，克服了芹菜籽油及与其相配的植物籽油普通制剂生物利用度较低的缺点，显著增强了芹菜籽油抗痛风作用；而且通过芹菜籽油与其选定的植物籽油相配形成复合芹菜籽油，可有效地克服芹菜籽油的易挥发性问题。同时，本品作为芹菜籽油一种新的组合剂型，可以为消费者提供一种新的选择。
发明内容
本发明的目的就是针对上述问题，提供一种生物利用度高，使用安全、方便的能显著增强抗痛风作用的一种新型复合芹菜籽油脂肪乳制剂。
本发明的另一目的是提供上述复合芹菜籽油脂肪乳制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂，每1000ml水中含有如下成分：
在上述的复合芹菜籽油脂肪乳制剂中，为注射用脂肪乳剂型，每1000ml水中含有如下成分：
调整pH值为7左右。
在上述的复合芹菜籽油脂肪乳制剂中，为口服用脂肪乳制剂，每1000ml水中含有如下成分：
在上述的复合芹菜籽油脂肪乳制剂中，所述注射或食用植物籽油组分为御米油、或和杜仲籽油、或和粟米油、或和核桃油、或御米油和杜仲籽油和粟米油和核桃油组成的植物籽油复合物。且组分中各复合组分满足如下重量比关系：
御米油:杜仲籽油＝1:0.5～2.5或御米油:杜仲籽油:粟米油＝1:0.5～2.5：0.5～2.5或御米油:杜仲籽油:粟米油:核桃油＝1:0.5～2.5:0.5～2.5:0.5～2.5，杜仲籽油:粟米油＝1:0.5～2.5或杜仲籽油:粟米油:核桃油＝1:0.5～2.5:0.5～2.5，粟米油:核桃油＝1:0.5～2.5或粟米油:核桃油:御米油＝1:0.5～2.5:0.5～2.5。
在上述的复合芹菜籽油脂肪乳制剂中，所述乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或合成磷脂中的一种或两种。
在上述的复合芹菜籽油脂肪乳制剂中，所述增溶剂为乙醇、聚乙二醇、羟丙基β-环糊精或聚维酮；所述抗氧剂为维生素E或维生素C；所述等渗调节剂为注射用甘油；所述调味剂选自甜菊糖苷、阿斯巴甜、葡萄糖、果糖；所述香精为薄荷香精、柠檬香精、玫瑰香精、牛奶香精、薄荷香精或其多种香精的组合物；所述防腐剂选用山梨酸钾；所述调整pH值采用的pH值调节剂为NaOH、Na2CO3或NaHCO3。
上述注射用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)在50～60℃水浴及氮气保护下，取注射用植物籽油，加入芹菜籽油组分混合均匀，加入部分乳化剂、抗氧剂，搅拌使其溶解并混合均匀，冷却至室温得油相；
(2)在50～60℃水浴及氮气保护下，将余下乳化剂、增溶剂与等渗调节剂混合后搅拌，溶解于部分注射用水中，必要时进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌15～60分钟,然后调节pH至7.0左右，再加注射用水至100％，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，用高压均质机进行均质8～12次，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、灭菌，即得所述含芹菜籽油的复合脂肪乳制剂的注射液剂型。
上述口服用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)在50～60℃水浴及氮气保护下，取口服用植物籽油，加入芹菜籽油组分混合均匀，加入部分乳化剂、抗氧剂，搅拌使其溶解并混合均匀，冷却至室温得油相；
(2)在50～60℃水浴及氮气保护下，将余下乳化剂、增溶剂、调味剂、防腐剂、香精混合后搅拌，溶解于部分注射用水中，必要时进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌15～60分钟,然后调节pH至7.0左右，再加注射用水至100％，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，用高压均质机进行均质5～8次，匀化后，微孔滤膜过滤，或充氮、灌封、灭菌，即得所述含芹菜籽油的复合脂肪乳制剂的口服液剂型。
所述的制备方法，所述注射用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的乳剂粒径控制在0.02～1μm。
所述的制备方法，所述口服用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的乳剂粒径控制在0.05～5μm。
含芹菜籽油的复合脂肪乳制剂与等量的芹菜籽油比较，能显著增强其芹菜籽油抗痛风作用。能用于制备复合芹菜籽油食品、保健食品或药物。
