CN102973334A - 颅骨组织工程支架仿生设计方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种颅骨组织工程支架仿生设计方法，所述方法包括以下步骤：根据天然风干的颅骨显微CT数据进行三维重建，获取颅骨样本三维模型；对所述颅骨样本三维模型进行统计和分析，建立颅骨微孔结构参数化模型；通过所述颅骨微孔结构参数化模型进行颅骨支架仿生设计；生成仿生支架。本方法基于天然颅骨显微CT图像的测量，提出用空间架构网、腔体和连通管三个元素对支架进行仿生设计，所得到的内部微孔架构与天然颅骨的骨小梁十分相似，平均孔隙尺度约500～700μm，适合骨细胞生长和爬行的要求；此外，通过与缺损部位的补片模型进行相交运算得到的颅骨支架可与邻接部位相吻合；实现了孔隙之间的连通，更好的切合真实颅骨的骨结构。

Description

颅骨组织工程支架仿生设计方法

技术领域

本发明涉及支架仿生设计，尤其涉及一种颅骨组织工程支架仿生设计方法。

背景技术

参见图1，由于损伤、肿瘤和先天性骨异常等疾病导致的颅骨缺损可引起颅内压改变、局限性脑积水、脑萎缩和癫痫等疾病，目前神经外科的临床治疗主要是施行颅骨修补术，主要有自体骨移植，异体或异种骨移植和异源骨替代材料移植三种方式。自体骨被认为是最理想的骨移植材料，然而自体骨的骨组织来源非常有限；异体或异种骨移植有传播病源的危险，并且可能产生排异反应；参见图2，异源骨替代材料，例如：不锈钢网、钛网、硅橡胶板和高分子合成物等，只能起到部分的功能替代作用，不具有生物活性，植入体内无法与邻接骨自然弥合生长与降解。因此，修复方法虽然有多种，但各有局限性。

近年来，骨组织工程的研究为颅骨缺损修复开辟了新的途径，它通过研制具有生命活性的人工骨替代物，对损伤的骨组织进行修复或重建，从而维持或改善组织器官功能。该方法有望在将来彻底解决骨缺损修复问题。但在骨组织工程进入临床应用前，尚存在一些障碍，例如其三大组成部分(种子细胞、组织工程支架、体外细胞培养和体内整合)中制备性能良好的支架就是目前面临的关键问题之一。

骨组织工程支架的研究近年来已取得了很大的进展，其研究对象主要针对肢体大段骨。肢体骨与柱状相似，通常把大段骨支架设计成圆柱形，而颅骨支架形状是大面积的薄壳型，两者结构有很大区别。理想的组织工程支架需要有合理的空间结构、孔隙率和连通性，并与天然骨结构相似，以利于骨细胞的生长和爬行。现有的颅骨支架目前主要利用材料本身的多孔性以及致孔工艺提高支架孔隙率和连通程度，并通过改变生物材料性能来提高材料活性和相容性。但是生物材料本身成型困难，内部孔腔的形态分布不能控制，连通性也难以保证。参见图3，也有学者通过CAD的方法生成各种规则的孔单元，例如：正交型、放射型和蜂窝型等，虽然有较好的孔隙率，但无法很好的实现孔隙之间的连通，不利于细胞的长入和组织液的交换。

