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CN103347501A - 用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的包含二或多种活性成分的颗粒的干粉制剂 - Google Patents

用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的包含二或多种活性成分的颗粒的干粉制剂 Download PDF

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CN103347501A CN2012800077623A CN201280007762A CN103347501A CN 103347501 A CN103347501 A CN 103347501A CN 2012800077623 A CN2012800077623 A CN 2012800077623A CN 201280007762 A CN201280007762 A CN 201280007762A CN 103347501 A CN103347501 A CN 103347501A
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Abstract

包含喷雾干燥颗粒的用于吸入的干粉制剂及其在治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病中的用途。每一颗粒具有基本上呈结晶形式的第一活性成分的核心，该核心涂覆有一层分散于药学上可接受的疏水性赋形剂中的基本上呈无定形形式的第二活性成分。本发明还描述了制备此类制剂的方法。

Description

用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的包含二或多种活性成分的颗粒的干粉制剂
技术领域
本发明涉及有机化合物及其作为药物的用途，更具体地，涉及包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂，所述颗粒含有二或多种可用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病、尤其是哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的活性成分的固定剂量组合。
背景技术
可用于治疗呼吸疾病的活性药物成分(API)通常经配制以通过便携式吸入器吸入来施用。两类最普遍的便携式吸入器是加压式计量吸入器(pMDI)及干粉吸入器(DPI)。
绝大多数干粉吸入器依赖于患者的吸气力量以使药物颗粒流体化并使其分散。为使药物有效地沉积于肺中，已被广泛接受的是，颗粒的空气动力学直径必须介于1μm与5μm之间。因此，API通常经微粉化以获得质量中值直径(如通过激光衍射所测定)在此尺寸范围内的细颗粒。遗憾的是，细微粉化的药物颗粒通常呈现较差粉末流动、流体化及分散性质。粉末流动或“粉末流动性”是粉末流动的能力。这对于将药物颗粒自贮存器定量成为单位剂量或将药物颗粒定量加入至预包装的单位剂量容器(例如，胶囊或泡罩)中而言是重要的。粉末流体化(即患者吸气期间粉末向气流中的运动)影响自吸入器的递送剂量。最后，粉末分散指粉末结块破碎成为初始药物颗粒。较差的粉末分散负面地影响空气动力学粒径分布，且最终负面地影响API向肺中的递送。
当前市售产品中已经使用两种方法来改良细药物颗粒的流动、流体化及分散。
第一种方法涉及未经稀释药物的受控聚集以形成松散粘着的团粒。此类聚集体在旋转掺合机中形成，其中所得大粒径分布提供准确计量及改良的粉末流体化所需的必需流动性质。在TURBUHALERTM(Astra-Zeneca)设备中，通过湍流混合来进行聚集体的分散。在最佳吸气流动速率下分散能足以克服使微粉化颗粒结合在一起的颗粒间的粘着力。由于粉末分散关键取决于使聚集体破裂所使用的能量，故团粒状制剂的气溶胶性能通常呈现较强的对患者吸气流动速率的依赖性。在一项研究中，当要求患者经由TURBUHALERTM设备快速呼吸时，团粒状布地奈德(budesonide)的总肺沉积是28%，而当要求患者经由TURBUHALERTM设备较缓慢呼吸时，总肺沉积是15%(参见Borgstrom L,Bondesson E,Moren F等人：Lungdeposition of budesonide inhaled via TURBUHALER:a comparison with terbutalinesulphate in normal subjects,European Respiratory Journal,1994,7,69-73)。
第二种方法使用包含与粗载体颗粒相掺合的细药物颗粒的二元有序混合物。α-乳糖单水合物最常被用作载体，且通常具有介于30μm与90μm间的粒径。在大部分干粉制剂中，药物颗粒是以低浓度存在，其中典型的药物与载体的比率为1:67.5(w/w)。微米尺寸的结晶呈现吸引力，主要表现为范德华力、静电力及毛细管力，其受结晶的尺寸、形状及化学性质(例如，表面能)所影响。遗憾的是，药物结晶与载体间的粘着力难以预测，且可因固定剂量组合中的不同药物而有所不同。吸入期间，药物颗粒通过所吸入气流的能量自载体颗粒的表面分散。较大的载体颗粒主要冲击口咽(即，位于嘴后面的咽喉部位)中，而小药物颗粒穿透至肺中。
有序混合物掺合均匀的一个关键要求是药物与载体颗粒充分相互作用以防止离析。遗憾的是，由于药物自载体的分散较差，这可能减少药物的肺沉积。有序混合物的平均药物肺沉积通常占计量剂量的10-30%。所观察到的有序混合物的较差肺靶向作用导致大量沉积于口咽中，且可能引起局部副作用，且使差异性增加。所观察到的肺递送的高差异性是口咽内的惯性冲击的差异性的结果，而后者是粉末性质及个体间解剖学差异的结果。微粉化药物颗粒掺合制剂的肺剂量的平均差异性通常介于约30%与50%之间(参见Olsson B,Borgstrom L:Oropharyngealdeposition of drug aerosols from inhalation products.Respiratory Drug Delivery,2006，第175至182页)。当气溶胶递送取决于患者的峰值吸气流动速率时，差异性进一步加剧。
当配制以固定剂量组合含有二或多种活性成分的药物产品时，上述问题变得尤其尖锐。
在最近出版的Taki等人，Respiratory Drug Delivery2006，第655至657页的研究中对此进行了阐释。该研究将舒利迭TM(SERETIDETM)的两种活性成分，即沙美特罗昔萘酸盐(salmeterol xinafoate)(SX)及氟替卡松丙酸盐(fluticasonepropionate)(FP)的空气动力学粒径分布作为ANDERSENTM级联冲击器(ACI)中的流动速率的函数进行测量。所测试的两种舒利迭TM制剂S100及S500代表所吸入的皮质类固醇(ICS)氟替卡松丙酸盐的含量差异，即100μg及500μg。长效β2-激动剂(LABA)沙美特罗昔萘酸盐的剂量恒定保持在72.5μg。对于掺合制剂中的两种活性成分，空气动力学粒径分布(aPSD)显著不同(见表1)。而且，对于该两种制剂，aPSD明显不同。质量中值空气动力学直径(MMAD)介于1.8μm至3.6μm范围内，几何标准偏差自1.7至3.9。在所测试的两种流动速率下，两种活性成分在细颗粒分段(FPF<3μm及FPF<5μm)中的比率也显著不同。因此，对于每一活性成分，药物与载体间的粘着性质显著不同，且在不同制剂之间也如此。S100中SX/FP(w/w)的标称比率是0.725，且在S500中是0.145。细颗粒剂量中的SX/FP比率与标称比率显著不同，其通常富含FP组分。在一定流动速率及掺合比率下，SX/FP比率在标称剂量比率的+3.5%至-28%范围内变化。所观察到的差异可能是API粒径分布的差异及由于不充分混合导致的剂量比率的差异的结果。此外，一种API可对载体具有较低亲和性，且可在制造过程中的任何阶段从制剂中离析。对于两种API，水分吸收也可不同，这导致储存时的粘聚差异。所有此类因素综合起来明显增加研发过程的复杂性及药物递送的总体差异性。
表1
与粗乳糖单水合物配制成有序混合物的含有沙美特罗昔萘酸盐及氟替卡松丙酸盐的固定剂量组合的空气动力学粒径分布(Taki等人，Respiratory Drug Delivery2006，第655至657页)
Figure BDA00003622574700041
为避免将多种活性成分配制成单一掺合物的问题，已知纳入两个独立泡罩的装置(例如WO05/14089的GEMINI装置)，每个泡罩含有各独立的药物掺合物，且随后同时开启该两个单独泡罩。尽管此类用于组合疗法的设备选择可使活性成分与设备组分间的潜在相互作用最小化，但其对解决与乳糖掺合物有关的其他固有的药物靶向作用及差异性问题没有帮助。因此，需要能够克服与多种活性成分的掺合物有关的给药问题且提供改良的剂量一致性及肺靶向作用的改良制剂。对于物理化学性质(例如，溶解度)大大不同的API，此需要尤其迫切，在此情形下，找到适于颗粒工程化的共用溶剂是成问题的。
现已发现，可通过在可吸入喷雾干燥颗粒内对活性成分实施工程化来制备含有二或多种活性成分且仍具有期望的药物颗粒流体化及分散性质的可吸入干粉制剂。
发明内容
在第一方面，本发明涉及包含喷雾干燥颗粒的用于吸入的干粉制剂，此类颗粒包含呈基本上结晶形式的第一活性成分的核心，该核心涂覆有一层分散于药学上可接受的疏水性赋形剂中的呈基本上无定形形式的第二活性成分。
第一活性成分、第二活性成分及疏水性赋形剂基本上以单独的相存在于喷雾干燥颗粒中。
具有以此方式经结构化或”工程化”的颗粒的此类制剂消除了在将相同活性成分配制成有序混合物时出现的空气动力学粒径分布及细颗粒剂量的显著差异。相对于标准乳糖掺合物及团粒状制剂，此类颗粒也呈现改良的肺靶向作用(例如，较高的肺递送效率、减少的口咽及全身沉积)及改良的剂量一致性(经由降低的患者间差异性及流动速率依赖性)。
活性成分可以为可用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及COPD的任何活性药物成分。合适的活性成分包括长效β2-激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)及其盐；毒蕈碱拮抗剂，例如噻托铵(tiotropium)及格隆铵(glycopyrronium)及其盐；及皮质类固醇，包括布地奈德、环索奈德(ciclesonide)、氟替卡松(fluticasone)及莫米松(mometasone)及其盐。合适的组合包括(福莫特罗富马酸盐及布地奈德)、(沙美特罗昔萘酸盐及氟替卡松丙酸盐)、(沙美特罗昔萘酸盐及噻托溴铵(tiotropium bromide))及(茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵(glycopyrronium bromide))。
