CN105175284A

CN105175284A - 酰胺类化合物、制备方法及其医药用途

Info

Publication number: CN105175284A
Application number: CN201510432149.1A
Authority: CN
Inventors: 尤启冬; 孙昊鹏; 李冬冬; 陈维琳; 郭小可; 张晓进; 徐晓莉
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2015-07-21
Filing date: 2015-07-21
Publication date: 2015-12-23
Anticipated expiration: 2035-07-21
Also published as: CN105175284B

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一组酰胺类化合物(I)及其制备方法和用途，药效学试验证明，本发明化合物可用于制备治疗白血病的药物。

Description

酰胺类化合物、制备方法及其医药用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一组酰胺类化合物及其制备方法和用途，本发明化合物可用于制备治疗白血病的药物。

背景技术

组蛋白H3的4位赖氨酸(H3K4)甲基转移酶MLL1的基因易位重排形成融合基因，表达MLL融合型蛋白，MLL融合蛋白会导致包括急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴性白血病(ALL)在内的混合系白血病。其中，MLL1异常引起的白血病占成人AML类白血病的5～10％，占新生儿ALL白血病的70％。MLL类白血病具有独特的临床特性，常规化疗不理想，预后不良等，所以需要针对MLL异常引起白血病的生物学性质开发新的治疗手段和药物。混合系白血病的发生需要野生型MLL1和MLL融合型蛋白的共同参与，野生型MLL1和MLL融合蛋白能够形成具有调控转录激活功能的大分子复合物，这些复合物的形成对于促进MLL融合蛋白诱导的白血病发生有十分重要的作用。从破坏这些大分子复合物的相互作用着手，寻找新的药物靶点，为MLL白血病的治疗提供了新的思路。

利用小分子抑制剂干扰MLL1与相关蛋白复合物WDR5相互作用可以抑制MLL1的甲基化酶活性，从而抑制下游Hox和Meis基因表达，抑制白血病细胞无限增殖、促进分化等，可以达到治疗白血病的作用。目前，MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的抑制剂的研究还处于起步阶段，在研的抑制剂只有拟肽和一类小分子化合物，但是拟肽类化合物的理化性质不良、膜透过性较差，小分子抑制剂活性不高。

在以MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用为靶点的抗白血病药物研究中，已报道的小分子化合物有WDR5-47(ACSMedicinalChemistryLetters4(2013)353-357.)，结构式如下。

发明内容

本发明以小分子WDR5-47为先导化合物，涉及合成了针对新靶点MLL1-WDR5的新型抗白血病化合物，本发明的化合物不仅抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，还具有显著的抑制MLL1甲基化酶的活性。

本发明公开了化合物(I)或其药学上可接受的盐：

其中当X代表-CO-或-SO₂-的时，Y代表-NH-；

当Y代表-CO-或-SO₂-的时，X代表-NH-；

R₁代表氰基、三氟甲基、羧基、硝基、含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环、-COOR₆或-CONR₇R₈；R₅代表氢、羧基、氨基、卤素、氰基或硝基；R₆代表C₁～C₆的烷基、苯基、取代的苯基或含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环；R₇、R₈各自独立地代表氢、C₁～C₅烷基、苯基、取代的苯基、2-苯基乙基或3-苯基丙基，所述取代基是氨基、氰基或卤素；

R₂代表氨基乙氨基、氨基丙基氨基、4-甲基哌嗪-1-羰基、1-吡咯烷基乙基氨基、咪唑-1-基丙基氨基、胍基乙基氨基或4-取代哌嗪基，取代基是苯基、苄基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、乙酰基或2-吡啶基；

R₃代表单、双、三或四取代，取代基为氢、卤素、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、硝基、羟基、羟甲基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基或乙酰氨基。

R₁代表含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环时，R₁优选代表2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。

R₅优选代表氢、4-羧基、4-氨基、4-氟、4-氯、4-氰基、4-硝基、3-羧基、3-氨基、3-氟、3-氯、3-氰基或3-硝基。

R₆代表取代苯基时，R₆优选为4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；R₆代表含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环时，R₆优选为2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。

R₇、R₈各自独立地代表取代苯基时，优选是4-氨基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基或3-氯苯基。

R₂代表4-取代哌嗪基时，R₂优选是4-苯基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基。

本发明按照上述定义通式(I)的酰胺类衍生物还包括与酸发生成盐反应的产物。化合物(I)与酸成盐可以有无机酸，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对苯甲酸盐等。

