CN101918401A

CN101918401A - 用于制备东莨菪醇酯的新方法

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Publication number: CN101918401A
Application number: CN2009801017774A
Authority: CN
Inventors: 阿沛·盖顿德; 宾杜·马诺杰库马; 达塔特拉亚·希恩德; 辛德帕尔·汤克
Original assignee: Generics UK Ltd
Current assignee: Generics UK Ltd
Priority date: 2008-01-10
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2010-12-15
Also published as: DK2240477T3; JP2011509284A; CA2710523A1; CA2710523C; EP2240477A1; JP2014208718A; HRP20141004T1; PT2240477E; EP2240477B1; CY1116076T1; PL2240477T3; WO2009087419A1; JP5902774B2; JP6087492B2; CN105601628A; AU2009203579B2; SI2240477T1; ES2523695T3; US20110028508A1; AU2009203579A1

Abstract

本发明涉及用于制备东莨菪醇酯以及它们的季盐的新方法。尤其是，本发明涉及一种用于制备噻托溴铵的方法、包括噻托溴铵的药物组合物以及这样的组合物在治疗呼吸障碍中的应用。

Description

用于制备东莨菪醇酯的新方法

技术领域

本发明涉及用于制备东莨菪醇酯(scopine esters)以及它们的季盐的新方法。尤其是，本发明涉及一种用于制备噻托溴铵的方法、包括噻托溴铵的药物组合物以及这样的组合物在治疗呼吸障碍中的应用。

背景技术

首先披露在欧洲专利申请EP418716中的噻托溴铵(1)是一种对毒蕈碱性受体具有特异性的高度有效的抗胆碱能药，并且它目前被批准用于治疗呼吸障碍，诸如哮喘或包括慢性支气管炎和肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)。

噻托溴铵以低(微克)治疗剂量使用并且因此对于开发一种用于商业制备噻托溴铵的工业方法来说是特别必要的，该工业方法确保制备的产物不仅具有良好的经济产率而且还具有优越的纯度。

用于制备噻托溴铵的方法首先在EP418716中报道。该合成噻托溴铵的方法描述了，在第一步骤中，东莨菪醇(2)与二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(4)进行酯交换反应以形成二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪醇酯(3)，在该申请中我们将其称作噻托铵碱(tiotropium base)。然后用甲基溴使酯(3)季铵化以形成噻托溴铵。然而，使用诸如钠金属的危险试剂用于酯交换步骤以形成噻托铵碱(3)。此外，用于制备噻托铵碱(3)的产率很低，其中HPLC纯度为约45-50％-残留的杂质为二(2-噻吩基)乙醇酸(5)。报道的方法还是不方便的，因为噻托铵碱(3)需要在季铵化作用之前被分离并纯化以获得噻托溴铵(1)。

在美国专利US6486321、US6506900、US6610849和US6747153中报道的可替换方法描述了从托品醇盐酸盐(tropenolhydrochloride)开始制备噻托溴铵。然而，这些方法是不方便的，因为它们是涉及许多合成步骤的复杂步骤并且在合成途径以后需要环氧化反应以形成东莨菪醇酯部分。

在美国专利US6747154中报道的可替换方法描述了经由在二(2-噻吩基)乙醇酸与季铵化的衍生的东莨菪醇甲基溴之间的直接偶联反应来制备噻托溴铵。虽然这是短的、直接的合成，但该方法需要使用昂贵的偶联剂诸如羰基二咪唑、羰基二-1，2，4-三唑、乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。此外，该方法存在其它缺点，因为反应在低的(零度以下的)温度下进行，因此必须采用诸如氢化锂的危险试剂，并且纯化的产物的产率是有限的。