在用于吸入的结晶微粉化药物中存在无定形药物域通常被认为是不期望的。无定形域在热力学上不稳定，且可随时间转化成稳定的结晶多晶型。再结晶过程通常导致微粉化药物颗粒粗化及气溶胶性能降低。更高能量的无定形域与结晶药物相比也可呈现更高的溶解度、更快速的溶解及降低的化学稳定性。因此，通常作法是努力降低微粉化药物颗粒中的无定形含量，且各公司竭尽全力地“调节”粉末以减少无定形内容物。
喷雾干燥是通过用热气体快速干燥自液体或存于液体中的分散物产生干粉的方法。其对于产生用于吸入的工程化颗粒的主要优势包括能够快速产生干粉及控制颗粒属性(包括尺寸、形态、密度及表面组成)的能力。干燥过程非常快速(在毫秒数量级)。因此，溶解于液相中的大部分活性药物成分因为其没有时间进行结晶而以无定形固体形式沉淀。
对于固定剂量组合，惯常操作是努力找到两种药物均可溶的共用溶剂。在单一无定形相中配制两种药物招致潜在的不相容问题。一种药物可能具有改良的物理及化学稳定性，而另一种药物将具有降低的稳定性。
在设计包含二或多种药物的固定剂量组合的气溶胶制剂时，并不是总能够找出每一药物在其中均可混溶或不可混溶的溶剂。因此，配制此类药物的固定剂量组合时，可能需要喷雾干燥一种药物的溶液与另一种药物的悬浮液的复合分散物。这导致在喷雾干燥药物产品中产生结晶域及无定形域。已令人惊奇地发现，可获得包含此类结晶及无定形药物域的稳定制剂。通过纳入有效集中在颗粒界面的疏水性赋形剂，控制喷雾干燥颗粒的表面能及形态以达成降低的颗粒间粘附力及增强的气溶胶性能成为可能。
可向颗粒中引入第三活性成分，作为额外的不可溶结晶活性成分或作为额外的无定形活性成分。第三活性成分可选自(例如)支气管扩张药、消炎药及其混合物，尤其β2-激动剂、毒蕈碱拮抗剂、类固醇、双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂、PDE4抑制剂、A2A激动剂、钙阻断剂及其混合物。合适的三重组合包括(沙美特罗昔萘酸盐、氟替卡松丙酸盐及噻托溴铵)、(茚达特罗顺丁烯二酸盐、莫米松呋喃甲酸盐及格隆溴铵)及(茚达特罗乙酸盐、莫米松呋喃甲酸盐及格隆溴铵)。
在第二方面，本发明涉及制备含有第一活性成分及第二活性成分的喷雾干燥颗粒的干粉制剂的方法，该方法包含以下步骤：
(a)制备原料，其包含溶解于溶剂相中的第二活性成分、疏水性赋形剂、及第一活性成分的结晶颗粒，此类结晶颗粒基本上不可溶于该溶剂相中；及
(b)喷雾干燥该原料以提供制剂，其中所述颗粒包含呈基本上结晶形式的第一活性成分的核心，该核心涂覆有一层分散于药学上可接受的疏水性赋形剂中的呈基本上无定形形式的第二活性成分。
在优选实施方案中，溶剂相是水或乙醇与水的混合物。
在第三方面，本发明涉及治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的上述干粉制剂。阻塞性或炎性呼吸道疾病合适地为哮喘或COPD。
在第四方面，本发明涉及上述干粉制剂在制备用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的药物中的用途。阻塞性或炎性呼吸道疾病合适地为哮喘或COPD。
在第五方面，本发明涉及用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的上述干粉制剂。阻塞性或炎性呼吸道疾病合适地为哮喘或COPD。
在第六方面，本发明涉及包含含有上述干粉制剂的吸入器的递送系统。
本发明的第七方面包含上述方面、实施方案或特征的任何两者或更多者。
术语
本说明书中所用术语具有以下含义：
本文所用的“活性成分”或“药物”意指药物的活性成分，也称为活性药物成分(API)。
本文所用的“无定形”是指一种状态，其中材料在分子水平缺乏长程有序，且依赖于温度可呈现固体或液体的物理性质。通常，此类材料不产生特有的X-射线衍射图，且其尽管呈现固体性质，但更正式地被描述为液体。加热后会发生自固体性质至液体性质的改变，其特征在于状态的改变，通常为二级改变(“玻璃转变”)。
本文所用的“结晶”是指一种固相，其中材料在分子水平具有规则有序的内部结构且产生具有确定峰的特有的X-射线衍射图。当充分加热时，此类材料也会呈现液体性质，但自固体至液体的改变的特征在于相变，通常为一级改变(“熔点”)。在本发明的上下文中，结晶活性成分意指结晶度大于85%的活性成分。在某些实施方案中，结晶度合适地大于90%。在其他实施方案中，结晶度合适地大于95%。
本文所用的“递送剂量”或“DD”是指在粉末单元的开启或分散事件后自吸入器设备递送干粉的指示。DD定义为由吸入器设备递送的剂量与标称或计量剂量的比率。DD是以实验方式测定的参数，且可使用模拟患者给药的体外设备设置来测定。有时也将其称为喷射剂量(ED)。
本文所用的“细颗粒比例”或“FPF”意指相对于标称剂量小于指定的最小空气动力学尺寸的活性成分的质量。例如，FPF<3.3μm是指具有小于3.3μm的空气动力学粒径的标称剂量的百分比。FPF值是使用级联冲击在ANDERSENTM级联冲击器或NEXT GENERATION IMPACTORTM级联冲击器上测定。为使患者间差异性最小化及改良肺靶向作用，优选达成占标称剂量大于40%w/w的小于3.3μm的细颗粒比例(FPF<3.3μm)。
本文所用的“固定剂量组合”是指含有二或多种活性成分的药物产品，所述成分被一起配制于可以某些固定剂量获得的单一剂型中。
本文所用的“质量中值直径”或“MMD”或“x50”意指多个颗粒的中值直径，通常在多分散颗粒群体中，即由一系列粒径组成。除非上下文另外指明，否则本文所报告的MMD值通过激光衍射(Sympatec Helos,Clausthal-Zellerfeld,Germany)来测定。在本发明的某些实施方案中，可吸入药物颗粒具有介于1微米与10微米之间的MMD。
本文所用的“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”是指多个颗粒的中值空气动力学尺寸，通常在多分散群体中。“空气动力学直径”是与粉末具有相同沉降速度(通常在空气中)的单位密度球体的直径，且因此是就沉降性质而言表征气溶胶化粉末或其他分散颗粒或颗粒制剂的有用方式。MMAD在本文中是通过级联冲击来测定。在一或多个实施方案中，本发明粉末包含约1μm至5μm，例如约1.5μm至约4.0μm或约2.0μm至4.0μm的质量中值空气动力学直径。通常，若颗粒过大，则较少颗粒会到达肺深处。若颗粒过小，则较大百分比的颗粒可被呼出。在本发明的某些实施方案中，可吸入药物颗粒具有1微米至5微米的MMAD。
本文所用的“多皱的(rugous)”意指具有众多皱纹或皱折，即，具脊的(ridged)或具皱的(wrinkled)。
本文所用的“皱度”是工程化颗粒的表面粗糙度的量度。出于本发明的目的，皱度是自由BET测量所获得的比表面积、由氦比重测定法所获得的真实密度及通过激光衍射(Sympatec)所获得的表面与体积比来计算，即：
皱度={SSA·ρ真实)/Sv
其中Sv=6/D32，其中D32是基于单位表面积的平均直径。预期表面粗糙度的增加会降低颗粒间粘附力及改良气溶胶至肺的靶向作用。预期改良的肺靶向作用会降低患者间差异性及口咽及全身循环中的药物含量。在一或多个实施方案中，皱度Sv是3至20，例如5至10。
本文所用的“不可溶”意指在溶剂中具有小于1mg/ml的溶解度。在本发明的某些实施方案中，溶解度(例如活性成分的溶解度)合适地小于0.1mg/ml，或优选小于0.01mg/ml。
本文所用的“可溶”意指在溶剂中具有1mg/ml或更大的溶解度。在本发明的某些实施方案中，溶解度(例如活性成分的溶解度)合适地大于10mg/ml，或优选大于20mg/ml。
在整个本说明书及附随的权利要求中，除非上下文另有要求，词语“包含”应被理解为暗指包括所述整数或步骤或整数群组或步骤群组，但并不排除任何其他整数或步骤或整数群组或步骤群组。
本专利说明书中提及的各美国专利及国际专利申请的全部公开内容出于所有目的以引用方式完全并入本文中。
附图详细说明
本发明的干粉制剂可参考附图予以描述。在这些附图中：
图1是“不可溶”API在原料中达成小于5%w/v的总溶解分数所需要的药物溶解度随药物载量及固体含量而变化的图。预期可溶性药物在喷雾干燥颗粒中会转化成无定形固体。
图2是“可溶”API完全混溶于原料中所需要的药物溶解度随药物载量及固体含量的变化而变化的图。
图3显示以下物质的宽角度X-射线粉末衍射图：(a)包含2:1摩尔:摩尔比的DSPC:CaCl2的喷雾干燥媒剂制剂；(b)微粉化结晶茚达特罗API(QAB149)；(c)包含6%w/w茚达特罗(QAB149)及2%w/w格隆溴铵(NVA237)的喷雾干燥制剂；(d)包含45%茚达特罗(QAB149)及15%格隆溴铵(NVA237)的喷雾干燥制剂。喷雾干燥固定剂量组合产品的粉末图说明，两种药物及疏水性赋形剂是以单独的相存在于不同的域中：茚达特罗是以结晶形式存在，格隆溴铵是以无定形固体形式存在，且DSPC是以磷脂凝胶相形式存在。
发明详细说明
本发明涉及包含喷雾干燥颗粒的用于吸入的干粉制剂。这些喷雾干燥颗粒包含二或多种合适地用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及COPD的活性成分的固定剂量组合。
在一个方面或实施方案中，喷雾干燥颗粒包含呈基本上结晶形式的第一活性成分、呈基本上无定形形式的第二活性成分及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中该三种材料基本上以单独的相存在于喷雾干燥颗粒中。因此，可将此类颗粒描述为经“结构化”或“工程化”。
活性成分可为可用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及COPD的任何活性药物成分。其可选自(例如)支气管扩张药、消炎药及其混合物，尤其β2-激动剂、毒蕈碱拮抗剂、类固醇、双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂、PDE4抑制剂、A2A激动剂、钙阻断剂及其混合物。
合适的活性成分包括β2-激动剂。合适的β2-激动剂包括阿福莫特罗(arformoterol)(例如酒石酸盐)、沙丁胺醇(albuterol)/舒喘灵(salbutamol)(例如外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体、或其盐，尤其硫酸盐)、AZD3199、班布特罗(bambuterol)、BI-171800、比托特罗(bitolterol)(例如甲磺酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)、克仑特罗(clenbuterol)、依坦特罗(etanterol)、非诺特罗(fenoterol)(例如外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体、或其盐，尤其氢溴酸盐)、弗布特罗(flerbuterol)、福莫特罗(例如外消旋体或单一非对映异构体，例如R,R-非对映异构体、或其盐，尤其富马酸盐或富马酸盐二水合物)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚达特罗(例如外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体、或其盐，尤其顺丁烯二酸盐、乙酸盐或昔萘酸盐)、LAS100977、奥西那林(metaproterenol)、米维特罗(milveterol)(例如盐酸盐)、那明特罗(naminterol)、欧达特罗(olodaterol)(例如外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体、或其盐，尤其盐酸盐)、PF-610355、吡布特罗(pirbuterol)(例如乙酸盐)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特罗(例如外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体、或其盐，尤其昔萘酸盐)、特布他林(terbutaline)(例如硫酸盐)及维兰特罗(vilanterol)(或其盐，尤其三氟甲磺酸盐)。在某些优选实施方案中，β2-激动剂是超长效β2-激动剂，例如茚达特罗或可能卡莫特罗、LAS-100977、米维特罗、欧达特罗、PF-610355或维兰特罗。
