CN106361691A - 一种医用塑料包装液体制剂及其灭菌方法和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用塑料包装液体制剂，所述液体制剂易氧化变质，其溶解氧量为5.0mg/L以下。本发明还公开了医用塑料包装液体制剂的灭菌方法，它包括如下步骤：(1)取塑料包装药物置于灭菌设备中，调节灭菌设备中氧含量在3.2％(v/v)以下；(2)采用物理灭菌法灭菌。本发明还公开了所述医用塑料包装液体制剂的制备方法，包括配液、灌装和灭菌，所述灭菌采用的方法为所述医用塑料包装液体制剂的灭菌方法。本发明灭菌方法可以有效减少医用塑料包装液体制剂中的溶解氧和残氧量，提高药品质量，具有良好的经济效益。

Description

一种医用塑料包装液体制剂及其灭菌方法和制备方法

本分案申请是发明名称为“一种医用塑料包装液体制剂及其灭菌方法和制备方法”，申请号为201310286561.8，申请日为2013年7月9日的原始发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于液体制剂领域，特别涉及一种塑料包装液体制剂及其制备方法。

背景技术

许多注射液、眼用制剂，如，氨基酸类注射液、脂肪乳类注射液、维生素类注射液，以及其它易氧化变质的液体制剂，其有效成分易氧化而导致产品质量下降，如，透光率降低，有效期缩短，因而控制药品的氧含量极为重要。

传统方法通过严格控制生产工艺，施行无氧配液、无氧灌装，有效降低了氧含量，提高了药品品质和保质期，但是，实践经验发现，对于塑料包装的液体制剂，虽然采用了无氧配液、无氧灌装，制备的药品氧含量仍然较高，不能满足注射液和眼用制剂实际应用的需要。

目前，注射液和眼用制剂通用的抗氧化方法是添加抗氧剂，如，公告号：CN102302489B的专利公开的复方氨基酸注射液，就是通过添加亚硫酸氢钠防止，提高药品质量，但是，抗氧化剂对人体有危害，存在一定的安全隐患。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种新的医用塑料包装液体制剂及其灭菌方法和制备方法。

本发明医用塑料包装液体制剂，所述液体制剂易氧化变质，其溶解氧的量为5.0mg/L以下，优选为3.0mg/L以下，更优选为2.0mg/L以下。

所述液体制剂是在氧含量为3.2％(v/v)以下的灭菌设备中灭菌后的液体制剂。

所述液体制剂的医用塑料包装为输液袋、安瓿瓶或输液瓶。

所述液体制剂的医用塑料包装的腔室为单腔室或多腔室，所述多腔室为多个相互独立的腔室且至少一个腔室中的液体制剂有效成分易氧化变质。

所述液体制剂的医用塑料包装可以为多室袋，比如双室袋或三室袋等。

所述医用塑料包装的材料为阻气型材料。

所述医用塑料包装由聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚碳酸酯、乙烯-乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯脂共聚物、聚偏二氯乙烯、聚三氟乙烯中的一种或者多种材料制备而成。

所述溶解氧的量为温度20℃、压力100kPa条件下测定的。

本领域技术人员可以理解，所述液体制剂的溶解氧的量越低，在所述医用塑料包装内，易氧化变质的液体制剂变质的可能性越小。

上述塑料包装液体制剂的灭菌方法，它包括如下步骤：

A、将塑料包装液体制剂置于氧含量在3.2％(v/v)以下的灭菌设备中；

B、采用物理灭菌法灭菌。

优选地，步骤A中，所述灭菌设备中氧含量优选为3.0(v/v)以下。进一步优选为1.0％(v/v)以下。更进一步优选地，步骤A中，所述灭菌设备中氧含量在0.5％(v/v)以下。本发明灭菌方法，控制灭菌设备中气体氛围为低氧含量，降低药品中氧含量，从而提高产品质量；本领域技术人员可以理解，本发明灭菌设备内氧含量越低，在灭菌过程中，所述医用塑料包装内的液体制剂溶解氧含量受灭菌氛围的影响越小，易氧化变质的所述液体制剂变质的可能性越小。

步骤A中，所述灭菌设备中氧含量为0.3～3.2％(v/v)。优选地，步骤A中，所述灭菌设备中氧含量为0.3～3.0％(v/v)。进一步优选地，所述灭菌设备中氧含量为0.3～1.0％(v/v)。

