[go: up one dir, main page]

CN103467276A - 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103467276A
CN103467276A CN2013104171550A CN201310417155A CN103467276A CN 103467276 A CN103467276 A CN 103467276A CN 2013104171550 A CN2013104171550 A CN 2013104171550A CN 201310417155 A CN201310417155 A CN 201310417155A CN 103467276 A CN103467276 A CN 103467276A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
synthetic method
building
menglusitena
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013104171550A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103467276B (zh
Inventor
张少平
郭志雄
王平
张月成
刘伟
刘永明
张伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cangzhou Senary Chemical Science Tec Co ltd
Original Assignee
TIANJIN SUYAN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN SUYAN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical TIANJIN SUYAN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201310417155.0A priority Critical patent/CN103467276B/zh
Publication of CN103467276A publication Critical patent/CN103467276A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103467276B publication Critical patent/CN103467276B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，属于有机合成方法技术领域；所述中间体结构为

Description

一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及孟鲁司特钠侧链中间体的有机合成方法技术领域。
背景技术
孟鲁司特钠是一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。孟鲁司特钠的化学名称为1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：
Figure 176048DEST_PATH_IMAGE001
。
构成孟鲁司特钠侧链结构的，是合成孟鲁司特的关键前提化合物，在合成上述侧链的过程中涉及到一种关键的中间体。
目前已知合成上述中间体的方法较繁琐，且用到高毒物质，如EP480717中报道了一种合成上述中间体的方法，其合成步骤为：
Figure 978416DEST_PATH_IMAGE004
。
该方法使用了高毒性试剂NaCN，对于制药工业来说是不理想的；获得单苯甲酰基保护的二醇的选择性差，会使较贵的二醇在这一步大大损失；而且步骤多，总产率低，显然不适用于大规模生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，该方法合成反应选择性好，反应收率高，反应过程不用高毒试剂，无污染，原料廉价易得，适用于大规模生产制备孟鲁司特钠侧链关键中间体。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，所述中间体结构为
Figure 800878DEST_PATH_IMAGE003
，其特征在于合成方法为：
。
本合成方法包括四个反应步骤：
（1）合成化合物2
化合物2的合成反应物料摩尔比为：化合物1:冰乙酸:醋酸钾=1:1:1，反应温度为50~60℃，反应时间为8~12h；所用溶剂优选二氯甲烷；合成反应产物的处理方法为：反应体系中的产物依次经过分液、干燥、浓缩和抽干步骤，其中反应产物干燥优选用无水硫酸钠。
（2）合成化合物3
化合物3的合成步骤中首先进行Wittig试剂的制备，制备Wittig试剂的反应物料摩尔比为：三苯基膦:溴甲烷=1:1.1；所用溶剂为二氯甲烷；合成反应在密封容器内进行，反应产物进行真空干燥；
化合物3的合成反应物料摩尔比为：Wittig试剂:氢化钠:化合物2=1:1:1；反应温度为-75~-80℃，反应时间为1~2h；
化合物3的合成反应溶剂优选无水四氢呋喃；
试剂加入方法：向四口瓶中依次加入无水四氢呋喃和氢化钠，体系温度降至-75~-80℃后，用恒压滴液漏斗将Wittig试剂滴加到体系中，滴加完毕于-75~-80℃温度下保温并搅拌0.5h；再把化合物2的四氢呋喃溶液滴加到体系中，滴加完毕继续保温并进行搅拌；
反应产物处理方法为：反应体系中的产物经分液、干燥、浓缩后，再加入到甲基叔丁基醚，升温至40~50℃并保温搅拌1h，待温度降至5~10℃，过滤并进行真空干燥。
（3）合成化合物4
化合物4的合成反应所用物料摩尔比为：氯化亚铜:锌粉:化合物3:二碘甲烷=1:10:2.5:3.75；所用溶剂为无水四氢呋喃；
化合物4的合成反应试剂加入方法为：将锌粉悬浮于四氢呋喃中，室温下再加入氯化亚铜,将体系升温至回流搅拌30min，冷却至室温；依次向体系滴加化合物3和二碘甲烷,滴加完毕后升温至回流；化合物4的合成过程采用回流反应，回流时间为26~34h；合成反应产物处理方法为：加硅藻土抽滤，母液用5%的硫化钠水溶液洗涤两次，并进行干燥、浓缩。
（4）合成化合物5
化合物5的合成反应所用物料摩尔比为：化合物4:25%氢氧化钠水溶液=1:3.8，反应温度为60~70℃，反应时间为5~6h；反应完成并冷却后，用酸溶液调节体系pH为2~3；合成反应产物处理方法为：用乙酸异丙酯萃取水溶液中的产物，合并有机相并进行干燥，抽滤，浓缩；然后加入正庚烷中,于0~5℃保温析晶1~2h，并进行抽滤。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本合成方法利用经典的wittig反应和二碘甲烷关环巧妙的构筑了最为核心的三元环结构，再结合环内酯反应和水解开环反应，避免了使用剧毒的氰化钠，反应条件温和易控，工艺操作简单、安全，后处理操作容易；该方法合成反应选择性好，反应收率高，反应过程不用高毒试剂，无污染，原料廉价易得，适用于大规模生产制备孟鲁司特钠侧链关键中间体。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件。
本合成实施例以下四个反应步骤：
（1）合成化合物2
将207g（1mol）化合物1溶解于1035ml二氯甲烷中，同时加入60g（1mol）冰乙酸搅拌均匀转到2L高压釜中，再加入固体醋酸钾98g（1mol），将体系用氮气置换三次。将体系升温至50~60℃保温反应10h至原料转化完毕。冷却至室温后，加入500ml水终止反应并进行分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并用油泵抽干得黄色油状物89g，收率89%。
（2）合成化合物3
将三苯基膦233g（0.89mol）溶解于700ml二氯甲烷中，向体系中通入溴甲烷93g（0.98mol），体系密封搅拌直至季磷盐成盐完全，将体系抽滤，真空干燥得到白色固体，将白色固体溶解于635ml无水四氢呋喃中待用。
向干燥洁净的四口瓶中加入无水四氢呋喃445ml，再加入氢化钠35.6g(含量为60%，实含氢化钠0.89mol)，将体系降温至-75~-80℃，通过恒压滴液漏斗将配好的季磷盐的四氢呋喃溶液滴加到体系中，滴加完毕于-75~-80℃保温搅拌0.5h，再把89g（0.89mol）化合物2溶于196ml四氢呋喃中配成溶液，缓慢滴加到上述体系中，注意控制好温度，滴加完毕继续保温搅拌1~2h至转化完全。向体系中滴加水100ml终止反应，分出有机相，干燥浓缩至析出大量固体，再加入甲基叔丁基醚200ml，升温至40~50℃保温搅拌1h，降温至5~10℃，过滤真空干燥得化合物3，外标收率80%。
（3）合成化合物4
将185g锌粉（2.848mol）悬浮于500ml四氢呋喃中，室温下再加入氯化亚铜28.3g（0.285mol）,将体系升温至回流搅拌30min，冷却至室温，向体系滴加化合物369.8g（0.712mol），滴加完毕，再继续滴加二碘甲烷286g（1.068mol）,滴加完毕，升温至回流反应30h至反应完全。将体系冷却至室温，过硅藻土抽滤，母液用5%的硫化钠水溶液200ml洗涤两次，分液，干燥，浓缩得红色油状物，外标收率82%。
（4）合成化合物5
将化合物4（0.58mol）溶于350ml 25%的氢氧化钠（2.19mol）水溶液中，将体系升温至60~70℃，保温反应5~6h，反应完毕，将体系降至室温，用浓盐酸调节体系pH为2~3，再用乙酸异丙酯萃取，每次用量300ml，萃取三次，合并有机相干燥，抽滤，浓缩，加入正庚烷0~5℃保温析晶1~2h，抽滤，得白色固体66.4g，收率88%，纯度98%。

