CN104292161B

CN104292161B - 一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法

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Publication number: CN104292161B
Application number: CN201410485462.7A
Authority: CN
Inventors: 周华明
Original assignee: DDLD (BEIJING) PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: DDLD (BEIJING) PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2014-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2034-09-19
Also published as: CN104292161A

Abstract

本文描述了一种顺苯磺阿曲库铵的工业化制备方法。该制备方法简化了精制操作过程，首次实现在不改变盐基的情况下以非色谱柱层析的制备方式获得高纯度的顺苯磺阿曲库铵。采用本制备方法可以大幅度缩短生产周期，提高产能，并使收率达到45％以上，产品中顺苯磺阿曲库铵的含量不低于98％，杂质总和不得过2％，其中单季铵盐的含量不得过0.2％，其它最大单个杂质不得过0.3％，各异构体的含量不得过0.1％。

Description

一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，描述了一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法，顺苯磺阿曲库铵作为一种肌松麻醉药广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术等领域。

背景技术

顺苯磺阿曲库铵(cisatracuriumbesylate)是最新一代肌松剂，与目前临床主要肌松麻醉药比较，本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和心血管稳定性，肌松作用比苯磺阿曲库铵作用强3倍，无心血管副作用。顺苯磺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵，成为临床肌松药的主流。

顺苯磺阿曲库铵的化学名为(1R，1’R，2R，2’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-甲基-1-藜芦异喹啉)二苯磺酸盐，化学结构式为：

苯磺阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体。其中，最主要的有约58％的顺顺式构型，约36％的顺反式构型和约6％的反反式构型。顺苯磺阿曲库铵为苯磺阿曲库铵顺顺式构型中的一种单一构型异构体——1R，1’R，2R，2’R型(即1R，1′R顺顺式)。

本品的制备最早是通过手性柱从苯磺阿曲库铵中分离提取得到，分离效率低，纯度差，现已较少采用。US5453510报道了本品的批量制备方法：以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，然后与1，5-戊撑二丙稀酸酯反应得到(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得顺苯磺阿曲库铵。后人对这种制备方法进行了多种工艺优化，例如CN102249998B通过提高中间体草酸盐的纯度、优化柱层析洗脱液的组成等方式将收率提高到30％，成品纯度达到98.6％以上，单个杂质控制在0.3％以下。但这些改进始终不能摆脱须经柱层析洗脱这一制约本品大规模工业化生产的瓶颈。

此外，WO2009057086报道了一种不使用柱层析来获取顺苯磺酸阿曲库铵的方法，但由于在重结晶拆分阶段使用了四氟硼酸而不仅使后处理操作繁琐，而且由于其易在成品中混入其它杂酸根，而导致其产品难于符合药用需要。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种顺苯磺阿曲库铵的工业化制备方法。该制备方法简化了精制操作过程，未采用常规色谱柱层析洗脱方式，并在不改变盐基的情况下大规模获得了纯度符合药用要求的顺苯磺阿曲库铵。采用本制备方法不仅无需漫长、精细的柱层析过程，大幅度缩短了生产周期，提高了生产效率。本发明采用浸泡方式，大幅度降低了溶剂消耗，甚至无需浓缩浸出液。因此，不仅有助于环保、减低三废处理成本，而且还可有效降低产品因受热浓缩所致的分解风险，使得精制收率达到45％以上。通过本发明的精制方法获得的产品含顺苯磺阿曲库铵不低于98.5％，杂质总和不超过1.5％，其中单季铵盐杂质不超过0.2％，顺反异构体和反反异构体均不超过0.1％。

为实现上述发明目的，本发明提供的顺苯磺阿曲库铵的工业化制备方法，包括以下步骤：

(1)将顺苯磺阿曲库铵的粗品溶解于含一定量苯磺酸的溶剂中，加入粗品重量2～10倍的硅胶并混合均匀。

按照已公开的文献制得的顺苯磺阿曲库铵的粗品通常含有一定比例的顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵，但其总含量一般不会低于96％，而且由于空间选择性因素，其中顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)的含量一般不会低于55％。但由于没有经过柱层析、水洗、脱色、析晶等精制过程，其中也会含有相当数量的其它杂质，但杂质总和一般不会超过4％，其中最易受热分解产生的单季铵盐杂质一般不会超过2％。

