CN102617558A - 一种维拉佐酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种维拉佐酮的制备方法，以5-氰基吲哚为起始原料在碱性条件下与取代苯磺酰氯发生反应，之后在路易斯酸催化下进行傅-克反应，所得产物经还原与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行取代反应，制备得到维拉佐酮。本发明还提供了三种与维拉佐酮制备方法相关的中间体化合物。本发明制备方法的成本低，收率高，易于操作，所用试剂均为常规试剂，后处理简单，便于工业化生产。

Description

一种维拉佐酮的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉佐酮改进的制备方法。

背景技术

维拉唑酮（Vilazodone）是一种选择性血清素再吸收并血清素1A受体抑制剂和部分激动剂。2011年1月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市用于治疗成人重度抑郁症。

维拉佐酮的化学名为：5-[4-[4-(5-氰基吲哚基-3-基)丁基]哌嗪基-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（CAS NO：163521-12-8），其化学结构式如下：

目前， 国内外已公开的制备维拉佐酮的方法主要有以下几种：

1）以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

公开号为CN101163698A的中国专利文献公开了以3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法。该方法是以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化制备3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化得维拉佐酮，最后经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。

该路线采用毒性大、价格较昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3- (4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈经氧化制备，需经柱层析纯化，关键中间体3-(4-羟基丁基)吲哚 -5-甲腈的合成制备方法未见文献报道，该方法不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

2）以 3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

公开号为CN101163698A的中国专利文献中公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉佐酮制备方法。该方法以3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三（二亚苄基丙酮）-二钯和三叔丁基膦的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行偶联反应，再经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。该方法采用昂贵的金属钯催化剂和三叔丁基膦配体，不仅制备成本高，而且中间体3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈的制备方法亦未见报道，因此不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

3）以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

公开号为CN1106811，授权公告号为CN1056610C中国专利文献为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以 3- (4-氯丁基)吲哚-5- 甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法，合成路线如下：

3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得 5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯 -1- 甲基吡啶鎓甲磺酸盐反应，最后经成盐精制得盐酸维拉佐酮。

该方法反应步骤相对较多，且采用不易得、价格昂贵的吡啶鎓盐化合物进行酰化反应，不适合大量产业化制备。

公开号为CN1330635A，授权公告号为CN1155568C和公开号为CN1140171 A，授权公告号为CN1181067C的中国专利文献中公开的方法是以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲腈为原料，与5- (1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐得盐酸维拉佐酮，合成路线如下：

但是，上述方法起始原料3- (4-氯代丁基)吲哚-5-甲腈不易制得。

 

文献Synthesis and structure-Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual 5-HT1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors （Timo Heinrich，etc，Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692）中述及3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法，合成路线如下：

该方法是以5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行傅克酰基化反应得 3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈，再经二(甲氧基乙氧基)二氢化铝选择性还原酮羰基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。该路线中使用了罕见的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂。由于该试剂难于购买和制备，而且其化学性质不稳定， 空气中极易燃，不适用于大量生产。在该路线的还原反应步骤中，采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为选择性还原剂，制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的收率低，仅为27%，且需通过柱层析纯化，亦不适合应用于大量产业化制备。

公开号为CN1330635A，授权公告号为CN1155568C和公开号为CN1140171 A，授权公告号为CN1181067C的中国专利文献中公开的中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的合成方法均以5-氰基吲哚为原料，在异丁基氯化铝催化下，进行傅克酰基化反应，制得3- (4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈，再经异丁基氯化铝活化下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备中间体3- (4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。合成路线如下：

该法的主要缺陷也在于异丁基氯化铝的难于购买和制备，而且其化学性质不稳定， 空气中极易燃，不适用于大量生产。

文献Allosteric IGF-1R Inhibitors（Timo Heinrich，etc，Med， Chem， Lett， 2010，1，199-203）报道的制备方法，采用三氯化铝代替异丁基二氯化铝催化反应，然后通过二 (甲氧基乙氧基)二氢化铝作为还原剂得到中间体3- (4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，总体收率较低，且产物需经硅胶柱层析分离纯化，不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。合成路线如下：

综上所述，现有技术以5-氰基吲哚为原料合成维拉佐酮存在步骤较多、操作繁琐、收率低、试剂不易得等缺陷。

发明内容

本发明提出了一种维拉佐酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）5-氰基吲哚在碱性条件下与取代苯磺酰氯发生如式(I)所示反应；

式(I)

（2）将步骤一所得产物在路易斯酸催化下进行如式(II)傅-克反应；

式(II)

（3）将步骤二所得产物用还原剂进行如式(III)所示还原反应；

式(III)