本发明的化合物可以用如下两种方法制备得到：

本发明公开了通式I化合物的2种制备方法，包括以下步骤：

其中，R₁、R₂、R₃、X、Y的定义同前。

制备方法(1)将化合物A与B按摩尔比1：1～5混合于N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入有机或无机碱，25～100℃反应2～6小时得到中间体C，中间体C溶于溶剂，溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF，与权利要求1所述含取代基的化合物D按照摩尔比1:1.2～2，催化反应2～8个小时，得到化合物I。催化剂优选三乙胺、二乙胺、二氮杂二环(DBU)、N,N’-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(Hobt)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)。

制备方法(2)将化合物A与D按照摩尔比1:1.2～2，溶解在溶剂中，溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF，催化反应3～6个小时，催化剂优选三乙胺、二乙胺、DBU、DIPEA、吡啶、DMAP、Hobt、EDCI、CDI、EDC，得到中间体E，E与化合物B按摩尔比1：1～5混合于DMF中，加入有机或无机碱，25～100℃反应2～6小时得到化合物I。

若I中R₃含有硝基时，将中间体I溶于溶剂溶，剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF，与还原剂，还原剂优选SnCl₂、H₂/钯碳、Fe/HCl，反应温度在30～100℃反应2～8小时，得到含有氨基的I。

上述两条路线中，有机碱优选三乙胺、二乙胺、DBU、DIPEA、吡啶、DMAP，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠。

本发明还公开了R₁代表含N或O的五元或六元芳香杂环时中间体A的制备方法：

将含R₁代表含N或O的五元或六元芳香杂环的硼酸与化合物F按照摩尔比1:1.2～2混合于THF、1，4-二氧六环等溶剂中，反应温度在60～120℃，钯催化剂、无机碱催化条件下反应6～36小时，得到中间体A，所采用的钯催化剂优选自醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯以及膦配体如三苯基膦，无机碱优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾。

本发明也包括通式I化合物的水合物、立体异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐等。

通式I化合物药学上可接受的盐可以通过将化合物I溶于一定溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等，加入相应的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸等制备得到。

本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

本发明的化合物(I)临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

本发明的优点在于：基于MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用及WDR5-47的晶体复合物出发，发现了具有更强作用的干扰蛋白-蛋白相互作用的小分子，并且小分子的logP、透膜性明显优于拟肽类化合物；本专利的小分子的药理活性明显优于先导物WDR5-47的活性，有望开发为抗白血病药物。

本发明部分化合物的药理学试验及结果如下：

本发明基于与WDR5结合的一段MLL1肽段构造荧光分子探针，作为研究酰胺类化合物干扰MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的方法，测定酰胺类化合物在不同浓度条件下的抑制率，进而计算IC₅₀值。具体实验：在384孔板中分别加入20μLWDR5蛋白、20μL荧光探针、20μL不同浓度梯度的化合物，孵育2小时后，利用多功能酶标仪在激发波长485nm发射波长为535nm的条件下读取荧光，计算mP值，利用以下公式计算抑制率后，再利用GraphPad软件计算IC₅₀值，结果见表1。

表1:本发明部分化合物干扰MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的IC₅₀。

由表1可见，本发明的化合物具有较强的干扰MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的活性，大部分化合物的其活性与已报道的化合物WDR5-47活性相当，部分化合物活性好先导化合物WDR5-47。

具体实施方式

实施例1

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-氰基苯基)-2-氯-3-甲氧基苯磺酰胺(1)的合成：

在25ml的茄形瓶中将1.0g(6.4mmol)2-氟-5-氰基苯胺溶于无水二氯甲烷中，室温条件下滴加2.3g(9.6mmol)2-氯-3-甲氧基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.77ml(9.6mmol)吡啶，室温反应过夜。反应液旋干柱层析得中间体E为淡黄色固体0.97g(收率48.5％)。

将0.2g(0.61mmol)上述固体置于25ml茄形瓶中，溶于5mlDMF，加入0.088ml(0.8mmol)N-甲基哌嗪，再加入催化剂0.14ml(0.8mmol)DIPEA，80℃反应3小时后，反应液加入40ml乙酸乙酯稀释，水洗两次，取有机相柱层析得淡黄色固体10.15g(收率60.1％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),3.80(s,3H),3.03(brs,4H),2.50(brs,4H),2.27(s,3H).

实施例2

N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基高哌嗪)-5-氰基苯基磺酰胺(2)的合成：

以2-氟-5-氰基苯磺酰氯、2-氟-4-甲氧基苯胺、N-甲基高哌嗪为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物2，两步收率30.5％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,2H),5.28(brs,1H),3.86(s,3H),3.28(t,J＝4.3Hz,4H),3.02(m,2H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),1.87(m,2H).