在优选实施方案中，活性成分之一是茚达特罗(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)或其盐。这是具有尤其长的作用持续时间(即，超过24小时)且快速起效(即，约10分钟)的β2-肾上腺素受体激动剂。此化合物是通过在国际专利申请WO2000/75114及WO2005/123684中描述的方法来制备。其能够形成酸加成盐，尤其是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列酸的盐：无机酸，例如氢卤酸(例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸；脂肪族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，例如富马酸、顺丁烯二酸或琥珀酸；及磺酸，例如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可通过已知的盐形成步骤自化合物制备。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的优选盐是顺丁烯二酸盐。另一优选盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐。另一优选盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐。其他有用盐包括琥珀酸氢盐、富马酸盐、马尿酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙酸盐及丙二酸氢盐，与乙酸盐及昔萘酸盐一样，其与其相应的制备方法一同公开在国际专利申请WO2008/000839中。
合适的活性成分包括毒蕈碱拮抗剂或抗毒蕈碱剂。合适的毒蕈碱拮抗剂包括阿地铵(aclidinium)(例如溴化物)、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、达非那新(darifenacin)(例如溴化物)、达罗铵(darotropium)(例如溴化物)、格隆溴铵(例如外消旋体或单一对映异构体、或其盐，尤其溴化物)、第若铵(dexpirronium)(例如溴化物)、iGSK-202405、GSK-203423、GSK-573719、GSK-656398、异丙托铵(ipratropium)(例如溴化物)、LAS35201、LAS186368、奥替铵(otilonium)(例如溴化物)、氧托铵(oxitropium)(例如溴化物)、奥昔布宁(oxybutynin)、PF-3715455、PF-3635659、哌仑西平(pirenzepine)、瑞伐托酯(revatropate)(例如氢溴酸盐)、索利那辛(solifenacin)(例如琥珀酸盐)、SVT-40776、TD-4208、特罗地林(terodiline)、噻托铵(例如溴化物)、托特罗定(tolterodine)(例如酒石酸盐)及曲司铵(trospium)(例如氯化物)。在某些优选实施方案中，毒蕈碱拮抗剂是长效毒蕈碱拮抗剂，例如达罗溴铵(darotropium bromide)、格隆溴铵或噻托溴铵。
在优选实施方案中，活性成分之一是格隆铵盐。格隆铵盐包括格隆溴铵，其也称为格隆溴铵(glycopyrrolate)，其是已知的有效抗毒蕈碱剂。更具体地，其抑制乙酰胆碱结合至M3毒蕈碱受体，由此抑制支气管收缩。格隆溴铵是季铵盐。合适的抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子，包括(例如)氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、顺丁烯二酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、邻羟基苯甲酸根、对羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根及苯磺酸根。格隆溴铵可使用描述于美国专利US2956062中的步骤来制备。其具有两个立体中心，且因此以四种异构体形式存在，即(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-及(3S,2'S)-3-[(环戊基-羟基苯基-乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物，如美国专利说明书US6307060及US6,613,795中所述。当干粉制剂的药物物质是格隆溴铵时，其可这些异构体形式中的一或多者，尤其3S,2'R异构体、3R,2'R异构体或2S,3'R异构体，因此包括单一对映异构体、非对映异构体混合物或外消旋体，尤其(3S,2'R/3R,2'S)-3-[(环戊基-羟基-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物。R,R-格隆溴铵也称为第若铵。
合适的活性成分包括双功能活性成分，例如双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂。合适的双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂包括GSK-961081(例如琥珀酸盐)。
合适的活性成分包括类固醇，例如皮质类固醇。合适的类固醇包括布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)(例如二丙酸盐)、布替可特(butixocort)(例如丙酸盐)、CHF5188、环索奈德、地塞米松(dexamethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松(例如丙酸盐或呋喃甲酸盐)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲基普立朗(methyl prednisolone)、莫米松(例如呋喃甲酸盐)、普立朗(prednisolone)、罗氟奈德(rofleponide)及曲安西龙(triamcinolone)(例如丙酮化合物)。在某些优选实施方案中，类固醇是长效皮质类固醇，例如布地奈德、环索奈德、氟替卡松或莫米松。
在优选实施方案中，活性成分之一是莫米松(即(11β,16α)-9,21-二氯-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，或者称为9α,21-二氯-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-11β,17α-二醇-3,20-二酮17-(2'-呋喃甲酸酯))或其盐，例如莫米松呋喃甲酸盐及莫米松呋喃甲酸盐单水合物。莫米松呋喃甲酸盐及其制备描述于US4472393中。其在治疗哮喘中的用途描述于US5889015中。其在治疗其他呼吸疾病中的用途描述于US5889015、US6057307、US6057581、US6677322、US6677323及US6365581中。
本发明涵盖上文治疗剂的药学上可接受的酯、乙缩醛及盐。合适的酯、乙酸醛或盐形式的确定是由作用持续时间及耐受性/安全性数据来驱使。同样，从选择治疗剂观点来看，选择具有合适物理性质(例如，溶解度)的API以达成本发明的实施方案也是重要的。
合适的组合包括含有以下的组合：β2-激动剂及皮质类固醇，例如(卡莫特罗及布地奈德)、(福莫特罗及倍氯米松)、(福莫特罗富马酸盐及布地奈德)、(福莫特罗富马酸盐二水合物及莫米松呋喃甲酸盐)、(福莫特罗富马酸盐及环索奈德)、(茚达特罗顺丁烯二酸盐及莫米松呋喃甲酸盐)、(茚达特罗乙酸盐及莫米松呋喃甲酸盐)、(茚达特罗昔萘酸盐及莫米松呋喃甲酸盐)、(米维特罗盐酸盐及氟替卡松)、(欧达特罗盐酸盐及氟替卡松呋喃甲酸盐)、(欧达特罗盐酸盐及莫米松呋喃甲酸盐)、(沙美特罗昔萘酸盐及氟替卡松丙酸盐)、(维兰特罗三氟甲磺酸盐及氟替卡松呋喃甲酸盐)及(维兰特罗三氟甲磺酸盐及莫米松呋喃甲酸盐)；β2-激动剂及毒蕈碱拮抗剂，例如(福莫特罗及阿地溴铵(aclidinium bromide))、(茚达特罗及达罗铵)、(茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵)；(茚达特罗顺丁烯二酸盐及GSK573719)、(米维特罗盐酸盐及格隆溴铵)、(米维特罗盐酸盐及噻托溴铵)、(欧达特罗盐酸盐及格隆溴铵)、(欧达特罗盐酸盐及噻托溴铵)、(沙美特罗昔萘酸盐及噻托溴铵)、(维兰特罗三氟甲磺酸盐及达罗铵)、(维兰特罗三氟甲磺酸盐及格隆溴铵)、(维兰特罗三氟甲磺酸盐及GSK573719)及(维兰特罗三氟甲磺酸盐及噻托溴铵)；及毒蕈碱拮抗剂及皮质类固醇，例如(格隆溴铵及莫米松呋喃甲酸盐)及(格隆溴铵及环索奈德)；或双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂及皮质类固醇，例如(GSK-961081琥珀酸盐及莫米松呋喃甲酸盐)、(GSK-961081琥珀酸盐及莫米松呋喃甲酸盐单水合物)及(GSK-961081琥珀酸盐及环索奈德)。
本发明干粉制剂的喷雾干燥颗粒可含有三种活性成分。在合适的实施方案中，此类颗粒中的第三活性成分基本上是结晶。在其他合适的实施方案中，此类颗粒中的第三活性成分基本上是无定形的，且与第二活性成分的无定形相混合。
合适的三重组合包括含有β2-激动剂、毒蕈碱拮抗剂及皮质类固醇的组合，例如(沙美特罗昔萘酸盐、氟替卡松丙酸盐及噻托溴铵)、(茚达特罗顺丁烯二酸盐、莫米松呋喃甲酸盐及格隆溴铵)及(茚达特罗乙酸盐、莫米松呋喃甲酸盐及格隆溴铵)。
活性成分可呈介于完全无定形至完全结晶之间的连续固体状态存在。出于本发明的目的，当活性成分具有大于85%的结晶度时，其呈基本上结晶形式。在某些实施方案中，结晶度合适地大于90%。在其他实施方案中，结晶度合适地大于95%，例如大于99%。