基于芹菜籽油以及芹菜籽油与所选定的植物籽油组成的复合芹菜籽油是油类物质，本身就可起到油相作用的原理，既是原料药有效成分，又是油相辅料。特别是所选定的植物籽油御米油、或和杜仲籽油、或和粟米油、或和核桃油、或御米油和杜仲籽油和粟米油和核桃油组成的植物籽油复合物，还有另外二种用途。一是作为分散剂或载体分散或溶解芹菜籽油，使芹菜籽油相对稳定，相对不易挥发；二是所选定的这些植物籽油本身为具有抗痛风作用或具有辅助抗痛风作用的原料药有效成分。因此本发明提供了种芹菜籽油的新制剂——复合芹菜籽油脂肪乳制剂，它能显著增强芹菜籽油或复合芹菜籽油抗痛风作用的有益效果，比目前市售产品有显著的稳定性。同时，本发明提供了一种选择，它提供了一种新的安全产品作为现有技术的替代。
为了说明芹菜籽油或复合芹菜籽油脂肪乳制剂抗痛风作用的有益效果，本发明选用健康Wistar大白鼠为研究对象，分为5个组，为阴性对照组、模型对照组、芹菜籽油脂肪乳制剂组、复合芹菜籽油脂肪乳制剂1组、复合芹菜籽油脂肪乳制剂2组。选用大鼠高尿酸血症造模，给药后检测各组大鼠血清尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肝脏黄嘌呤氧化酶活性等指标，并通过统计学差异总结结论，结果显示芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳制剂对于抗高尿酸血症及其引起的痛风有显著的作用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
⑴本发明所得芹菜籽油或复合芹菜籽油脂肪乳制剂具有高度的分散性，优良的贮存稳定性，特别是芹菜籽油的挥发性因与选用的其它植物籽油复合相溶被抑制，克服现有芹菜籽油产品的一些缺陷，其生物利用度被大大提高，提高了芹菜籽油及复合芹菜籽油的药用效果。
⑵本发明所选芹菜籽油与复合芹菜籽油本身是油类物质，既是原料药有效成分，又是油相辅料，且选用的其它植物籽油既可作为芹菜籽油的分散剂或载体分散或溶解芹菜籽油的有效成分，又可作为抗痛风作用或辅助抗痛风作用的原料药有效成分，相对增加了活性药物成分的浓度，突出了作用的效果。
⑶芹菜籽油与复合芹菜籽油脂肪乳注射剂，药物直接进入人体血液，起效快，吸收较完全。避免了药物的首过效应，提高了芹菜籽油与复合芹菜籽油生物利用度，最大限度的发挥有效成分的疗效。芹菜籽油与复合芹菜籽油有效成分包裹在脂肪油中，也有效增加了芹菜籽油的稳定性。
⑷由于芹菜籽油或复合芹菜籽油不溶于水，因此作为注射用药物制剂，较适宜制备成静脉注射乳剂，药物被动定向浓集在富含吞噬细胞的肝、脾、淋巴系统等部位，不仅可实现靶向给药，并且具有潜在的缓释作用，由于粒径＜1000nm而不易被网状皮质系统摄取，达到“长循环”的功效。
⑸芹菜籽油与复合芹菜籽油脂肪乳脂肪乳口服液体制剂，将不溶于水的成分制成乳化水剂应用于临床，提高了芹菜籽油或复合芹菜籽油口服制剂的生物利用度，同时起到吸收快、口感好、服用方便的作用。
⑹本发明芹菜籽油或复合芹菜籽油脂肪乳，所选主成分芹菜籽油具有挥发性，通过选用御米油、杜仲籽油、粟米油、核桃油分别或相互与芹菜籽油复合可起到四重作用：①分散或溶解芹菜籽油及其有效成分；②减少芹菜籽油及其有效成分的挥发性，稳定芹菜籽油的作用；③具有抗痛风作用或辅助抗痛风作用，可视为原料药有效成分的组成部分；④与芹菜籽油一起组成油相，又可被视为油相辅料的组成部分。
⑺该发明原料易得，工艺简单，可用常规的生产设备和工艺制备，适合于具GMP生产厂家大规模地投入批量生产。
具体实施方式
实施例1：复合芹菜籽油脂肪乳注射剂制备一
1、成分组成如表1所示：
表1复合芹菜籽油脂肪乳注射剂成分组成一
2、制备方法
(1)在约56℃水浴及氮气保护下，取注射用粟米油60g，加入御米油30g混合均匀,再加入芹菜籽油10g搅拌至均匀，投入大豆卵磷脂20g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约56℃水浴及氮气保护下，将注射用水800ml置于容器中，加入聚维酮40g、甘油22g及另一部分蛋黄卵磷脂15g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约20分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约56℃下用高压均质机进行均质12次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪乳注射剂。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳静脉注射液pH值：6.8，乳粒的大小及范围：小于lμm。