由于特殊的精制工艺要求，本发明所要求使用的顺苯磺阿曲库铵粗品质量应满足上述一般要求。即：顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于96％，特别是其中顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)的含量不低于55％，杂质总和不得过4％，特别是其中单季铵盐杂质不得过2％。若所制备的粗品不能满足上述一般要求，可参照现有已公开的文献方法进行水洗、脱色、析晶等简单精制，以满足进行后续步骤的质量要求。

在步骤(1)中还需将符合要求的粗品溶解在含一定量苯磺酸的溶剂中。其中在溶剂中添加苯磺酸的目的是为了保证使得顺苯磺阿曲库铵的粗品在溶剂中能够充分溶解，并维持溶解后的溶液pH在1～6之间，这样可以有效避免顺苯磺阿曲库铵在非酸性条件下的分解。作为优选，可以使用含0.1％～10％(重量比)苯磺酸的二氯甲烷溶液。

最后，在步骤(1)中将硅胶加至上述含有一定量苯磺酸和顺苯磺阿曲库铵粗品的溶液中。其中硅胶的粒度应保持在100～800目之间，以便保证物料被充分吸附及产品的浸出。作为优选，可以使用100～300目之间的硅胶。

(2)在40℃下浓缩溶剂，所得残余物在40℃下被干燥，得到顺苯磺阿曲库铵硅胶载体。

该步骤是将经过步骤(1)所得到的硅胶混合物进行脱溶、干燥的过程。其中为了减少顺苯磺阿曲库铵受热分解的风险，需要控制浓缩溶剂及所得残余物被干燥的温度。在不高于40℃下浓缩溶剂及所得残余物在不高于40℃下被干燥可以使产品受热分解的风险降低至最小，并能够满足进行后续步骤的质量要求。

(3)将顺苯磺阿曲库铵硅胶载体浸泡在一定比例的二氯甲烷与甲醇的混合溶液中，并通过液相控制浸泡时间与提取次数，收集符合要求的浸出液。

作为本发明的核心，该步骤是顺苯磺阿曲库铵成品质量控制的关键。首先，将顺苯磺阿曲库铵硅胶载体浸泡在纯的二氯甲烷或甲醇的重量百分较小的二氯甲烷与甲醇混合溶液中，然后过滤，收集符合要求的浸出液，滤饼再次使用甲醇的重量百分不低于前次浸泡的二氯甲烷与甲醇的混合液进行再次浸泡，如此往复循环浸泡、过滤、再浸泡操作，直至浸出液不能满足要求。

期间，需通过液相检测浸出液中顺苯磺阿曲库铵的含量和杂质来调整混合液中甲醇所占重量百分比。在满足步骤(1)中粗品质量要求的前提下，二氯甲烷与甲醇混合溶液中甲醇所占重量百分比一般不需超过49％，否则顺反式和反反式异构体极可能被浸出而导致浸出液不合格。作为优选，二氯甲烷与甲醇混合溶液的比例应控制在混合液中甲醇所占重量百分比不超过35％。

浸泡时间和提取次数主要与投料规模、粗品中含顺苯磺阿曲库铵和杂质的含量有关。通过液相检测浸出液中顺苯磺阿曲库铵的含量和杂质的变化也可以对浸泡时间和提取次数进行随时调整。通常情况下，顺苯磺阿曲库铵含量越低、杂质越多浸泡时间越短，并需通过更频繁的液相检测来控制提取次数。

在步骤(3)中浸出液必须符合顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)含量不低于98％，杂质总和不得过2％，特别是其中单季铵盐杂质不得过0.5％，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.1％的要求才可以被收集。通常情况下由于首次浸出液中杂质较多，特别是单季铵盐杂质往往不能符合上述浸出液要求而必须弃去。随着不断往复提取及浸出液中甲醇比重的增加，在浸出的最后阶段异构体的量也会逐渐增加，当顺反或反反异构体的量超过0.1％时应停止收集。浸出液质控要求可通过如下液相条件进行检测：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱

流动相A：1.02％磷酸二氢钾缓冲液溶液(用磷酸调节pH值至3.1)-甲醇-乙腈(75∶5∶20)

流动相B：1.02％磷酸二氢钾缓冲液溶液(用磷酸调节pH值至3.1)-甲醇-乙腈(50∶30∶20)