第一活性成分基本上呈结晶。第一活性成分也应基本上不可溶于用于制备经喷雾干燥以形成颗粒的原料的溶剂中。出于本发明的目的，第一活性成分具有小于约1mg/ml，例如小于0.05mg/ml的溶解度。在某些实施方案中，第一活性成分具有小于0.01mg/ml，例如小于0.005mg/ml的溶解度。所建议的溶解度限制基于将溶解于溶剂相中且随后在喷雾干燥粉末中最终呈无定形固体形式的药物最小化的期望。
可溶于待喷雾干燥的溶剂中的第二活性成分基本上呈无定形形式存在于喷雾干燥颗粒中。应注意，第二活性成分在形成颗粒时即呈此形式。在接收活性成分时，第二活性成分可呈基本上无定形或基本上结晶形式。制备原料时，第二活性成分的物理形式及该成分的粒径是无关的，因为该第二活性成分溶解于溶剂中。由喷雾干燥器提供的快速干燥使第二活性成分基本上呈无定形形式。第一活性成分在干燥过程期间保留其结晶形式，因为其基本上不可溶于原料中所使用的溶剂中。
出于本发明的目的，当活性成分具有小于15%的结晶度时，其呈基本上无定形形式。在某些实施方案中，结晶度合适地小于10%。在其他实施方案中，结晶度合适地小于5%，例如小于2%或小于1%。
出于本发明的目的，制剂中包括疏水性赋形剂。通过小心控制制剂及工艺，可使喷雾干燥颗粒的表面主要包含疏水性赋形剂。预计表面浓度超过70%。在某些实施方案中，表面包含多于90%的疏水性赋形剂，或多于95%的疏水性赋形剂，例如多于98%的疏水性赋形剂或多于99%的疏水性赋形剂。
在某些优选实施方案中，疏水性赋形剂有助于多皱颗粒形态的形成。此意指颗粒形态是起皱的及具皱折的而非平滑的。此意指可吸入药物颗粒的内及/或外表面至少部分是多皱的。此皱度对于通过改良粉末流体化及分散性以提供剂量一致性及药物靶向作用是有用的。尽管不欲受限于理论，颗粒皱度的增加使得颗粒不能靠近至范德华接触以内从而使得颗粒间粘附力降低。此粘附力的降低足以明显改良多皱颗粒总体的粉末流体化及分散。
颗粒的皱度可通过在其制造期间使用成孔剂(例如全氟溴烷)或通过控制制剂及/或过程以产生多皱颗粒来增加。
疏水性赋形剂可采取多种形式，这将至少在一定程度上依赖于干粉制剂的组成及期望用途。合适的药学上可接受的疏水性赋形剂通常可选自长链磷脂、疏水性氨基酸及肽、及长链脂肪酸皂。
来自天然及合成来源的磷脂可以不同量使用。当存在磷脂时，该量通常足以提供磷脂的多孔涂层基质。若存在，磷脂含量通常介于占药物的约40%至99%范围内，例如占药物的70%至90%。赋形剂的高百分比也受活性成分的高功效及因此通常小剂量所驱使。倘若喷雾干燥颗粒中不存在载体颗粒，则赋形剂也作为制剂中的填充剂以达成低剂量治疗剂的有效递送。在一些实施方案中，也期望保持低药物载量以确保颗粒性质受颗粒的表面组成及形态所控制。这使得能够在单一与组合颗粒之间达成相当的物理稳定性及气溶胶性能。
可在商业上以小于3%的相对标准偏差适度地填充的最小细粉末填充质量是约0.5mg。相反，所需要的活性成分肺剂量可低至0.01mg，且通常为约0.2mg或更小。因此，需要相当大量的赋形剂。在药物的功效较弱的情形下，可降低所需要的赋形剂含量，但是保持赋形剂浓度较高使得能够控制表面组成及颗粒形态，这些属性被认为对于在单组分与固定剂量组合制剂之间达成等效性能至关重要。然而，应记住，低药物载量使得结晶活性成分溶解于待喷雾干燥溶剂中的可能性增加。应注意使结晶活性成分的溶解尽可能地最小化。
通常，相容的磷脂包含具有高于约40℃、例如高于60℃或高于约80℃的凝胶至液晶相转变的磷脂。所纳入的磷脂可为相对长链(例如，C16-C22)饱和磷脂。可用于所公开的稳定制剂中的示例性磷脂包括(但不限于)磷脂酰胆碱，例如二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)及氢化卵或大豆磷脂酰胆碱(例如，E-100-3、S-100-3，可自Lipoid KG，Ludwigshafen，Germany购得)。天然磷脂优选经氢化，且具有低碘值(<10)。
磷脂可任选地与胆固醇组合以改变磷脂酰基链的流动性。
长链磷脂可任选地与二价金属离子(例如钙、镁)组合。这样的二价金属离子用以降低头部基团水合作用，从而增加磷脂的凝胶至液晶相转变及粉末在肺衬液上的可湿性。多价阳离子与磷脂的摩尔比率可为至少约0.05:1，例如约0.05:1至0.5:1。在一或多个实施方案中，多价阳离子:磷脂的摩尔比率是0.5:1。尽管不欲受限于理论，相信二价金属离子结合至两性离子磷脂酰胆碱头部基团上的磷酸根基团，在该过程中替代水分子。金属离子与磷脂的摩尔比率超过0.5可导致未结合至磷酸根基团的游离金属离子。这可显著增加所得干粉的吸湿性，且是不期望的。当多价金属离子是钙时，其可呈氯化钙形式。尽管金属离子(例如钙)常与磷脂一起被包括，但这都不是必需的，且当其他离子存在于制剂中时，它们的使用可能产生问题(例如，磷酸根，其可使钙离子以磷酸钙形式沉淀)。当出现相容性问题时，使用Mg++盐可较有利，因为其通常具有比Ca++盐高三至四个数量级的Ksp值。
疏水性赋形剂也可包含长链脂肪酸皂。烷基链长度通常长14至22个碳，且饱和烷基链优选。脂肪酸皂可使用单价(例如，Na+、K+)或二价抗衡离子(例如，Ca++、Mg++)。尤其优选的脂肪酸皂是硬脂酸钠及硬脂酸镁。脂肪酸皂的溶解度可经增加以高于克拉夫特点(Krafft point)。脂肪酸的钾盐通常具有最低克拉夫特点温度及在给定温度下较大的水性溶解度。预期钙盐具有最低溶解度。疏水性脂肪酸皂在颗粒上提供蜡样涂层。所提议的在喷雾干燥颗粒中的载量与先前详述的磷脂类似。
疏水性赋形剂也可包含疏水性氨基酸、肽或蛋白质。尤其优选的是氨基酸亮氨酸及其寡聚体二亮氨酸及三亮氨酸。本发明也涵盖蛋白质，例如人类血清白蛋白。三亮氨酸尤其优选，因为其溶解度性质及其他物理化学性质(例如，表面活性、log P)有助于产生核心-壳颗粒，其中三亮氨酸控制所得颗粒的表面性质及形态。
本发明的干粉制剂可额外包含一或多种赋形剂。
无定形相可任选地含有额外玻璃形成赋形剂，这些玻璃形成赋形剂经选择以增加无定形相的玻璃转变温度Tg及弛豫时间。优选的玻璃形成材料选自糖(例如，蔗糖、海藻糖、乳糖)、糖醇(例如，甘露糖醇)、氨基酸/肽(例如，亮氨酸)及盐/缓冲剂(例如，柠檬酸钠、顺丁烯二酸钠)。尤其优选的玻璃形成赋形剂是Tg>100℃的那些(例如，柠檬酸钠、菊糖及海藻糖)。水溶性玻璃形成赋形剂经选择以使其在干燥过程期间自界面快速扩散，从而使得颗粒表面富集疏水性赋形剂。在该颗粒中，颗粒性质将在很大程度上受表面组成/形态所控制。颗粒的表面组成包含大于70%w/w，更通常大于90%w/w或95%w/w的疏水性赋形剂。颗粒的形态(凸凹不平或孔隙)及产生核心-壳颗粒的能力受原料组成及其干燥性质(如整个干燥过程中每一组分的佩克莱数(Peclet number)所表征)所控制。
所需玻璃形成赋形剂的量将由待稳定药物物质的玻璃转变温度及玻璃稳定剂来决定。目标是使药物产品的Tg达到至少80℃。可使用福克斯方程(Fox equation)来估计达到此目标所需要的玻璃形成赋形剂的量，即：
1 T g = w 1 T g ( 1 ) + w 2 T g ( 2 )
其中w1及w2分别是药物及玻璃形成赋形剂的重量分数。必须注意柠檬酸钠以避免与可与疏水性壳形成赋形剂一起存在的二价离子沉淀。在此类情形下，使用海藻糖或菊糖可优选。表2提供常见玻璃形成材料及其各干燥Tg值的列表。
表2
一些常见玻璃形成赋形剂及相关材料的干燥Tg值
赋形剂 干燥Tg(℃)
甘油 -93
山梨糖醇 -3
果糖 13
葡萄糖 38
麦芽糖 101
蔗糖 73
海藻糖 117
棉子糖 104
乳糖 112
甘露糖醇 11
柠檬酸钠 170(pH>7)
麦芽六糖 173
亮氨酸 140
三亮氨酸 70-100(pH依赖性)
在本发明干粉制剂的一或多个实施方案中，赋形剂可额外地或替代性地包括添加剂以进一步增强制剂的稳定性或生物相容性。例如，本发明涵盖各种盐、缓冲剂、螯合剂及遮味剂。本领域普通技术人员将了解这些添加剂的使用，且试剂的具体量、比率及类型根据经验无需过多实验即可确定。
在一或多个实施方案中，本发明的干粉制剂是通过两步骤方法来制备。
在制备含有第一活性成分及第二活性成分的喷雾干燥颗粒的干粉制剂的方法的第一步骤中，制备包含溶解于溶剂相中的第二活性成分、疏水性赋形剂及第一活性成分的结晶颗粒的原料。第一活性成分的结晶颗粒基本上不可溶于溶剂相中以使无定形相中存在的第一活性成分最少化。
溶剂的选择取决于活性成分的物理化学性质。可选择的有用溶剂包括水、乙醇、乙醇/水、丙酮、二氯甲烷、二甲亚砜及其他如ICH Q3C指南中所定义的第3类溶剂，例如ICH Topic Q3C(R4)Impurities:Guideline for Residual Solvents(2009年2月的欧洲药品局参考(European Medicines Agency reference)CPMP/ICH/283/95)。
在某些优选实施方案中，第一活性成分难溶于水中，因此合适的溶剂是水及水与乙醇的混合物。当第一活性成分是茚达特罗时，溶剂优选是水。
根据图1，达成5%w/w或更小的第一活性成分的溶解分数所需要的API溶解度随药物载量及待喷雾干燥原料的固体含量的增加而增加。在优选药物载量(即，<30%)下，药物溶解度必须小于1mg/ml，优选小于0.01mg/ml。
待喷雾干燥原料中第一活性成分的溶解度可通过降低原料温度来降低。根据经验，温度每降低10℃，溶解度降低至二分之一。因此，预期自室温变成冷冻条件将使溶解度降低至约四分之一。
在一些情形下，可利用添加使活性成分“盐析”的盐来进一步扩展可在本发明上下文范围内制备的不可溶活性成分的范围。对于具有可电离基团的活性成分而言，也可改变pH或添加常见离子以根据勒沙特列原理(Le Chatelier's Principle)限制溶解度。
也应记住盐的性质，因为其可用以改变活性成分的物理化学性质，尤其溶解度。
第一活性成分优选使用(例如)本领域已知的尺寸减小方法(例如机械微粉化、喷射研磨、湿式研磨、低温研磨、超音处理、高压均质化、微流体化及结晶方法)经微粉化，以促进其在水性液体中的溶解。
第一活性成分的粒径分布对于喷雾干燥期间达成雾化微滴内的均匀性是有用的。当通过激光衍射(Sympatec)评价时，x50(中值直径)应小于3.0μm，优选小于2.0μm或甚至1.0μm。实际上，本发明涵盖纳入不可溶纳米颗粒(x50<1000nm或200nm)。x90应小于7μm，优选小于5μm，优选小于4μm或甚至3μm。对于纳米颗粒，x90应小于约1000nm。
在干粉制剂的优选实施方案中，第一活性成分的药物载量合适地小于30%w/w，优选小于10%w/w。在小于约30%w/w的药物含量下，粉末的物理性质及气溶胶性能受界面处的疏水性赋形剂及多皱颗粒形态所控制，与颗粒中是否纳入两种或三种药物无关。
在二或多种活性成分基本上不可溶于水中的实施方案中，优选的是，它们具有类似的初始粒径分布，由此空气动力学粒径分布及肺沉积模式与单方制剂中的活性成分是类似的。
在优选实施方案中，第二活性成分的水溶解度大于1mg/ml，优选大于10mg/ml或30mg/ml(参见图2)。应注意，增加固体含量有助于确保第一活性成分(其基本上不可溶于水中)不溶解于原料的水性相中，但这也提出额外限制，即第二活性成分的溶解度应较高。实现两种活性成分的期望物理形式可能需要在固体含量及药物载量或甚至气溶胶性能及泡罩填充质量方面进行折衷。无定形活性成分的存在也可能需要添加赋形剂以稳定无定形相。
在优选实施方案中，原料包含分散于水包油乳液的连续相中的第一活性成分的微粉化结晶，且第二活性成分溶解于该连续相中。
