CN103554040B - 一种地拉罗司衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地拉罗司衍生物的制备方法，本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应步骤等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，尤其是总收率可达30%以上，相比现有技术仅有14%左右的总收率，取得了很好的技术效果，并且整个制备工艺，提纯方便，可克服现有技术分离纯化繁琐的技术不足，具有更高的生产效率，可实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种地拉罗司衍生物的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
地拉罗司，化学名称为4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品,于2005年11月获得FDA的上市批准。铁螯合剂是目前唯一有效的治疗输血引起铁超负荷的药品。地拉罗司为一日一次的口服铁螯合剂，用于治疗2岁及以上慢性贫血患者在治疗过程中因输血而导致的铁过载。
现有技术中，关于地拉罗司衍生物的合成路线较繁杂，主要是合成总收率很低，只有14%左右，并且制备过程中，提纯精制难度大，程序复杂，成本较高，制备效率低。
因此，很有必要在现有技术的基础之上，设计研发一种可操作性强，尤其是总得率可提高1倍以上，制备工艺更为简单合理，尤其是更容易提纯，制备效率更高的地拉罗司衍生物的制备方法。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简便、生产效率高、分离提纯方便，生产成本低，尤其是总得率相比现有技术可提高1倍以上，并且可实现工业化大生产的地拉罗司衍生物的制备方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种地拉罗司衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取水杨酸甲酯溶于干燥的极性溶剂中，加入氢氧化钾或氢氧化钠，随后滴加苄卤，在室温下搅拌反应4~6小时后加水，反应混合物继续搅拌1~2小时后，冰浴下用酸调pH至1~2，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸干得到中间产物1，即苄基水杨酸；
(2)将步骤(1)制备得到的中间产物1悬浮于氯化亚砜中，回流反应3~6小时后，蒸干后得到中间产物1的酰氯产物，然后将化合物2(2-（2-羟基苯基）-4H-1，3-苯并恶嗪-4-酮)悬浮在干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后逐滴加入上述中间产物1的酰氯产物，然后回流反应12至24小时后，浓缩干燥后溶于二氯甲烷中，然后用饱和食盐水冲洗，浓缩干燥，柱色谱提纯得到中间产物物3，即2-（2–苄氧基苯甲酰基氧基）苯基-4氢-1，3-苯并恶嗪-4-酮；
(3)将步骤(2)制备得到的中间产物3和化合物4（4-肼基苯甲酸）悬浮于醇中，回流反应2~4小时后得到棕色溶液，蒸干后溶于二氯甲烷中，用稀盐酸冲洗后，再用饱和食盐水洗后干燥，蒸干，用乙酸乙酯重结晶得到中间产物5；
(4)将步骤(3)制备得到的中间产物5加入催化剂，然后加入醇中，在反应釜中加氢反应12至24小时，过滤，浓缩，用甲醇重结晶得到地拉罗司衍生物。
作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(1)所述的极性溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或乙腈。
作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(1)所述的水杨酸甲酯和苄卤的摩尔用量比为1:1~1:3。所述的苄卤优选卞氯或卞溴等。
作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(2)所述的化合物2（2-（2-羟基苯基）-4H-1，3-苯并恶嗪-4-酮）由水杨酸和水杨酸甲酰胺在氯化亚砜中回流反应制备得到。
作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物2和中间产物1的酰氯产物的摩尔用量比为1:1~1:2，更优选为1:1.3。
作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(3)所述中间产物3和化合物4（4-肼基苯甲酸）的摩尔用量比为1:1~1:2，更优选为1:1.2。
作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的催化剂为钯碳。
作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(3)和步骤(4)所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
有益效果：本发明提供的地拉罗司衍生物制备方法和现有技术相比具有以下有点：