梯度洗脱：

时间(分)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	80	20
5	80	20
			15	40	60
25	40	60
			30	0	100
45	0	100

检测波长：280nm

进样温度：5℃

进样量：20μl

由于本发明采用不同于常规柱层析动态洗脱方式，仅需静态浸泡、提取被硅胶吸附的顺苯磺阿曲库铵，故溶剂用量不是关键参数。为了便于环保及减少后处理洗涤、析晶所需生产设备的容积，通常仅需采用足够浸没硅胶载体的最少溶剂量即可。

(4)将浸出液与含一定量苯磺酸的纯化水混合，分液，有机层经干燥剂处理后，脱色，过滤。

由于经步骤(3)所获得的浸出液中仍会含有少量杂质，因此，必须将浸出液与含一定量苯磺酸的纯化水混合、分液。其目的一方面是为了除去某些易于被酸水去除的极性较大杂质，以保证成品析晶后的纯度；另一方面是为了保证在除杂过程中使得含顺苯磺阿曲库铵的浸出液与水充分混合后的溶液pH在1～6之间，这样可以有效避免顺苯磺阿曲库铵在非酸性条件下的分解。作为优选，特别是使用使用含0.1％～10％(重量比)苯磺酸的纯化水溶液混合洗涤。

由于顺苯磺阿曲库铵在含水较多情况下进行脱色、析晶、烘干极易导致分解，故须在步骤(4)水洗、分液后使用干燥剂去除体系中的水分，以保证含顺苯磺阿曲库铵有机层的含水量不得过0.1％。作为优选，特别是使用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。

(5)将所得滤液与含一定量苯磺酸的乙醚混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。

经过步骤(4)酸水洗涤、分液、干燥、脱色、过滤等后处理后的浸出液仍会存在某些极性较小杂质，因此，必须将所获得的滤液与含一定量苯磺酸的乙醚混合后析晶，其目的一方面是为了除去某些易于被乙醚去除的极性较小杂质，保证成品析晶后的纯度；另一方面也为了保证在除杂过程中使得含顺苯磺阿曲库铵的滤液与乙醚充分混合后的溶液pH在1～6之间，这样同样可以有效避免顺苯磺阿曲库铵在非酸性条件下的分解。作为优选，特别是使用含0.1％～10％(重量比)苯磺酸的乙醚与滤液混合。

最后，将析出的顺苯磺阿曲库铵成品过滤，减压干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。

综上所述，本发明提供了一种顺苯磺阿曲库铵的工业化制备方法。该制备方法简化了现有已公开顺苯磺阿曲库铵精制操作过程所必须采用的常规色谱柱层析洗脱方式，具体优点如下：

1.对精制前顺苯磺阿曲库铵粗品的质量进行了限制。尽管通常情况下按照现有文献方式可以获得满足本发明要求的粗品，但由于本品合成工艺参数较多，生产的不确定性较大，故在精制前限定粗品质量可有效降低精制过程使用硅胶除杂的压力，也保证了精制步骤的可重现性及成品的质量。

2.在加入硅胶吸附之前，使用含一定量苯磺酸的溶剂进行溶解。现有公开文献方式采用直接上样，虽然可以避免样品受热分解，但由于样品多为固态或半固态粘稠液体，上样时极易导致硅胶吸附不均匀，从而影响洗脱的效果。本发明采用含一定量苯磺酸的溶剂进行溶解不仅可以保证使得顺苯磺阿曲库铵粗品在充分溶解后更加均匀地被硅胶吸附，而且也可保证在后续浸出时产品同样被均匀地浸出，使得操作的平行性、重现性更佳。另外，本发明通过明确在溶剂中加入一定量的苯磺酸以维持溶液pH在1～6之间，可以更有效控制产品分解的风险。

3.大幅度降低了硅胶使用量。在现有公开文献的常规柱层洗脱方式中，硅胶不仅起吸附作用，还需起通过与流动相的分配系数差来分离杂质的作用，硅胶耗量通常为粗品的十余倍甚至是几十倍。由于本发明采用静态浸泡方式，硅胶主要起吸附作用，故硅胶用量仅需顺苯磺阿曲库铵粗品的2～10倍就可以保证粗品被硅胶均匀地吸附。本发明中的低硅胶使用量不仅可以节约生产成本，还可有效减少大量使用硅胶对产物的吸附，提高了收率。