分散油相作为成孔剂以增加喷雾干燥药物产品的颗粒皱度。合适的成孔剂包括各种氟化油，包括全氟溴烷、全氟萘烷及全氟辛基乙烷。乳液微滴由作为喷雾干燥颗粒中的疏水性赋形剂的长链磷脂的单层加以稳定。
乳液可通过以下来制备：首先使用合适的高剪切机械混合器(例如，ULTRA-TURRAX T-25混合器)以8000rpm将疏水性赋形剂分散于热蒸馏水(例如70℃)中，保持2至5分钟。若疏水性赋形剂是磷脂，则可添加二价金属(例如氯化钙)以降低如先前所论述的头部基团的水合作用。随后逐滴添加碳氟化合物同时加以混合。随后可使用高压均质机处理所得水包碳氟化合物乳液以降低粒径。通常，将乳液在8,000至20,000psi下处理独立的两至五轮，以产生中值直径小于600nm的微滴。将第二活性成分及其他水溶性赋形剂溶解于乳液的连续相中。将优选呈微粉化形式的第一活性成分添加至乳液的连续相中，并混合及/或均质化，直至其已分散且已形成悬浮液。干燥后，在颗粒表面上形成疏水性磷脂外皮。水溶性药物及玻璃形成赋形剂扩散遍及雾化微滴。最后，油相蒸发，留下孔隙，得到喷雾干燥颗粒及多皱颗粒形态。结晶药物、无定形药物及磷脂基本上以单独相存于喷雾干燥颗粒中，其中颗粒表面主要包含疏水性磷脂赋形剂。分散相的体积分数通常介于0.03与0.5之间，且以介于0.1与0.3间的值为优选。
在优选实施方案中，原料是基于水的，然而，本发明的可吸入药物粉末也可使用有机溶剂或二溶剂系统来制备。乙醇/水系统尤其可用作控制组成颗粒的一或多种材料的溶解度的方式。
此外，可配制两种原料(即，将第一活性成分分散于水中并将疏水性赋形剂及第二活性成分溶解于乙醇中)，且随后使用成对流体喷嘴将两种原料合并，以在干燥时产生单一原料。
重要的是，使第一API的溶解度最小化以防止形成无定形药物，后者对长期稳定性可具有有害影响。将第二API配制/处理成无定形。在此情形下，使无定形相稳定较为有利。本发明涵盖提高Tg的赋形剂(表2)。
作为干粉制剂，重要的是控制药物产品的水分含量。对于非水合物药物，粉末中的水分含量优选小于5%，更通常小于3%或甚至2%w/w。低水分含量对于使包含第二活性成分的无定形相保持高玻璃转变温度(Tg)甚为重要。然而，水分含量必须足够高，以确保粉末不呈现相当大的静电吸引力。喷雾干燥粉末中的水分含量是通过卡尔·费休滴定分析法(Karl Fischer titrimetry)来测定。
尽管优选实施方案描述使用基于水的原料的制造方法，但本发明的无定形涂覆结晶也可使用有机溶剂或二溶剂系统来制备。
在一个实施方案中，将微粉化结晶药物A分散于有机溶剂中，其中该药物具有低溶解度，且其中药物B及疏水性赋形剂是可溶的。随后将所得原料喷雾干燥，以产生涂覆有药物B及疏水性赋形剂的无定形层的药物A结晶。优选的溶剂混合物是乙醇/水。乙醇与水的比率可变化以改变赋形剂及药物的溶解度。
此外，可配制两种原料(即，将水不可溶药物分散于水中并将疏水性赋形剂及药物溶解于乙醇中)，且随后在成对流体喷嘴中将两种原料合并，以在干燥时产生单一原料。
在本发明方法的第二步骤中，将在第一步骤中制备的原料喷雾干燥以获得本发明的干粉制剂。所得喷雾干燥颗粒包含基本上呈结晶形式的第一活性成分的核心、基本上呈无定形形式的第二活性成分及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中该三种材料基本上以单独的相存在于喷雾干燥颗粒中。
喷雾干燥法可使用常用于制备供吸入给药的药物的喷雾干燥颗粒的常规设备来进行。市售喷雾干燥器包括由Büchi有限公司及Niro公司制造的那些。
颗粒表面的性质及形态将通过控制原料内组分的溶解度及扩散性来控制。表面活性疏水性赋形剂(例如，三亮氨酸、磷脂、脂肪酸皂)可集中于界面处，从而改良粉末流体化及分散性，同时也使得颗粒的表面粗糙度增加。
通常，将原料喷雾至温热过滤空气流中，在此使溶剂蒸发并将干燥产物运送至收集器中。随后将用过的空气与溶剂一起排出。喷雾干燥器的操作条件，例如入口及出口温度、进料速率、雾化压力、干燥空气的流动速率及喷嘴构型均可经过调节，以产生所得干燥颗粒的所需粒径、水分含量及产率。基于本发明教导，选择合适装置及处理条件在本领域技术人员能力范围内，且无需过度实验即能完成。典型设置如下：空气入口温度介于约60℃与约170℃之间，例如介于80℃与120℃之间；空气出口温度介于约40℃至约120℃之间，例如约50℃及80℃；进料速率介于约3mL/min至约15mL/min之间；吸入空气流速为约300L/min；且雾化空气流动速率介于约25L/min与约50L/min之间。喷雾干燥原料中的固体含量将通常介于0.5%w/w至20%w/w范围内，例如1.0%w/w至10%w/w。然而，这些设置将根据所用设备的类型及所用溶剂系统的性质而变化。在任何情况中，此类及类似方法的使用应容许形成具有适于气溶胶沉积至肺中的直径的颗粒。
在某些实施方案中，不需要成孔剂即可达成所期望粉末流体化及分散性。在一个这样的实施方案中，将第一活性成分的晶体分散于含有已溶解的疏水性赋形剂及第二活性成分的水性相中。在此实施方案中，颗粒表面的皱度受难溶性疏水性赋形剂的含量及喷雾干燥条件所控制。例如，疏水性赋形剂三亮氨酸具表面活性，且具有有限的水性溶解度。因此，其往往以高浓度存在于雾化微滴的空气/水界面处。干燥过程期间，疏水性三亮氨酸先于溶液中的其他组分沉淀，形成雾化微滴的表面外皮。随后通过三亮氨酸外皮的流变学性质及干燥动力学来控制涂层的形态/皱度。所得涂层可呈现葡萄干样外观。存在于颗粒界面处的疏水性三亮氨酸的多皱层使所得药物颗粒的粉末流体化及分散性得以改良。
在一个实施方案中，将磷脂(例如长链磷脂酰胆碱)以脂质体形式引入原料中(即，不存在分散油相)。所得颗粒的形态如上文针对三亮氨酸所论述受磷脂的溶解度及喷雾干燥条件所控制。
可在第一或第二步骤中添加成孔剂以增加第三步骤中所产生颗粒的表面皱度。此改良颗粒的流体化及分散性特征。
本发明提供包含上述喷雾干燥颗粒的干粉制剂。
干粉制剂可包含0.1%至30%w/w的第一活性成分、0.1%至30%的第二活性成分及任选地0.1%至30%的第三活性成分。
本发明干粉制剂的颗粒合适地具有介于1微米与5微米之间、例如介于1.5微米与4微米之间的质量中值直径(MMD)。
本发明干粉制剂的颗粒合适地具有介于1微米与5微米之间、例如介于1微米与3微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)。
本发明干粉制剂的颗粒合适地具有大于1.5，例如1.5至20、3至15或5至10的皱度。
为使肺沉积的患者间差异性最小化，本发明干粉制剂的颗粒合适地具有大于40%、优选大于50%、但尤其大于60%的细颗粒比例，其以<3.3μm者占标称剂量的百分比(FPF<3.3μm)来表示。本发明涵盖占标称剂量的高达50-60%(占递送剂量的60-80%)的肺沉积。
具有小于4.7μm的直径的本发明干粉制剂颗粒的细颗粒剂量(即，FPF<4.7μm)合适地大于50%，例如介于40%与90%之间，尤其介于50%与80%之间。这使得与口咽过滤有关的患者间差异性最小化。
将两种活性成分组分配制于相同药物颗粒中可用于确保对于给定制剂中的两种药物而言空气动力学粒径分布且尤其FPF<3.3μm是一致的。同样，对于单一化合物及其组合而言，空气动力学粒径分布也是一致的。
工程化颗粒中两种API的FPF<3.3μm差异应小于10%，优选小于5%，例如小于1%。
工程化组合颗粒中两种API的FPF<3.3μm相对于对应单方制剂中的药物的差异应小于15%，例如小于10%或小于5%。
在干粉吸入器中在自2kPa至6kPa的压降范围内，在d2Q小于500下本发明干粉制剂的颗粒比例的差异性(以平均差异性表示)合适地小于20%，例如小于10%，尤其小于5%。d2Q是惯性冲击的量度。
细颗粒剂量中活性成分的质量比率(即，标称剂量中第一活性成分与第二活性成分的质量比率)合适地在药物标称剂量比率的10%以内，优选在5%以内。在本发明干粉制剂的喷雾干燥颗粒中，两种活性成分的比率在细颗粒比例中是不变的，因为所述活性成分被共配制于单一颗粒中。
在一个实施方案中，本发明提供包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂，此类颗粒包含0.1%至30%w/w的基本上不可溶于水的第一活性成分、0.1%至30%的基本上呈无定形形式的水溶性第二活性成分及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中该三种材料基本上以单独相存在于喷雾干燥颗粒中，其中这些颗粒具有介于1微米与5微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。任选地，可将呈结晶或无定形的第三活性成分配制至喷雾干燥颗粒中。在另一实施方案中，本发明提供包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂，其包含0.1%至30%w/w的茚达特罗或其盐、0.1%至30%的无定形格隆溴铵及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中这些颗粒具有介于1微米与5微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。
当配制药物时，可包括各种赋形剂以增强其稳定性、生物相容性或其他特征。这些赋型剂可包括(例如)盐、缓冲剂、螯合剂及遮味剂。本领域普通技术人员将了解此类添加剂的使用，且试剂的具体量、比率及类型根据经验无需过度实验即可确定。
本发明也提供包含含有本发明干粉制剂的容器的单位剂型。
在一个实施方案中，本发明针对包含容器的单位剂型，该容器含有包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂，所述颗粒包含0.1%至30%w/w的基本上呈结晶形式的第一活性成分、0.1%至30%的基本上呈无定形形式的第二活性成分及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中该三种材料基本上以单独相存在于喷雾干燥颗粒中，其中所述颗粒具有介于1微米与5微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。任选地，可将呈结晶或无定形形式的第三活性成分配制至喷雾干燥颗粒中。在另一实施方案中，本发明针对包含容器的单位剂型，该容器含有包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂，所述颗粒包含0.1%至30%w/w的结晶茚达特罗或其盐、0.1%至30%的无定形格隆溴铵及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中所述颗粒具有介于1微米与10微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。
容器的实例包括(但不限于)胶囊、泡罩或由金属、聚合物(例如，塑料、弹性体)、玻璃等制成的容器封闭系统。