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，所述中间体结构为                                                
Figure 365765DEST_PATH_IMAGE001
，其特征在于合成方法为：
Figure 2013104171550100001DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物2的合成反应物料摩尔比为：化合物1:冰乙酸:醋酸钾=1:1:1，反应温度为50~60℃，反应时间为8~12h；合成反应产物的处理方法为：反应体系中的产物依次经过分液、干燥、浓缩和抽干步骤。
3.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述反应产物用无水硫酸钠进行干燥。
4.根据权利要求１或2所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物2的合成反应中所用溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物3的合成方法为：反应物料摩尔比为：Wittig试剂:氢化钠:化合物2=1:1:1；反应温度为-75~-80℃，反应时间为1~2h；用三苯基膦、溴甲烷制备Wittig试剂。
6.根据权利要求1或5所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物3的合成中所用溶剂为无水四氢呋喃；试剂加入方法为：向四口瓶中依次加入无水四氢呋喃和氢化钠，体系温度降至-75~-80℃后，用恒压滴液漏斗将Wittig试剂滴加到体系中，滴加完毕于-75~-80℃温度下保温并搅拌0.5h；再把化合物2的四氢呋喃滴加到体系中，滴加完毕继续保温并进行搅拌；反应产物处理方法为：反应体系中的产物经分液、干燥、浓缩后，再加入到甲基叔丁基醚，升温至40~50℃并保温搅拌1h，待温度降至5~10℃，过滤并进行真空干燥。
7.根据权利要求1或5所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述Wittig试剂制备反应中的物料摩尔比为：三苯基膦:溴甲烷=1:1.1；所用溶剂为二氯甲烷；该反应在密封容器内进行，反应产物进行真空干燥。
8.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物4的合成反应所用物料摩尔比为：氯化亚铜:锌粉:化合物3:二碘甲烷=1:10:2.5:3.75；所用溶剂为无水四氢呋喃。
9.根据权利要求１或8所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物4的合成反应试剂加入方法为：将锌粉悬浮于四氢呋喃中，室温下再加入氯化亚铜,将体系升温至回流搅拌30min，冷却至室温；依次向体系滴加化合物3和二碘甲烷,滴加完毕后升温至回流；所述化合物4的合成反应为回流反应，回流时间为26~34h；合成反应产物处理方法为：加硅藻土抽滤，母液用5%的硫化钠水溶液洗涤两次，并进行干燥、浓缩。
10.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物5的合成反应步骤为：合成反应所用物料摩尔比为：化合物4:氢氧化钠（25%水溶液）=1:3.8，反应温度为60~70℃，反应时间为5~6h；反应完成后用酸液调节体系pH为2~3；合成反应产物处理方法为：用乙酸异丙酯萃取水溶液中的产物，合并有机相并进行干燥，抽滤，浓缩；然后加入正庚烷，于0~5℃保温析晶1~2h，并进行抽滤。
CN201310417155.0A 2013-09-13 2013-09-13 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法 Active CN103467276B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310417155.0A CN103467276B (zh) 2013-09-13 2013-09-13 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310417155.0A CN103467276B (zh) 2013-09-13 2013-09-13 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103467276A true CN103467276A (zh) 2013-12-25
CN103467276B CN103467276B (zh) 2015-05-06