发明内容

本发明提供了一种颅骨组织工程支架仿生设计方法，该方法较好地实现了孔隙之间的连通，更好的切合颅骨的结构，详见下文描述：

一种颅骨组织工程支架仿生设计方法，所述方法包括以下步骤：

（1）根据天然风干的颅骨显微CT数据进行三维重建，获取颅骨样本三维模型；

（2）对所述颅骨样本三维模型进行统计和分析，建立颅骨微孔结构参数化模型；

（3）通过所述颅骨微孔结构参数化模型进行颅骨支架仿生设计；

（4）生成颅骨仿生支架。

所述根据天然风干的颅骨显微CT数据进行三维重建，获取颅骨样本三维模型具体为：

1）选取天然风干颅骨的额骨部位，从中切取预设尺寸的样本，通过显微CT测量系统得到若干帧显微CT图像；

2）运用VGStudio MAX软件对所述若干帧显微CT图像进行三维重建，即可获得所述颅骨样本三维模型及其内部微孔结构。

所述对所述颅骨样本三维模型进行统计和分析，建立颅骨微孔结构参数化模型具体为：

1）空间架构网的参数化模型：首先对微孔结构模型中的全部腔体进行个数编号为i，并定义各腔体的质心为Pi、各连通腔体质心之间的距离为L0i；空间架构网形态由结点空间v、结点连线数n、连线长度l、和连线角度α四个参数确定；

2）腔体的参数化模型：用一个半径为R的球体和若干个变化向量q来表示腔体，q向量起始于基腔表面，终止于腔体表面，方向与基腔表面垂直，大小记为q；

3）连通管的参数化模型：分为短连通管和长连通管，短连通管母线为弧线，由r₁、d₁、β₁、β₂和r_p1五个参数确定；长连通管母线由弧线和直线构成，由r₂、r₃、d₂、β₃、β₄、r_p3和l七个参数确定。这些参数可由连线长度l、半径R及连通管截面半径r_p按照腔管装配关系计算获得，连通管截面半径r_p通过对天然颅骨CT图像的测量分析获得。

所述通过所述颅骨微孔结构参数化模型进行颅骨支架仿生设计具体为：

1）空间架构网仿生设计：定义某一空间内的质心点数为k，每个质心点占据一个空间v，k个点之间互相连线，获得连线的个数n；连线长度l；连线之间的角度α；且结点空间v、连线长度l、连线角度α和结点连线数n四个参数分别满足各自的阈值；

2）基管与基腔仿生设计：

基腔：基腔设计为球体，基腔半径R利用RAND函数随机生成，经过曲面拟合即可得到基腔曲面模型；

基管：基管为回转体，短基管母线有5个参数，长基管母线有7个参数，按照基腔与基管的配合关系由参数l、R和r_p通过计算得到；r_p根据CT的测量值利用RAND函数随机生成；

3）腔管的装配、求交与协同变形；

装配：通过坐标变换即可把基腔随机装配到空间架构网中k个结点位置；基管随机装配到L0i个连线上；

求交：将基腔和基管相交所得的交线定义为相贯线，计算相贯线所在平面与连通管轴线的交点；以此交点为起点，以腔体点云中任意点为终点构建一个判别向量t，计算此判别向量t与连通管轴线向量l的夹角δ，当δ小于相贯面与连通管轴线向量夹角γ时，将该点删除，使基腔基管内没有冗余点，相交形成一个曲面光滑过渡的整体；

协同变形：采用Cao En曲面模型算法对腔管整体进行变形，即协同变形，使其结构逼近天然的骨组织形态。

本发明提供的技术方案的有益效果是：本方法基于天然颅骨显微CT图像的测量，提出用空间架构网、腔体和连通管三个元素对支架进行仿生设计，所得到的内部微孔架构与天然颅骨的骨小梁十分相似，平均孔隙尺度约500～700μm，适合骨细胞生长和爬行的要求；此外，通过与缺损部位的补片模型进行相交运算得到的颅骨支架可与邻接部位相吻合；实现了孔隙之间的连通，更好的切合颅骨的结构。

