CN102112441B - 吲哚衍生物作为nurr-1激活剂治疗帕金森病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由吲哚衍生的化合物、特别是治疗上有用的化合物，其特征在于，所述化合物选自式(I)的化合物：
其中：R1代表卤素或三氟甲基，R2代表氢原子或C1-C4烷基，R3代表异丙基(1-甲基乙基)或叔丁基(1，1-二甲基乙基)，并且n为3或4。本发明进一步涉及所述式(I)的化合物药学上可接受的盐。本发明可用于治疗神经退行性疾病、尤其是帕金森病。
Description
技术领域
本发明涉及某些吲哚衍生物在治疗和/或预防涉及核受体NURR-1的疾病方面的新的治疗用途。更具体地，本发明涉及这些化合物在制备用于治疗和/或预防帕金森病的药剂方面的用途。
背景技术
神经退行性疾病被定义为以神经系统进行性功能障碍为特征的疾病。它们常常与患病的中枢神经系统或周围神经系统结构的萎缩有关。其中，神经退行性疾病包括下述疾病：例如阿尔茨海默病、克雅病、亨廷顿病、帕金森病、溶酶体病、进行性核上性麻痹、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。在神经退行性疾病中，帕金森病是一种在世界范围内影响到约四百万人的病痛。尽管帕金森病影响任何年龄的个体，但在老年人中最普遍(超过65岁的人群有2％受这种疾病的影响)。其特征在于黑质的多巴胺能神经元发生退行性变。
多巴胺是在随意运动控制、认知功能和与情绪有关的行为的发展中发挥核心作用的神经递质。
目前用于治疗帕金森病的治疗策略在于：通过给予代谢前体如L-DOPA来弥补多巴胺的不足，从而减轻所述症状。
目前，这一病理频率的增加使得有必要开发在神经元的分化和存活中发挥有利作用的新的治疗剂。
这一开发过程已导向至对能够激活核受体的化合物进行识别，所述核受体与帕金森病的发病机理有关。
在脑中高度表达的转录因子NURR-1是孤儿核受体超家族的成员，被认为在中脑的多巴胺能神经元的发育和维持中具有关键作用(Zetterstrom，Solomin等，1997，Science.1997年4月11日；276(5310)：248-50)。
NURR-1核受体通过调节多巴胺能(DA)神经元的特异性基因，参与多巴胺能表型的维持。它还保护DA神经元免受有毒攻击，从而有助于DA神经元的存活。因此，NURR-1核受体作为多巴胺能神经元的特异性转录因子，在帕金森病中，将可通过调节多巴胺能的神经传递来调控NURR-1核受体的活性。
这一受体以单体、同二聚体或与RXR(维甲类X受体)形成异二聚体的形式结合至DNA；对于核受体家族的许多其他成员而言，RXR是一种作为异聚体伴侣(heteropartner)的核受体。RXR参与许多生理过程，如脂质代谢、葡萄糖代谢、发育和分化。因此，NURR-1与RXR的α亚型和γ亚型发生相互作用。RXRα的表达是普遍存在的，而RXRγ的表达主要集中在脑部，特别是集中在纹状体、下丘脑和垂体中。
所形成的NURR-1/RXRα复合物和NURR-1/RXRγ复合物能够响应RXR的配体而对转录作用进行调控。因此，RXR对NURR-1转录激活的潜能进行正向的调控。
因此，能够诱导NURR-1/RXRα复合物和NURR-1/RXRγ复合物活性的化合物应该能为治疗帕金森病提供新的途径。
文件WO 2003/015780公开了对治疗帕金森病具有活性的杂环化合物。
此外，文件WO 2004/072050、FR 2903105、FR 2903106和FR 2903107记载了作为NURR-1受体的激活剂的化合物，而文件WO 2005/047268中记载了对NGFI-B家族(NURR-1是其中的成员)的受体活性进行调节的杂环化合物的应用。
最后，文件WO 2005/056522公开了作为PPAR核受体的激活剂的吲哚衍生物，并发现了该吲哚衍生物作为治疗某些心血管系统疾病的药剂的活性成分的应用。
发明内容
在本文中，已发现包括在文件WO 2005/056522给出的通式中的某些由吲哚衍生的化合物是选择性的NURR-1/RXRα激动剂和NURR-1/RXRγ激动剂，所述激动剂能够抑制在帕金森病中观察到的神经元退行性变；以上内容构成了本发明的基础。
因此，令人意外的是，已证明本发明所述的化合物除了其PPAR激活剂的能力外，还表现出对于将NURR-1/RXRα异二聚体和NURR-1/RXRγ异二聚体的活化具有非常高的潜力。因此，由于这些化合物独特的性质，使得它们在治疗或预防涉及NURR-1受体的疾病、尤其是神经退行性疾病、特别是帕金森病方面的用途特别令人感兴趣。
因此，本发明首先提供了作为新产品的、由吲哚衍生的化合物，所述化合物选自i)式(I)的化合物；以及ii)所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐；