步骤A中，灭菌设备中氧含量控制的方法是充入氮气或/和二氧化碳气体。

步骤B中，所述物理灭菌法是热力灭菌法或者辐射灭菌法。

其中，步骤B中，所述热力灭菌法的温度应当不低于100℃。所述热力灭菌法的灭菌温度优选为100～121℃。

上述医用塑料包装液体制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)配液：在充入氮气和/或二氧化碳气体的条件下配液；

(2)灌装：在注射液灌装过程中，液体制剂的溶解氧的量为5.0mg/L以下，优选为3.2mg/L以下；

(3)灭菌：所述灭菌采用的方法为上述医用塑料包装液体制剂的灭菌方法。

步骤(1)中，所述配液步骤中将配液罐内气体中氧气的体积百分含量控制为小于等于2.0％；优选小于等于1.1％；更优选小于等于0.6％。

步骤(1)中，在所述配液过程中充氮气脱氧20～30分钟，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa。

步骤(2)中，在所述灌装过程中抽真空1～2秒，充氮气2～5秒后灌装，封口。

上述塑料包装液体制剂的制备方法，包括如下步骤：

a、配液：将配液罐内气体中氧气的体积百分含量控制为小于等于2.0％；优选小于等于1.1％；更优选小于等于0.6％；

b、灌装：在充入氮气和/或二氧化碳气体的条件下灌装；

c、灭菌：所述灭菌采用的方法为上述医用塑料包装液体制剂的灭菌方法。

为了有效降低药品的氧含量，申请人在前期研究中，对药品制备工艺，主要是对液体制剂暴露在空气中的环节，即配液和灌装环节进行大量的研究和实验，但是均未达到非常理想的效果。对灭菌环节，本领域技术人员均认为，因液体制剂已被密封在包装袋/瓶内，药品不会与外界空气接触，残氧量和溶解氧含量不会增加，因而不会影响药品氧含量。本发明所述溶解氧含量或溶解氧的量指医用塑料包装内液体制剂中溶解的氧的含量，所述残氧量指医用塑料包装内气体中的氧含量，所述药品的氧含量指医用塑料包装内总的氧含量，即溶解氧含量与残氧量的总和。

然而，申请人经过研究发现，事实刚好相反：与未灭菌的药品相比，经过灭菌的塑料包装药品，产品质量下降快，保质期短。经进一步研究发现，灭菌过程中，高温高压会导致塑料包装产品的残氧量和溶解氧含量增加，药品质量下降。

本发明灭菌方法，通过控制灭菌设备中的氧含量，降低药品氧含量，提高产品质量，减少抗氧化剂的使用，保证药品的安全性，解决了人们一直渴望解决但始终未能解决的难题，并且操作简便，成本低廉。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

以下试验例或实施例中涉及的残氧量测定方法为：采用checkmate2型氧气分析仪(PBIDansensor)，按照仪器说明书测定即可。

溶解氧含量测定方法为：采用德国Schott厂家的handylab OX12型号的便携式溶氧测定仪器，将电极直接插入药液中测定。所述溶解氧含量为温度20℃、压力100kPa条件下测定的。

实验例1现有灭菌方法对塑料包装药品质量的影响

1、不同灭菌条件对复方氨基酸注射液(18AA)质量的影响

按照申请号：201210197597.4，发明名称：“复方氨基酸药物组合物”的专利申请中权利要求1的方法配制药液；充氮灌封于五层共挤输液袋(制备材料为聚丙烯)，每袋100ml。所不同的是，具体地，(1)在浓配过程中，氨基酸投料前对配液罐进行充氮气脱氧20分钟，并保持氮气压力在0.15Mpa的条件下投入各原辅料和完成稀配，配液罐中的氧含量为1.2％；(2)灌装过程中，充氮灌装的具体操作为：抽真空2秒、充氮气5秒，制得药液(溶解氧含量为2.5mg/L)。

取上述样品5份，置于灭菌柜中，直接采用表1所述灭菌条件灭菌，由于常规灭菌温度均大于等于100℃，故仅对大于等于100℃的温度进行了考察。

取样检测透光率[测定方法：照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)在430nm波长处测定]。