附图说明

图1为缺损颅骨三维模型示例；

图2为快速原型技术加工出缺损颅骨树脂实物，并用异源材料—钛网替代缺损部位的示例；

图3为现有技术的人工晶格单元库；

图4为样本显微CT数据获取示例；其中图a是天然颅骨样本、图b是第246帧在xy方向的显微CT图像、图c第246帧在xz方向的显微CT图像；

图5为样本的三维重建；其中图5a是三维重建结果、图5b是内部微孔结构；

图6为是局部结构示意图（图5中的白色圆区域）；

图7为空间架构网的参数化定义；其中图7a是0号腔参数定义示意图、图7b是1～6号腔参数定义示意图、图7c是空间架构网参数模型；

图8为腔体参数化数学模型；

图9为母线参数化数学模型；其中，图9(a)和图9(b)分别为长、短连通管母线参数化数学模型；

图10为设计的空间架构网结构；其中图10a是17结点架构网结构、图10b是64结点架构网结构；

图11为设计的基管与基腔结构；其中图11a是基腔结构、图11b长连通管结构、图11c是短连通管结构；

图12为基腔与基管装配结果；

图13为曲面求交方法示意图；

图14为腔管协同变形结果；

图15为尺寸约为20×20×2.5mm³的微孔结构模型；

图16为颅骨仿生支架模型；

图17是本发明的与现有技术的效果对比图；其中图17a是天然颅骨样本的骨小梁结构、图17b是美国德莱克西大学设计的圆柱型单元支架、图17c是美国德莱克西大学设计的混合单元结构支架、图17d是美国凯斯西储大学设计的由平面和方柱装配形成的三层结构支架、图17e是上海大学设计的正交形圆柱孔单元支架、图17f是本发明的仿生支架；

图18为缺损颅骨实施案例；其中图18a是额部缺损颅骨三维模型、图18b是厚度为2mm的修补片；

图19为孔隙率分别为23%、32%、41%的实施例修补片支架模型；

图20为骨组织工程支架仿生设计方法的流程图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。

针对缺损颅骨临床修复方法的种种不足，对骨组织工程应用于临床提出了迫切地要求，而在颅骨支架设计中所要解决的问题就是如何构造具有相互导通的微观仿真结构。参见图20，本发明通过测量天然风干的颅骨组织CT图像，提出相应算法对缺损颅骨组织工程支架结构进行仿生设计。这对加快颅骨组织工程修补术进入临床应用具有重要意义，目前尚未见有基于显微CT技术对颅骨缺损仿生设计的报道。

101：根据天然风干的颅骨显微CT数据进行三维重建，获取颅骨样本三维模型；

其中，天然风干的颅骨由天津医科大学所提供，本发明实施例再此不做赘述，该步骤具体为：

1）选取天然风干的颅骨的额骨部位，从中切取预设尺寸的样本，通过显微CT测量系统得到若干帧显微CT图像；

例如：本发明实施例以20×20×5mm尺寸作为样本，如图4(a)所示。显微CT测量系统采用中国科学院高能物理研究所研制的3D-MicroCT系统，得到图像共计534帧，分辨率为695×667。具体实现时，显微CT图像的数量和选取的样本尺寸相关，图像的分辨率与显微CT测量系统相关，本发明实施例对此不做限制，图4(b)和(c)所示是其中的一帧显微CT图像。

2）运用VGStudio MAX软件对若干帧显微CT图像进行三维重建，即可获得颅骨样本三维模型及其内部微孔结构。

参见图5(a)和图5(b)，用VGStudio MAX软件通过图像灰度识别、边界检测和Z向三维计算即可得到颅骨样本三维模型。其中，通过VGStudio MAX软件进行三维重建的过程为本领域技术人员所公知，本发明实施例再此不做赘述。

102：对颅骨样本三维模型进行统计和分析，建立颅骨微孔结构参数化模型；

为了便于分析，从图5(b)中任意选取部分结构（白色圆形区域），得到如图6模型。对该部分结构进行分析，发现内部微孔结构是由“腔体”和“连通管”按照一定的“空间架构”相互连结而成。因此采用“腔体”、“连通管”和“空间架构网”三个元素对微孔结构作定义，建立颅骨微孔结构参数化模型。