本发明的发明人对通过最方便且最短的途径来制备高纯度的噻托铵(tiotropium)以及相关的化合物感兴趣，该途径避免使用危险和/或环境不适合的试剂。

在如上所述的现有技术中报道的方法对于商业制备纯产物来说是并不是非常有效的或者非常不方便，并且需要可替换的方法。

发明目的

因此，本发明的一个目的是提供一种用于制备噻托溴铵(1)、噻托铵碱(3)以及相关化合物的有效的、简单的且无危险的方法。

定义

对于本发明来说，“烷基”基团被定义为单价饱和烃，该单价饱和烃可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团。烷基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，烷基基团是直链的或支链的。优选地，烷基基团没有被取代。优选地，烷基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、环己基和环庚基基团。优选地，烷基基团是C_1-12烷基基团，优选C_1-6烷基基团。优选地，环烷基基团是C_3-12环烷基基团，优选C_5-7环烷基基团。

“烯基”基团被定义为包括至少一个碳-碳双键的单价烃，该单价烃可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团。烯基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，烯基基团是直链的或支链的。优选地，烯基基团没有被取代。优选地，烯基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。烯基基团的实例是乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、环己烯基以及环庚烯基基团。优选地，烯基基团是C_2-12烯基基团，优选C_2-6烯基基团。优选地，环烯基基团是C_3-12环烯基基团，优选C_5-7环烯基基团。

“炔基”基团被定义为包括至少一个碳-碳三键的单价烃，该单价烃可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团。炔基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，炔基基团是直链的或支链的。优选地，炔基基团没有被取代。优选地，炔基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。炔基基团的实例是乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基团。优选地，炔基基团是C_2-12炔基基团，优选C_2-6炔基基团。优选地，环炔基基团是C_3-12环炔基基团，优选C_5-7环炔基基团。

“芳基”基团被定义为单价芳香烃。芳基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，芳基基团没有被取代。优选地，芳基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。芳基基团的实例是苯基、萘基、蒽基、菲基、噻吩基和呋喃基基团。优选地，芳基基团是C_4-14芳基基团，优选C_6-10芳基基团。

对于本发明来说，在基团的组合称作一个部分，例如，芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基的情况下，最后提及的基团包含通过其将该部分连接至分子的剩余部分的原子。芳烷基基团的典型实例是苄基。

“烷氧基”基团被定义为-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳基、-O-芳烷基、-O-芳烯基、-O-芳炔基、-O-烷芳基、-O-烯芳基或-O-炔芳基基团。优选地，“烷氧基”基团是-O-烷基或-O-芳基基团。最优选地，“烷氧基”基团是-O-烷基基团。

“卤素”基团是氟基、氯基、溴基或碘基。

对于本发明来说，可选取代的基团可以被-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-CCl₃、-CBr₃、-CI₃、-OH、-SH、-NH₂、-CN、-NO₂、-COOH、-R^a-O-R^b、-R^a-S-R^b、-R^a-N(R^b)₂、-R^a-N(R^b)₃ ⁺、-R^a-P(R^b)₂、-R^a-Si(R^b)₃、-R^a-CO-R^b、-R^a-CO-OR^b、-R^aO-CO-R^b、-R^a-CO-N(R^b)₂、-R^a-NR^b-CO-R^b、-R^aO-CO-OR^b、-R^aO-CO-N(R^b)₂、-R^a-NR^b-CO-OR^b、-R^a-NR^b-CO-N(R^b)₂、-R^a-CS-R^b或-R^b中的一种或多种取代。在该上下文中，-R^a-独立地是化学键、C₁-C₁₀亚烷基、C₂-C₁₀亚烯基或C₂-C₁₀亚炔基基团。-R^b独立地是氢、未取代的C₁-C₆烷基或未取代的C₆-C₁₀芳基。优选地，可选取代的基团可以用未取代的C₁-C₄烷基、未取代的C₁-C₄烷氧基、羟基、卤素或未取代的卤代烷基中的一种或多种取代。当计算在被可选的取代基取代的母体基团中的碳原子的总数时，并不考虑可选的取代基。优选地，取代的基团包括1、2或3个取代基，更优选1或2个取代基，并且甚至更优选1个取代基。

对于本发明来说，化合物是“基本上纯的”，条件是它包括通过HPLC的小于1％，优选小于0.5％，优选小于0.3％，优选小于0.2％，优选小于0.1％的杂质。

发明内容

本发明的第一个方面提供了一种用于制备东莨菪醇酯I或其季盐II的方法：

包括东莨菪醇或其盐与合适的羧酸酯R¹CO₂R³的酯交换反应；其中R¹和R²独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；R³表示烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；并且X表示药用阴离子。