实施例3

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(3)的合成：

以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、N-甲基哌嗪为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物3，两步收率29.2％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7,2.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(s,2H),3.01(brs,4H),2.73(brs,10H),2.50(brs,4H),2.48(s,3H),2.28(s,3H).

实施例4

N-(2-(4-甲基高哌嗪)-5-氰基苯基)-2,6-二甲基-3-甲氧基苯磺酰胺(4)的合成：

以2-氟-5-氰基苯胺、2,6-二甲-3-甲氧基苯磺酰氯、N-甲基高哌嗪为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物4，两步收率21.0％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,2H),3.92(s,1H),3.77(s,3H),3.41(t,J＝6.1Hz,4H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H)2.81(brs,5H),2.59(s,3H),2.32(s,3H),1.80(m,2H).

实施例5

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-2-萘磺酰胺(5)的合成：

以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2-萘磺酰氯、N-甲基哌嗪为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物5，两步收率38.2％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.57(s,1H)，8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.01-7.83(m,6H),7.70-7.61(m,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),2.76(brs,4H),2.63(brs,4H),2.42(s,3H).

实施例6

N-(2-(4-甲基高哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-2-萘磺酰胺(6)的合成：

以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2-萘磺酰氯、N-甲基高哌嗪为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物6，两步收率23.5％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.03-7.83(m,4H),7.77(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.40(brs,1H),3.31(t,J＝5.5Hz,2H),3.23(t,J＝6.3Hz,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.76(t,J＝5.5Hz,2H).

实施例7

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-羧基苯基)-4-氟苯磺酰胺(7)的合成：

在25ml的茄形瓶中将1.0g(6.4mmol)4-氟-3-氨基苯甲酸溶于DMF中，加入1.4ml(12.8mmol)N-甲基哌嗪，再加入2.2ml(12.8mmol)TEA，80℃反应10小时。反应液冷却到室温后倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干得到黄色固体粗品，烘干后石油醚将固体打浆，抽滤得中间体C淡黄色固体0.69g(收率46.1％)。

将0.15g(0.63mmol)上述固体置于25ml茄形瓶中，溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加0.247g(1.27mmol)4-氟磺酰氯的二氯甲烷溶液，再加入催化剂0.10ml(1.27mmol)吡啶，室温反应过夜后，反应液柱层析得绿色固体70.055g(收率22％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.0(brs,1H),8.00(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.87(m,3H),7.46(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),3.39(brs,4H),3.24(brs,2H),3.16(brs,2H),2.80(s,3H).

实施例8

N-(3-甲氧基-4-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-三氟甲基苯磺酰胺(8)的合成：

以2-氟-5-三氟甲基苯磺酰氯、N-甲基哌嗪、3-甲氧基-4-氰基苯胺为原料，按照实施例7的类似方法，合成得到化合物8，两步收率17.5％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.71(brs,1H),7.56(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.92(brs,3H),2.80(t,J＝4.5Hz,2H),2.62(brs,2H),2.41(s,3H),2.72(s,3H),1.77(brs,2H).

实施例9

N-(2-((2-氨基乙基)氨基)-5-氰基苯基)-2-氯苯甲酰胺(9)的合成：

在25ml的茄形瓶中将0.38g(2.5mmol)2-氟-5-氰基苯胺溶于无水二氯甲烷中，室温条件下滴加0.55g(3.2mmol)2-氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.26ml(3.2mmol)吡啶，室温反应过夜。反应液旋干柱层析得中间体E白黄色固体0.68g(收率91.2％)。

将0.1g(0.34mmol)上述固体置于25ml茄形瓶中，溶于15ml乙腈，加入0.23g(1.7mmol)盐酸乙二胺，再加入催化剂0.24g(1.7mmol)碳酸钾，回流反应8小时后，反应液加入50ml水，有黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗两次，烘干得黄色固体90.08g(收率71.1％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.01(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.48(m,3H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(s,2H),3.24(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H).

实施例10

2-((3-氨基丙基)氨基)-N-(3-甲氧-4-氟基苯基)-5-硝基苯甲酰胺(10)的合成：

以2-氟-5-硝基苯甲酰氯、1,3-丙二胺、3-甲氧基-4-氟苯胺为原料，按照实施例9的类似方法，合成得到化合物10，两步收率66.4％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),5.54(brs,2H),3.59(s,3H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),1.68-1.63(m,2H).