（4）将步骤三所得产物与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行如式(Ⅳ)所示取代反应；

式(Ⅳ)

其中，R1和R2可以是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基。

本发明制备方法中，步骤（1）中所用碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、C1～6醇的钠盐或钾盐、钠氢中的任意一种或几种的组合，反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的任意一种或几种的组合。

本发明制备方法中，步骤（2）中所用路易斯酸催化剂为三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼中的任意一种或几种的组合。

本发明制备方法中，步骤（3）中所用的还原剂为红铝（（二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠）、四氢锂铝、硼烷络合物、三乙基硅烷、三氟乙酸中的任意一种或几种的组合。

本发明制备方法中，步骤（4）中所用的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、丁酮中的任意一种或几种的组合。

本发明还涉及一种制备维拉佐酮的中间体，具有如下结构：

R₁是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种，R₂是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种。

本发明还涉及一种制备维拉佐酮的中间体，具有如下结构：

R₁是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种，R₂是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种。

本发明还涉及一种制备维拉佐酮的中间体，具有如下结构：

R₁是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种，R₂是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种。

本发明所述各步反应均在常规条件下进行，压力为常压，温度范围为-10℃~150℃，易于操作。

本发明制备方法的成本低，收率高，易于操作，所用试剂均为常规试剂，后处理简单，便于工业化生产。

具体实施方式

结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

下面以R₁ 和R₂均为氢原子举例说明。

实施例1 化合物1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲腈的制备

500mL的三口反应瓶中加入60%钠氢（5.6g，0.14mol）和四氢呋喃（200ml），然后降温至0℃以下。缓慢加入5-氰基吲哚（20g，0.14moL），待放气完毕，搅拌20分钟。缓慢加入苯磺酰氯（49.5g，0.28mol），加毕后，缓慢升至40℃反应，TLC监控原料反应完。反应液用氯化铵饱和溶液萃灭，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗，干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到化合物1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲腈（39g，0.14moL）。

本实施例所得化合物结构为

，产率为：98％。

ESI-MS  m/z:283.3 (M+1)。

实施例2化合物3-(4-氯丁酰基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备

1L的三口反应瓶中加入三氯化铝（56.7g，0.43mol）和二氯甲烷（800ml），室温下缓慢加入4-氯丁酰氯（61.2g，0.43moL），搅拌20分钟。缓慢加入1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲腈（40g，0.14mol）的二氯甲烷（200ml）溶液，加毕后，继续搅拌反应，TLC监控原料反应完。反应液用冰水萃灭，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，水洗，干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到化合物3-(4-氯丁酰基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（39.8g，0.1moL）。

本实施例所得化合物结构为

，产率为：73％。

¹ H NMR (CDCl3)δ8.73 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.68(m,2H), 7.59(m,2H), 3.70(t,2H), 3.14(t,2H), 2.27(m,2H)。

实施例3化合物3-(4-氯丁基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备

100ml的三口反应瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（1g，2.6mmol），三乙基硅烷（0.9g，7.8mmol）和三氟乙酸（20ml），升温至50℃，搅拌反应。TLC监控原料反应完。反应液用2N盐酸溶液萃灭。水相用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，水洗，加无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩至有固体析出，搅拌0.5小时，过滤得到化合物3-(4-氯丁基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（0.9g，2.4mmol）。

本实施例所得化合物结构为

，产率为：93％。

¹ H NMR (CDCl3)δ8.4(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.6(m,2H), 7.5(m,3H), 3.6(t,2H), 2.7(t,2H), 1.86(m,4H)。

实施例4 化合物维拉佐酮的合成

50ml的三口反应瓶中加入3-(4-氯丁基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（0.3g，0.8mmol）, 5-哌嗪基苯并呋喃 -2-甲酰胺（0.2g, 0.8mmol）,碳酸钠（0.2g，2.03mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（20ml），搅拌均匀，升温至120℃反应，TLC监控反应完全。反应液降至室温，加入水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，抽干得固体。

将所得固体加入75%甲醇水溶液（20ml）中，加入碳酸钾（0.3g，2.4mmol）回流，TLC监控反应完全。降至室温，减压浓缩甲醇，剩余物加入乙酸乙酯（20ml）和水（15ml） 搅拌30分钟。乙酸乙酯层依次用水、饱和盐水洗涤一次。减压浓缩干得到残余物用甲醇重结晶得到维拉佐酮（0.2g，0.48mmol）。 

本实施例所得化合物结构为

，产率为： 60％。

ESI-MS  m/z:442.2 (M+1)。

¹ H NMR (DMSO-d6)δ11.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00(brs, 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.32(s,1H), 7.10 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.49(m, 4H), 2.32(m,2H), 1.67 (m,2H), 1.50(m,2H)。