其中：
R1代表卤素或三氟甲基，
R2代表氢原子或C1-C4烷基，
R3代表异丙基(1-甲基乙基)或叔丁基(1，1-二甲基乙基)，并且
n＝3或4。
已观察到同时存在下述取代基赋予本发明所述化合物对NURR-1受体具有显著且完全预料不到的的活性：
-在苯磺酰基上处于间位的异丙基取代基或叔丁基取代基；和
-在吲哚的5位上的三氟甲基或卤素；
这也是本发明所述化合物的原有性质。
因此，本发明所述的化合物具有下述化学结构：尽管总体而言被文件WO 2005/056522中记载的通式覆盖，但该结构是本领域技术人员在寻找用于治疗帕金森病的化合物时不会进行选择的结果。
第二，本发明为上述化合物提供了作为药理学活性成分的用途，还提供了包含上述化合物的药物组合物。
第三，本发明提供了至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之一作为制备药剂的活性成分方面的用途，所述药剂用于治疗涉及NURR-1受体的疾病、尤其是神经退行性疾病、例如特别是帕金森病。
具体实施方式
在本发明中，C1-C4烷基是含有1-4个碳原子的、直链或支链的饱和烃链，更具体是指甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
卤素是氟原子或氯原子。
对于R2代表氢原子的情况，式(I)的化合物为羧酸，所述羧酸可以游离酸的形式或以盐的形式使用，所述的盐通过将所述的酸与无毒的有机碱或无机碱化合而得到，所述的碱优选是药学上可接受的。可使用的无机碱包括例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钙。可使用的有机碱包括例如：胺；氨基醇；碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸；或带有季铵官能团的化合物，例如甜菜碱或胆碱。
可通过第一种方法制备本发明所述的化合物，所述第一种方法包括：
a)在溶剂和碱(例如吡啶)的存在下，将所述式(II)的化合物与式(III)的苯磺酰氯在环境温度(ambient temperature)下反应约15小时，生成式(IV)的化合物；
式(II)的化合物为：
其中：
R1代表卤素或三氟甲基，
R2代表氢原子或C1-C4烷基，并且
n＝3或4；
式(III)的苯磺酰氯为：
其中：
R3代表异丙基或叔丁基；
式(IV)的化合物为：
其中：
R1、R2、R3和n与起始化合物中的含义相同；
b)在溶剂如1，2-二氯乙烷中，在与所述溶剂的回流温度接近的温度，例如在乙酸铜(II)的作用下(参见，例如J.Org.Chem.，2004，69(4)，1126-1136)，使所述式(IV)的化合物进行约15小时的环化，生成式(Ia)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和n与起始化合物中的含义相同；
c)如果有必要，根据本领域技术人员熟知的过程，例如在诸如氢氧化锂的无机碱的作用下，使式(Ia)的化合物的酯官能团水解，从而在酸处理后，以其游离酸的形式生成式(I)的化合物：
在第一变型中，式(I)的化合物可通过包括如下步骤的方法得到：
a)在与进行上述一般方法的步骤b)所描述的条件相似的条件下，将式(II)的化合物环化，生成式(V)的吲哚化合物；
式(II)的化合物为：
其中：
R1代表卤素或三氟甲基，
R2代表氢原子或C1-C4烷基，并且
和n＝3或4；
式(V)的吲哚化合物为：
其中：
R1、R2和n与起始化合物中的含义相同；
b)在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中，用氢化钠将式(V)的吲哚化合物活化后，使式(V)的化合物与式(III)的苯磺酰氯在环境温度下反应约3小时，生成式(Ia)的化合物；
式(III)的苯磺酰氯为：
其中：
R3代表异丙基或叔丁基；
式(Ia)的化合物为：
其中：
R1、R2、R3和n与起始化合物中的含义相同；
c)如果有必要，根据本领域的技术人员熟知的方法，例如在溶剂如二氯甲烷中，(对于叔丁酯的情况)在有机酸如三氟乙酸的作用下，将式(Ia)的化合物的酯官能团水解，以其游离酸的形式生成式(I)的化合物：
在第二变型中，式(I)的化合物可通过包括如下步骤的方法得到：
a)在溶剂例如吡啶中，使式(VI)的化合物与式(III)的苯磺酰氯在环境温度下反应4小时，生成式(VII)的化合物；
式(VI)的化合物为：
其中：
R1代表卤素或三氟甲基；
式(III)的苯磺酰氯为：
其中：
R3代表异丙基或叔丁基；
式(VII)的化合物为：
其中：
R1和R3与起始化合物中的含义相同；