实施例11

N-(2-((2-氨基乙基)氨基)-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氟-2-溴苯甲酰胺(11)的合成：

以2-氟-5-硝基苯胺、1,2-乙二胺、3-甲基-4-氟-2-溴苯甲酰氯为原料，按照实施例9的类似方法，合成得到化合物11，两步收率71.7％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝9.3Hz,1H),6.39(brs,1H),3.40(brs,2H),3.24(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(t,J＝5.3Hz,2H),2.50(s,3H).

实施例12

2-(4-乙酰基哌嗪)-N-(3-甲基-4-氟-2-溴苯基)-5-氰基苯甲酰胺(12)的合成：

以2-氟-5-氰基苯甲酸、4-乙酰基哌嗪、3-甲基-4-氟-2-溴苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物12，两步收率43.4％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.70(s,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.35-7.23(m,2H),3.57(brs,4H),3.03(brs,4H),2.31(s,3H),2.01(s,3H).

实施例13

N-(2-(4-苄基哌嗪)-5-羧基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(13)的合成：

以4-氟-3-氨基苯甲酸、4-苄基哌嗪、3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物13，两步收率62.2％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.24(m,7H),3.50(brs,2H),3.09(brs,4H),2.48(brs,4H),2.31(s,3H).

实施例14

N-(3-甲基-2-氯-4-氰基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪)-5-硝基苯甲酰胺(14)的合成：

以2-氟-5-硝基苯甲酰氯、4-氟苯基哌嗪、3-甲基-2-氯-4-氰基苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物14，两步收率58.3％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.69(s,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.08-6.94(m,4H),3.23(brs,8H),2.29(s,3H).

实施例15

N-(2-(4-甲氧基苯基哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰胺(15)的合成：

以2-氟-5-三氟甲基苯胺、4-甲氧基苯基哌嗪、3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物15，两步收率31.7％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.54(t,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(dt,J＝18.6,9.0Hz,4H),3.67(s,3H),3.20-3.18(m,8H),2.30(s,3H).

实施例16

N-(2-(4-(2-吡啶基哌嗪))-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氰基-2-氯苯甲酰胺(16)的合成：

以2-氟-5-硝基苯胺、4-(2-吡啶基)基哌嗪、3-甲基-4-氰基-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物16，两步收率44.8％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.70(brs,1H),8.49(d,J＝5.9Hz,2H),7.53(brs,2H),7.29(brs,2H),6.84(brs,1H),6.63(brs,1H),3.62(brs,4H),3.16(brs,4H),2.29(s,3H).

实施例17

N-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)-5-羧基苯基)-3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰胺(17)的合成：

以4-氟-3-氨基苯甲酸、氨基乙基吡咯烷、3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物17，两步收率44.8％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(t,J＝6.6Hz,1H),7.34(t,J＝8.7Hz,1H),6.79((d,J＝7.5Hz,1H),6.20(s,1H),2.66(m,2H),2.47(brs,6H),2.13(s,3H),1.67(brs,4H).

实施例18

N-(2-(3-(咪唑-1-基)丙基氨基)-5-硝基苯基)-3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰胺(18)的合成：

以2-氟-5-硝基苯胺、氨基丙基咪唑、3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物18，两步收率40.1％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(s,1H),6.90(s,1H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.07(t,J＝6.9Hz,2H),3.19(t,J＝6.1Hz,2H),2.33(s,3H),2.02-1.99(m,2H).

实施例19

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(19)的合成:

在250ml的茄形瓶中将2.5g(13.6mmol)2-氟-5-溴苯胺溶于THF中，然后加入2.0g(16.3mmol)苯硼酸，再加入13.6ml2M的碳酸钠溶液，加入1％催化量的四三苯基膦，回流反应12小时。反应液过滤出去催化剂后，旋干柱层析得中间体A2.8g(收率94.6％)。

将中间体A0.9g(4.6mmol)置于25ml茄形瓶中，溶于10mlDMF中，加入0.6ml(5.5mmol)N-甲基哌嗪，再加入1.0ml(5.5mmol)DIPEA，50℃反应2小时。反应液冷却到室温后倒入水中，抽滤得淡黄色固体C1.2g(收率84.4％)。

将0.26g(1.0mmol)中间体C置于50ml茄形瓶中，溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加0.20g(1.1mmol)3-甲基-4-氟-2-氯苯甲氯的二氯甲烷溶液，再加入0.10ml(1.2mmol)吡啶，室温反应过夜后，反应液柱层析得白色固体190.17g(收率40.5％)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.24(s,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),7.12(t,J＝8.6Hz,1H),2.99(t,J＝4.5Hz,4H),2.60(brs,2H),2.42(d,J＝2.2Hz,3H),2.38(s,3H),1.86(brs,2H).