1、本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂和反应步骤等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，尤其是总收率可达30%以上，相比现有技术仅有14%左右的总收率，取得了很好的技术效果，并且整个制备工艺，提纯方便，可克服现有技术分离纯化繁琐的技术不足，具有更高的生产效率。可实现工业化大生产。
2、本发明制备得到的地拉罗司衍生物，可有效用于防治输血引起铁超负荷，并且不良反应更低。
附图说明
图1为本发明提供的地拉罗司衍生物的制备工艺路线图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1地拉罗司衍生物的制备
如图1所示：
（1）取水杨酸甲酯(0.046mol)溶于干燥的二甲基甲酰胺溶剂中(56ml)中，在低温下加入氢氧化钾(0.185mol)，随后滴加苄氯(0.046mol)，反应在室温下搅拌4小时后加入100ml水，反应混合物继续搅拌1小时后，冰浴下用酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取(200mlx3),有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸干得到8.5g白色固体中间产物1（苄基水杨酸）；直接用于下一步反应。
（2）取步骤（1）制备得到的8.5g中间产物1悬浮于21ml氯化亚砜中，回流反应4h后，蒸干后得到7.5g油状物。将化合物2，(2-（2-羟基苯基）-4H-1，3-苯并恶嗪-4-酮)(0.023mol)悬浮在57ml干燥的二氯甲烷中加入三乙胺（0.036mol）和DMAP（0.29g）。将上述中间产物1的酰氯产物逐滴加入。回流反应12小时后浓缩旋干后，溶于200ml二氯甲烷中，用50ml饱和食盐水洗后，干燥浓缩，柱色谱提纯得到5.5g中间产物3；
（3）将上述步骤（2）制备得到的中间产物3，即2-（2–苄氧基苯甲酰基氧基）苯基-4氢-1，3-苯并恶嗪-4-酮（0.012mol）和化合物4，即4-肼基苯甲酸（0.015mol）悬浮于110ml乙醇中，回流反应2小时后得到一棕色溶液。蒸干后溶于300ml二氯甲烷中，然后用稀盐酸洗后（50mlx3），再用50ml饱和食盐水洗后干燥，蒸干，用乙酸乙酯重结晶得到4.4g中间产物5。
（4）取步骤（3）制备得到的中间产物5（0.0075mol）和催化量的钯碳加入80ml乙醇中在反应釜中加氢过夜后，过滤浓缩用甲醇重结晶得到3.6g地拉罗司衍生物白色固体。（HPLC检测纯度为99.62%）。
地拉罗司衍生物的氢谱和质谱信息为：
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实施例2
采用本发明实施例1制备得到的地拉罗司衍生物，用于100例输血引起铁超负荷患者，实验表明，有效率为100%，并且未见有不良反应。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种地拉罗司衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取水杨酸甲酯溶于干燥的极性溶剂中，加入氢氧化钾或氢氧化钠，随后滴加苄卤，在室温下搅拌反应4～6小时后加水，反应混合物继续搅拌1～2小时后，冰浴下用酸调pH至1～2，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸干得到中间产物1，即苄基水杨酸；
(2)将步骤(1)制备得到的中间产物1悬浮于氯化亚砜中，回流反应3～6小时后，蒸干得到中间产物1的酰氯产物，即苄基水杨酰氯，然后将化合物2，即2-(2-羟基苯基)-4氢-1，3-苯并恶嗪-4-酮，悬浮在干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后逐滴加入上述中间产物苄基水杨酰氯中，然后回流反应12至24小时后，浓缩干燥后溶于二氯甲烷中，用饱和食盐水冲洗，浓缩干燥，柱色谱提纯得到中间产物3，即2-(2–苄氧基苯甲酰基氧基)苯基-4氢-1，3-苯并恶嗪-4-酮；
(3)将步骤(2)制备得到的中间产物3和化合物4，即4-肼基苯甲酸，悬浮于醇中，回流反应2～4小时后得到棕色溶液，蒸干后溶于二氯甲烷中，用稀盐酸冲洗后，再用饱和食盐水洗后干燥，蒸干，用乙酸乙酯重结晶得到中间产物5；
(4)将步骤(3)制备得到的中间产物5加入催化剂，然后加入醇中，在反应釜中加氢反应12至24小时，过滤，浓缩，用甲醇重结晶得到地拉罗司衍生物；
步骤(1)所述的极性溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或乙腈；
步骤(1)所述的水杨酸甲酯和苄卤的摩尔用量比为1:1～1:3；
步骤(1)所述的苄卤为卞氯或卞溴；
步骤(2)所述的化合物2由水杨酸和水杨酸甲酰胺在氯化亚砜中回流反应制备得到；
步骤(2)所述的化合物2和中间产物1的酰氯产物的摩尔用量比为1:1～1:2；
步骤(3)所述中间产物3和化合物4的摩尔用量比为1:1～1:2；
步骤(3)所述的催化剂为钯碳；
步骤(3)和步骤(4)所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
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