在优选的方法中，R¹由化学式III表示，其中R⁴、R⁵和R⁶独立地表示氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、羟烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基。

优选地，R⁴和/或R⁵表示芳基，其中芳基基团可以选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基，其可以可选地被选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、卤素或卤代烷基中的一种或两种基团单取代或二取代。最优选地，芳基基团是2-噻吩基。

优选地，R⁶表示羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟烷基、卤素或卤代烷基。

最优选地，R⁴是2-噻吩基，R⁵是2-噻吩基，而R⁶是羟基。

优选地，R²表示氢或C₁-C₄烷基，更优选甲基。

优选地，R³表示C₁-C₄烷基，并且最优选R³表示甲基。

优选地，X表示卤素、甲基磺酸根(甲磺酸根)、甲苯磺酸根或三氟甲基磺酸根。最优选地，X表示溴基。

最优选地，当形成季盐II时，R²是甲基，而X是溴基。

优选地，东莨菪醇以盐的形式使用，优选酸式加成盐，并且最优选以其盐酸盐的形式使用。

优选地，酯交换反应在碱，优选有机碱，优选有机胺碱存在的情况下进行。有机胺碱优选是三烷基胺诸如三乙胺或二异丙基乙胺，或杂环胺诸如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(Dabco)、吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。最优选地，有机胺碱是DBU。优选地，相对于东莨菪醇或其盐，使用1-5当量的有机胺碱，优选使用1-3当量的有机胺碱。

此外，可以使用另外的碱用于酯交换反应。优选地，另外的碱是无机碱，优选氢化物诸如NaH、KH或CaH₂。优选地，另外的碱是NaH。优选地，相对于东莨菪醇或其盐，使用1-2当量的另外的碱。

如果使用两种碱，则它们可以以任何次序使用，即，可以在第一碱之前、之后和/或与第一碱同时，将另外的碱加入到反应混合物中。在不希望受到理论的束缚的情况下，碱被认为对东莨菪醇羟基基团或质子化的反应中间体进行去质子化。而且，如果东莨菪醇以盐、碱，尤其是无机碱的形式使用，则认为原位释放东莨菪醇游离碱。

在酯交换步骤中使用的反应温度优选在30℃至90℃的范围内，更优选在40℃至70℃的范围内，并且更优选在50℃至70℃的范围内。最优选地，反应在约60℃下进行。

优选地，根据本发明的第一个方面的方法这样进行，使得获得季盐II的形成而无需纯化和/或分离酯I。

优选地，在极性非质子溶剂，诸如选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或N-甲基吡咯烷的溶剂中进行酯交换反应。优选地，溶剂是二甲基甲酰胺。

优选地，东莨菪醇酯I或其季盐II以大于95％、优选大于98％、优选大于99％、优选大于99.5％、优选大于99.7％、优选大于99.8％、更优选大于99.9％的HPLC纯度获得。

优选地，东莨菪醇酯I或其季盐II以大于50％、优选大于55％、更优选大于60％的产率获得。

本发明的第二个方面提供了基本上纯的噻托铵碱。

本发明的第三个方面提供了基本上纯的噻托溴铵。优选地，噻托溴铵适合用于药物中，优选用于治疗或防止呼吸障碍，诸如哮喘或COPD(慢性阻塞性肺病)，其中COPD可以包括慢性支气管炎和肺气肿。

本发明的第四个方面提供了通过根据本发明的第一个方面的方法制备的噻托铵碱或噻托溴铵。优选地，噻托铵碱或噻托溴铵是基本上纯的。优选地，噻托溴铵适合用于药物，优选用于治疗或防止呼吸障碍，诸如哮喘或COPD，其中COPD可以包括慢性支气管炎和肺气肿。