b)在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中，在碘化亚铜、钯基催化剂(palladium-based catalyst)(例如双(三苯基膦)氯化钯)和有机碱(例如三乙胺)的存在下，使式(VII)的化合物与式(VIII)的乙炔衍生物在环境温度和至80℃之间的温度下反应12小时，生成式(IV)的化合物；
式(VIII)的乙炔衍生物为：
其中：
R2代表氢原子或C1-4烷基，
n＝3或4；
式(IV)的化合物为：
其中：
R1、R2、R3和n与起始化合物中的含义相同；
c)在与进行上述一般方法的步骤b)所描述的条件相似的条件下，将上述式(IV)的化合物环化，生成式(Ia)的吲哚化合物：
其中：
R1、R2、R3和n与起始化合物中的含义相同；
d)如果有必要，根据本领域的技术人员熟知的方法，例如在溶剂如二氯甲烷中，(对于叔丁酯的情况)在有机酸如三氟乙酸的作用下，使式(Ia)的化合物的酯官能团水解，以其游离酸的形式生成式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和n与起始化合物中的含义相同。
应注意到，在某些条件下，这一方法的步骤b)和c)可优选以单次操作(所谓的一锅法)实施。
对于R1代表卤素或三氟甲基，R2代表C1-C4烷基，并且n代表3或4的情况，式(II)的化合物可通过以下步骤得到：在碘化亚铜、钯基催化剂(例如双(三苯基膦)氯化钯)和有机碱(例如三乙胺)的存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中，使式(VI)的邻碘苯胺与式(VIII)的炔酸酯在环境温度至80℃之间的温度下反应1-12个小时；
(VI)的邻碘苯胺为：
(VIII)的炔酸酯为：
其中：
R2代表C1-C4烷基，并且
n＝3或4。
式(VIII)的炔酸酯可由相应的炔酸起始，通过乙二酰氯和式R2OM(其中M代表碱金属，如钠或钾)的金属醇盐连续作用得到；
式(VIII)的炔酸酯为：
其中：
R2代表C1-C4烷基，并且
n＝3或4。
可采用本领域的技术人员公知的方法，采用常规的方式、以有机碱盐或无机碱盐的形式，得到式(Ib)的酸的本发明的化合物，例如通过以下方式：在溶剂(如水或水醇混合物)中，将化学计量的式(Ib)的酸与所述碱混合，然后再将所得到的溶液冻干。
在上述的某些反应步骤中，可优选将传统的加热方法替换为使用适于这种反应类型的反应器进行微波加热。在这种情况下，本领域的技术人员将会理解的是，与常规加热情况所需要的时间相比，加热时间将显著缩短。
制备如式(I)的化合物的以下实例将使本发明得以更好地理解。
在这些不限定本发明范围的实例中，标题为“制备例”的实例是描述中间体合成的实例，标题为“实施例”的实例描述了本发明式(I)的化合物的合成。
已使用如下缩写：
-mM：毫摩尔
-THF：四氢呋喃
-DMF：二甲基甲酰胺
-DCM：二氯甲烷
在Kofler板上测量熔点，通过相对于TMS(四甲基硅烷)算得的化学位移、与信号相关的质子数目以及所述信号的形式(s为单峰，d为二重峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰)来表征核磁共振谱值。针对每种化合物标明工作频率和所用溶剂。
环境温度为20℃±5℃。
实施例
制备例1
6-[2-(((3-(1-甲基乙基)苯基)磺酰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基]-5-己炔酸甲酯
将42.90g(150.39mM)的6-[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-5-己炔酸甲酯在500mL吡啶中制成溶液，添加37.90g(173.29mM)的3-(1-甲基乙基)苯磺酰氯。在环境温度下将所得混合物搅拌15小时，然后再倒在冰和盐酸的混合物上。将得到的酸性混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所残留的油，用环己烷/乙酸乙酯混合物(9/1；v/v)洗脱。这生成29.09g赭色油状的预期化合物(产率41％)。
1H NMR(DMSOd6，250MHz)δ＝1.12(d，J＝6.9，6H)，1.76(q，J＝7.0，2H)，2.40(t，J＝7.0，2H)，2.44(t，J＝7.0，2H)，2.92(q，J＝6.9，1H)，3.62(s，3H)，7.47-7.51(m，4H)，7.62-7.66(m，3H)，9.68(s，1H)。
实施例1
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-丁酸甲酯