该步骤具体包括：

1）空间架构网的参数化模型：首先对微孔结构模型中的全部腔体进行编号i(i=0，1，…k，k为腔体的个数)，并定义各腔体的质心为Pi、各连通腔体质心之间的距离为L0i；空间架构网形态由结点空间v、结点连线数n、连线长度l、和连线角度α四个参数确定，如图7(c)所示。

例如：如图6所示，以0号腔为例，将其质心定义为P0，与其相邻的腔体质心为P1、P2、P3和P4，将相互连通的质心用直线连接，记为L01、L02、L03和L04。结点和连线可分别表示腔体的质心和连通管的轴线位置，如图7(a)所示。对1～6号腔体模型进行同样操作可得到图7(b)微空间架构网。

2）腔体的参数化模型：腔体近似于球体，但在某些方向上向外拉伸。因此可用一个半径为R的球体和若干个变化向量q来表示腔体，这里用虚线表示球体并将其定义为基腔，如图8所示。q向量起始于基腔表面，终止于腔体表面，方向与基腔表面垂直，大小记为q。

3）连通管的参数化模型：连通管形状为回转体，分为短连通管和长连通管，短连通管母线为弧线，长连通管母线由弧线和直线构成。其中r₁、r₂、r₃为母线半径，d₁、d₂为位置参数，β₁、β₂、β₃、β₄为角度参数。由这些参数生成的回转体称为“基管”。这些参数与腔体、连通管的连结有关，可由上文参数（l和R）及r_p（其中，r_p为连通管截面半径）按照腔管装配关系计算获得，r_p可通过对天然颅骨CT图像的测量分析获得，建立连通管的参数模型如图9所示。

103：通过颅骨微孔结构参数化模型进行颅骨支架仿生设计；

在上文定义的三个元素中，空间架构网最重要，它决定了腔体和连通管相互连结的整体架构。因此先生成空间架构网，然后生成基腔及基管，最后实现三者的装配，以及一定程度的腔管协同变形，使微孔结构逼近天然骨形态后，即可生成仿生支架。

1）空间架构网仿生设计

空间架构网是由结点及其连线构成，结点由其三坐标来定义，连线可以由其两端结点来定义，而空间架构网的形态由结点空间v，连线长度l，连线角度α，结点连线数n四个参数来控制。

具体为：定义某一空间内的质心点数为k，每个质心点占据一个空间v，k个点之间互相连线，获得连线的个数n；连线长度l；连线之间的角度α；且结点空间v、连线长度l、连线角度α和结点连线数n四个参数分别满足各自的阈值。通过对天然颅骨显微CT图像的统计分析，得v≈1.14mm³，结点连线数n≈3～6个，连线长度l≈500μm～1500μm，连线角度α>60°。由此由Matlab程序可任意生成不同结点的空间架构网，图10分别是17结点和64结点的架构网示例。

2）基管与基腔仿生设计

基腔：基腔为球体，通过对天然颅骨显微CT图像的统计分析得到其半径在R＝500um～1200um。基腔半径R利用RAND函数随机生成，经过曲面拟合即可得到基腔曲面模型，如图11(a)所示。

基管：基管为回转体，短基管母线有5个参数（d₁、r₁、β₁、β₂和r_p1），长基管母线有7个参数（d₂、r₂、β₃、β₄、r_p3、r₃和l），其中连通管截面半径r_p≈100um，绝大多数的r_p<250um，该参数由RAND函数随机生成，其他参数按照基腔与基管的配合关系由参数l、R和r_p通过计算可以得到。图11(b)(c)为基管曲面模型。

3）腔管的装配、求交与协同变形

装配：上文中建立的基腔球心都在原点，基管的轴线都在x轴上，通过相应的坐标变换即可把基腔随机装配到空间架构网中k个结点位置；基管随机装配到L0i个连线上。

然后进行腔管求交运算，删除腔管求交后内部多余的结构即可完成腔管装配，如图12所示。

求交：将基腔和基管相交所得的交线定义为相贯线，计算相贯线所在平面（相贯面）与连通管轴线的交点；以此交点为起点，以腔体点云中任意点为终点构建一个判别向量t，计算此判别向量t与连通管轴线向量l的夹角δ，当δ小于相贯面与连通管轴线向量夹角γ（γ=90°）时，将该点删除，腔体和连通管即可相交形成腔管整体，如图13所示为腔管求交轴向剖视图。