本发明的第五个方面提供了一种药物组合物，包括根据本发明的第一个方面制备的噻托溴铵。优选地，药物组合物适合用于干粉吸入器(DPI)、含水喷雾器(aqueous nebulizer)、或加压的定量吸入器(pressurized metered dosage inhaler)(pMDI)。

本发明的第六个方面提供了根据本发明的第三或第四个方面的噻托溴铵、或根据本发明的第五个方面的组合物在用于制备治疗或防止呼吸障碍，诸如哮喘或COPD的药物中的应用，其中COPD可以包括慢性支气管炎和肺气肿。

本发明的第七个方面提供了一种治疗或防止呼吸障碍的方法，包括将治疗或预防有效量的根据本发明的第三或第四个方面的噻托溴铵、或治疗或预防有效量的根据本发明的第五个方面的组合物给予需要其的患者。优选地，呼吸障碍是哮喘或COPD，其中COPD可以包括慢性支气管炎和肺气肿。优选地，患者是哺乳动物，优选人。

具体实施方式

令人惊讶地，发现当通过本发明的有效且更有利的方法合成时，噻托铵碱(3)和噻托溴铵(1)可以以基本上纯的形式获得。

在图解1中概述了本发明的优选实施方式。

在图解1中概述的方法是一种用于制备噻托铵碱(3)的新方法，并且是非常有利的，因为使用DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)作为碱产生了通过HPLC的45-50％(当使用现有技术的方法时获得的)至＞99.6％的纯度的显著改善。总产率相对于现有技术也被改善。所使用的溶剂优选为DMF，并且反应优选在约60℃下进行。

优选地，在酯交换步骤中使用的溶剂是DMF，但是可替换地，所使用的溶剂可以是二甲亚砜、乙腈或N-甲基吡咯烷。

通过本发明形成的噻托铵碱(3)是如此纯的，使得它可以惊人地例如用甲基溴被季铵化，而无需分离和纯化以获得高纯度的季盐产物。这在商业操作中是极其有利的，因为如果可以避免纯化和/或分离步骤，则它非常显著地节省了时间和成本。

本发明中所使用的有机碱优选是有机胺，最优选三烷基胺诸如二异丙基乙胺或三乙胺、或杂环胺诸如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(Dabco)、吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。所使用的有机碱最优选是DBU。

优选地，东莨菪醇以其盐酸盐的形式使用，但是可替换地它可以以游离碱或任何其它合适的盐，诸如其它无机(矿物)酸式加成盐(例如，HBr或HI)或有机酸式加成盐(例如，醋酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐或水杨酸盐)的形式使用。

本发明的第一个方面的其它优选实施方式是制备东莨菪胺[由酯I表示，其中R¹由化学式III表示，并且R⁴是氢，R⁵是苯基，而R⁶是羟甲基(CH₂OH)]；东莨菪胺溴化氢[由盐II表示，其中R¹由化学式III表示，并且R⁴是氢，R⁵是苯基，R⁶是羟甲基，R²是氢且X是溴基]；氧托溴铵[由盐II表示，其中R¹由化学式III表示，并且R⁴是氢，R⁵是苯基，R⁶是羟甲基，R²是乙基且X是溴基]；以及西托溴铵[由盐II表示，其中R¹由化学式III表示，并且R⁴是氢，R⁵是苯基，R⁶是羟甲基，R²是-CH₂-环丙基且X是溴基]。

本发明的第五个方面提供了一种药物组合物，包括根据本发明的第一个方面制备的噻托溴铵。优选地，药物组合物适合用于干粉吸入器(DPI)、含水喷雾器、或加压的定量吸入器(pMDI)。

除了活性物质以外，本发明的DPI组合物还优选包含一种或多种以下生理学上可接受的赋形剂：单糖(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多醣(例如，右旋糖)、多元醇(例如，山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂与彼此的混合物。优选地，使用单糖或二糖，而使用乳糖或葡萄糖是优选的，尤其是以它们的水合物的形式。对于本发明来说，乳糖是特别优选的赋形剂，而乳糖一水合物是最特别优选的。