实施例2：复合芹菜籽油脂肪乳注射剂制备二
1、成分组成如表2所示：
表2复合芹菜籽油脂肪乳注射剂成分组成二
2、制备方法
(1)在约58℃水浴及氮气保护下，取注射用粟米油60g，加入注射用杜仲籽油25g混合均匀,再加入芹菜籽油15g搅拌至均匀，投入蛋黄卵磷脂15g、维生素C 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约58℃水浴及氮气保护下，将注射用水800ml置于容器中，加入聚乙二醇30g、甘油22g及蛋黄卵磷脂15g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约30分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约58℃下用高压均质机进行均质11次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪乳注射剂。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳静脉注射液pH值：6.9，乳粒的大小及范围：小于lμm。
实施例3：复合芹菜籽油脂肪乳注射剂制备三
1、成分组成如表3所示：
表3复合芹菜籽油脂肪乳注射剂成分组成三
2、制备方法
(1)在约59℃水浴及氮气保护下，取注射用核桃油35g，加入注射用御米油20g、杜仲籽油25g混合均匀,再加入芹菜籽油20g搅拌至均匀，投入蛋黄卵磷脂15g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约59℃水浴及氮气保护下，将注射用水800ml置于容器中，加入聚维酮25g、甘油22g及蛋黄卵磷脂20g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约40分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约59℃下用高压均质机进行均质10次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪乳注射剂。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳静脉注射液pH值：6.7，乳粒的大小及范围：小于lμm。
实施例4复合芹菜籽油脂肪乳注射剂制备四
1、成分组成如表4所示：
表4复合芹菜籽油脂肪乳注射剂成分组成四
2、制备方法
(1)在约57℃水浴及氮气保护下，取注射用粟米油30g,加入注射用核桃油20g、御米油20g、杜仲籽油20g混合均匀,再加入芹菜籽油10g搅拌至均匀，投入合成磷脂20g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约57℃水浴及氮气保护下，将注射用水800ml置于容器中，加入聚维酮25g、甘油22g及合成磷脂20g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约40分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约57℃下用高压均质机进行均质11次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪乳注射剂。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳静脉注射液pH值：7.0，乳粒的大小及范围：小于lμm。
实施例5复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂制备一
1、成分组成如表5所示：
表5复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂成分组成一
2、制备方法
(1)在约58℃水浴及氮气保护下，取粟米油55g，加入御米油25g混合均匀,再加入芹菜籽油20g搅拌至均匀，投入大豆卵磷脂20g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约58℃水浴及氮气保护下，将纯化水800ml置于容器中，加入羟丙基β-环糊精30g、甜菊糖苷200mg、山梨酸钾500mg及另一部分蛋黄卵磷脂15g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约15分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加纯水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约58℃下用高压均质机进行均质7次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪乳口服液。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳口服液pH值：6.9，乳粒的大小及范围：小于5μm。
