CN101443674A - 用于激励磁阻传感器的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及采用磁阻元件对颗粒进行磁激励以使之背离和朝向传感器表面移动的系统和方法。所述磁场的取向以及磁场生成装置相对于传感器的布置在激励之后保持或者恢复了所述磁阻元件的灵敏度。
Description
技术领域
本发明涉及用于在具有磁阻传感器元件的传感器系统中结合磁激励的方法和系统。本发明具体涉及生物传感器及其操作方法。
背景技术
目前已经开发了多种生物传感器装置，它们在俘获分析物并采用磁性颗粒对其做出标记的基础上测量某些分析物的存在，如WO 2005010542所述。这些磁性颗粒被带到GMR型磁阻传感器的附近。该传感器测量磁性颗粒的杂散磁场。利用这种信号计算分析物的浓度。这样的传感器尤其适于通常需要在体积小的样品内测量低浓度的分析物的即时检验(point-of-care)应用。例如，在US20040120185中描述了基于GMR的生物传感器。
可以采用磁清洗步骤来代替传统的基于液体在传感器表面上的流动的清洗步骤，在所述磁清洗步骤中，可以利用磁场从所述表面上拉出未结合的颗粒或者未发生特定或选择性结合的颗粒。
还可以采用磁激励主动地将磁性颗粒拉向传感器表面，而不是依赖于颗粒的沉积和扩散。因此，磁激励能够极大地加速测量。此外，还可以采用具有任意的几何取向的传感器来执行测量，因为它不再依赖于重力使颗粒落在传感器表面上。
但是，在诸如GMR传感器之类的非常灵敏的磁阻传感器中存在磁激励并非是无关紧要的。所施加的适于操纵颗粒的磁场通常很强，因而将改变GMR型传感器的自由层的磁化(参考图6)。在图6b中示出了相同的问题。当垂直于传感器表面施加强激励场时(图6b)，它可以改变GMR传感器的自由层的磁化。磁场将以极高的力将磁畴拉出所述传感器表面，而且在切断所述场时，所述磁畴可以沿传感器条的长轴由任一方向回落(图6c)。较小的力也可以改变所述自由层的磁化，但不会将磁畴拉出所述传感器表面。这种情况可能导致新的磁粒边界的形成，从而使灵敏度以不受控制的方式改变。Lagae等人的(2002)J.Appl.Phys.91，7445描述了一种生物传感器，在该生物传感器中，自旋阀传感器与磁激励结合。
因此需要更加灵敏的器件，在这样的器件中，能够施加强激励场，而不会对诸如GMR传感器之类的磁阻传感器的特性产生不利影响。
发明内容
本发明的目的在于提供改进的用于在具有磁阻传感器元件的传感器系统中结合磁激励的方法和系统。
在一个方面中，本发明涉及一种用于测量传感器的表面上的至少一个磁性颗粒的存在的系统，其包括具有磁阻元件的传感器，并且包括以一定距离布置在所述传感器周围的一个或多个磁场发生器，所述一个或多个磁场发生器被布置为在所述传感器处生成磁场，所述系统的特征在于，所述一个或多个磁场发生器生成具有位于所述传感器所在的平面内的分量的场。
这里，具有位于所述传感器的平面内的分量的场足够强，以至于使所述传感器的一个或多个自由磁层充分磁饱和，而基本上不会影响所述传感器的其他层。
根据一个实施例，将一个或两个磁场发生器设置成每一个都生成与所述传感器的纵轴成第一角度(α)的磁场。
根据另一实施例，将所述一个或两个磁场发生器放置成每一个都生成与所述传感器的横轴成第二角度(β)的磁场。