优选地，pMDI使用HFA 134a、HFA 227或它们的混合物作为推进气体。

如果如此期望的话，根据本发明的第五个方面的药物组合物也可以是溶液、悬浮液或固体口服剂型。根据本发明的优选的口服剂型包括片剂、胶囊剂等，如果期望的话其可选地可以被涂覆。片剂可以通过常规技术，包括直接压片、湿造粒和干造粒来制备。胶囊剂通常由明胶物质形成并且可以包括根据本发明的赋形剂的常规制备的颗粒。

根据本发明的药物组合物典型地包括选自包括填料、粘合剂、崩解剂(disintegrant)、滑润剂的组中的一种或多种常规药用赋形剂，并且可选地进一步包括选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中的至少一种赋形剂。

如果固体药物剂型以包衣片剂的形式，则涂层可以由至少一种成膜剂诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物来制备，其可选地可以包含至少一种增塑剂诸如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、以及其它常规用于膜涂层的药物辅助物质，诸如颜料、填料等等。

本发明的药物组合物优选在与生理学上可接受的赋形剂的混合物中包含约0.001％至20％的噻托溴铵。优选的组合物包含0.01％至10％的噻托溴铵，更优选的是包含0.01％至2％的噻托溴铵的组合物，并且最优选的是包含0.04％至0.8％的噻托溴铵的组合物。

提供了以下实施例用来说明本发明并且不应该解释成限制本发明。

实施例

噻托铵碱(3)

将东莨菪醇HCl置于DMF(5vol)中，冷却至5℃，并且缓慢加入NaH(1.7当量)，温度保持在5℃。在10℃下搅拌反应混合物1小时，并且加入DBU(1当量)和二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(1当量)。在1小时内将反应混合物加热至60℃，并且加入第二部分的DBU(2当量)。在60℃下加热反应混合物另外的4小时，并且通过TLC监控。在反应完成后，将混合物冷却至5℃，并且加入浓HCl(2.5vol)在10℃冷水(10vol)中的溶液(pH 2)。用甲苯洗涤混合物并用含水碳酸钠(7.5当量)碱化至pH 10并用DCM(3×10vol)提取。用水(3×10vol)洗涤合并的DCM层，并且在真空(150mbar)下在30℃下蒸馏DCM。获得了作为浅棕色固体的产物。摩尔产率＝60％；HPLC纯度＝98％。

从乙腈(5vol)中再结晶粗碱(3)。结晶的产率＝86％；HPLC纯度＞99.8％。

噻托溴铵(1)

将纯化的噻托铵碱(3)溶解在DCM(10vol)和乙腈(3vol)中，并且在10kg/cm²的压力下用甲基溴气体吹洗20分钟。将溶液保持在25-30℃下30小时。过滤沉淀的固体并用DCM(20vol)洗涤。在真空下在25-30℃下干燥固体产生作为白色固体的产物。摩尔产率＝97.76％；HPLC纯度＞99.83％。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：7.45(2H dd)，7.23(2H dd)，7.00(2H dd)，5.27(1H t)，4.60(1H br s OH)，3.35(8H m)，3.10(2H s)，2.85(2H dt)，2.10(2H d).

MS：392.3(M+1)

在不分离噻托铵碱(3)的情况下，用于制备噻托溴铵(1)的可替换方法

将东莨菪醇HCl置于DMF(5vol)中，冷却至5℃，并且缓慢加入NaH(1.7当量)，温度保持在5℃。在10℃下搅拌反应混合物1小时，并且加入DBU(1当量)和二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(1当量)。在1小时内将反应混合物加热至60℃，并且加入第二批DBU(2当量)。在60℃下加热反应混合物另外的4小时，并且通过TLC监控。在反应完成后，将混合物冷却至5℃，并且加入浓HCl(2.5vol)在10℃冷水(10vol)中的溶液(pH 2)。用甲苯(1vol)洗涤混合物并用饱和碳酸钠(7.5当量)溶液将含水层碱化至pH 10并用DCM(3×10vol)提取。用水(3×10vol)洗涤合并的DCM层，并且用无水硫酸钠干燥。