结果见表1：

表1不同灭菌条件对复方氨基酸注射液残氧量和透光率的影响

由表1可以看出，采用常规灭菌工艺进行灭菌时，塑料包装药品的残氧含量增加，透光率降低，质量下降。

2、不同灭菌条件对维生素C注射液质量的影响

参照申请号：201010174272.5，发明名称：“维生素C注射液及其制备方法”的专利申请中说明书第4页实施例1下方法配制药液，充氮灌封于聚丙烯安瓿中，每支2ml。

所不同的是，具体地，(1)配液过程中，投料前对配液罐进行充氮气脱氧25分钟，并保持氮气压力在0.15Mpa的条件下投入各原辅料，配液罐中的氧含量为1.0％；(2)灌装过程中，充氮灌装的具体操作为：抽真空1秒、充氮气2秒，制得药液(溶解氧含量为3.6mg/L)。

取上述样品5份，直接采用表2所述灭菌条件灭菌。

取样进行维生素C含量和颜色测试(中国药典2010年版二部)。

结果见表2：

表2不同灭菌条件对维生素C注射液质量的影响

由表2可以看出，用传统灭菌工艺对聚丙烯塑料安瓿包装的维生素C注射液进行灭菌，样品中溶解氧含量明显增加，灭菌后维生素C含量明显下降。

实验说明，对塑料包装液体制剂进行灭菌时，常规的灭菌工艺会导致药品残氧量增加，易氧化液体制剂产品质量下降。

实验例2本发明灭菌方法

1、实验方法

按照申请号：201210197597.4，发明名称：“复方氨基酸药物组合物”的专利申请中权利要求1的方法配制药液；充氮灌封于五层共挤输液袋(制备材料为聚丙烯)，每袋100ml。所不同的是，具体地，(1)在浓配过程中，氨基酸投料前对配液罐进行充氮气脱氧30分钟，并保持氮气压力在0.20Mpa的条件下投入各原辅料和完成稀配，配液罐中的氧含量为0.5％；(2)灌装过程中，充氮灌装的具体操作为：抽真空2秒、充氮气5秒，制得药液(溶解氧含量为2.0mg/L)。

取上述样品10份，置于灭菌柜中，分别采用以下条件灭菌：

方式一：直接采用121℃保温15分钟灭菌；

方式二：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为0.5％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌；

方式三：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为1％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌；

方式四：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为1.5％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌；

方式五：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为2.1％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌；

方式六：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为2.8％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌；

方式七：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为3.0％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌；

方式八：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为3.2％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌。

方式九：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为3.5％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌。

方式十：循环采用抽真空、充氮的方法，使灭菌柜中氧含量为0.3％(v/v)时，采用121℃保温15分钟灭菌。

取上述样品，分别测定灭菌后样品的透光率[测定方法：照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)在430nm波长处测定]。

2、实验结果

结果见表3：

表3灭菌充氮工艺研究

由表3可以看出：

1、采用普通灭菌方式进行灭菌，复方氨基酸注射液溶解氧含量为15.8mg/L，显著高于灭菌前样品残氧含量，透光率低，为95.36％；灭菌柜中氧含量为3.5％时，灭菌后样品溶解氧含量为6.9mg/L，高于灭菌前样品残氧含量，透光率为96.53％，已不符合标准规定。

采用本发明灭菌方式进行灭菌，灭菌柜中氧含量不高于3.2％时，灭菌后复方氨基酸注射液溶解氧含量为5.0mg/L以下，透光率为97.01％～99.26％。本发明灭菌方式比普通灭菌方式制备样品溶解氧含量显著降低，下降了68.4％～92.4％，；透光率从95.36％提高到97.01％～99.26％，增加了1.65～3.90％，产品质量明显提高，显著优于普通灭菌方式。特别的是，当灭菌柜氧含量在1％时，样品残氧含量及样品溶解氧含量在灭菌前后未发生变化，而在灭菌含量低于1％时，与灭菌前相比，灭菌后残氧含量及样品溶解氧含量不但没有增加，还有所降低，这使得本发明灭菌操作不仅没有对产品残氧含量和溶解氧含量造成不利影响，还具有更好的产品稳定性。2、本发明灭菌方法，随着灭菌柜中氧含量的降低，制备的产品溶解氧含量降低，产品质量升高。