可将容器插入至气溶胶化设备中。容器可具有合适的形状、尺寸及材料以含有干粉制剂并提供呈可用状态的干粉制剂。例如，胶囊或泡罩可包含壁，该壁包含不与干粉制剂发生不利反应的材料。另外，该壁可包含容许胶囊打开而使干粉制剂气溶胶化的材料。在一或多种形式中，该壁包含以下材料中的一或多种：明胶、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇复合的HPMC、羟基丙基纤维素、琼脂、铝箔等。
当至少本发明干粉制剂的第二活性成分基本上呈无定形形式时，使用箔-箔泡罩尤其优选。基于本文教导，用于泡罩的合适箔的选择在本领域技术人员能力范围内。所用箔的性质将由密封件的水分渗透性及材料形成具有合适尺寸及形状的泡罩的能力来驱使。在一个实施方案中，将粉末以介于0.5mg与10mg之间的填充质量装载至箔-箔泡罩中。
本发明干粉制剂可用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，尤其哮喘及慢性阻塞性肺病。
因此，本发明提供治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及慢性阻塞性肺病的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的上述干粉制剂。例如，在一或多个实施方案中，向个体施用干粉制剂，该制剂包含0.1%至30%w/w的基本上呈结晶药物的第一活性成分，该第一活性成分涂覆有包含0.1%至30%的分散于疏水性赋形剂中的基本上呈无定形的第二活性成分的多皱层，其中该颗粒具有介于1微米与10微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。
本发明也涉及上述干粉制剂在制备用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
本发明也提供用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，尤其哮喘及慢性阻塞性肺病的上述干粉制剂。
根据本发明，疾病的治疗可为症状性或预防性治疗或二者。本发明适用的阻塞性或炎性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘二者。哮喘的治疗也可理解为包括治疗(例如)呈现喘息症状且被诊断或可诊断成“喘息幼儿”(一种确定的在医学界引起重大关注的患者分类，且现在通常称为初期或早期哮喘患者)的小于4或5岁的个体。(出于方便起见，将该特定哮喘病状称为“喘息幼儿综合征”。)
哮喘治疗的预防功效可由症状性发作(例如，急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重程度降低、肺功能改良或呼吸道超敏反应性改良来证明。此预防功效可由对其他症状性疗法(即用于或欲限制或终止出现的症状性发作的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药)的需求减少而进一步证明。哮喘的预防益处在易于出现“晨间肺功能下降(morning dipping)”的个体中尤为明显。“晨间肺功能下降”是公认的哮喘综合征，其为相当大百分比的哮喘患者所常见，且其特征在于(例如)于上午约4至6点之间(即通常距任何先前施用的症状性哮喘疗法基本上较远的时间)的哮喘发作。
本发明适用的其他阻塞性或炎性呼吸道疾病及病状包括急性/成年呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或呼吸道疾病(COPD或COAD)(包括慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难)、肺气肿以及随其他药物疗法(具体而言，其他吸入药物疗法)发生的呼吸道超敏反应加剧。本发明也适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括(例如)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其他阻塞性或炎性呼吸道疾病包括任何类型或成因的尘肺病(一种发炎性、通常为职业性的肺病，无论慢性或急性皆常常伴有呼吸道阻塞且由反复吸入粉尘而引发)，包括(例如)铝尘肺、炭尘肺、石棉尘肺、石末尘肺、毛发尘肺、铁尘肺、硅尘肺、烟草尘肺及棉尘肺。
本发明的干粉制剂尤其可用于治疗哮喘及COPD。
本发明也提供包含吸入器及本发明干粉制剂的递送系统。
在一个实施方案中，本发明针对递送系统，其包含吸入器及包含喷雾干燥颗粒的用于吸入的干粉制剂，所述颗粒包含基本上呈结晶形式的第一活性成分的核心、基本上呈无定形形式的第二活性成分及药学上可接受的疏水性赋形剂。第一活性成分、第二活性成分及疏水性赋形剂基本上以单独的相存在于喷雾干燥颗粒中。
在优选实施方案中，颗粒包含0.1%至30%w/w的基本上呈结晶形式的第一活性成分、0.1%至30%的基本上呈无定形形式的第二活性成分及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中该颗粒具有介于1微米与5微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。
在另一实施方案中，本发明针对递送系统，其包含吸入器及包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂，所述颗粒包含0.1%至30%w/w的基本上呈结晶形式的第一活性成分、0.1%至30%的基本上呈无定形形式的第二活性成分及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中所述颗粒具有介于1微米与5微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。
在再一实施方案中，本发明针对递送系统，其包含吸入器及包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂，所述颗粒包含0.1%至30%w/w的结晶茚达特罗或其盐、0.1%至30%的无定形格隆溴铵及药学上可接受的疏水性赋形剂，其中所述颗粒具有介于1微米与5微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度。[QVA149]
合适的吸入器包括干粉吸入器(DPI)。一些这样的吸入器包括将干粉储存于胶囊中且患者在使用前将一或多个胶囊装载至设备中的吸入器。其他干粉吸入器包括装载有一匣胶囊的吸入器。其他干粉吸入器包括装载有包含若干剂量粉末的泡罩包装的吸入器。鉴于本发明可吸入药物颗粒的至少一种活性成分的无定形性质，优选地，将含有此类颗粒的药物预包装在箔-箔泡罩(例如药盒、条带或轮状物)中。
优选的干粉吸入器包括多剂量干粉吸入器，例如DISKUSTM(GSK，描述于US6536427中)、DISKHALERTM(GSK，描述于WO97/25086中)、GEMINITM(GSK，描述于WO05/14089中)、GYROHALERTM(Vectura，描述于WO05/37353中)、PROHALERTM(Valois，描述于WO03/77979中)及TWISTHALERTM(Merck，描述于WO93/00123、WO94/14492及WO97/30743中)吸入器。
优选的单剂量干粉吸入器包括AEROLIZERTM(Novartis，描述于US3991761中)及BREEZHALERTM(Novartis，描述于WO05/113042中)吸入器。此类吸入器往往比许多多剂量干粉吸入器操作简单。
优选的单剂量泡罩吸入器(一些患者发现使用其来递送需要每天施用一次的药物更容易且更方便)包括由Nektar Therapeutics在WO08/51621及WO09/117112中描述的吸入器。
因为与无定形活性成分有关的潜在稳定性问题，基于贮存器的干粉吸入器对于本发明粉末而言通常并非优选的。
对于哮喘患者而言，或当胶囊处理较为困难或拟递送的总粉末质量(通常为1至2mg)低于此类吸入器通常所需时，单剂量胶囊干粉吸入器通常并非优选的。
尤其优选的吸入器是用于流体化及分散粉末的能量由患者提供的多剂量干粉吸入器(即，“被动”MD-DPI)。本发明粉末在低峰值吸气流动速率(PIF)下有效地流体化及分散。因此，在观察到的PIF时粉末分散的小变化有效地平衡PIF增加时发生的惯性冲击的增加，达成流动速率非依赖性肺沉积。观察到对于本发明粉末而言不存在流动速率依赖性使得总体患者间差异性降低。合适的基于泡罩的被动多剂量吸入器包括DISKUSTM(GSK)、GYROHALERTM(Vectura)、DISKHALERTM(GSK)、GEMINITM(GSK)及PROHALERTM(Valois)设备。
一些患者可能更喜欢使用“主动”多剂量干粉吸入器，其中用于流体化及分散粉末的能量由吸入器提供。合适的此类吸入器包括可加压干粉吸入器，如(例如)WO96/09085、WO00/072904、WO00/021594及WO01/043530中所公开的；及ASPIRAIRTM(Vectura)吸入器。其他主动设备可包括可自MicroDoseTechnologies公司购得的设备，例如描述于美国专利公开号20050183724中的设备。优选设备将是那些不仅用设备的主动组件(例如，压缩空气、推动器)均匀地分散粉末，而且使呼吸特征标准化以产生主动DPI所共有的相反流动速率依赖性(即，肺沉积增加而PIFR降低)的设备。
其他实施方案及特征在随后说明中部分地予以陈述，且部分地在阅读说明书后对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的，或可通过本发明的实践而获知。
通过下列实施例进一步阐释本发明，这些实施例不应视为限制性的。
实施例
实施例1
包含含有福莫特罗及布地奈德的喷雾干燥颗粒的干粉制剂的制备
包含含有福莫特罗富马酸盐及布地奈德的喷雾干燥颗粒的干粉制剂是通过两步骤制造方法来制备。
在第一步骤中，使用ULTRA-TURRAXTM高剪切混合器(T-25型号)以10,000rpm将1.38g二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)(Genzyme Pharmaceuticals,Cambridge,MA,USA)及119.6mg氯化钙(J T Baker)分散于164g热去离子水(T=70℃)中，保持约1分钟。随后将所得DSPC/CaCl2分散物冷却于冰浴中。边混合边添加98mg微粉化福莫特罗富马酸盐(Industriale Chimica s.r.i,Italy)。福莫特罗具有约1mg/ml的水溶解度，且因此溶解于水性相中。随后使所得福莫特罗/DSPC/CaCl2分散物通过20,000磅/平方英寸(psi)下的高压均质机(AVESTIN EMULSIFLEX-C5TM高压均质机，Ottawa,Canada)，进行两轮。将1.45g微粉化结晶布地奈德(Industriale Chimicas.r.i,Italy)分散于水性相中，并使所得分散物通过20,000psi下的高压均质机，进行额外的三轮。
在第二步骤中，将所得原料在BüCHI B-191TM微型喷雾干燥器(Büchi,Flawil,Switzerland)上喷雾干燥。原料的干燥组分的组成列示于下表3中。使用以下喷雾条件：总流动速率=28SCFM，入口温度=85℃，出口温度=57℃，进料泵=～2mLmin-1，雾化器压力=60psig，雾化器流动速率=34cm(转子流量计)。