实施例20

3’-(2-氯-4-氟-3-甲氧基-苯甲酰)-4’-(4-甲基哌嗪)-(1,1’二苯基)-3-羧基(20)的合成:

以2-氟-5-溴苯甲酸、3-羧基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酰氯为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物20，四步收率19.5％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.52(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝6.4Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.39-7.30(m,2H),3.44(brs,2H),3.16(brs,2H),2.94(brs,4H),2.33(d,J＝1.5Hz,3H),2.23(s,3H).

实施例21

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羧基苯基)苯基)-3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰胺(21)的合成:

以2-氟-5-溴苯胺、4-羧基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物21，四步收率13.2％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.53(s,1H),8.31(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.49(m,2H),7.38-7.29(m,2H),3.79(s,3H),3.64(brs,1H),3.56(brs,1H),3.47(brs,2H),2.94(brs,4H),2.22(s,3H).

实施例22

4-氰基-N-(3-甲基-4-硝基-2-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪)-(1,1’-二苯基)-3-磺酰胺(22)的合成:

以2-氟-5-溴苯磺酸、4-氰基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-硝基-2-氯苯胺为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物22，四步收率18.6％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.54(s,1H),8.30(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.57-7.54(m,2H),7.44-7.35(m,2H),3.17(brs,4H),2.49(brs,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H).

实施例23

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-氨基苯基)苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(23)的合成:

以2-氟-5-溴苯胺、4-氨基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物23，四步收率11.9％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.39(s,1H),8.22(s,1H),7.58-7.54(m,1H),7.38-7.29(m,4H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,2H),5.21(s,2H),2.87(brs,4H),2.44(brs,4H),2.34(s,3H),2.20(s,3H).

实施例24

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-氟苯基)苯基)-3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰胺(24)的合成:

以2-氟-5-溴苯胺、4-氟苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物24，四步收率17.7％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.25(s,1H),8.84(s,1H),7.69-7.47(m,3H),7.31(d,J＝1.1Hz,2H),7.16-7.09(m,3H),2.98(t,J＝4.6Hz,4H),2.58(brs,2H),2.42(d,J＝2.3Hz,3H),2.37(s,3H),1.73(brs,2H).

实施例25

N-(3-甲基-4-氟-2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(25)的合成:

以2-氟-5-溴苯甲酸、4-吡啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-氟-2-氯苯胺为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物25，四步收率10.3％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.58(s,1H),8.63(brs,2H),8.32(s,1H),7.63-7.55(m,4H),7.38-7.29(m,2H),2.93(brs,4H),2.49(brs,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H).

实施例26

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-硝基苯基)苯基)-3-甲基-4-氰基-2-氯苯磺酰胺(26)的合成:

以2-氟-5-溴苯胺、4-硝基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-氰基-2-氯苯磺酰氯为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物26，四步收率16.4％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.59(s,1H),8.32(brs,2H),7.91(brs,1H),7.59(m,3H),7.32(m,2H),2.94(brs,4H),2.48(brs,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H).

实施例27

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(5-嘧啶基苯基)苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(27)的合成:

以2-氟-5-溴苯胺、5-嘧啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰氯为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物27，四步收率20.5％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.65(s,1H),9.19(s,1H),9.10(brs,2H),8.29(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,2H),,2.96(brs,4H),2.41(brs,4H),2.34(s,3H),2.23(s,3H).

实施例28

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯磺酰胺(28)的合成:

以2-氟-5-溴苯胺、苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯磺酰氯为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物28，四步收率41.8％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.84(s,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,2H),7.53-7.47(m,3H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),2.98(brs,4H),2.58(brs,4H),2.44(d,J＝2.5Hz,3H),2.28(s,3H).

实施例29

N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(29)的合成:

以2-氟-5-溴苯甲酸、4-吡啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亚硒、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯胺为原料，按照实施例19的类似方法，合成得到化合物29，四步收率32.4％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.88(s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,2H),8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.67-7.60(m,3H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),2.97(brs,4H),2.49(brs,4H),2.43(s,3H),2.21(s,3H).

实施例30

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(30)的合成:

将上述固体280.4g(0.8mmol)置于50ml茄形瓶中，溶于30ml乙酸乙酯，加入0.75g(3.3mmol)二水合氯化亚锡为还原剂回流反应6小时后，反应液加入100ml乙酸乙酯稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液到无胶状物出现，取有机相柱层析得300.18g(收率48.0％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.46(s,1H),8.32(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.43-7.30(m,2H),6.87(d,J＝9.4Hz,1H),5.54(s,2H),3.38(brs,4H),3.17(brs,4H),2.74(s,3H),2.27(d,J＝2.1Hz,3H).