根据另一实施例，将一个或两个磁场发生器设置为生成处于垂直于所述传感器的表面的角度的磁场，此外，所述系统还包括另一磁场发生器，其被放置为生成与所述传感器的表面成第三角度(γ)和/或第四角度(δ)的磁场。在具体实施例中，所述第三角度和第四角度(γ和δ)为0°。
根据另一实施例，将一个磁场发生器设置为生成垂直于所述传感器的表面的磁场，此外，所述系统还包括第二磁场发生器，其被设置为生成与所述传感器的纵轴成第一角度(α)和/或与所述传感器的横轴成第二角度(β)的磁场
在本发明的系统中，所述磁阻传感器可以是GMR传感器。
在本发明的系统中，一个或多个磁场发生器可以是电磁体。在一个实施例中，磁场发生器可以是芯片上电流导线。
所述系统还可以包括磁性颗粒，并且能够使分析物结合至这些磁性颗粒。在所述分析物是诸如DNA、RNA、(聚)肽、碳水化合物、脂类、药用化合物、蛋白质配体之类的分子时，可以将本发明的系统用作生物传感器。
在本系统中，还可能具有附着至测量表面的探头，所述探头能够与所述磁性颗粒上的分析物相互作用或结合。
本发明的另一方面涉及磁场发生器的使用，所述磁场发生器布置在传感器的磁阻元件的周围，从而操纵磁性颗粒朝向以及背离所述传感器的表面移动，由此，与进行所述操纵之前的所述磁场相比，保持或恢复了所述操纵之前的所述表面的磁化。这里，使分析物结合至所述磁性颗粒，和/或使探头附着至传感器表面附近的测量表面。可以将布置在传感器的磁阻元件周围的磁场发生器的布局应用到生物传感器当中。
本发明的另一方面涉及一种采用磁阻元件操纵磁性颗粒朝向以及背离传感器的表面移动的方法，其包括以下步骤：采用方向并非垂直于所述传感器表面的磁场对所述颗粒进行一次或多次操纵，从而使所述颗粒朝向或背离所述传感器表面移动，或者采用方向垂直于所述传感器表面的磁场对所述颗粒进行一次或多次操纵，从而使所述颗粒朝向或背离所述传感器表面移动；然后施加具有沿所述传感器的表面的纵轴的分量的磁场。
所述方法的操纵还可以包括以下步骤：测量在所述传感器的表面上累积的至少一个磁性颗粒的存在。在这一方法中，所述传感器可以是GMR传感器。在这一方法中，所述磁场可以由电磁体、线圈或导线生成。
本发明公开了使用诸如基于GMR的传感器之类的磁阻传感器来激励颗粒的系统和方法。施加一定角度的、具有沿传感器(例如，传感器表面)的纵轴的分量的强磁激励场，这样的磁激励场不会对传感器的灵敏度造成不利影响，这是因为利用激励场的这一配置，在激励过程中将对传感器的自由层复位，从而在开始测量之前使其处于明确限定的状态。或者，采用取向与所述激励场不同的磁场来使因磁激励而失真的传感器复位。
附图说明
图1示出了根据本发明的实施例的磁激励场的第一(α)取向。图1a示出了透视图。图1b示出了传感器的表面上的顶视图。图1c示出了沿所述传感器的纵向侧的侧视图。
图2示出了根据本发明的实施例的磁激励场的第二(β)取向。该图示出了沿传感器表面的横向的侧视图。
图3示出了根据本发明的实施例的磁复位场的第三(γ)取向。该图示出了沿传感器表面的纵向侧的侧视图。
图4示出了根据本发明的实施例的磁复位场的第四(δ)取向。该图示出了传感器表面的顶视图。
图5示出了根据本发明的实施例的传感器的构造，其中，一个磁激励场被设置成垂直于所述传感器的表面，一个磁激励/复位场被设置成与传感器表面成第一角度(α)和/或第二角度(β)。
图6示出了根据本发明的实施例的GMR传感器(GMR)构造的实施例，其具有用于生成垂直于GMR传感器的表面的磁场的磁激励线圈(MAC)。采用星号表示新形成的磁边界。