R₁为氢原子、 R₂为硝基时举例如下，其他取代基情况反应类似。

实施例5 化合物1-对硝基苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲腈的制备

500mL的三口反应瓶中加入60%钠氢（5.6g，0.14mol）和四氢呋喃（200ml），然后降温至0℃以下。缓慢加入5-氰基吲哚（20g，0.14moL），待放气完毕，搅拌20分钟。缓慢加入4-硝基苯磺酰氯（62g，0.28mol），加毕后，缓慢升至40℃反应，TLC监控原料反应完。反应液用氯化铵饱和溶液萃灭，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗，干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到化合物1-对硝基苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲腈（42.2g，0.14moL）。

本实施例所得化合物结构为

，产率为：92％。

ESI-MS m/z:328.3 (M+1)。

实施例6 化合物3-(4-氯丁酰基)-1-(对硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备

1L的三口反应瓶中加入三氯化铝（56.7g，0.43mol）和二氯甲烷（800ml），室温下缓慢加入4-氯丁酰氯（61.2g，0.43moL），搅拌20分钟。缓慢加入1-对硝基苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲腈（45.8g，0.14mol）的二氯甲烷（200ml）溶液，加毕后，继续搅拌反应，TLC监控原料反应完。反应液用冰水萃灭，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，水洗，干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到化合物3-(4-氯丁酰基)-1-(对硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（41.3g，0.1moL）。

本实施例所得化合物结构为

，产率为：71％。

ESI-MS m/z:432.3 (M+1)。

实施例7 化合物3-(4-氯丁基)-1-(对硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备

100ml的三口反应瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1-(对硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（1.1g，2.6mmol），三乙基硅烷（0.9g，7.8mmol）和三氟乙酸（20ml），升温至50℃，搅拌反应。TLC监控原料反应完。反应液用2N盐酸溶液萃灭。水相用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，水洗，加无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩至有固体析出，搅拌0.5小时，过滤得到化合物3-(4-氯丁基)-1-(对硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（0.8g，1.9mmol）。

本实施例所得化合物结构为

，产率为：73％。

ESI-MS m/z:418.3 (M+1)。

实施例8 化合物维拉佐酮的合成

50ml的三口反应瓶中加入3-(4-氯丁基)-1-(对硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（0.5g，1.2mmol）, 5-哌嗪基苯并呋喃 -2-甲酰胺（0.3g, 1.2mmol）,碳酸钠（0.35g，2.5mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（20ml），搅拌均匀，升温至120℃反应，TLC监控反应完全。反应液降至室温，加入水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，抽干得固体。

将所得固体加入75%甲醇水溶液（20ml）中，加入碳酸钾（0.3g，2.4mmol）回流，TLC监控反应完全。降至室温，减压浓缩甲醇，剩余物加入乙酸乙酯（20ml）和水（15ml） 搅拌30分钟。乙酸乙酯层依次用水、饱和盐水洗涤一次。减压浓缩干得到残余物用甲醇重结晶得到维拉佐酮（0.3g，0.78mmol）。 

本实施例产率为： 65％。 

Claims (8)

1.一种维拉佐酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）5-氰基吲哚在碱性条件下与取代苯磺酰氯发生如式(I)所示反应；

    式(I)

（2）将步骤（1）所得产物在路易斯酸催化下进行如式(II)傅-克反应；

式(II)

（3）将步骤（2）所得产物用还原剂进行如式(III)所示还原反应；

   式(III)

（4）将步骤（3）所得产物与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行如式(Ⅳ)所示取代反应；

  式(Ⅳ)

其中，R₁是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种，R₂是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所用碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、C1～6醇的钠盐或钾盐、钠氢中的任意一种或几种的组合，反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的任意一种或几种的组合。

3.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所用路易斯酸为三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼中的任意一种或几种的组合。

4.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所用的还原剂为红铝（（二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠）、四氢锂铝、硼烷络合物、三乙基硅烷、三氟乙酸的任意一种或几种的组合。

5.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所用的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、丁酮中的任意一种或几种的组合。

6.一种制备维拉佐酮的中间体，其特征在于具有如下结构：

R₁是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种，R₂是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种。

7.一种制备维拉佐酮的中间体，其特征在于具有如下结构：

R₁是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种，R₂是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种。

8.一种制备维拉佐酮的中间体，其特征在于具有如下结构：

R₁是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种，R₂是氢、甲基、甲氧基、溴、氯、硝基中的任意一种。