协同变形：腔管装配后已具备了天然微孔的空间结构，但是其表面形状仍与天然形态有差异，在此采用Cao En曲面模型算法对腔管整体进行变形，即协同变形，协同变形结果如图14所示。

104：生成颅骨仿生支架。

采用上述过程和方法可生成任意尺寸的微孔模型，图15所示约为20×20×2.5mm³的微孔结构模型。该模型与缺损颅骨部位的补片模型进行布尔运算后，即可得到仿生支架模型，如图16所示。

下面通过与现有技术的对比来说明本发明实施例提供的一种颅骨组织工程支架仿生设计方法的效果：

图17(a)所示是天然颅骨样本的骨小梁结构。天然骨小梁结构具有很好的强韧性和功能适应性，它无论从形态学还是从力学观点来看，都具有人工合成材料所无法比拟的优势，因此使病变或损伤的骨组织恢复到天然状态，是骨缺损修复的最高目标。这里通过与现有技术的比较来评价本发明的效果。

美国德莱克西大学使用计算机组织工程方法进行组织工程骨结构的仿生建模，设计了各种代表性单元晶格数据库，最后根据被替代骨的孔隙率及力学性能选择合适的单元晶格作为组织工程支架。如图17(b)所示是圆柱型单元生成的支架，图17(b)是由三层单元（内外层为平板单元，中间层为圆孔结构）的混合结构。这一方法实现了组织工程支架的可控化设计，但是其空间结构总体趋于规则形态，与天然骨小梁结构相差甚远。

美国凯斯西储大学机械与航空工程系设计了一种平面和方柱相交单元形成的颅骨支架，平面与方柱均定义为多层装配件，如图17(e)所示是一个五层平面和方柱装配得到的三层结构支架模型。由图可见方柱与平面形成的通道为垂直或水平结构，这与天然骨小梁形态不太相似。

上海大学快速制造工程中心提出设计了一种包含宏观和微观特征的缺损颅骨支架，其宏观特征是缺损颅骨的外形特征，微观特征是支架的内部多孔结构，是一种圆柱孔单元通过阵列方式形成，如图17(d)所示。由图可见该方法得到的支架微孔是一种简单的正交型结构，并且微孔结构尺度很大，可能不符合细胞生长的空间尺度要求。

本方法采用下述步骤进行处理：（1）参数设计：本方法的支架仿生设计已编写了完整的Matlab程序，根据所设计的支架孔隙率要求只需输入空间架构网的4个参数(v、n、l和α)、基腔的2个参数(R和q)以及基管的1个参数(r_p)即可得到图10和图11所示的基本架构。（2）腔管装配、求交与协同变形：通过相应的坐标变换把基腔与基管随意装配到空间架构网的结点位置上，然后进行腔管求交算法，删除腔管求交后内部多余的结构即可完成腔管装配。最后采用CaoEn曲面模型算法来进行基腔变形，得到图15所示的微孔结构。（3）生成不同孔隙率颅骨支架：将不同孔隙率微孔结构与颅骨缺损的补片实体进行布尔运算，如图18所示为某一案例，即可得到不同孔隙率支架，如图19所示是孔隙率分别为23%、32%、41%的支架模型。由图可见支架孔隙可用程序控制，外部形态不失真，可与缺损区相匹配。

与上述技术相比，本方法基于天然风干的颅骨显微CT图像的测量，提出用空间架构网、腔体和连通管三个元素对支架进行仿生设计，所得到的内部微孔架构与天然颅骨骨小梁十分相似，平均孔隙尺度约500～700μm，适合骨细胞生长和爬行的要求。此外，通过与缺损部位的补片模型进行相交运算得到的颅骨支架可与邻接部位相吻合，如图17(f)所示。