实施例31

N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-氨基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(31)的合成:

将上述固体29,按照实施例30的类似方法，一步反应得到化合物31，收率为34.5％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.37(s,1H),8.62(d,J＝5.6Hz,2H),8.40(s,1H),7.64-7.58(m,3H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.92(brs,4H),2.49(brs,4H),2.53(d,J＝1.8Hz,3H),2.21(s,3H).

实施例32

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(32)的合成:

在25ml的茄形瓶中将0.5g(3.2mmol)4-氟-5-硝基苯胺溶于DMF中，加入0.7ml(6.4mmol)N-甲基哌嗪，再加入1.8g(12.8mmol)DIPEA，80℃反应10小时。反应液冷却到室温后倒入水中，抽滤的黄色固体粗品，烘干后石油醚将固体打浆，抽滤得淡黄色固体中间体C0.35g(收率46.1％)。

将0.23g(1.0mmol)上述中间体C置于50ml茄形瓶中，溶于15ml无水二氯甲烷中，滴加0.25g(1.1mmol)3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.10ml(1.27mmol)吡啶，室温反应过夜后，反应液柱层析得灰黄色固体320.12g(收率27.3％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),3.10(brs,4H),2.72(brs,4H),2.42(s,3H),2.20(s,3H).

实施例33

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-硝基苯基苯基)-3-甲氧基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(33)的合成:

以2-氟-5-硝基苯胺、N-甲基哌嗪、3-甲氧基-4-氟-2-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例32的类似方法，合成得到化合物33，两步收率33.8％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(s,3H),3.09(brs,4H),2.48(brs,4H),2.20(s,3H).

实施例34

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-氨基苯基苯基)-3-甲氧基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(34)的合成:

将上述固体330.5g(1.2mmol)置于100ml茄形瓶中，溶于40ml乙酸乙酯，加入1.1g(4.9mmol)二水合氯化亚锡为还原剂回流反应10小时后，反应液加入100ml乙酸乙酯稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液到无胶状物出现，取有机相柱层析得310.18g(收率38.6％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.24(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.36-7.30(m,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(s,3H),2.82-2.69(m,8H),2.33(s,3H).

实施例35

2-((2-胍基乙基氨基)-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氰基苯甲酰胺(35)的合成:

以2-氟-5-氰基苯甲酸、4-氟-3-甲氧基苯胺、胍基乙胺盐酸盐为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物35，两步收率49.5％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.56(s,1H),8.62(d,J＝2.6Hz,1H),8.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.19(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.76(t,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,2H),7.32-7.24(m,3H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H).

实施例36

N-(2-(4-(N-精氨酸甲酯氨基))-5-硝基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(36)的合成:

以2-氟-5-硝基苯胺、3-甲氧基苯甲酰氯、精氨酸甲酯为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物36，两步收率80.2％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.59(s,1H),8.76(d,J＝7.5Hz,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.32-7.26(m,4H),6.88(d,J＝9.5Hz,1H),6.76-6.72(m,1H),4.60(m,1H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.15(t,J＝5.9Hz,2H),1.91-1.81(m,2H),1.52(m,2H).

实施例37

N-(2-(4-胍基乙基氨基)-5-氰基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(37)的合成:

以2-氟-5-氰基苯胺、2-氯-4-氟苯甲酰氯、胍基乙胺盐酸盐为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物37，两步收率52.3％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.56(s,1H),8.79(d,J＝2.5Hz,2H),8.21(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.3Hz,2H),7.43-7.30(m,3H),6.98(d,J＝9.5Hz,1H),3.46(t,J＝5.3Hz,2H),2.50(t,J＝5.3Hz,3H).

实施例38

N-(2-(4-(N-精氨酸甲酯氨基))-5-三氟甲基苯基)-2-氯苯甲酰胺(38)的合成:

以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2-氯苯甲酰氯、精氨酸甲酯为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物38，两步收率67.6％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.62(s,1H),9.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.6Hz,1H),8.22(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44-7.32(m,4H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),4.60-4.58(m,1H),3.70(s,3H),3.15-3.09(m,2H),1.84(m,2H),1.53-1.48(m,2H).