将28.12g(60.15mM)的如制备例1得到的酯在250mL的1，2-二氯乙烷中制成溶液，添加12.49g(62.55mM)的一水合乙酸铜(II)。将所得混合物置于氮气条件下，搅拌回流约15小时。过滤所得反应混合物，并在过滤器中用DCM洗涤固态过滤残留物。将合并后的滤液减压浓缩。这生成27.70g米黄色晶体状的预期化合物(产率＝99％)。
m.p.＝115℃。
实施例2
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-丁酸
将27.50g(58.82mM)如实施例1得到的酯与450mL的THF混合，添加处于100mL水中的氢氧化锂4.23g(176.47mM)。将所得混合物在环境温度下搅拌约15小时，然后冷却到0℃。然后，在充分搅拌下逐步添加180mL的N盐酸。将所得有机相分离，并且在不加热的情况下减压蒸发掉一半的溶剂。用二氯甲烷将所得蒸发残留物萃取3次。将合并后的有机相用硫酸镁干燥，然后过滤，再减压浓缩。这生成26.22g白色粉末状的预期产物(产率＝98％)。
m.p.＝160℃。
实施例2a
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-丁酸钠盐
将处于4mL四氢呋喃溶液中的如实施例2中得到的酸68mg(0.15mM)与处于3mL水溶液中的氢氧化钠6mg(0.15mM)混合。将所得混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。这生成65mg白色结晶粉末状的预期的盐(产率＝91％)。
m.p.＝231℃。
实施例2b
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-丁酸哌嗪盐
将400mg(0.88mM)实施例2中得到的酸溶解在10mL四氢呋喃中，添加76mg(0.88mM)的哌嗪。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜，再减压浓缩。这生成400mg白色结晶粉末状的预期的盐(产率＝46％)。m.p.＝147℃。
实施例2c
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-丁酸三(羟甲基)氨基甲烷盐
将400mg(0.88mM)如实施例2中得到的酸溶解在10mL的四氢呋喃中，添加106.85mg(0.88mM)的三(羟甲基)氨基甲烷。添加3mL的水以形成溶液。将所得反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后减压浓缩。将所得残余物用甲醇处理3次，随后减压除去溶剂。这生成480mg白色结晶粉末状的预期的盐(产率＝95％)。
m.p.＝126℃。
制备例2
6-[5-氯-2-[[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-5-己炔酸甲酯
以与制备例1相同的方式，从6-(2-氨基-5-氯苯基)-5-己炔酸甲酯开始，得到棕色油状的预期化合物(产率＝96％)。
1H NMR(DMSOd6，300MHz)δ＝1.13(d，J＝6.9，6H)1.71(q，J＝7.1，2H)，2.33(t，J＝7.1，2H)，2.42(t，J＝7.4，2H)，2.91(q，J＝6.9，1H)，3.61(s，3H)，7.26(d，J＝7.3，1H)，7.34-7.40(m，3H)，7.49-7.57(m，2H)，7.76-7.78(m，1H)，9.68(s，1H)
实施例3
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-氯-1H-吲哚-2-丁酸甲酯
将0.3g(0.69mM)制备例2中得到的酯在13mL的1，2-二氯乙烷中制成溶液，再添加0.21g(1.05mM)的一水合乙酸铜。将所得反应混合物在微波炉中于120℃照射15分钟，然后冷却并过滤。在过滤器中用DCM洗涤所得残留物，然后将所得滤液减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所得粗产物，用环己烷/乙酸乙酯混合物(9/1；v/v)洗脱。这生成0.23g的米黄色固体状的预期化合物(产率＝77％)。
m.p.＝94-97℃。
1H NMR(DMSOd6，250MHz)δ＝1.11(d，J＝6.9，6H)，1.95(q，J＝7.4，2H)，2.42(t，J＝7.4，2H)，2.94(q，J＝7.4，1H)，3.02(t，J＝7.4，2H)，3.59(s，3H)，6.61(s，1H)，7.32(dd，J＝2.2和8.9，1H)，7.47(t，J＝7.9，1H)，7.56-7.63(m，4H)，8.06(d，J＝8.9，1H)。
