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CN108069942A - 苯酞吡唑酮类偶联物、其制备方法和用途 - Google Patents

苯酞吡唑酮类偶联物、其制备方法和用途 Download PDF

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CN108069942A
CN108069942A CN201610988935.4A CN201610988935A CN108069942A CN 108069942 A CN108069942 A CN 108069942A CN 201610988935 A CN201610988935 A CN 201610988935A CN 108069942 A CN108069942 A CN 108069942A
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邓勇
强晓明
李岩
曹忠诚
郑云小竹
徐锐
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Sichuan University
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Abstract

本发明公开了一类新型的苯酞吡唑酮类偶联物（I）、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病；

Description

苯酞吡唑酮类偶联物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的苯酞吡唑酮类偶联物（I）、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
背景技术
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD，老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病率近50%。在我国AD患者人数约600-700万，发病率超过5%。随着全球人口老龄化进程的加快，其发病率呈明显上升趋势，据Alzheimer's Disease International在2013年12月公布的《阿尔茨海默症的全球影响：2013-2050》报告中指出，AD将成为未来几十年全球面临的最大健康挑战，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，到2050年，这一数值将达到惊人的1.35亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。
AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊乱、Ca2+平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧（ROS）和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等，但这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。
近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物”（Multitarget-directedLigands, MTDLs）策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。设计并发现同时具有抑制β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、抗单胺氧化酶A和B、抗氧化应激，并且多种活性均衡的多靶点AD治疗药物是目前的研究热点。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。
发明内容
本发明目的在于公开一类新型的苯酞吡唑酮类偶联物（I）。
本发明另一目的在于公开该类苯酞吡唑酮类偶联物（I）的制备方法。
本发明的又一目的在于公开包含该类苯酞吡唑酮类偶联物（I）的药物组合物。
本发明再一目的在于公开该类苯酞吡唑酮类偶联物（I）具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
本发明所提供的苯酞吡唑酮类偶联物（I）的化学结构通式为：
式中：X表示O、S或NH；R1表示H、C1~C12烷基，R2表示甲基、三氟甲基；所述化合物为R构型、S构型或消旋体；当X表示O时，R1不表示正丁基。
本发明所提出的苯酞吡唑酮类偶联物（I）可通过以下方法制备得到：以6-硝基-3-取代苯酞类化合物（1）为起始原料，先经还原反应得到6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2），所得中间体2在亚硝酸盐和质子酸存在下经重氮化反应得相应的重氮盐，所得重氮盐无需分离纯化，直接用适当还原剂将重氮基还原为肼基，得6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3），中间体3再与相应的环合剂经缩合反应即得苯酞吡唑酮类偶联物（I），其反应式如下：
式中：X、R1和R2的定义与苯酞吡唑酮类偶联物（I）的化学结构通式相同。
对于上述合成路线，其各步骤具体描述如下：
A) 以6-硝基-3-取代苯酞类化合物（1）为起始原料，在适当溶剂中经催化氢化得6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等）、苯、甲苯或氯苯，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙酸乙酯；催化氢化所用催化剂为：重量比为1%~30%的Pd-C、重量比为1%~30%的Pd(OH)2-C、Raney-Ni，优选催化剂为：Raney-Ni、5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（1）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选常压~2.0MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
由步骤A) 得到的6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2）在亚硝酸盐和质子酸存在下经重氮化反应得相应的重氮盐，所得重氮盐无需分离纯化，直接用适当还原剂将重氮基还原为肼基，得6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3）；其中，重氮化反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪酸或C3-8脂肪酮，优选溶剂为：水、乙酸；所用亚硝酸盐为：亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸锂；所用质子酸为：盐酸、硫酸、磷酸或氟硼酸；化合物（2）：亚硝酸盐：质子酸的摩尔投料比为1.0：1.0~3.0：1.0~20.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~1.5：1.0~5.0；重氮化反应温度为-30~50℃，优选反应温度为-10~20℃；重氮化反应时间为20分钟~10小时，优选反应时间为30分钟~2小时；还原重氮基所用还原剂为：焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、锌粉、四氯化钛或氯化亚锡，优选还原剂为焦亚硫酸钠；化合物（2）：还原剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；还原反应温度为0~150℃，优选反应温度为0~100℃；还原反应时间为1~10小时，优选反应时间为1~5小时。