实施例6：复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂制备二
1、成分组成如表6所示：
表6复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂成分组成二
2、制备方法
(1)在约57℃水浴及氮气保护下，取粟米油60g，加入杜仲籽油30g混合均匀,再加入芹菜籽油10g搅拌至均匀，投入蛋黄卵磷脂15g、维生素C 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约57℃水浴及氮气保护下，将纯化水800ml置于容器中，加入聚乙二醇30g、葡萄糖20g、玫瑰香精1.6g、山梨酸钾500mg及另一部分蛋黄卵磷脂15g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约40分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加纯化水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约57℃下用高压均质机进行均质6次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪乳口服液。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳口服液pH值：6.7，乳粒的大小及范围：小于5μm。
实施例7：复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂制备三
1、成分组成如表7所示：
表7复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂成分组成三
2、制备方法
(1)在约59℃水浴及氮气保护下，取核桃油35g，加入杜仲籽油28g、御米油15g、混合均匀,再加入芹菜籽油12g搅拌至均匀，投入蛋黄卵磷脂15g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约59℃水浴及氮气保护下，将纯化水800ml置于容器中，加入甘油25g、果糖20g、牛奶香精1.6g、山梨酸钾500mg及另一部分蛋黄卵磷脂20g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约50分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加纯化水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约59℃下用高压均质机进行均质5次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪口服液。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳口服液pH值：6.7，乳粒的大小及范围：小于5μm。
实施例8复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂制备四
1、成分组成如表8所示：
表8复合芹菜籽油脂肪乳口服制剂成分组成四
2、制备方法
(1)在约56℃水浴及氮气保护下，取粟米油20g,加入核桃油16g、杜仲籽油16g、御米油18g混合均匀,再加入芹菜籽油20g搅拌至均匀，投入合成磷脂20g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温得油相；