实施例4
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-氯-1H-吲哚-2-丁酸
以类似于实施例2的方式，从实施例3得到的化合物开始，生成深米黄色固体状的预期产物(产率＝93％)。
m.p.＝128℃。
制备例3
6-庚炔酸-1，1-二甲基乙酯
将8.00g(63.41mM)的6-庚炔酸溶解在137mL无水二氯甲烷和0.70mL无水二甲基甲酰胺的混合物中。滴加16.10g(126.83mM)的乙二酰氯。在氮气气氛下，将所得反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后在氮气气氛下进行蒸发。将残留的产物用137mL的四氢呋喃处理。将所得混合物冷却到0℃，并分批与14.23g(126.83mM)叔丁醇钾混合。将所得反应混合物保持在环境温度下搅拌1小时。然后添加200g的冰和200mL的水。将所得混合物用乙醚萃取3次，每次200mL；然后再将合并后的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。这生成7.46g棕色油状的预期化合物(产率＝65％)。
1H NMR(DMSOd6，250MHz)δ＝1.40(s，9H)，1.40-1.45(m，4H)，2.13-2.22(m，4H)，2.75(t，J＝2.7，1H)。
制备例4
7-[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-6-庚炔酸-1，1-二甲基乙酯
将9.78g(34.07mM)的2-碘-4-(三氟甲基)苯胺与7.45g(40.89mM)制备例3中得到的6-庚炔酸酯在136mL的三乙胺中制成溶液。添加1.20g(1.70mM)双(三苯基膦)二氯化钯和0.3g(1.70mM)的碘化亚铜。在氮气气氛下，将所得反应混合物边搅拌边加热回流3小时，然后减压浓缩。将蒸发残留物用乙酸乙酯处理，然后用碳酸氢钠溶液(约1M的水溶液)洗涤，再用1N的盐酸洗涤，最后用蒸馏水洗涤。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后过滤，再减压浓缩。这生成12.38g棕色油状的预期化合物(产率＝71％)。
1H NMR(DMSOd6，250MHz)δ＝1.40(s，9H)，1.53-1.68(m，4H)，2.24(t，J＝8.4，2H)，2.48(t，J＝8.1，2H)，5.93(s，2H)，6.78(d，J＝10.2，1H)，7.28-7.33(m，2H)。
制备例5
5-三氟甲基-1H-吲哚-2-戊酸-1，1-二甲基乙酯
将7.63g(22.35mM)的7-[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-6-庚炔酸叔丁酯在44.70mL的1，2-二氯乙烷中制成溶液，添加6.69g(33.52mM)的一水合乙酸铜。将所得混合物搅拌回流48小时。将所得反应混合物在尼龙过滤器上过滤，然后将所得滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(9/1；v/v)洗脱。这生成3.42g黄色粉末状的预期化合物(产率＝45％)。
1H NMR(DMSOd6，250MHz)δ＝1.38(s，9H)，1.51-1.57(m，2H)，1.67-1.73(m，2H)，2.23(t，J＝8.4，2H)，2.75(t，J＝8.7，2H)，6.31(s，1H)，7.28(dd，J＝2.1和10.2，1H)，7.44(d，J＝10.2，1H)，7.79(s，1H)。
实施例5
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-戊酸-1，1-二甲基乙酯
在0℃，将46.87mg(1.17mM)的氢化钠(60％，处于油中)添加到处于0.5mL的DMF中的200.00mg(0.59mM)如制备例5得到的酯的溶液中。将这一混合物搅拌5分钟，然后仍在0℃添加处于0.5mL DMF中的192.20mg(0.88mM)的3-(1-甲基乙基)苯磺酰氯的溶液。在环境温度下将所得混合物搅拌3小时，然后再添加氯化铵溶液，以中和微量的氢化钠。用二氯甲烷萃取所得混合物。在减压下浓缩所得有机相，将所产生的反应混合物在下一步中进行反应而无需纯化。
实施例6
1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-戊酸