综上，本发明塑料包装液体制剂的灭菌方法，灭菌设备中氧含量在3.2(v/v)以下，优选在3.0％(v/v)以下，进一步优选在1.0(v/v)以下，更进一步优选在0.5％(v/v)以下。本发明塑料包装液体制剂的灭菌方法，灭菌设备中氧含量为0.3％(v/v)、0.5％(v/v)、0.6％(v/v)、1.0％(v/v)、1.5％(v/v)、1.8％(v/v)、2.1％(v/v)、2.7％(v/v)、2.8％(v/v)、3.0％(v/v)或3.2％(v/v)。

实验例3采用本发明灭菌方法进行灭菌

1、样品1：脂肪乳氨基酸(18)注射液(三层共挤输液用双室袋)

Ⅰ、制备方法

(1)脂肪乳注射液

处方：

取适量注射用水，加入甘油和适量氢氧化钠溶液，搅拌溶解，经微孔滤膜过滤后加热至85℃，制得水相；将大豆油加热至85℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，制得油相；将油相和水相混合搅拌制得初乳；初乳加注射用水至配制量，搅拌均匀后均质，乳剂冷却后，滤过，等待灌装。在配液过程中需全程通氮气。

其中，在配液过程中，投料前对配液罐进行充氮气脱氧30分钟，并保持氮气压力在0.2Mpa的条件下(配液罐中的氧含量为0.6％)完成配液。

(2)复方氨基酸注射液：按照申请号：201210197597，发明名称：“复方氨基酸药物组合物”的专利申请中权利要求1的方法配制药液；充氮灌封于五层共挤输液袋(制备材料为聚丙烯)，每袋100ml。所不同的是，具体地，(1)在浓配过程中，氨基酸投料前对配液罐进行充氮气脱氧30分钟，并保持氮气压力在0.2Mpa的条件下(配液罐中的氧含量为0.6％)投入各原辅料和完成稀配。

(3)分别将配制好的20％脂肪乳注射液、复方氨基酸注射液(18AA)通过接口在氮气保护下灌入三层共挤输液用双室袋的两个液腔，封口，外加可耐受灭菌条件的阻隔袋(制备材料为聚乙烯)。其中，充氮灌装的具体操作为：抽真空2秒、充氮气3秒，制得药液(溶解氧含量为3.2mg/L)。

(4)将上述(3)中样品分为2份，一份采用现有方法灭菌，即置于灭菌柜中，直接采用115℃保温30分钟灭菌条件灭菌；另一份采用本发明方法灭菌，即置于灭菌柜中，先抽真空、通入氮气，使灭菌柜中氧含量为2.7％(v/v)，再升温灭菌(115℃保温30分钟)、降温，即得。

分别取样品进行关键质量指标测试，脂肪乳注射液关键质量指标指过氧化值、甲氧基苯胺值[测试方法详见脂肪乳注射液征求意见稿(药典委员会)]，复方氨基酸注射液关键质量指标指标为透光率[测定方法：照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)在430nm波长处测定]。

Ⅱ、实验结果

实验结果如表4所示：

表4脂肪乳氨基酸(18)注射液(三层共挤输液用双室袋)充氮与未充氮工艺比较

结果表明，采用现有灭菌方法，灭菌柜中残氧量高，制得的产品溶解氧含量很高，脂肪乳注射液甲氧基苯胺值已超出标准上限(2.2)、氨基酸注射液透光率已不符合标准规定；本发明灭菌方法，灭菌柜中氧含量为2.7％，制得的产品氧含量低，透光率高、甲基苯胺值低、过氧化值非常低，显著优于现有灭菌方法，说明本发明方法可以显著降低残氧含量，提高产品质量。

2、样品2：脂肪乳(10％)/氨基酸(18)注射液(三层共挤输液用三室袋)