向DCM溶液中加入乙腈，并且在3kg/cm²的压力下用甲基溴气体吹洗混合物30分钟。将溶液保持在25-30℃下30小时。过滤沉淀的固体并用DCM(20vol)洗涤。在真空下在25-30℃下干燥固体产生作为白色固体的产物。摩尔产率＝41％；HPLC纯度＝98.66％。

Claims

1.一种用于制备东莨菪醇酯I或其季盐II的方法：

包括东莨菪醇或其盐与由化学式R¹CO₂R³表示的合适的羧酸酯的酯交换反应；其中R¹和R²独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；R³表示烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；并且X表示药用阴离子。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，R¹由化学式III表示：

其中R⁴、R⁵和R⁶独立地表示氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、羟烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，R⁴和/或R⁵表示芳基。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述芳基基团选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基，所述苯基、萘基、噻吩基和呋喃基可以可选地被选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、卤素或卤代烷基中的一种或两种基团单取代或二取代。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述芳基基团是2-噻吩基。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中，R⁶表示羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟烷基、卤素或卤代烷基。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中，R⁴是2-噻吩基，R⁵是2-噻吩基，而R⁶是羟基。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R²表示氢或C₁-C₄烷基。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R³表示C₁-C₄烷基。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，R³表示甲基。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，X表示卤素、甲基磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲基磺酸根基团。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，X表示溴基团。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R²是甲基，而X是溴基。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述东莨菪醇以其盐酸盐的形式使用。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述酯交换反应在碱存在的情况下进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述碱是有机碱。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述有机碱是有机胺碱。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述有机胺碱是三烷基胺或杂环胺。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述有机胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(Dabco)、吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述有机胺碱是DBU。

21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中，使用另外的碱。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述另外的碱是无机碱。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述无机碱是氢化物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述氢化物是NaH、KH或CaH₂。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述氢化物是NaH。

26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中，所述东莨菪醇以盐的形式使用。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述另外的碱用来原位释放东莨菪醇游离碱。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在没有纯化和/或分离酯I的情况下进行所述季盐II的形成。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在二甲基甲酰胺中进行所述酯交换反应。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以大于95％的HPLC纯度来获得所述东莨菪醇酯I或其季盐II。

31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以大于50％的产率来获得所述东莨菪醇酯I或其季盐II。

32.基本上纯的噻托铵碱(3)。

33.基本上纯的噻托溴铵(1)。

34.通过根据权利要求1至31中任一项所述的方法制备的噻托铵碱(3)或噻托溴铵(1)。

35.根据权利要求34所述的噻托铵碱(3)或噻托溴铵(1)，所述噻托铵碱(3)或噻托溴铵(1)是基本上纯的。

36.根据权利要求33至35中任一项所述的噻托溴铵(1)，用于药物中。

37.根据权利要求36所述的噻托溴铵(1)，用于治疗或防止呼吸障碍。

38.根据权利要求37所述的噻托溴铵(1)，其中，所述呼吸障碍包括哮喘或COPD。

39.根据权利要求38所述的噻托溴铵(1)，其中，所述COPD是慢性支气管炎或肺气肿。

40.一种药物组合物，包括根据权利要求33至39中任一项所述的噻托溴铵(1)。

41.根据权利要求40所述的药物组合物，所述药物组合物适合用于干粉吸入器(DPI)、含水喷雾器、或加压的定量吸入器(pMDI)。

42.根据权利要求33至39中任一项所述的噻托溴铵(1)、或根据权利要求40或41所述的组合物在用于制备治疗或防止呼吸障碍的药物中的应用。

43.根据权利要求42所述的应用，其中，所述呼吸障碍包括哮喘或COPD。

44.根据权利要求43所述的应用，其中，所述COPD是慢性支气管炎或肺气肿。

45.一种治疗或防止呼吸障碍的方法，包括将治疗或预防有效量的根据权利要求33至39中任一项所述的噻托溴铵(1)、或治疗或预防有效量的根据权利要求40或41所述的组合物给予需要其的患者。

46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述呼吸障碍包括哮喘或COPD。

47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述COPD是慢性支气管炎或肺气肿。

48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。

49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述患者是人。