4.现有文献公开的常规柱层是将顺苯磺阿曲库铵粗品加载于硅胶固定相中，采用流动相(溶剂)不断洗脱，利用杂质、产品及各异构体间分配系数的差异而达到分离的目的。实践表明，由于苯磺阿曲库铵的顺反和反反异构体较顺苯磺阿曲库铵产品本身更易被硅胶吸附，也更难于被浸出，故本发明采用将顺苯磺阿曲库铵硅胶载体浸泡在一定比例的二氯甲烷与甲醇的混合溶液中的方式获得产物，而去除部分杂质及顺反、反反异构体。这种静态的浸泡方式不同于现有常规的连续柱层析洗脱方式，其不仅可以更加节约溶剂、降低后处理成本、有助于环保，而且更加有利于在同等固定相(硅胶)用量前提下通过混合液中二氯甲烷和甲醇的比例变化选择性浸出产物或杂质，异构体则几乎不能或极少被浸出。

5.所得含顺苯磺阿曲库铵产品的浸出液在后处理过程中无需再经受热过程，降低了在近成品阶段的杂质再生成风险。由于顺苯磺阿曲库铵结构上的特点，本品受热极易分解，现有已公开的文献大都需要在柱层析后加热浓缩流动相，以解决后处理容积问题，但这样往往会使产物中杂质增加，尤其是单季铵盐增加更加明显。而采用本发明的浸泡方式后，溶剂用量仅为满足浸没硅胶载体时所需的最小浸泡溶剂量。通常，浸泡次数不会超过10次，累计浸出液总量远小于常规连续洗脱方式，从而使得在后处理过程中割除受热浓缩步骤成为可能。

6.与现有公开的文献相比，本发明更加准确地说明了后处理过程中水洗及析晶阶段的pH控制。通过在洗涤用纯化水和析晶用乙醚中添加一定量的苯磺酸，使得产物在水洗、析晶等关键过程中保持在pH＝1～6的偏酸性的体系中，有效避免了分解的风险。

7.与现有公开的文献相比，本发明更加准确地说明了后处理过程中水分的控制。通过向洗涤后的有机相中加入一定量的干燥剂，使得产物所在有机相的水分控制在0.1％以下，有效地避免了其在脱色、析晶等关键步骤中的分解风险。

由此可见，采用本发明的方法可在不改变盐基的情况下获得高纯度的顺苯磺阿曲库铵，其不仅无需漫长的、耗费大量洗脱溶剂的、精细的柱层析过程，而且大幅度缩短了生产周期，提高了生产效率。本发明由于采用浸泡方式，溶剂消耗大幅减少，甚至无需浓缩浸出液，不仅有助于环保、减低三废处理成本，而且还可以有效降低产品因受热浓缩所致的分解风险，使得精制收率达到45％以上，所获产品质量更有利于临床应用。

具体实施方式

本发明公开了一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，并对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说都是显而易见的，它们都将被视为包括在本发明范围内。本发明的方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合来实现和应用本发明技术。

实施例1(顺苯磺阿曲库铵粗品的制备)

参照已公开文献US5453510报道的方法合成出顺苯磺阿曲库铵粗品，具体的操作如下：

将顺苯磺阿曲库铵草酸盐1.7Kg加水9Kg，二氯甲烷19Kg，用20％氨水调PH＝13～14，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；蒸干，浓缩物用1.4Kg乙腈溶解，加入6.3Kg苯磺酸甲酯，室温反应20小时后滴入乙醚中，过滤，减压干燥，即得顺苯磺阿曲库铵粗品。经HPLC(归一化法)检测含顺顺式、顺反式、反反式苯磺阿曲库铵的总含量为96.6％，顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)的含量为55.7％，其它杂质总和为3.4％，其中单季铵盐杂质为1.6％。

实施例2(对比研究)