Ⅰ、制备方法

(1)脂肪乳注射液：配制方法同本发明中“实验例3采用本发明灭菌方法进行灭菌”项下“1、样品1”中脂肪乳注射液，所不同的是，大豆油的处方量为100g/L。

(2)复方氨基酸注射液：配制方法同本发明中“实验例3采用本发明灭菌方法进行灭菌”项下“1、样品1”中复方氨基酸注射液。

(3)分别将上述10％脂肪乳注射液、复方氨基酸注射液通过接口灌入输液袋的三个液腔(中间腔室为脂肪乳注射液、左右腔室为复方氨基酸注射液)，封口。

(4)将上述(3)中样品分为2份，一份采用现有方法灭菌，即置于灭菌柜中，直接采用121℃保温15分钟灭菌条件灭菌；另一份采用本发明方法灭菌，即置于灭菌柜中，先抽真空、通入N₂，使灭菌柜中氧含量为1.8％(v/v)，升温、灭菌(121℃保温15分钟)、降温，即得。

分别取样品进行关键质量指标测试,脂肪乳注射液关键质量指标指过氧化值、甲氧基苯胺值[测试方法详见脂肪乳注射液征求意见稿(药典委员会)]，复方氨基酸注射液关键质量指标指标为透光率[测定方法：照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)在430nm波长处测定]。

Ⅱ、实验结果

实验结果如表5所示：

表5脂肪乳(10％)/氨基酸(18)/葡萄糖(20％)注射液(三层共挤输液用三室袋)充氮与未充氮工艺比较

结果表明，采用现有灭菌方法，灭菌柜中残氧量高，制得的产品溶解氧含量很高，脂肪乳注射液甲氧基苯胺值已接近标准上限(2.2)、氨基酸注射液透光率已不符合标准规定(不得低于97.0％)；本发明灭菌方法，灭菌柜中氧含量为1.8％，制得的产品残氧量低，透光率高、甲基苯丙胺值低、过氧化值未检出，显著优于现有灭菌工艺，说明本发明方法可以显著降低残氧含量，提高产品质量。

3、样品3：维生素C注射液(聚丙烯安瓿)

Ⅰ、制备方法

(1)在充氮保护下，按照申请号：201010174272.5，发明名称：“维生素C注射液及其制备方法”的专利申请中说明书第4页实施例1下方法配制维生素C注射液。所不同的是，具体地，配液过程中，投料前对配液罐进行充氮气脱氧20分钟，并保持氮气压力在0.10Mpa的条件下(配液罐中的氧含量为2.0％)投入各原辅料。

(2)将上述维生素C注射液充氮灌装(抽真空1秒、充氮气2秒)于聚丙烯安瓿，制得药液(溶解氧含量为5.0mg/L)。

(3)将上述(2)中样品分为2份，一份采用现有方法灭菌，即置于灭菌柜中，直接采用100℃保温30分钟的灭菌条件灭菌；另一份采用本发明方法灭菌，即置于灭菌柜中，先抽真空、通入N₂，使灭菌柜中残氧含量为1.0％(v/v)，升温、灭菌(100℃保温30分钟)、降温，即得。

分别取样品进行维生素C含量和颜色测试(中国药典2010年版二部)。

Ⅱ、实验结果

实验结果如表6所示：

表6维生素C注射液(聚丙烯安瓿)充氮与未充氮工艺比较

结果表明，采用现有灭菌方法，灭菌柜中残氧量高，制得的产品溶解氧含量很高，维生素C含量明显下降，420nm波长处的吸光度显著增加，已接近标准上限(0.06)；本发明灭菌方法(灭菌柜中氧含量为1.0％)，制得的产品残氧量显著低于现有灭菌方法制备的产品，维生素C含量显著高于现有灭菌方法制备的产品，颜色显著低于现有灭菌方法制备的产品，说明本发明方法可以显著降低残氧含量，提高产品质量。

4、样品4：丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(多层共挤输液袋)

Ⅰ、制备方法

(1)在充氮保护下，按照申请号：201110320553.1，发明名称：“一种丙泊酚中/长链脂肪乳剂”的专利申请实施例1中方法配制丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。所不同的是，具体地，配液过程中，投料前对配液罐进行充氮气脱氧20分钟，并保持氮气压力在0.18Mpa的条件下完成药液配制，配液罐中的氧含量为1.5％。