Family

ID=49792358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310417155.0A Active CN103467276B (zh) 2013-09-13 2013-09-13 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103467276B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1108256A (zh) * 1993-09-03 1995-09-13 瑞士隆萨股份公司 γ-巯基羧酸衍生物的制备方法
EP0678515A1 (de) * 1994-04-21 1995-10-25 Lonza Ag Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 5-Oxaspiro 2.4 heptan-6-on
US20050245569A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Arjanne Overeem Process for making montelukast and intermediates therefor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1108256A (zh) * 1993-09-03 1995-09-13 瑞士隆萨股份公司 γ-巯基羧酸衍生物的制备方法
EP0678515A1 (de) * 1994-04-21 1995-10-25 Lonza Ag Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 5-Oxaspiro 2.4 heptan-6-on
US20050245569A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Arjanne Overeem Process for making montelukast and intermediates therefor
EP2181986A1 (en) * 2004-04-30 2010-05-05 Synthon B.V. Process for the preparation of a precursor of montelukast

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. N. SEMENOVA ET AL.: "Polyalkoxybenzenes from Plants. 5. Parsley Seed Extract in Synthesis of Azapodophyllotoxins Featuring Strong Tubulin Destabilizing Activity in the Sea Urchin Embryo and Cell Culture Assays", 《J. MED. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103467276B (zh) 2015-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102249949A (zh) 环丙基甲氰衍生物的制备方法
CN105541819A (zh) 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN102442972B (zh) 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法
CN103508948A (zh) 一种匹伐他汀钙的制备方法
CN102391186A (zh) 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法
CN103467276B (zh) 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法
CN106032381A (zh) 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法
CN108558902A (zh) 松油醇合成1,8-桉叶素的方法
CN101108824A (zh) 用3-氰基吡啶合成2-氯-3-氰基吡啶的方法
CN104974057A (zh) 一种溴芬酸钠的制备方法和重要中间体
CN103588765A (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN103373956B (zh) 一种制备丁酸氯维地平的方法
CN111848511A (zh) 一种孟鲁司特钠中间体的合成方法
CN108707109A (zh) 一种2-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯的制备方法
CN103626649B (zh) 一种制备培维a酸的方法
CN103601781B (zh) 制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法
CN105272922A (zh) 一种制备5-氟胞嘧啶的方法
CN103951669B (zh) 一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法
CN105254611A (zh) 苯并噻吩-2-羧酸的制备方法
CN102603571A (zh) 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法
CN106831863A (zh) 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用
CN104910209B (zh) 一种制备泰诺福韦的方法
CN103333130B (zh) 4-氨基-6-叔丁基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮的制备方法
CN108546266B (zh) 一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-羧酸的合成方法
CN105541710B (zh) 一种孟鲁司特的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for synthesizing Montelukast side-chain key intermediate

Effective date of registration: 20170418

Granted publication date: 20150506

Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch

Pledgor: TIANJIN SUYAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: 2017990000324

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20190416

Granted publication date: 20150506

Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch

Pledgor: TIANJIN SUYAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: 2017990000324

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for synthesizing Montelukast side-chain key intermediate

Effective date of registration: 20190416

Granted publication date: 20150506

Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch

Pledgor: TIANJIN SUYAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: 2019990000328

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190724

Address after: 061000 North Side of Wei2 Road and West Side of Jingwu Road in Bohai New Area, Cangzhou City, Hebei Province

Patentee after: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC CO.,LTD.

Address before: Room 402, 4th Floor, B5 Building, Tianda Science Park, 80 Fourth Avenue, Binhai New District, Tianjin, 300457

Patentee before: TIANJIN SUYAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY CO.,LTD.

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20210420

Granted publication date: 20150506

Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch

Pledgor: TIANJIN SUYAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Registration number: 2019990000328

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Synthesis of a key intermediate of montelukast sodium side chain

Effective date of registration: 20210420

Granted publication date: 20150506

Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch

Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC Co.,Ltd.

Registration number: Y2021990000345

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20230418

Granted publication date: 20150506

Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch

Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC CO.,LTD.

Registration number: Y2021990000345