本领域技术人员可以理解附图只是一个优选实施例的示意图，上述本发明实施例序号仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种颅骨组织工程支架仿生设计方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）根据天然风干的颅骨显微CT数据进行三维重建，获取颅骨样本三维模型；

（2）对所述颅骨样本三维模型进行统计和分析，建立颅骨微孔结构参数化模型；

（3）通过所述颅骨微孔结构参数化模型进行颅骨支架仿生设计；

（4）生成颅骨仿生支架。

2.根据权利要求1所述的一种颅骨组织工程支架仿生设计方法，其特征在于，所述根据天然风干的颅骨显微CT数据进行三维重建，获取颅骨样本三维模型具体为：

1）选取天然风干颅骨的额骨部位，从中切取预设尺寸的样本，通过显微CT测量系统得到若干帧显微CT图像；

2）运用VGStudio MAX软件对所述若干帧显微CT图像进行三维重建，即可获得所述颅骨样本三维模型及其内部微孔结构。

3.根据权利要求1所述的一种颅骨组织工程支架仿生设计方法，其特征在于，所述对所述颅骨样本三维模型进行统计和分析，建立颅骨微孔结构参数化模型具体为：

1）空间架构网的参数化模型：首先对微孔结构模型中的全部腔体进行个数编号为i，并定义各腔体的质心为Pi、各个连通的腔体质心之间的距离为L0i；空间架构网形态由结点空间v、结点连线数n、连线长度l、和连线角度α四个参数确定；

2）腔体的参数化模型：用一个半径为R的球体和若干个变化向量q来表示腔体，q向量起始于基腔表面，终止于腔体表面，方向与基腔表面垂直，大小记为q；

3）连通管的参数化模型：分为短连通管和长连通管，短连通管母线为弧线，由r1、d1、β₁、β₂和r_p1五个参数确定；长连通管母线由弧线和直线构成，由r₂、r₃、d₂、β₃、β₄、r_p3和l七个参数确定；这些参数可由连线长度l、半径R及连通管截面半径r_p按照腔管装配关系计算获得，连通管截面半径r_p通过对天然颅骨CT图像的测量分析获得。

4.根据权利要求1所述的一种颅骨组织工程支架仿生设计方法，其特征在于，所述通过所述颅骨微孔结构参数化模型进行颅骨支架仿生设计具体为：

1）空间架构网仿生设计：定义某一空间内的质心点数为k，每个质心点占据一个空间v，k个点之间互相连线，获得连线的个数n；连线长度l；连线之间的角度α；且结点空间v、连线长度l、连线角度α和结点连线数n四个参数分别满足各自的阈值；

2）基管与基腔仿生设计：

基腔：基腔设计为球体，基腔半径R利用RAND函数随机生成，经过曲面拟合即可得到基腔曲面模型；

基管：基管为回转体，短基管母线有5个参数，长基管母线有7个参数，按照基腔与基管的配合关系由参数l、R和r_p通过计算得到；r_p根据CT的测量值利用RAND函数随机生成；

3）腔管的装配、求交与协同变形；

装配：通过坐标变换即可把基腔随机装配到空间架构网中k个结点位置；基管随机装配到L0i个连线上；

求交：将基腔和基管相交所得的交线定义为相贯线，计算相贯线所在平面与连通管轴线的交点；以此交点为起点，以腔体点云中任意点为终点构建一个判别向量t，计算此判别向量与连通管轴线向量

的夹角δ，当δ小于相贯面与连通管轴线向量夹角γ时，将该点删除，使基腔基管内没有冗余点，相交形成一个曲面光滑过渡的整体；

协同变形：采用Cao En曲面模型算法对腔管整体进行变形，即协同变形，使其结构逼近天然的骨组织形态。

Images