(2)将上述丙泊酚中/长链脂肪乳注射液充氮灌装(抽真空2秒、充氮气5秒)于多层共挤输液袋，制得药液(溶解氧含量为3.6mg/L)。

(3)将上述(2)中样品分为2份，一份采用现有方法灭菌，即置于灭菌柜中，直接采用117℃保温30分钟灭菌条件灭菌；另一份采用本发明方法灭菌，即置于灭菌柜中，先抽真空、通入N₂，使灭菌柜中氧含量为0.6％(v/v)，升温、灭菌(117℃保温30分钟)、降温，即得。

分别取样品进行有关物质测试(进口药品注册标准，标准号：JX20050209)。

Ⅱ、实验结果

实验结果如表7所示：

表7丙泊酚中/长链脂肪乳注射液充氮与未充氮工艺比较

结果表明，本发明灭菌工艺(灭菌柜中残氧含量为0.6％)，制得的产品残氧量低，2.6-二异丙基-1.4-苯醌、3,3’,5,5’—四异丙基联苯酚及有关物质未检出，而未充氮灭菌工艺制得的产品.6-二异丙基-1.4-苯醌、3,3’,5,5’—四异丙基联苯酚及有关物质含量高，说明本发明方法可以有效降低残氧含量，提高产品质量，显著优于现有灭菌工艺。

5、样品5：脂溶性维生素注射液(Ⅱ)(聚丙烯安瓿)

Ⅰ、制备方法

(1)在充氮保护下，按常规工艺配制脂溶性维生素注射液(Ⅱ)，具体为：

取注射用水200ml，加入甘油22.0g、氢氧化钠溶液适量，混匀，加热至50～60℃，加卵磷脂12.0g，搅拌分散均匀，得溶液1；将维生素A0.069g、维生素D20.001g、维生素E0.64g，维生素K10.02g加入大豆油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1和溶液2混合搅拌形成初乳液，加水至1000ml，经高压均质机乳化，调节pH值，滤过，即得。

其中，配液过程中，投料前对配液罐进行充氮气脱氧28分钟，并保持氮气压力在0.16Mpa的条件下完成药液配制，配液罐中的氧含量为1.1％。

(2)将上述脂溶性维生素注射液(Ⅱ)充氮灌装(抽真空1秒、充氮气3秒)于塑料安瓿，制得药液(溶解氧含量为4.0mg/L)。

(3)将上述(2)中样品分为2份，一份采用现有方法灭菌，即置于灭菌柜中，直接采用121℃保温12分钟灭菌条件灭菌；另一份采用本发明方法灭菌，即置于灭菌柜中，先抽真空、通入N₂，使灭菌柜中氧含量为3.0％(v/v)，升温、灭菌(121℃保温12分钟)、降温，即得。

分别取样品进行维生素A、维生素K1、甲氧基苯胺值和过氧化值测试(测试方法：药品注册标准，标准号为YBH05202009)。

Ⅱ、实验结果

实验结果如表8所示：

表8脂溶性维生素注射液(Ⅱ)(聚丙烯安瓿)充氮与未充氮工艺比较

结果表明，与现有灭菌方法相比，本发明灭菌方法(灭菌柜中氧含量为1.5％)制备的产品残氧量低，维生素A和维生素K1的含量显著高，甲氧基苯胺值和过氧化值显著低，说明本发明方法可以有效降低产品残氧含量，提高产品质量。

6、样品6：维生素C注射液(聚丙烯安瓿)

Ⅰ、制备方法

(1)在充氮保护下，按照申请号：201010174272.5，发明名称：“维生素C注射液及其制备方法”的专利申请中说明书第4页实施例1下方法配制维生素C注射液。所不同的是，具体地，配液过程中，投料前对配液罐进行充氮气脱氧30分钟，并保持氮气压力在0.20Mpa的条件下(配液罐中的氧含量为0.5％)投入各原辅料。

(2)将上述维生素C注射液充氮灌装(抽真空2秒、充氮气5秒)于聚丙烯安瓿，制得药液(溶解氧含量为2.0mg/L)。

(3)将上述(2)中样品分为2份，一份采用现有方法灭菌，即置于灭菌柜中，直接采用115℃保温30分钟的灭菌条件灭菌；另一份采用本发明方法灭菌，即置于灭菌柜中，先抽真空、通入N₂，使灭菌柜中残氧含量为0.3％(v/v)，升温、灭菌(115℃保温30分钟)、降温，即得。