由步骤B) 得到的6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3）与相应的环合剂经缩合反应即得苯酞吡唑酮类偶联物（I）；其中，所用环合剂为：R2COCH2COOR3，其中，R2表示甲基或三氟甲基，R3表示C1~C12烷基；反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等）、苯、甲苯或氯苯，优选溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；化合物（3）：环合剂的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~2.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；还原反应时间为1~24小时，优选反应时间为2~12小时。
本发明的起始原料——6-硝基-3-取代苯酞类化合物（1）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：1、Xiaoli W.; Linna W.; Zhangjian H.et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2013, 23, 1985-1988；2、ZongruG.et al. WO 200200638；3、Nicholas R.W. et al. WO 2008079759。
本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种苯酞吡唑酮类偶联物（I），该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，苯酞吡唑酮类偶联物（I）作为活性成分占总重量比5%～99.5%，其余部分为占总重量比95%以下。
本发明所公开的苯酞吡唑酮类偶联物（I）进行了如下的生物活性筛选。
（1）苯酞吡唑酮类偶联物（I）对单胺氧化酶B的抑制活性
用100 mM的pH 7.4磷酸钾缓冲液将重组人MAO-B配成75 μg/mL样品液。向黑色96孔板中加入待测化合物溶液20 μL，单胺氧化酶80 μL，混匀，37°C于避光处孵育15 min，加入200μM Amplex Red试剂，2U/mL辣根过氧化物酶，2 mM苯甲胺引发反应，37°C孵育20 min，在多功能酶标仪上，以固定激发波长545 nm，测590 nm处荧光发射强度，以磷酸钾缓冲液代替MAO-B为空白；化合物抑制单胺氧化酶的抑制率计算公式为：100-(IFi)/(IFc)*100，式中，IFi和IFc分别为存在抑制剂和无抑制剂下的荧光强度与空白荧光强度的差。每个化合物每次测定3个复孔，每组实验独立重复三次。选择化合物的五至六个浓度，测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶的抑制率线性回归，求得50%抑制率时的摩尔浓度即为该化合物的IC50。测定结果表明，本发明实施例中所公开的苯酞吡唑酮类偶联物（I）对MAO-B均具有显著抑制作用，其IC50为0.2 µM~30.0 µM；而苯酞吡唑酮类偶联物（I）的化学结构通式中当X表示O，R1表示正丁基，R2表示甲基或三氟甲基时，所表示的化合物对MAO-B抑制的IC50值分别为8.12 µM和13.45 µM；所用对照药物：依达拉奉（Edaravone）和丁苯酞（Butylphthalide）对MAO-B抑制的IC50值均大于100 µM。
（4）苯酞吡唑酮类偶联物（I）对Aβ 1-42自身聚集的抑制活性
参照文献（Qiang, X.M. et al.Eur. J Med. Chem.2014, 76, 314-331）所报道的方法进行测定，即：预处理后的Aβ 1-42用DMSO配成储备液，使用前用pH7.4的PBS缓冲液稀释至50μM；待测化合物用DMSO配成2.5 mM储备液，使用前用pH7.4的PBS缓冲液稀释至相应浓度，取20μL的Aβ 1-42溶液+20μL的待测化合物溶液、20μL的Aβ 1-42溶液+20μL的PBS缓冲液（含2%DMSO）于96孔板中，37°C孵育24h，然后加入160μL含有5μM硫黄素T的50mM的甘氨酸-NaOH缓冲液（pH=8.5），振摇5s后立即用多功能酶标仪在446 nm激发波长和490 nm发射波长下测定荧光值；Aβ 1-42+待测化合物的荧光值记为IFi，Aβ 1-42+PBS缓冲液的荧光值记为IFc，只含有PBS缓冲液的荧光值记为IF0，化合物抑制Aβ 1-42自身聚集的抑制率为：100-(IFi-IF0)/(IFc-IF0)*100；选择化合物的五至六个浓度，测定其抑制率，每个化合物每个浓度复测三次，以姜黄素为阳性对照。测定结果表明，本发明实施例中所公开的苯酞吡唑酮类偶联物（I）对Aβ 1-42自身聚集均具有显著抑制活性，在25.0 µM浓度下对Aβ 1-42自身聚集的抑制率均大于50.0%；所用对照药物：姜黄素、依达拉奉（Edaravone）和丁苯酞（Butylphthalide）在相同浓度下对Aβ 1-42自身聚集的抑制率分别为39.0%、20.1%和1.2%。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2）的制备通法
在反应瓶中加入5.0 mmol相应的6-硝基-3-取代苯酞类化合物（1）和50 ml甲醇，室温搅拌溶解后，加入10%Pd-C催化剂（其用量为底物重量的10%），反应瓶用氢气置换三次后，于常温、常压下搅拌反应8小时；反应结束后，过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2），收率定量，无需纯化直接用于下步反应。
实施例2 6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3）的制备通法
将3.0 mmol相应的6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2）、2.0 ml浓盐酸和5 ml去离子水加入反应瓶中，室温搅拌至固体全溶，置冰盐浴冷却至0～5℃，滴加入NaNO2水溶液3.6 mmol，控制反应温度在5℃以下，滴毕，继续于0～5℃保温搅拌反应30分钟，即得重氮盐溶液。
将上述重氮盐水溶液全量，缓慢滴加入10.0 mmol氢氧化钠、12.0 mmol焦亚硫酸钠和8.0 ml去离子水制成的混合溶液中，滴毕，升温回流搅拌反应约3小时，趁热抽滤，滤液冷却后用5%氢氧化钠水溶液中和至碱性，过滤，滤饼用冰水洗涤，抽干后干燥，即得6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3）。
实施例3 苯酞吡唑酮类偶联物（I）的制备通法
在反应瓶中加入由实施例2所制备得到的6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3）1.0 mmol、乙酰乙酸乙酯（或三氟乙酰乙酸乙酯）1.1 mmol和乙醇（或乙酸）10 ml，升温回流搅拌反应4.0～8.0小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，减压蒸除溶剂，残余液中加入20 mL去离子水，用60 mL乙酸乙酯分三次萃取，有机层合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：石油醚:乙酸乙酯=2:1 v/v），得相应的苯酞吡唑酮类偶联物（I），收率30.0%-65.0%，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证；所得目标物的纯度经HPLC测定均大于97.0%。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
。