将200.00mg(0.38mM)实施例5得到的酯在1mL DCM中制成溶液，再添加1mL的三氟乙酸。将所得反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后在DCM中进行处理，再减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所得粗产物，用环己烷/乙酸乙酯的混合物(6/4，v/v)洗脱。这生成50.00mg的类白色粉末状的预期化合物(产率＝26％)。
m.p.＝119℃。
制备例6
3-(1，1-二甲基乙基)-N-[2-碘-4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
将1.03g(3.59mM)的2-碘-4-(三氟甲基)苯胺在5mL的吡啶中制成溶液，再添加1.00g(4.31mM)的3-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰氯。随后，将所述反应混合物在环境温度下搅拌4小时。用1N的盐酸洗涤所得反应混合物，再用乙酸乙酯萃取两次。将所得有机相用硫酸镁干燥，再进行过滤和减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所得粗产物，用环己烷/乙酸乙酯的混合物(梯度从100/0到90/10；v/v)洗脱。这生成730mg的白色结晶粉末状的预期化合物(产率＝42％)。
m.p.＝111℃。
实施例7
1-[[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-丁酸甲酯
在氮气下，将250mg(0.52mM)制备例6中得到的所述化合物、4.93mg(0.03mM)的碘化亚铜、9.08mg(0.01mM)的双(三苯基膦)二氯化钯和3mL三乙胺制备成混合物。在环境温度下，将所得反应混合物搅拌10分钟。添加处于3mL的二甲基甲酰胺中的120.31mg(0.95mM)的5-己炔酸甲酯的溶液。将所得反应混合物加热回流3小时，再用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所得粗产物，用环己烷/乙酸乙酯混合物(95/5；v/v)洗脱。这生成115mg米黄色结晶粉末状的预期化合物(产率＝46％)。
m.p.＝84℃。
实施例8
1-[[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-丁酸
以实施例2相同的方式，从实施例7得到的化合物开始，生成白色粉末状的预期产物(产率＝27％)。
m.p.＝135-141℃。
实施例9
1-[[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-戊酸甲酯
在氮气下，将57.93g(119.87mM)制备例6中所得到的化合物与350mL二甲基甲酰胺制备成混合物，并将所得混合物搅拌直到所述产物完全溶解。然后，顺次添加21.84g(155.83mM)的4-戊炔酸甲酯、1.14g(5.99mM)碘化亚铜和1.68g(2.40mM)双(三苯基膦)二氯化钯。将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后再逐滴与174mL的三乙胺混合。将所得反应混合物在80℃加热14小时，然后冷却，用1L水水解，再用乙酸乙酯萃取。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后过滤，再减压浓缩。在40℃，将所得到的油性产物溶解在异丙醚中。将得到的溶液过滤，再减压浓缩。从140mL异丙醇和60mL水的混合物中重结晶所得到的产品。这生成46.51g类白色固体状的预期产物(产率＝78％)。
m.p.＝77℃。
实施例10
1-[[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-戊酸
以与实施例2相同的方式，从实施例9得到的化合物开始，生成类白色固体状的预期产物(产率＝94％)。
m.p.＝135℃。
在下表中已经给出上述的本发明的化合物：
表I：
| 实施例 | R1 | n | R2 | R3 |
| 1 | 5-CF3 | 3 | CH3 | CH(CH3)2 |
| 2 | 5-CF3 | 3 | H | CH(CH3)2 |
| 3 | 5-Cl | 3 | CH3 | CH(CH3)2 |
| 4 | 5-Cl | 3 | H | CH(CH3)2 |
| 5 | 5-CF3 | 4 | C(CH3)3 | CH(CH3)2 |
| 6 | 5-CF3 | 4 | H | CH(CH3)2 |
| 7 | 5-CF3 | 3 | CH3 | C(CH3)3 |
| 8 | 5-CF3 | 3 | H | C(CH3)3 |
| 9 | 5-CF3 | 4 | CH3 | C(CH3)3 |