分别取样品进行维生素C含量和颜色测试(中国药典2010年版二部)。

Ⅱ、实验结果

实验结果如表6所示：

表6维生素C注射液(聚丙烯安瓿)充氮与未充氮工艺比较

结果表明，采用现有灭菌方法，灭菌柜中残氧量高，制得的产品溶解氧含量很高，维生素C含量明显下降，已低于标准下限(95.0％)，420nm波长处的吸光度显著增加，已超过标准上限(0.06)；本发明灭菌方法(灭菌柜中氧含量为0.3％)，制得的产品残氧量显著低于现有灭菌方法制备的产品，维生素C含量显著高于现有灭菌方法制备的产品，颜色显著低于现有灭菌方法制备的产品，说明本发明方法可以显著降低残氧含量，提高产品质量。

综上，本发明灭菌方法，可以有效降低产品氧含量，提高易氧化产品质量，减少抗氧化剂使用，操作简便，应用前景良好。

Claims (10)

1.一种医用塑料包装液体制剂，所述液体制剂易氧化变质，其特征在于：所述液体制剂的溶解氧的量为2.2mg/L以下，所述液体制剂的残氧含量为0.7％以下；

所述液体制剂采用如下方法灭菌制得：

A、将塑料包装液体制剂置于氧含量在1.0％(v/v)以下的灭菌设备；

B、采用物理灭菌法灭菌；

步骤A中，在灭菌设备中充入氮气或/和二氧化碳气体，以控制设备内氧含量；

步骤B中，所述物理灭菌法是热力灭菌法或者辐射灭菌法；

所述热力灭菌法的灭菌温度为100～121℃。

2.根据权利要求1所述的医用塑料包装液体制剂，其特征在于，所述液体制剂为氨基酸组合物，所述液体制剂的溶解氧的量为2mg/L，所述液体制剂的残氧含量为0.6％。

3.根据权利要求1所述的医用塑料包装液体制剂，其特征在于，所述液体制剂为维生素C注射液，所述液体制剂的溶解氧的量为2.2mg/L，所述液体制剂的残氧含量为0.7％。

4.根据权利要求1所述的医用塑料包装液体制剂，其特征在于，所述液体制剂的医用塑料包装为输液袋、安瓿瓶或输液瓶；

或

所述医用塑料包装的材料为阻气型材料。

5.根据权利要求2所述的医用塑料包装液体制剂，其特征在于，所述液体制剂的医用塑料包装的腔室为单腔室或多腔室，所述多腔室为多个相互独立的腔室且至少一个腔室中的液体制剂易氧化变质以及至少一个腔室的液体制剂对氧气稳定、不易氧化变质。

6.根据权利要求1所述的医用塑料包装液体制剂，其特征在于，所述溶解氧的量为温度20℃、压力100kPa条件下测定的。

7.一种医用塑料包装液体制剂的灭菌方法，其特征在于，它包括如下步骤：

(1)配液：在充入氮气和/或二氧化碳气体的条件下配液；

(2)灌装：在注射液灌装过程中，液体制剂的溶解氧的量为5.0mg/L以下，优选为3.2mg/L以下；

(3)灭菌：所述灭菌采用的方法包括以下步骤：

A、将塑料包装液体制剂置于氧含量在1.0％(v/v)以下的灭菌设备；

B、采用物理灭菌法灭菌；

步骤A中，在灭菌设备中充入氮气或/和二氧化碳气体，以控制设备内氧含量；

步骤B中，所述物理灭菌法是热力灭菌法或者辐射灭菌法；

所述热力灭菌法的灭菌温度为100～121℃。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述配液是将配液罐内气体中氧气的体积百分含量控制为小于等于2.0％；优选小于等于1.1％；更优选小于等于0.6％。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述配液过程中充氮气脱氧20～30分钟，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；

步骤(2)所述灌装过程中抽真空1～2秒，充氮气2～5秒后灌装，封口。

10.一种权利要求1-6任一所述的医用塑料包装液体制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

a、配液：将配液罐内气体中氧气的体积百分含量控制为小于等于2.0％；优选小于等于1.1％；更优选小于等于0.6％；

b、灌装：在充入氮气和/或二氧化碳气体的条件下灌装；

c、灭菌：所述灭菌采用的方法为权利要求7所述的医用塑料包装液体制剂的灭菌方法。