(2)在约56℃水浴及氮气保护下，将纯化水800ml置于容器中，加入聚维酮25g、阿斯巴甜200mg、薄荷香精0.8g、柠檬香精0.8、山梨酸钾500mg及另一部分合成磷脂20g进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌约30分钟,然后用1％NaOH液调节pH至6.5～7.0，再加纯化水至1000ml，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，并在约57℃下用高压均质机进行均质7次，进行乳滴粒径检查，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖；用旋转高压灭菌器进行100℃，FO为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成复合芹菜籽油脂肪乳口服液。
⑸稳定性测定：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果：脂肪乳口服液pH值：7.0，乳粒的大小及范围：小于5μm。
实施例9：复合芹菜籽油脂肪乳药效学研究
复合芹菜籽油脂肪乳口服液抗痛风作用的实验研究
痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。其临床特点是高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作等症状。近年来随着人们生活水平的不断提高，饮食结构也发生了变化，过多摄入嘌呤和蛋白质，使我国痛风的发病率逐年上升。对于痛风病的目前使用较多的药物是别嘌呤醇，别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过消耗磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPP)和反馈性抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶两种途径减少嘌呤核苷酸的合成，达到减少尿酸生成，降低血和尿中尿酸水平的效果。但别嘌呤醇具有较严重的不良反应，限制了其安全使用。
芹菜籽油是从芹菜籽中提炼出来的一种疏水性黄绿色半透明油类物质，含有黄酮类、绿原酸、咖啡酸、甘油醇酸、挥发油、丁基苯酞类、香豆素衍生物等多种物质，芹菜籽油在体外可以显著抑制黄嘌呤氧化酶的活性；御米油又名婴粟籽油，是一种新类型的食用植物油，可强力提高肾动力，有抗痛风、镇痛作用；杜仲籽油亦是一种新类型的食用植物油，有利尿作用，可加快尿酸的转移和排除；核桃油可补肾护肝、保护前列腺，有补肾固精、消石利尿的功用，可加快尿酸的排除；粟米油又叫玉米油、玉米胚芽油，可以缓解人体前列腺病症的发作和皮炎的发生，有利于尿酸的排除。因此，以芹菜籽油为主要有效成分，配以和/或御米油、和/或杜仲籽油、和/或核桃油、和/或粟米油组成的复合芹菜籽油，制备成脂肪乳，最大限度地提高了芹菜籽油的抗痛风作用，起到了意想不到的效果。本实验主要研究复合芹菜籽油脂肪乳对高尿酸血症大鼠血清尿酸水平的影响及其对急性痛风性关节炎的抗炎镇痛效果。
1材料与方法
1.1材料与试剂
芹菜籽油由本公司用微波辅助低温压榨的方法制备。芹菜籽油的制备方法为：除杂、干燥的芹菜籽→微波处理60～120s→低温压榨机压榨→粗制芹菜籽油→离心、过滤→芹菜籽油。
芹菜籽油脂肪乳溶液按上述实施例5的方法制备，将实施例5中的植物油以等量大豆油替代，分别依次复合芹菜籽油脂肪乳溶液以上述实施例5和实施例8制备的脂肪乳溶液供用，分别依次命名为脂肪乳1溶液、脂肪乳2溶液、脂肪乳3溶液。
酵母粉、腺嘌呤(北京奥博星生物技术责任有限公司提，纯度≥98％)；尿酸黄嘌呤氧化酶(0.8U/mg)(Sigma公司，纯度为99.1％)；碳酸氢钠(分析纯，纯度为99.5％)；Tris(分析纯，纯度为99.2％)；浓盐酸(分析纯)。
1.2仪器与设备
Waters 1525高效液相色谱仪，2996紫外检测器，Breeze色谱工作站，2707自动进样器；HITACHI 7020全自动生化分析仪；恒温水浴锅；游标卡尺。
1.3实验动物
清洁级Wistar大鼠60只，雄性，体重200±20g,由广东省医学实验动物中心提供，动物质量合格证明编号：No.44411600000901。实验动物使用许可证号：SYXK(粤)2013-0002。饲养环境：SPF级，单笼司养。
1.4实验方法
1.4.1制模饲料制备
参考相关文献，将酵母粉、腺嘌呤均匀拌入普通饲料中。酵母粉、腺嘌呤在饲料中的含量分别为10％和0.1％。
1.4.2动物实验方法
动物购入观察3d后随机分为五组：阴性对照组、模型对照组、脂肪乳1溶液组、脂肪乳2溶液组、脂肪乳3溶液组。每组12只动物。阴性对照组给予普通饲料，其余各组给予制模饲料。各组动物自由饮水。脂肪乳1溶液组、脂肪乳2溶液组、脂肪乳3溶液组每天分别灌胃给药，连续6w。脂肪乳1溶液组、脂肪乳2溶液组、脂肪乳3溶液组剂量分别均含芹菜籽油600mg/kg.bw。末次给药后用毛细玻璃管从眼眶后静脉取血，室温下自然凝血半小时，3500r/min，离心20min，取血清测定血清尿酸、尿素氮和肌酐值。取肾脏肉眼观察，然后用10％甲醛固定、石蜡包埋、制成4μm切片、HE染色、显微镜观察肾脏的病理改变。