表3
在单一颗粒中包含喷雾干燥的福莫特罗富马酸盐及布地奈德的喷雾干燥颗粒的组成
组分 组成
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC) 44.7%
氯化钙(CaCl2) 3.8%
福莫特罗富马酸盐 3.1%
布地奈德 48.4%
使用旋风分离器来收集自由流动的白色粉末。工程化颗粒的几何直径使用激光衍射(SYMPATEC HELOSTMH1006,Clausthal-Zellerfeld,Germany)来测量，其中发现体积加权的平均直径(VMD)为2.1μm。扫描电子显微法(SEM)分析显示此类粉末是具有高表面粗糙度的小具皱颗粒。在所提供的每一收集器的五个SEM视野中，无任何未纳入的布地奈德药物结晶的迹象。这些组合颗粒含有涂覆有福莫特罗富马酸盐及DSPC/CaCl2的无定形层的微粉化结晶布地奈德晶体。在此粉末的制造中未使用成孔剂。
实施例2
包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂的制备，该颗粒含有涂覆有无定形格隆溴铵及磷脂的微粉化茚达特罗顺丁烯二酸盐晶体的固定剂量组合
在此实施例中，包含茚达特罗顺丁烯二酸盐、格隆溴铵及赋形剂(二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、氯化钙及海藻糖)的可吸入干粉是通过喷雾干燥基于乳液的原料来制备。
原料是通过混合单独制备的媒剂乳液与药物添加溶液(annex solution)来制备。
媒剂乳液是通过在含有溶解的CaCl2的DSPC水性分散物中乳化全氟辛基溴化物(PFOB，全氟溴烷)来制备。使用两步骤方法，其中粗乳液是用ULTRA-TURRAXTM高剪切混合器来制备，随后借助AVESTIN C-50TM均质机实施均质化。所得媒剂乳液是稳定的水包油乳液，且中值乳液微滴尺寸介于0.20-0.40μm范围内。
药物添加溶液是通过使用ULTRA-TURRAXTM高剪切混合器将茚达特罗顺丁烯二酸盐的微粉化晶体悬浮于水中，随后将格隆溴铵溶解于水性介质中来制备。在海藻糖用作玻璃形成剂的这类乳液中，海藻糖与格隆溴铵的重量比率是2:1w/w。
原料是通过将合适比例的媒剂乳液与药物添加溶液混合以获得固体含量为3%w/v且PFOB体积分数为约0.2的溶液来制备。因此，最终的原料由以下组成：格隆溴铵、海藻糖及氯化钙的水性溶液(连续相)与两个离散相：微粉化茚达特罗顺丁烯二酸盐晶体及经DSPC稳定的乳液微滴。
喷雾干燥器构造由以下组成：单一、成对流体雾化器，干燥室，旋风器，适配器，分离阀及位于温度控制夹套中的1L收集器。用于制备可吸入药物粉末的喷雾干燥参数显示于表4中：
表4
用于制备包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂的喷雾干燥参数，所述颗粒包含茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合
方法参数 值
固体浓度(%w/v) 3.0
入口温度/℃ 97±3
出口温度/℃ 60±3
收集器温度/℃ 60±3
干燥空气流动速率/L/min 600±10
雾化器流动速率/L/Min 25±2
液体进料速率/mL/min 10.0±0.5
在喷雾干燥期间，蠕动泵将原料流体进料至雾化器中，产生液体微滴的细喷雾。将预加热的干燥空气进料至干燥室中，并与微滴混合，从而形成包含涂覆有无定形格隆溴铵及DSPC的多皱层的微粉化茚达特罗顺丁烯二酸盐晶体的固体颗粒。使用旋风分离器收集颗粒，产率约为60%。喷雾干燥粉末的标称组成呈现于表5中。
表5
包含茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合的喷雾干燥颗粒的组成
Figure BDA00003622574700301
其中
1代表6.0%w/w的茚达特罗
2代表1.0%或2.0%w/w的格隆溴铵
3DSPC:CaCl2的比率是2:1mol:mol
4用NaOH将pH调节至pH5.0
实施例3
包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂的物理化学性质，所述颗粒含有茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合
在本实施例中，对根据实施例2制备的粉末的物理化学性质(例如形态、初始粒径)进行测量。
使用扫描电子显微法(SEM)定性地评价喷雾干燥颗粒的形态。将样品安装在硅晶圆上，随后将硅晶圆安装在位于铝SEM桩(stub)上的双面碳带的顶部上。随后将安装的粉末用金:钯在DENTONTM溅射涂覆机中在75毫托(mTorr)及42mA下溅射涂覆60至90秒，产生约的涂层厚度。用以高真空模式操作的PHILIPSTMXL30 ESEMTM扫描电子显微镜使用Everhart-Thornley探测器摄取影像，以捕获用于影像组成的次级电子。使用LaB6源将加速电压设置为20kV。工作距离介于5mm与6mm之间。
茚达特罗/格隆溴铵粉末(批号为A2、A3、A4、A5)的SEM影像显示显著多孔性的迹象，此为基于乳液的喷雾干燥方法的特征。定性评价表明，与海藻糖一起配制的颗粒在所用干燥条件下更大。
使用激光衍射来测定初始粒径分布。使用配备有ASPIROS微剂量进料器及RODOS干粉分散单元的SYMPATEC HELOS粒径分析仪(Sympatec GmbH,Clausthal-Zellerfeld,Germany)来测量粉末样品。应用以下设置来分析样品：样品质量约为10mg，触发光学浓度(Copt)约为1%，且驱使压力为4巴。在10秒的测量持续时间内收集数据。粒径分布是通过仪器软件使用Fraunhofer型号来计算。在测量样品之前，通过测量由Sympatec GmbH提供的碳化硅参考标准的初始粒径分布来评价系统的合适性。
基于海藻糖的粉末的MMD(x50)(2.8μm)比所制备的不含海藻糖的粉末(1.7至1.8μm)大约1μm。
实施例4
包含喷雾干燥颗粒且由被动干粉吸入器递送的干粉吸入器制剂的气溶胶性能，所述颗粒含有茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合
根据实施例2制备的包含喷雾干燥颗粒的代表性干粉制剂的肺递送性能通过将粉末填充至箔-箔泡罩中并用国际专利申请WO08/51621中描述的干粉吸入器(即，基于单位剂量泡罩的便携式被动干粉吸入器，由Novartis(San Carlos,CA,USA)研发)分散粉末来表征，所述颗粒含有茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合。
使用NEXT GENERATION IMPACTORTM在35LPM及47LPM的流动速率(分别对应于4kPa及6kPa的吸入器压降)下评价所得气溶胶剂量的空气动力学粒径分布(aPSD)。注意，出于本发明的目的，流动速率及压降经由吸入器流动阻力而相关联，且可互换使用。级联冲击器级上每一活性成分的质量分布使用HPLC分析来测定。
所测定的代表性粉末制剂(批号A2)的气溶胶度量呈现于表6中，该制剂具有6%茚达特罗(7.8%的顺丁烯二酸盐)、2%格隆溴铵(2.5%)、83.8%DSPC及5.9%CaCl2的理论原料粉末组成。
表6
含有喷雾干燥颗粒且由被动干粉吸入器递送的干粉制剂的气溶胶度量，所述颗粒包含茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵
Figure BDA00003622574700311
Figure BDA00003622574700321
表6呈现两个不同流动速率(粗略对应于舒适及强有力的吸入操作)下每一药物组分的质量中值空气动力学直径(MMAD)及FPF<3.3μm。在给定流动速率下，MMAD及FPF<3.3μm值在很大程度上是等同的(变化小于2%)。这证实两种药物物质已有效地配制于单一颗粒中。
这与包含微粉化药物掺合物的固定剂量组合明显不同，后者对于每一活性成分通常观察到因为与粗乳糖载体颗粒的不同粘着性质造成的细颗粒剂量的显著差异。
预期本发明制剂相对于基于微粉化药物的掺合物或结块物的当前市售吸入器会实现肺靶向作用及剂量一致性的显著改良。
就肺靶向作用而言，已发现总肺沉积的最佳相关者是小于约3μm的颗粒的分数。基于此度量，预计总肺沉积将占递送剂量的约60%。改良的肺靶向作用使所需标称剂量降低，同时显著减少口咽沉积。预期这会降低哮喘/COPD患者由于使用皮质类固醇而机会感染(例如，念珠菌病或肺炎)的可能性。改良的靶向作用也可在治疗剂可经口生物利用(例如，茚达特罗)时达成降低的全身药物浓度。
就改良的剂量一致性而言，预期本发明喷雾干燥粉末会通过以下各项中的一或多者来改良剂量一致性：(a)降低与口咽过滤有关的差异性；(b)降低与患者呼吸操作有关的差异性，尤其随峰值吸气流动速率的变化；(c)降低与两种药物与载体的粘着性质差异有关的固定剂量组合差异性。
总肺沉积随流动速率(Q)变化的变化不仅依赖于气溶胶的空气动力学粒径分布，而且依赖于随流动速率变化而发生的惯性冲击变化。换言之，对于给定的aPSD，预期肺剂量会随流动速率增加而降低。为在体内实现流动速率非依赖性，重要的是实现该两个对立因子的平衡。解决肺剂量对两个变量(即，空气动力学粒径截止直径d及流动速率Q)的依赖性的简单方式是根据纳入两个变量的细颗粒比例截止值来表示aPSD。假定口咽损失在很大程度上是由惯性冲击决定，则肺剂量截止值可根据冲击参数d2Q来表示。基于已发现肺沉积的最佳相关者是空气动力学尺寸小于3μm的颗粒的分数的事实，选择500μm2-L/min的d2Q选定截止值来代表一系列吸入器，且中等阻力吸入器通常在约60L/min的流动速率下进行测试。
自35L/min变成47L/min时，FPFd2Q<500的%偏离对于茚达特罗是4.6%，且对于格隆溴铵是8.1%。因此，工程化粉末形式的制剂明显降低所观察到的预计肺剂量的流动速率依赖性，其中，例如，在自强有力变成舒适吸入操作时，来自PULMICORTTMTURBUHALERTM的布地奈德的总肺沉积自28%降低至15%。这与在临床上对于使用工程化颗粒的单方治疗所观察到的结果一致(参见Duddu等人：Improved lung delivery from a passive dry powder inhaler using an engineeredPulmoSphereTMpowder.Pharm Res.2002,19:689-695)。
预期所观察到的高细颗粒比例会在患者中实现占递送剂量的>60%的肺递送。预期这又会使肺剂量的体内差异性降低至约10-20%。相比之下，对于标准微粉化药物掺合物为30-50%(参见Olsson B,Borgstrom L:Oropharyngeal deposition of drugaerosols from inhalation products.Respiratory Drug Delivery2006，第175至182页)。
将两种活性物质配制于单一工程化颗粒中实际上消除与药物与载体间的粘着性质差异有关的差异性。这使得能够将两种活性成分有效递送至相同细胞的不同靶点。