图7示出了GMR传感器构造的实施例，其具有用于生成除与所述GMR传感器的表面垂直的其它角度的磁场的磁激励线圈。
图8示出了GMR传感器构造的实施例，其具有用于生成垂直于GMR传感器的表面的磁场的磁激励线圈和用于生成沿GMR传感器表面的长度的场的磁复位线圈(MRC)。
图9示出了GMR传感器的顶视图，在其上或其下存在电流线。所述电流线能够在GMR传感器所在的位置产生平面内场。
图10示出了采用不同的激励和复位条件的作为时间的函数的磁阻传感器的测量信号(参考示例2)。
图11示出了采用磁激励并对涂覆有磁性颗粒的抗体进行GMR检测的竞争测定(在1分钟内的磁激励)。
图12示出了采用磁激励并对涂覆有磁性颗粒的抗体进行GMR检测的竞争测定(在5分钟内的磁激励)。
在图1-9中，箭头示出了传感器上的磁化或者示出了磁体的磁场。
具体实施方式
将针对具体实施例并参考附图描述本发明，但是本发明不限于此，其仅由权利要求限定。所描述的附图只是示意性的，而非限制性的。在附图中，出于举例说明的目的，可以放大某些元件的尺寸，并且这些元件并非按比例绘制。当在本说明书和权利要求书中使用“包括”一词时，它不排除其他元件或步骤。在因涉及单数名词而采用了诸如“一”、“一个”、“该”等不定冠词和定冠词的情况下，这仍然包括该名词的复数形式，除非另行明确说明。
本发明涉及一种用于在磁激励之后采用磁阻元件检测传感器上的磁性颗粒的系统，所述系统包括诸如GMR传感器之类的传感器以及一个或多个磁场发生器，例如，永磁体、电磁体、线圈或导线。为了保持或恢复磁阻传感器的明确限定的灵敏度，传感器材料中磁畴的方向、所施加的磁场和传感器按照规定的构造相对于彼此呈一定的取向。
本发明涉及诸如(生物)传感器等系统，其检测诸如流体、液体、气体、粘弹介质、凝胶或组织样品之类的样品中的磁性颗粒的存在和数量。典型地，在这样的系统中，所述传感器位于测量表面下，因而传感器表面平行于测量表面。将含有应当接触测量表面的磁性颗粒的液体、气体或其他介质放置在测量表面的附近。通常，所述传感器表面和测量表面以水平配置。但是，其他配置同样是可能的。
本发明的系统中采用的磁传感器是磁阻器件，例如，AMR、GMR或TMR器件(参考Coehoorn R.的“Giant magnetoresistance and magneticinteractions in exchange-biased spin-valves”，Handbook of MagneticMaterials，vol.15，ed.E.Buschow，Elsevier，2003)。
本发明适用于任何传感器，其中，采用磁层来测量其附近的颗粒的杂散场。具体而言，本发明涉及依赖于自由层(即，能够受到外界施加的磁场的作用的层)的磁化的传感器。根据本发明的一个实施例，所述磁传感器是GMR传感器。GMR传感器由两个磁层的叠置体构成，其中，所述两个磁层由非常薄的非磁层隔开。所述GMR传感器的阻抗取决于两个磁层的磁化方向。在这些层的磁化相反时，所述阻抗达到最大水平。所述磁化平行对准将得到最小阻抗。对于(生物)传感器而言，通过一种方式制造GMR元件，从而使两层的磁化正交(参考图6a)。在图6a中，将传感器的磁畴从传感器的平面中提出来。示出这样的配置的目的只是为了举例说明，只有在垂直于传感器表面施加非常强的场时才会产生这种情况。然而，在施加较小的磁场时，不能将磁畴从传感器的平面中提出来，但是会引起传感器自由层内的磁场的畸变。