取实施例1中所制得顺苯磺阿曲库铵粗品200g溶解于1Kg二氯甲烷中，并上样于8Kg硅胶(200～300目)柱中，用苯磺酸∶二氯甲烷∶甲醇(m/v/v)＝0.5∶900∶100的流动相进行洗脱(约需200Kg)，液相监控流出液，合并收集的合格流出液(顺苯磺阿曲库铵含量不低于96％，其它杂质总和不得过4％，其中单季铵盐杂质不得过0.5％，各异构体的含量均低于0.1％)92Kg，用纯化水洗涤后减压浓缩，加活性炭脱色，过滤，滤液滴入乙醚中析晶，过滤，真空干燥，得顺苯磺阿曲库铵53.7g，收率：26.8％。经HPLC(归一化法)检测含顺苯磺阿曲库铵为98.6％，其它杂质总和为1.4％，其中单季铵盐杂质为0.52％，其它最大单个杂质为0.36％，顺反异构体为0.12％，反反异构体为0.02％。

实施例3

取实施例1中所制得顺苯磺阿曲库铵粗品200g溶解于含有苯磺酸2g的1Kg二氯甲烷中(pH＝4)，然后加入1Kg硅胶(200～300目)，搅拌使之混合均匀。40℃下减压浓缩至干，所得残余物进一步在40℃下被干燥，得到含量均匀的顺苯磺阿曲库铵硅胶载体。

将上述制得的顺苯磺阿曲库铵硅胶载体首先用二氯甲烷1Kg浸泡15分钟，过滤。滤饼再次用甲醇所占重量百分比分别为2％、5％、8％、10％、12％、15％、20％及35％的1Kg二氯甲烷与甲醇的混合溶液进行往复浸泡，浸泡时间间隔均为15分钟。液相监控浸出液(滤液)，合并收集的合格浸出液(顺苯磺阿曲库铵含量不低于96％，其它杂质总和不得过4％，其中单季铵盐杂质不得过0.5％，各异构体的含量均低于0.1％)7.6Kg。

将上述符合要求浸出液与含2％(重量百分比)苯磺酸的纯化水混合(pH＝4)，分液，有机相加入无水硫酸镁干燥脱水3小时(水分检测0.06％)后加入活性炭脱色，过滤。将所得滤液滴入含0.5％(重量百分比)苯磺酸的乙醚中析晶(pH＝4)，过滤，真空干燥，得顺苯磺阿曲库铵92.5g，收率：46.2％。经HPLC(归一化法)检测含顺苯磺阿曲库铵为99.2％，其它杂质总和为0.8％，其中单季铵盐杂质为0.16％，其它最大单个杂质为0.22％，顺反异构体为0.08％，未检出反反异构体。

实施例4

取实施例1中所制得顺苯磺阿曲库铵粗品1Kg溶解于含有苯磺酸20g的5Kg二氯甲烷中(pH＝3)，然后加入5Kg硅胶(200～300目)，搅拌使之混合均匀。40℃下减压浓缩至干，所得残余物进一步在40℃下被干燥，得到含量均匀的顺苯磺阿曲库铵硅胶载体。

将上述制得的顺苯磺阿曲库铵硅胶载体首先用二氯甲烷5Kg浸泡15分钟，过滤，滤液经HPLC(归一化法)检测(顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)含量为78％，杂质总和为22％，其中单季铵盐杂质为15％，顺反式、反反式异构体均未检出)不符合要求弃去。滤饼再次用甲醇所占重量百分比分别为2％、4％、6％、8％、10％、15％、20％及35％的5Kg二氯甲烷与甲醇的混合溶液进行往复浸泡，浸泡时间间隔均为25分钟。液相监控浸出液(滤液)，合并收集的合格浸出液(顺苯磺阿曲库铵含量不低于96％，其它杂质总和不得过4％，其中单季铵盐杂质不得过0.5％，各异构体的含量均低于0.1％)，其中最后一次浸泡所得滤液经HPLC(归一化法)检测(顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)含量为98％，杂质总和为2％，其中单季铵盐杂质未检出，顺反式异构体为0.3％、反反式异构体未检出)不符合要求弃去。

将上述符合要求浸出液32.8Kg与含2％(重量百分比)苯磺酸的纯化水混合(pH＝3)，分液，有机相加入无水硫酸镁干燥脱水5小时(水分检测0.05％)后加入活性炭脱色，过滤。将所得滤液滴入含0.5％(重量百分比)苯磺酸的乙醚中析晶(pH＝4)，过滤，真空干燥，得顺苯磺阿曲库铵478g，收率：47.8％。经HPLC(归一化法)检测含顺苯磺阿曲库铵为99.0％，其它杂质总和为1.0％，其中单季铵盐杂质为0.14％，其它最大单个杂质为0.26％，顺反异构体为0.04％，未检出反反异构体。