实施例39

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨甲基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(39)的合成:

将上述固体300.4g(0.88mmol)置于25ml茄形瓶中，溶于10mlDMF，加入0.13g(0.9mmol)碘甲烷后，10mg钠氢溶于石蜡加入反应液，室温搅拌6小时后，向反应液中加入100ml乙酸乙酯稀释后，100ml水洗两次，取有机相柱层析得白色固体390.15g(收率37.5％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.47-7.34(m,3H),7.30-7.11(m,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),3.44(brs,4H),3.09(s,3H),2.74(s,3H),2.36(brs,4H),2.27(s,3H).

实施例40

N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨乙基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(40)的合成:

以30、1-碘乙烷、钠氢为原料，按照实施例39的类似方法，合成得到化合物40，收率20.5％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.89(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,2H),8.09-7.91(m,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,2H),7.66-7.42(m,2H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),3.47(t,J＝4.7Hz,2H),3.34(t,J＝5.1Hz,4H),3.22(brs,2H),2.87(d,J＝2.2Hz,3H),2.26(s,3H),1.86(brs,2H),1.27(d,J＝4.7Hz,3H).

实施例41

.N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨丙基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(41)的合成:

以30、1-碘丙烷、钠氢为原料，按照实施例39的类似方法，合成得到化合物41，收率10.6％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.66-7.52(m,3H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.22(m,2H),3.55(brs,4H),3.35(d,J＝4.3Hz,2H),3.07(s,3H),2.87(s,3H),2.49(t,J＝4.2Hz,4H),2.01(m,2H),1.13(m,3H).

实施例42

N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-氨甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(42)的合成:

以31、碘甲烷、钠氢为原料，按照实施例39的类似方法，合成得到化合物42，收率24.0％。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.44(s,1H),8.67(d,J＝5.4Hz,2H),8.54(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.69(m,3H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),4.3(s,1H),3.54(brs,4H),3.37(d,J＝5.1Hz,3H),2.59(brs,4H),2.44(d,J＝2.0Hz,3H),2.24(s,3H).

实施例43

N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-氨乙基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(43)的合成:

以31、1-碘乙烷、钠氢为原料，按照实施例39的类似方法，合成得到化合物43，收率17.6％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.34(s,1H),8.74(d,J＝5.3Hz,2H),8.38(d,J＝2.3Hz,2H),7.95-7.74(m,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(s,1H),3.57(brs,4H),3.47(t,J＝4.6Hz,2H),2.69(brs,4H),2.55(d,J＝1.9Hz,3H),2.28(s,3H),1.34(m,3H).

实施例44

3-(3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(44)的合成:

4-氟-3-硝基苯甲酸1.0g(5.4mmol)置于25ml茄形瓶中，加入5ml二氯亚砜回流反应5个小时后，旋干反应液得到中间体，10ml无水二氯甲烷溶解后，冰水浴条件下滴加到甲醇中，室温反应2小时后旋干反应液得到中间体A。

将1.0g(4.9mmol)中间体A溶于15mlDMF中，加入1.1ml(9.8mmol)N-甲基哌嗪，再加入1.8g(12.8mmol)DIPEA，80℃反应2小时。反应液冷却到室温后倒入水中，抽滤，得淡黄色固体1.2g(收率88.3％)。将上述中间体1.0g(3.6mmol)置于50ml茄形瓶中，溶于30ml乙酸乙酯，加入3.2g(14.4mmol)二水合氯化亚锡为还原剂回流反应6小时后，反应液加入100ml乙酸乙酯稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液到无胶状物出现，取有机相柱层析得C0.70g(收率76.3％)。

将0.5g(2.0mmol)上述中间体C置于50ml茄形瓶中，溶于15ml无水二氯甲烷中，滴加0.5g(2.2mmol)3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.20ml(2.5mmol)吡啶，室温反应过夜后，反应液柱层析得灰黄色固体440.65g(收率77.3％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.95(s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),3.39(s,3H),3.22(brs,4H),2.78(brs,4H),2.33(s,3H),2.12(s,3H).

实施例45

.3-(3-甲基-2,4-二氟苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酰二甲胺(45)的合成:

以4-氟-3-硝基苯甲酸、乙醇、N-甲基哌嗪、二水合氯化亚锡、3-甲基-2,4-二氟苯甲酰氯为原料，按照实施例44的类似方法，合成得到化合物45，四步收率36.5％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H),8.74(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),3.34(brs,4H),3.09(brs,6H),2.59(brs,4H),2.52(d,J＝1.3Hz,3H),2.11(s,3H).