1.4.3黄嘌呤氧化酶活性测定
末次给药后取肝脏0.4g加入4ml生理盐水，制备成肝匀浆。10000r/min，离心20min，取上清液500μl置于1.5ml离心管中，依次加入500μl Tris-HCl缓冲液(pH8.4)，30μl黄嘌呤溶液(24mmol/L)，50μl黄嘌呤氧化酶酶液(3200U/L)。混匀在37℃恒温水箱中加热20min，滴加30μl HCl(7mol/L)终止反应。将反应液用0.45μm过滤膜过滤后进行HPLC分析。以每分钟将1μmol黄嘌呤转化成尿酸所需的酶量定义为一个黄嘌呤氧化酶活性单位(U)，单位为μmol/min。酶活计算公式为：
酶活力＝(C－C0)×V0×n÷t
式中，C为尿酸生成量(mmol/L)；C0为空白对照(mmol/L)；V0为体系总体积(ml)；n为稀释倍数、t为反应时间(20min)。
1.4.4急性痛风性关节炎模型制备
将8g尿酸置于1600ml蒸馏水中，煮沸，于室温下用玻璃棒搅拌冷却，30g/L碳酸氢钠调pH至7.2～7.4，置于4℃呈粒状沉淀,弃上清液，在60℃干燥24h即可得到尿酸钠晶体。用前将尿酸钠晶体溶于生理盐水配成50mg/ml。于大鼠的右踝关节注入0.1ml尿酸钠晶体。在注射前、注射后2、4、8、24h用游标卡尺测量大鼠踝关节的直径。
1.5数据处理与统计学分析
用SPSS13.0软件进行统计分析,数据以均值±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD法。以p＜0.05表示为有统计学差异，p＜0.01表示为差异极显著。
2结果与分析
2.1芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对高尿酸血症大鼠模型尿酸值和肾功能的影响
表9芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对大鼠尿素氮、肌酐、尿酸的影响
注：△.与阴性对照组比较，p＜0.05；△△.与阴性对照组比较，p＜0.01；
☆.与模型对照组比较，p＜0.05；☆☆.与模型对照组比较，p＜0.01。
由表9可知，模型对照组动物血BUN、UA、Cr值均高于阴性对照组，经统计学检验，模型对照组的BUN、UA值与阴性对照组相比有显著性(p＜0.01)，说明高血尿酸模型制造成功。芹菜籽油脂肪乳组(脂肪乳1溶液组)可以降低高尿酸血症大鼠血清中的尿酸的含量，与模型对照组相比较,差异具有显著性意义(p＜0.05)，复合芹菜籽油脂肪乳组(脂肪乳2溶液组(实施例5)、脂肪乳3溶液组(实施例6))可以更显著降低高尿酸血症大鼠血清中的尿酸的含量，与模型对照组相比，差异具有非常显著性意义(p＜0.01)。由于高尿酸血症对于肾脏可以造成不可逆性的损害，实验中用高嘌呤饲料喂养大鼠6w，对肾脏有一定的损害，各组与阴性对照组的尿素氮值相比较，各组均具有统计学意义(p＜0.05)。与阴性对照组相比较，各组的肌酐值均有所上升，但差异均无统计学意义(p＞0.05)，但与模型对照组相比肌酐值均有所下降。
2.2芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对尿酸钠致大鼠踝关节肿胀的影响
表10芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对尿酸钠致大鼠踝关节肿胀的影响
注：☆.与模型对照组比较，p＜0.05。
由表10可以看出，注射微晶尿酸钠2h后各组大鼠踝关节肿胀值较注射前增高14.19％～18.53％，经配对t检验注射前后各组均有极显著性差异(p＜0.01)，说明急性痛风性关节炎模型制造成功。与模型对照组相比较，所有组各时间点的肿胀率均有所下降，经重复测量资料的方差分析法检验，复合芹菜籽油脂肪乳组(脂肪乳2溶液组、脂肪乳3溶液组)的肿胀率和模型对照组的比较差异具有显著性(p＜0.05)。
2.3芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对黄嘌呤氧化酶活性的影响
表11芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对黄嘌呤氧化酶活性的影响
| 组别 | 动物数(只) | 黄嘌呤氧化酶活性(μmol/min) |