实施例5

取参照实施例1所制得顺苯磺阿曲库铵粗品(经HPLC(归一化法)检测含顺顺式、顺反式、反反式苯磺阿曲库铵的总含量为97.2％，顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)的含量为56.6％，其它杂质总和为2.8％，其中单季铵盐杂质为1.3％)15Kg溶解于含有苯磺酸200g的75Kg二氯甲烷中(pH＝3)，然后加入60Kg硅胶(100～200目)，搅拌使之混合均匀。40℃下减压浓缩至干，所得残余物进一步在40℃下被干燥，得到含量均匀的顺苯磺阿曲库铵硅胶载体。

将上述制得的顺苯磺阿曲库铵硅胶载体首先用二氯甲烷75Kg浸泡20分钟，过滤，滤液经HPLC(归一化法)检测(顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)含量为71％，杂质总和为29％，其中单季铵盐杂质为22％，顺反式、反反式异构体均未检出)不符合要求弃去。滤饼再次用甲醇所占重量百分比分别为3％、6％、10％、12％、15％、25％及35％的75Kg二氯甲烷与甲醇的混合溶液进行往复浸泡，浸泡时间均为35分钟。液相监控浸出液(滤液)，合并收集的合格浸出液(顺苯磺阿曲库铵含量不低于96％，其它杂质总和不得过4％，其中单季铵盐杂质不得过0.5％，各异构体的含量均低于0.1％)，其中最后一次浸泡所得滤液经HPLC(归一化法)检测(顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)含量为98.6％，杂质总和为1.4％，其中单季铵盐杂质未检出，顺反式异构体为0.2％、反反式异构体未检出)不符合要求弃去。

将上述符合要求浸出液432Kg与含2％(重量百分比)苯磺酸的纯化水混合(pH＝4)，分液，有机相加入无水硫酸镁干燥脱水5小时(水分检测0.07％)后加入活性炭脱色，过滤。将所得滤液滴入含0.5％(重量百分比)苯磺酸的乙醚中析晶(pH＝4)，过滤，真空干燥，得顺苯磺阿曲库铵7.6Kg，收率：50.6％。经HPLC(归一化法)检测含顺苯磺阿曲库铵为99.4％，其它杂质总和为0.6％，其中单季铵盐杂质为0.09％，其它最大单个杂质为0.12％，顺反异构体和反反异构体均未检出。

Claims

1.一种顺苯磺阿曲库铵的制备方法，顺苯磺阿曲库铵见结构式I，

其特征在于，包括如下步骤：

(1)将顺苯磺阿曲库铵的粗品溶解于重量比为0.1％～10％的苯磺酸溶液中，粗品溶解后维持溶液pH值在1～6之间，加入粗品重量2～10倍的硅胶并混合均匀；

(2)在40℃下浓缩溶剂，所得残余物在40℃下被干燥，得到顺苯磺阿曲库铵硅胶载体；

(3)将顺苯磺阿曲库铵硅胶载体浸泡在甲醇所占重量百分比不超过49％的二氯甲烷与甲醇混合溶液中，并通过液相控制浸泡时间与提取次数，收集符合要求的浸出液；

(4)将浸出液与重量比为0.1％～10％苯磺酸纯化水溶液混合，混合后的溶液pH在1～6之间，分液，有机层经干燥剂处理后，脱色，过滤；

(5)将所得滤液与重量比为0.1％～10％苯磺酸的乙醚溶液混合，混合后的溶液pH在1～6之间，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)中顺苯磺阿曲库铵粗品的特征在于顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于96％，顺顺式顺苯磺阿曲库铵的含量不低于55％，杂质总和不得过4％，单季铵盐杂质不得过2％。

3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中步骤(1)中硅胶的粒度在在100～300目之间。

4.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(3)中符合要求的浸出液的特征在于顺顺式顺苯磺阿曲库铵含量不低于98％，杂质总和不得过2％，单季铵盐杂质不得过0.5％，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.1％。

5.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(4)中干燥剂是无水硫酸钠或无水硫酸镁。