实施例46

3-(3-甲基-2,4-二氟甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸苯酯(46)的合成:

以4-氟-3-硝基苯甲酸、苯酚、N-甲基哌嗪、二水合氯化亚锡、3-甲基-2,4-二氟苯甲酰氯为原料，按照实施例44的类似方法，合成得到化合物46，四步收率24.2％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.99(s,1H),8.43(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.44-7.39(m,4H),6.89(s,1H),3.43(brs,4H),2.56(brs,4H),2.22(s,3H),2.14(s,3H).

实施例47

.3-(3-甲基-2,4-二氟-5-硝基苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(47)的合成:

以4-氟-3-硝基苯甲酸、甲醇、N-甲基哌嗪、二水合氯化亚锡、3-甲基-2,4-二氟-5-硝基苯甲酰氯为原料，按照实施例44的类似方法，合成得到化合物47，四步收率24.2％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.10(s,1H),9.31(s,1H),8.52(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.57(brs,4H),2.45(brs,4H),2.62(s,3H),2.25(s,3H).

实施例48

3-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸乙酯(48)的合成:

以4-氟-3-硝基苯甲酸、乙醇、N-甲基哌嗪、二水合氯化亚锡、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯为原料，按照实施例44的类似方法，合成得到化合物48，四步收率30.3％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.97(s,1H),9.44(s,1H),8.93(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(m,2H),3.45(brs,4H),2.49(brs,4H),2.34(d,J＝1.2Hz,3H),2.21(s,3H),1.26(t,J＝4.4Hz,3H).

实施例49

(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-苯氨基甲酰基)苯基-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰(49)的合成:

以4-氟-3-硝基苯甲酸、苯胺、N-甲基哌嗪、二水合氯化亚锡、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯为原料，按照实施例44的类似方法，合成得到化合物49，四步收率20.5％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.79(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),3.52(brs,4H),2.73(brs,4H),2.33(s,3H),2.25(s,3H).

实施例50

(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-氟苯氨基甲酰基))苯基-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰(50)的合成:

以4-氟-3-硝基苯甲酸、4-氟苯胺、N-甲基哌嗪、二水合氯化亚锡、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯为原料，按照实施例44的类似方法，合成得到化合物50，四步收率23.9％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.03(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),3.33(brs,4H),2.54(brs,4H),2.49(s,3H),2.36(s,3H).

实施例51

3-(5-氨基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(51)的合成:

以47为原料，按照实施例30的类似方法，一步反应得到化合物51，收率为46.1％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.92(s,1H),8.28(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.27(s,2H),3.90(s,3H),3.44(brs,4H),2.36(brs,4H),2.34(s,3H),2.26(s,3H).

实施例52

(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-苯氨基甲酰基)苯基-5-氨基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰(52)的合成:

以49为原料，按照实施例30的类似方法，一步反应得到化合物52，收率为34.0％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.34(s,1H),9.27(s,1H),8.67(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.50(m,4H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(s,2H),3.57(brs,4H),2.78(brs,4H),2.29(s,3H),2.10(s,3H).

实施例53

.3-(5-氨甲基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(53)的合成:

以化合物51、碘甲烷、钠氢为原料，按照实施例39的类似方法，合成得到化合物53，收率20.3％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.50(s,1H),8.11(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(s,1H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),3.54(brs,4H),3.09(s,3H),2.38(brs,4H),2.34(s,3H),2.21(s,3H).

实施例54

(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-苯氨基甲酰基苯基)-5-氨乙基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰(54)的合成:

以化合物52、1-碘乙烷、钠氢为原料，按照实施例39的类似方法，合成得到化合物54，收率12.7％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.43(s,1H),9.15(s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),6.79(s,1H),4.2(s,1H),3.48(m,2H),3.39(brs,4H),2.38(brs,4H),2.34(s,3H),2.21(s,3H),1.28(t,J＝4.6Hz,3H).

Claims

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中当X代表-CO-或-SO₂-的时，Y代表-NH-；

当Y代表-CO-或-SO₂-的时，X代表-NH-；

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁代表含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环时，R₁为2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅代表氢、4-羧基、4-氨基、4-氟、4-氯、4-氰基、4-硝基、3-羧基、3-氨基、3-氟、3-氯、3-氰基或3-硝基。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₆代表取代苯基时，R₆为4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；R₆代表含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环时，R₆为2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇、R₈各自独立地代表取代苯基时，是4-氨基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基或3-氯苯基。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂代表4-取代哌嗪基时，R₂是4-苯基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基。

7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是化合物(I)的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对苯甲酸盐。

8.权利要求1的化合物的制备方法，包括：

其中R₁、R₂、X、Y的定义同权利要求1。

9.药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

10.权利要求1的化合物用于制备治疗白血病的药物的用途。