Claims (9)

1.一类苯酞吡唑酮类偶联物，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：
式中：X表示O、S或NH；R1表示H、C1~C12烷基，R2表示甲基、三氟甲基；所述化合物为R构型、S构型或消旋体；当X表示O时，R1不表示正丁基。
2.如权利要求1所述苯酞吡唑酮类偶联物的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：
式中：X、R1和R2的定义与苯酞吡唑酮类偶联物（I）的化学结构通式相同；
步骤A)：以6-硝基-3-取代苯酞类化合物（1）为起始原料，在适当溶剂中经催化氢化得6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2）；
步骤B)：由步骤A) 得到的6-氨基-3-取代苯酞类化合物（2）在亚硝酸盐和质子酸存在下经重氮化反应得相应的重氮盐，所得重氮盐无需分离纯化，直接用适当还原剂将重氮基还原为肼基，得6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3）；
步骤C)：由步骤B) 得到的6-肼基-3-取代苯酞类化合物（3）与相应的环合剂经缩合反应即得苯酞吡唑酮类偶联物（I），所用环合剂为：R2COCH2COOR3，其中，R2表示甲基或三氟甲基，R3表示C1~C12烷基。
3.如权利要求2所述苯酞吡唑酮类偶联物的制备方法，其特征在于所述步骤A)中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯或氯苯；催化氢化所用催化剂为：重量比为1%~30%的Pd-C、重量比为1%~30%的Pd(OH)2-C、Raney-Ni；化合物（1）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时。
4.如权利要求2所述苯酞吡唑酮类偶联物的制备方法，其特征在于所述步骤B)中，重氮化反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪酸或C3-8脂肪酮；所用亚硝酸盐为：亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸锂；所用质子酸为：盐酸、硫酸、磷酸或氟硼酸；化合物（2）：亚硝酸盐：质子酸的摩尔投料比为1.0：1.0~3.0：1.0~20.0；重氮化反应温度为-30~50℃；重氮化反应时间为20分钟~10小时；还原重氮基所用还原剂为：焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、锌粉、四氯化钛或氯化亚锡；化合物（2）：还原剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；还原反应温度为0~150℃；还原反应时间为1~10小时。
5.如权利要求2所述苯酞吡唑酮类偶联物的制备方法，其特征在于所述步骤C)中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯或氯苯；化合物（3）：环合剂的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；反应温度为室温~150℃；还原反应时间为1~24小时。
6.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1所述的苯酞吡唑酮类偶联物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于所述苯酞吡唑酮类偶联物作为活性成分占总重量比5%～99.5%。
9.一类化学结构通式如下所示的苯酞吡唑酮类偶联物：
式中：X表示O、S或NH；R1表示H、C1~C12烷基，R2表示甲基、三氟甲基；所述化合物为R构型、S构型或消旋体；
其特征在于该类苯酞吡唑酮类偶联物可用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，这类神经退行性相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛或青光眼。
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