传感器的底层的磁化是固定的，并且顶层的磁化能够在磁性颗粒的杂散场的作用下发生旋转。一般而言，GMR传感器具有细长的(例如，长而窄)的条状几何形状，但是本发明不局限于这一几何形状。在WO 2005/010542中详细说明了基于GMR检测的(生物)传感器系统。
本发明的(生物)感测系统一般具有置于测量表面之下的传感器，利用探头(probe)(例如，低聚核苷酸、肽、抗体或抗原或者诸如库(library)化合物的小分子)对所述测量表面进行改性。可以通过使不同的探头附着在测量表面的不同部分上或者附着在不同的独立测量表面上而对所述不同的探头进行排列。可以将这样的排列与不同的磁传感器元件结合，从而在一次测定中测量不同分析物的存在和浓度。根据这一实施例，将具有能够与测量表面上的探头进行特定结合的分析物的样品引入到所述系统当中。可以采用磁性颗粒对分析物本身进行标记，或者将另一种具有磁性颗粒的分子与结合后的分析物-探头复合体结合。在本发明中，采用激励来增强磁性颗粒向测量表面的传送和/或从测量表面去除未结合的以及未发生特定结合的磁性颗粒。
在另一个实施例中，不采用探头对测量表面进行改性。在这样的测定当中，附着了所研究的化合物的磁性颗粒已经被预选聚集和/或隔离，并且被带到所述测量表面上，以便进行定性和定量测量。
生物(传感器)中采用的磁性颗粒一般非常小，其直径具有几百纳米的数量级。所述颗粒至少具有介于1nm和6000nm之间的范围内的尺寸，优选具有介于30nm和3000nm之间的范围内的尺寸，更优选具有介于100nm和1000nm之间的范围内的尺寸。它们通常是圆的，但是也可以是杆状的、椭圆形的或者具有其他形状。所述颗粒通常由聚合物基质构成，在所述聚合物基质中已经结合了由磁性材料构成的小粒，或者，在所述聚合物基质中，由磁性材料构成的小粒作为涂覆层出现在聚合物颗粒上，因此所述颗粒只是部分由磁性材料构成。
只要所述颗粒对于磁场的施加生成了非零响应，即，此时它们生成了磁化率或磁导率，那么就可以采用所述颗粒。这些磁性颗粒建立了非常小的磁杂散场。这些杂散场极大地依赖于颗粒大小和颗粒类型。为了检测少量的磁性颗粒，优选将传感器设计成具有非常高的灵敏度，从而能够检测(例如)几千个颗粒，甚至能够检测浓度为1个颗粒/1000μm2的单个颗粒。
可以通过任何适当的手段来对在本发明的传感器系统中使用的分析物进行附着，例如，经由诸如金属的颗粒的表面或者经由处于颗粒之外的聚合物，或者可以将所述分析物包括在所述颗粒内部。可以采用不同的已知方法将诸如蛋白质、DNA、碳水化合物以及其他有机和无机化合物之类的分子结合到金属或聚合物上。
磁性颗粒广泛应用于生物分析当中，例如，应用于高吞吐量临床免疫测定仪器、样品纯化、细胞提取等当中。几个诊断公司(Roche、Bayer、Johnson & Johnson、Abbott、BioMerieux等)制造并出售用于(例如)免疫测定、核酸提取和样品纯化的具有磁性颗粒的反应剂。可以购买到各种尺寸的磁性颗粒，其尺寸可以处于纳米到微米的范围内。为了使所述颗粒附着或结合到生物活性分子上，所述颗粒可以携带官能基，例如，羟基、羧基、醛或氨基。例如，通常可以处理未经涂覆的单分散超顺磁性颗粒来提供由携带这样的官能基之一的聚合物构成的表面涂层，由此提供这些官能基，例如，通过聚氨酯连同聚乙二醇提供羟基，或者通过纤维素衍生物提供羟基，通过丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物提供羧基，或者通过氨基烷基聚合物提供氨基。