| 10 | 5-CF3 | 4 | H | C(CH3)3 |
药理学活性
为了评估本发明所述的化合物治疗或预防某些神经退行性病理的潜力，对其进行了生物学测试。
首先，采用体外分析，测定本发明所述的化合物作为异二聚体的激活剂所表现出的能力，所述的异二聚体由NURR-1核受体和RXR核受体形成。
将转录激活分析用作初步筛选试验。用表达人受体NURR-1-Gal4的嵌合体(chimera)的质粒、表达RXR人受体(RXRα受体或RXRγ受体)的质粒和报告质粒5Gal4pGL3-TK-Luc，对Cos-7细胞进行共转染。用化学试剂(Jet PEI)进行所述转染。
将转染后的细胞分配在384孔板中，并放置24小时。
24小时后，更换培养基。在培养基中添加试验产物(最终浓度在10-4M和3×10-10M之间)。培养过夜后，根据制造商(Promega)的说明，添加“SteadyGlo”后测定荧光素酶的表达。
用2×10-5M的4-[[6-甲基-2-苯基-5-(2-丙烯基)-4-嘧啶基]氨基]苯甲酸(称为XCT0135908)(RXR激动剂)作为参比。
计算与每个异二聚体的基础活性相关的诱导水平。所得结果用诱导水平相对于由参比得到的诱导水平(所述参比的诱导水平人为指定为等于100％)的百分数表示。
本发明所述的化合物显示出高达104％(NURR-1/RXRα)和88％(NURR-1/RXRγ)的诱导水平，并显示出低达26nM(NURR-1/RXRα)和20nM(NURR-1/RXRγ)的EC50值。
本发明的某些化合物具有小于100nM的EC50值，尤其是对NURR-1/RXRα异二聚体。
举例来说，在本发明所述的化合物中，得到如下对比结果，所述结果用相对于参比的NURR-1/RXR激活剂化合物(XCT0135908)的百分数表示：
*：专利申请WO 2007/026097的实施例76
Eff：相对于参比XCT0135908的功效，以％表示
作为比较，还对专利申请WO 2007/026097的实施例76进行了研究，所述实施例76具有与本发明所述化合物的结构相对接近的结构；对此，结果表明所述化合物产生最大功效的一半时的浓度(EC50)是本发明所记载的化合物相应浓度的至少10倍以上。
用若干本发明的化合物进行第一系列的体内试验，旨在确定所述化合物在雄性C57B16小鼠体内的脑药代动力学曲线和血浆药代动力学曲线，由此证实所述化合物穿过了血脑屏障。
所使用的试验方案如下：
将雄性C57B16小鼠(25-30g)(来自Janvier，Le Genest-St-Isle，法国)用于本研究(每一剂量12只小鼠)。
将上述动物用标准的啮齿动物的饲料(Purina Mills，St.Louis，MO)进行饲养，并置于笼中，使其接受12h/12h的光暗循环，室温保持在22±2℃，湿度水平保持在55±10％。
在给药前，所述的小鼠没有禁食。整个研究过程中随时供应水。
口服给予10mg/kg的测试化合物。
对于口服给予10mg/kg，用在1％的400cp甲基纤维素中制得的测试化合物悬浮液以10mL/kg对所述动物进行填喂(gavage)。
在填喂后，将所述动物在15分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时和8小时的时间点麻醉处死。
在每个时间点，对每只经处死的动物收集血液，并将脑部摘出。
将1mL血液收集于含20μL经蒸发干燥的抗凝血剂(1000UI/mL的肝素钠溶液)的1.5mL管中，以4500g离心3分钟，产生约400μL的血浆。将所述的血浆分成200μL的2等分，贮存在-20℃直到析出蛋白质沉淀，随后用与串联质谱偶联的液相色谱(LC-MS/MS)分析，将测试化合物进行定量。
在摘出脑部后，立刻将所述脑部投入液氮中，然后在-20℃贮存用于分析。随后，在水性溶剂/有机溶剂混合物的存在下，将所述的大脑磨碎以产生匀浆。随后将这些匀浆离心，通过液-液萃取从所得上清液中萃取测试化合物，然后再通过LC-MS/MS进行定量。
在Excel中，基于非房室法(non-compartmental approach)确定药代动力学参数。通过线性梯形法(linear trapezoidal method)确定曲线下面积(AUC0-t)。
作为实例，用实施例2、8和10的化合物所得到的结果如下：
用本发明所述的化合物进行第二系列的体内测试，旨在证实所述分子确实具有预期的神经保护作用。
在用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理后的小鼠模型上，测试实施例2的化合物，以证实其潜在的活性。MPTP是一种神经毒素，其通过破坏脑部黑质中的某些神经元，从而引起帕金森病的永久性症状。所使用的试验方案如下：