实施例5
包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂的X-射线粉末衍射研究，所述颗粒包含涂覆有无定形格隆溴铵及磷脂的多孔层的微粉化茚达特罗顺丁烯二酸盐晶体
使用实施例2中所述的方法来制备包含茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合的喷雾干燥颗粒(表7)。两种制剂中茚达特罗顺丁烯二酸盐与格隆溴铵的比率是3:1。每一活性成分的浓度基于游离碱来表示。也制备媒剂制剂(批号V1)。此制剂含有2:1摩尔:摩尔比的DSPC:CaCl2。
表7
包含茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合且用于XRPD研究的喷雾干燥颗粒的组成
使用带有石墨单色仪及闪烁检测器的SHIMADZU XRD-6000TMX-射线粉末衍射系统(Shimadzu Corporation,Japan)来测量测试粉末的X-射线粉末衍射(XRPD)图(参见图3)。自3°至40°2θ扫描样品，其中以0.4°2θ/分钟且以0.02°2θ的步长使用波长为的Cu辐射源，且在40kV及40mA下操作。在此实验中，使用0.5°发散、0.5°散射及0.3mm接收狭缝。每一材料的一个样品是通过将原料粉末装至镀铬的铜样品夹具中来制备，且自该样品获得单次测量。在数据获取期间，X-射线仪器上的环境室用干燥N2气吹扫。
图3显示茚达特罗及格隆溴铵的两种固定剂量组合制剂的宽角度X-射线粉末衍射图。提供(高度结晶)茚达特罗原材料及安慰剂制剂(DSPC:CaCl2)的X-射线粉末衍射图以用于比较。两种固定剂量组合粉末均呈现指示存在结晶茚达特罗的衍射峰，如制剂的峰位置与茚达特罗API的粉末图中的峰位置一致所显示。每一制剂的粉末图也具有21.3°2θ处的宽显著峰，其由DSPC产生。除该峰以外，可将所有其他峰归于茚达特罗，表明格隆溴铵是无定形的。因此，两种制剂的粉末图表明，两种药物存在于单独的相中，其中茚达特罗是结晶的且格隆溴铵是无定形的。同样，DSPC以凝胶相存在且具有其特征性衍射峰。因此，两种药物及疏水性赋形剂在喷雾干燥颗粒内有效地相分离至其自身区域中。
实施例6
添加的玻璃稳定赋形剂对包含结晶茚达特罗顺丁烯二酸盐、无定形格隆溴铵及疏水性赋形剂(DSPC或亮氨酸)的干粉制剂的化学稳定性的影响
包含茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合的多种制剂呈现于表8中。主要存在两组制剂。第一组制剂使用DSPC作为疏水性赋形剂及基于乳液的原料。第二组使用亮氨酸作为疏水性赋形剂且无乳液相。基于乳液的制剂是通过喷雾干燥基础原料来制备，该基础原料包含存在于亚微米水包PFOB乳液中的分散的茚达特罗顺丁烯二酸盐晶体，其中乳液微滴经2:1摩尔:摩尔比的DSPC:CaCl2加以稳定。格隆溴铵溶解于乳液的连续相中，且以无定形固体形式存在于喷雾干燥颗粒中。制剂C3向基础DSPC制剂中添加20mM顺丁烯二酸钠(pH5.7)缓冲剂。pH增加使得茚达特罗的溶解度降低，由此限制茚达特罗的无定形形式。顺丁烯二酸钠也作为玻璃稳定剂来改良无定形相的物理及化学稳定性。制剂C4含有所添加的海藻糖，其为替代的玻璃稳定赋形剂。制剂C5含有海藻糖及pH调节剂。制剂C6研究包含高浓度格隆溴铵的固定剂量组合。制剂C9及C10是分别含有柠檬酸三钠及海藻糖作为玻璃稳定剂的基于亮氨酸的制剂。含DSPC的制剂通过以下来制备：首先用AVESTIN C-50TM均质机产生亚微米水包全氟溴烷乳液。全氟溴烷在乳液中的体积分数是0.12v/v。将格隆溴铵及赋形剂溶解于乳液的连续相中，且将微粉化茚达特罗顺丁烯二酸盐分散于乳液的连续相中。总固体含量是5%w/v。基于亮氨酸的原料通过以下来制备：将赋形剂及格隆溴铵溶解于水中。随后向经冷却的溶液中添加微粉化茚达特罗，并用ULTRA TURRAXTM高剪切混合器进行分散。待喷雾干燥原料含有2.0%w/v的固体含量。在实验室规模的喷雾干燥器上喷雾干燥制剂。喷雾干燥器硬件由以下组成：成对流体雾化器、干燥室、旋风器及位于温度控制夹套中的1L收集器。目标喷雾干燥条件是：入口温度=97±3℃，出口温度=60±3℃，收集器温度=60±3℃，干燥空气流动速率=600±10L/min，雾化器空气流动速率=25±2L/min，液体进料速率=10.0±0.5mL/min。这些喷雾干燥条件产生目标震实密度为约0.05g/mL的喷雾干燥颗粒。
表8
包含茚达特罗顺丁烯二酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合的组合物
Figure BDA00003622574700351
溶解茚达特罗的存在使得在喷雾干燥药物产品中存在无定形茚达特罗。无定形茚达特罗在化学上较不稳定，且在储存时水解及对映异构体形成增加。无定形格隆溴铵的存在也可增强降解，因为无定形格隆溴铵可使无定形茚达特罗材料塑化。包含茚达特罗的喷雾干燥制剂可通过经由方法变化(例如，降低原料温度、增加原料的固体含量或将较高茚达特罗含量的颗粒与仅包含赋形剂的颗粒喷雾掺合)使溶解分数最小化来有效地对抗化学降解而达成稳定。或者，可通过添加玻璃稳定赋形剂来稳定无定形相。
通过反相HPLC来评价表8中制剂的化学稳定性。玻璃稳定赋形剂(例如，海藻糖、顺丁烯二酸钠、柠檬酸三钠)的存在对于有效地稳定喷雾干燥茚达特罗/格隆溴铵颗粒内的无定形相是必需的。在将包装于层状箔袋中的大量粉末于40℃/75%相对湿度(RH)下储存3个月后，对于含有顺丁烯二酸钠的制剂，仅观察到极低程度的化学降解。对于C3及C5，总茚达特罗对映异构体含量仍低于0.5%，而总茚达特罗水解产物仍低于0.1%。在此类相同制剂中，在40℃/75%RH下经3个月未观察到格隆溴铵降解。相比之下，在40℃/75%RH下3个月后，未添加玻璃形成剂的制剂C2的对映异构体含量大于3%且总水解大于0.4%。对于基于亮氨酸的制剂(例如，C10)，也观察到有限的化学降解，其中茚达特罗对映异构体含量仍小于0.75%且总水解产物小于0.4%。储存时未观察到喷雾干燥颗粒的物理变化。
因此，已令人惊奇地发现，构建存在三个单独相(域)且在储存时仍保持物理及化学稳定的喷雾干燥颗粒是可能的。此类颗粒包括两种不同药物物质的表面上不相容的结晶及无定形相以及疏水性赋形剂凝胶相。
实施例7
包含茚达特罗顺丁烯二酸盐、莫米松呋喃甲酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合的制备
包含茚达特罗顺丁烯二酸盐、莫米松呋喃甲酸盐及格隆溴铵的固定剂量组合产品的组成详述于表9中。
表9
包含含有长效β-激动剂、长效抗毒蕈碱剂及皮质类固醇的固定剂量组合的喷雾干燥粉末的组成
组分 占喷雾干燥颗粒的百分比
茚达特罗顺丁烯二酸盐 7.8
莫米松呋喃甲酸盐 4.0
格隆溴铵 5.0
顺丁烯二酸 4.8
氢氧化钠 2.1
DSPC 71.3
氯化钙 5.0
通过先前实施例2中所述的基于乳液的喷雾干燥方法来制备喷雾干燥粉末。茚达特罗顺丁烯二酸盐及莫米松呋喃甲酸盐以微粉化晶体形式分散于亚微米水包全氟溴烷乳液的连续相中。格隆溴铵溶解于乳液的连续相中。连续相包含自顺丁烯二酸及氢氧化钠制备的20mM顺丁烯二酸钠缓冲剂(pH5.5)。乳液原料的分散相体积分数为0.18。微滴由二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)及氯化钙的单层加以稳定。DSPC:氯化钙的比率是2:1摩尔:摩尔。原料中的总固体含量是4.0%。
在可携式喷雾干燥系统中根据表4中所述的方法条件对包含亚微米乳液微滴、两种分散API、一种溶解API及缓冲剂(玻璃稳定剂)的基于复合乳液的原料实施喷雾干燥。所得粉末包含含有涂覆有无定形格隆溴铵及DSPC/CaCl2的结晶茚达特罗及莫米松的颗粒。喷雾干燥粉末的物理化学及气溶胶性质由中空及多孔颗粒形态及集中于颗粒界面的疏水性DSPC赋形剂提供的低表面能来控制。
上文各部分中提及的本发明的各个特征及实施方案适当时作必要的修正适用于其他部分。因此，适当时，在一个部分中说明的特征可与在其他部分中说明的特征组合。
本领域技术人员仅使用常规实验即可识别或能够确定本文所述本发明具体实施方案的许多等同形式。这些等同物意欲被所附权利要求所涵盖。

Claims (15)

1.一种包含喷雾干燥颗粒的用于吸入的干粉制剂，所述颗粒包含基本上呈结晶形式的第一活性成分的核心，该核心涂覆有一层分散于药学上可接受的疏水性赋形剂中的基本上呈无定形形式的第二活性成分。
2.如权利要求1的制剂，其中所述活性成分选自支气管扩张药、消炎药、抗组胺剂、去充血剂及止咳药物物质。
3.如权利要求1或2的制剂，其中所述第一活性成分是β2-激动剂且所述第二活性成分是类固醇。
4.如权利要求1或2的制剂，其中所述第一活性成分是β2-激动剂且所述第二活性成分是抗毒蕈碱拮抗剂。
5.如权利要求1或2的制剂，其中所述第一活性成分是β2-激动剂，所述第二活性成分是抗毒蕈碱拮抗剂，且所述制剂还含有第三活性成分，该第三活性成分是类固醇。
6.如前述任一项权利要求的制剂，其进一步包含第三活性成分，该第三活性成分是基本上无定形的且分散于所述疏水性赋形剂中。
7.如权利要求6的制剂，其中所述活性成分是茚达特罗或其盐、莫米松呋喃甲酸盐及格隆溴铵。
8.如前述任一项权利要求的制剂，其中所述疏水性赋形剂是磷脂。
9.如前述任一项权利要求的制剂，其呈粉末形式，其中所述可吸入药物颗粒包含0.1%至30%w/w的基本上呈结晶药物形式的第一活性成分，该第一活性成分涂覆有包含0.1%至30%的分散于疏水性赋形剂中的基本上呈无定形形式的第二活性成分的多皱层，其中所述颗粒具有介于1微米与10微米之间的质量中值直径(MMD)、介于1微米与5微米之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)及大于1.5的皱度Sv。
10.如权利要求9的制剂，其中小于3.3μm的细颗粒剂量大于40%以使与口咽沉积有关的患者间差异最小化。
11.如权利要求9的制剂，其中在干粉吸入器中自2kPa至6kPa的压降范围内，d2Q小于500的颗粒比例的差异性(以平均差异性表示)小于20%。
12.如权利要求9的制剂，其中所述细颗粒剂量中第一活性成分/第二活性成分/任选的第三活性成分的质量比率在所述药物的标称剂量的比率的10%以内。
13.一种制备喷雾干燥颗粒的干粉制剂的方法，所述颗粒包含第一活性成分及第二活性成分，该方法包括以下步骤：(a)制备原料，该原料包含溶解于溶剂相中的该第二活性成分、疏水性赋形剂及该第一活性成分的结晶颗粒，所述结晶颗粒基本上不溶于所述溶剂相中；及(b)喷雾干燥所述原料以提供该制剂，其中所述颗粒包含基本上呈结晶形式的该第一活性成分的核心，该核心涂覆有一层分散于药学上可接受的疏水性赋形剂中的基本上呈无定形形式的该第二活性成分。
14.用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的如权利要求1至12中任一项的干粉制剂。
15.一种递送系统，其包含吸入器及如权利要求1至12中任一项的用于吸入的干粉制剂。
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