| 阴性对照组 | 12 | 4.85±1.73 |
| 模型对照组 | 12 | 5.57±0.61 |
| 脂肪乳1溶液组 | 12 | 4.93±1.86 |
| 脂肪乳2溶液组 | 12 | 4.79±1.15☆ |
| 脂肪乳3溶液组 | 12 | 4.73±1.12☆ |
注：☆.与模型对照组比较，p＜0.05。
由表11可以看出，模型对照组与阴性对照组相比较，黄嘌呤氧化酶活性有所升高虽然差异没有统计学意义(p＞0.05)，但可以表明此种复制高血尿酸动物模型的方法是可行的。芹菜籽油脂肪乳组(脂肪乳1溶液组)与模型组相比较，菜芹籽油脂肪乳组的黄嘌呤氧化酶活性有所下降，但是差异没有统计学意义(p＞0.05)；二组复合芹菜籽油脂肪乳组(脂肪乳2溶液组、脂肪乳3溶液组)与模型组相比较，复合芹菜籽油脂肪乳组的黄嘌呤氧化酶活性均有显著下降，差异有统计学意义(p＜0.05)；
3结论
3.1芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对于高尿酸血症大鼠模型的血清尿酸值的影响：从数据可以看出，对于尿酸值的影响，菜芹籽油脂肪乳组(脂肪乳1溶液组)和二组复合芹菜籽油脂肪乳组(脂肪乳2溶液组、脂肪乳3溶液组)均可以降低高尿酸血症大鼠血清中的尿酸的含量，菜芹籽油脂肪乳组与模型对照组相比较,差异具和有显著性意义(p＜0.05)，复合芹菜籽油脂肪乳可以更显著降低高尿酸血症大鼠血清中的尿酸的含量，与模型对照组相比，差异具有非常显著性意义(p＜0.01)。提示菜芹籽油脂肪乳对尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的痛风有较好的疗效，特别是复合芹菜籽油脂肪乳对血尿酸增高的痛风有更佳的效果。
3.2芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对于肾功能指标的影响：由于高尿酸血症对于肾脏可以造成不可逆性的损害，所以模型对照组与阴性对照组的尿素氮值相比较，尿素氮值升高非常显著(p＜0.01)，芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳各组与阴性对照组的尿素氮值相比较，尿素氮值也显著升高(p＜0.05)，但与模型对照组比较尿素氮值略有下降，且各组的肌酐值与模型对照组相比均有所下降，提示芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对于高尿酸血症所致的肾脏损害有一定的保护作用。
3.3芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对踝关节肿胀及肝脏黄嘌呤氧化酶活性的影响：芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对踝关节肿胀与模型对照组相比较，各时间点的肿胀率均有所下降，复合芹菜籽油脂肪乳组的肿胀率和模型对照组的比较差异具有显著性(p＜0.05)；芹菜籽油及复合芹菜籽油脂肪乳对黄嘌呤氧化酶活性值与模型对照组相比较，黄嘌呤氧化酶活性值均有所下降，复合芹菜籽油脂肪乳组的黄嘌呤氧化酶活性下降和模型对照组的比较差异具有显著性(p＜0.05)。提示复合芹菜籽油脂肪乳组的作用效果更为显著。
Claims (10)
1.一种具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂，其特征在于，每1000ml水中含有如下成分：
芹菜籽油 0.5～50g
注射或食用植物籽油 50～250g
乳化剂 10～100g
增溶剂 10～80g
抗氧剂 0.1～0.3g
等渗调节剂 0～25g
调味剂 0～50g
香精 0～2g
防腐剂 0～1.5g，
调整pH值为7左右。
2. 根据权利要求1所述的具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂，其特征在于为注射用脂肪乳制剂，每1000ml水中含有如下成分：
芹菜籽油 0.5～25g
注射用植物籽油 60～100g
乳化剂 12～60g
增溶剂 12～50g
抗氧剂 0.1～0.2g
等渗调节剂 22g，
调整pH值为7左右。
3.根据权利要求1所述的具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂，其特征在于为口服用脂肪乳剂型，每1000ml水中含有如下成分：
芹菜籽油 1～50g
食用植物籽油 70～120g
乳化剂 15～60g
增溶剂 12～50g
抗氧剂 0.2g
调味剂 0.2～10g