在研究开始时，将10-12周龄的雄性C57BL6/J小鼠分为每组8只动物。将所述的化合物通过口服给药，一日两次，一共给予11天。在用20mg/kg或25mg/kg的MPTP毒素处理前3天开始给药。通过腹腔内注射给予MPTP一日一次，进行5天。在用MPTP处理后，将该测试化合物连续给予3天。一组小鼠仅接受辅料(vehicle)(0.5％的甲基纤维素溶液)。在最后一次填喂后，将所述动物麻醉，摘出纹状体。从所述的纹状体中提取多巴胺，通过带有电化学检测器的高效液相色谱(HPLC)测定多巴胺(DA)的量，多巴胺的量用每g纹状体中的ng数表示(平均值±SEM)。
图1-3报告了所得到的结果。
这些结果表明，给予MPTP引起了纹状体中多巴胺水平的特征性降低，还表明了实施例2、实施例8和实施例10的化合物以剂量依赖的方式降低了MPTP(引起帕金森综合征的毒素)的作用。
因此，在剂量为10mg/kg和30mg/kg时观察到显著的效果：将本发明所述的化合物进行口服给药，能够恢复脑中被MPTP抑制的多巴胺能活性。
这种穿过血脑屏障、并对神经元间的传导具有有利作用的化合物可优选用作治疗帕金森病的药剂中的活性成分。
这些体内和体外的结果表明，本发明所述的化合物能够改变某些动物模型和细胞模型中的疾病机制，并且能够通过产生防止多巴胺能神经元细胞死亡的神经保护剂，而使退行性过程停止。因此，所述结果证实这些化合物在其用作药剂的活性成分方面的意义，所述药剂用于预防或治疗神经退行性疾病、特别是帕金森病。
同样地，本发明提供一种包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之一作为活性成分的药物组合物。
另一方面，本申请旨在包括这种药物组合物在预防或治疗涉及NURR-1受体的疾病、尤其是神经退行性疾病、特别是帕金森病方面的用途。
这些药物组合物可采用药学上可接受的赋形剂按常规制备，以形成可肠胃外给药的形式，或优选形成口服给药的形式，例如片剂或胶囊剂。
对于可注射形式的情况，优选采用可溶于水性介质的盐形式的式(I)的化合物。如上文所述，所述的盐优选在式(Ib)的化合物(酸)和药理学上可接受的无毒碱之间形成。所述的制剂可以是处于等渗水性介质中的所述化合物的溶液(在可溶赋形剂的存在下)，或是即时(extemporaneously)向其中添加稀释溶剂的所述化合物的冻干物。根据病人的需要，这些制剂可以灌注形式或作为团注进行注射。
从实用的观点来看，在肠胃外给予所述化合物的情况下，人的日剂量将优选为2-250mg。
可口服给药的制剂将优选为胶囊剂或片剂的形式，所述胶囊剂或片剂含有磨细的本发明所述化合物、优选经微粉化的本发明所述化合物，其中本发明所述化合物与本领域技术人员已知的赋形剂例如乳糖、预胶化淀粉和硬脂酸镁进行混合。
例如，对由500g磨细的实施例2的化合物、500g预胶化淀粉、1250g乳糖、15g十二烷基硫酸钠和235g聚乙烯吡咯烷酮组成的混合物进行造粒。随后将这一造粒后的混合物添加到20g的硬脂酸镁和80g的微晶纤维素中；在研磨和筛分后，将所产生的混合物分装到260mg的胶囊中。这使得每粒胶囊含50mg的活性成分。
从实用的观点来看，在口服给予所述化合物的情况下，人的日剂量将优选为5-500mg。
Claims (8)
1.由吲哚衍生的化合物，其特征在于，所述化合物选自i)式(I)的化合物；以及ii)所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐；
其中，
R1代表卤素或三氟甲基，
R2代表氢原子或C1-C4烷基，
R3代表异丙基（1-甲基乙基）或叔丁基（1,1-二甲基乙基），并且
n为3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表异丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表叔丁基。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R2代表氢原子。
5.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1-4任意一项所述的化合物作为活性物质，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4任意一项所述的吲哚衍生物在制备用于治疗或预防涉及NURR-1受体的疾病的药剂方面的用途。
7.如权利要求6所述的用途，所述用途为在制备用于治疗和预防神经退行性疾病的药剂方面的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，前述的疾病是帕金森病。
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