香精 0.5～2g
防腐剂 0.5g。
4.根据权利要求1所述的具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂，其特征在于，所述注射或食用植物籽油组分为御米油、或和杜仲籽油、或和粟米油、或和核桃油、或御米油和杜仲籽油和粟米油和核桃油组成的植物籽油复合物；且组分中各复合组分满足如下重量比关系：御米油: 杜仲籽油=1:0.5～2.5或御米油: 杜仲籽油: 粟米油=1:0.5～2.5：0.5～2.5或御米油: 杜仲籽油: 粟米油: 核桃油=1: 0.5～2.5: 0.5～2.5:0.5～2.5，杜仲籽油: 粟米油=1:0.5～2.5或杜仲籽油: 粟米油: 核桃油=1: 0.5～2.5: 0.5～2.5，粟米油:核桃油=1: 0.5～2.5或粟米油: 核桃油: 御米油=1: 0.5～2.5: 0.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂，其特征在于，所述乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或合成磷脂中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的具有抗痛风作用的复合芹菜籽油脂肪乳制剂，其特征在于，所述增溶剂为乙醇、聚乙二醇、羟丙基β-环糊精或聚维酮；所述抗氧剂为维生素E或维生素C；所述等渗调节剂为注射用甘油；所述调味剂选自甜菊糖苷、阿斯巴甜、葡萄糖、果糖；所述香精为薄荷香精、柠檬香精、玫瑰香精、牛奶香精、薄荷香精或其多种香精的组合物；所述防腐剂选用山梨酸钾；所述调整pH值采用的pH值调节剂为NaOH、Na2CO3或NaHCO3。
7.权利要求2所述注射用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在50～60℃水浴及氮气保护下，取注射用植物籽油，加入芹菜籽油组分混合均匀，加入部分乳化剂、抗氧剂，搅拌使其溶解并混合均匀，冷却至室温得油相；
(2)在50～60℃水浴及氮气保护下，将余下乳化剂、增溶剂与等渗调节剂混合后搅拌，溶解于部分注射用水中，必要时进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌15～60分钟, 然后调节pH至7.0左右，再加注射用水至100％，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，用高压均质机进行均质8～12次，匀化后，微孔滤膜过滤，充氮、灌封、灭菌，即得所述含芹菜籽油的复合脂肪乳制剂的注射液剂型。
8.权利要求3所述口服用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在50～60℃水浴及氮气保护下，取口服用植物籽油，加入芹菜籽油组分混合均匀，加入部分乳化剂、抗氧剂，搅拌使其溶解并混合均匀，冷却至室温得油相；
(2)在50～60℃水浴及氮气保护下，将余下乳化剂、增溶剂、调味剂、防腐剂、香精混合后搅拌，溶解于部分注射用水中，必要时进行剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得水相；
(3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切搅拌15～60分钟, 然后调节pH至7.0左右，再加注射用水至100％，得乳白色初乳；
(4)将制备好的白色初乳，移入高压匀质机，用高压均质机进行均质5～8次，匀化后，微孔滤膜过滤，或充氮、灌封、灭菌，即得所述含芹菜籽油的复合脂肪乳制剂的口服液剂型。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述注射用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的乳剂粒径控制在0.02～1μm。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述口服用复合芹菜籽油脂肪乳制剂的乳剂粒径控制在0.05～5μm。
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| 中国老年人体育协会 国际健康健美长寿学论坛: "解放軍301醫院證實御米油(罌粟籽油)對痛風有明顯食療效果", 《"振国杯"2013通化国际健康健美长寿论坛论文集》 * |
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