US专利4654267描述了很多这样的表面涂层的引入。根据US专利4336173、4459378和4654267可以通过对颗粒的改性来制备其他涂覆颗粒。例如，可以采用HNO3处理由苯乙烯-二乙烯基苯制备的直径为3.15μm的大网络多孔聚合物颗粒，从而在孔的表面上引入-NO2基。之后，所述颗粒分散在Fe的水溶液中。利用NO2基使Fe2+氧化，这将导致不可溶解的铁氧-羟基化合物在所述孔内沉淀。加热之后，铁作为磁铁氧化物的细分粒子遍布于所述带孔颗粒的体积内。而NO2基则因与Fe发生反应而被还原成NH2基。为了填充所述孔并在表面上引入所需要的官能基，使不同的单体在孔内和所述表面上产生聚合。就优选的颗粒类型而言，所述表面携带通过(CH2CH2O)8-10个键连接至聚合主链的-OH基。还优选携带通过甲基丙烯酸的聚合而获得的-COOH基。例如，如US专利4654267中所述，最初存在于颗粒内的NH2基可以与二环氧化物发生反应，随后与甲基丙烯酸发生反应，从而提供乙烯基端基。与甲基丙烯酸的溶液共聚得到了携带羧基端基的聚合物涂层。类似地，可以通过使二胺与上述的与二环氧化物的反应的产物发生反应而引入氨基，而与诸如氨基甘油等羟胺的反应则引入了羟基。
生物活性分子与颗粒的耦合可以是不可逆的，但是也可以通过使用用于使颗粒和生物活性分子之间发生交联的链接器分子来使之可逆。这样的链接器的例子包括具有某种解蛋白识别部位的肽、具有针对某种限制酶的识别部位的低聚核苷酸序列或者化学可逆交联基(例如，包括可还原的二硫基的化学可逆交联键)。可以从Pierce Biotechnology公司(美国伊利诺斯州洛克福特)获得各种可逆交联基。
本发明涉及磁场发生器的使用和布置，例如，所述磁场发生器可以是永磁体、载流导线或者与诸如GMR传感器等磁阻传感器结合的电磁体。这里，采用诸如磁体等激励磁场发生器来操纵颗粒往返于传感器的移动。磁激励依赖于磁性颗粒朝向磁场越来越强的区域移动这一趋势。因而，正是磁场的梯度对颗粒产生了磁激励力。所述激励磁场的梯度通常具有垂直于传感器表面的分量，但是其梯度也可以具有沿传感器表面的分量。这样的磁场发生器的磁场的取向可以主要垂直于传感器表面或者成第一角度(α)和/或成第二角度(β)(参考图1和图2)。采用诸如磁体、线圈或导线等复位磁场发生器在传感器材料内生成明确限定的磁化分布，从而恢复已经失真的传感器的灵敏度。复位磁场发生器的场具有沿磁传感器元件的纵轴的分量。传感器条的形状以及传感器的制造材料决定着用于实现传感器的明确限定的灵敏度的最佳取向和幅度。根据所施加的场或者诸如磁体等复位磁场发生器被激活的时间点，也可以采用同一发生器作为激励磁体。在相同的背景下，在测定过程中重新设定位置的诸如磁体等磁场发生器能够起着激励磁场发生器和/或复位磁场发生器的作用。
用于施加激励场或复位场的磁场发生器可以是电磁体(如图5到8所示)、线圈或集成导线(参考图9)。在具体实施例中，所述磁场发生器可以是通常集成在同一基板上的载流导线。通常使这样的集成电流导线相对于磁传感器元件得到非常准确的定位。此外，当所述电流导线的位置非常靠近磁传感器元件时，导线内消耗的功率可能相对适中。同样可以采用永磁体来实现本发明的系统和方法，其中，可以通过使磁体往返于传感器进行物理移动来实现磁场的开启和关闭。某些应用最好由用于(例如)激励的往返于传感器表面的三个磁场发生器以及放置在另一位置上的复位磁场发生器来实现。可以通过使磁场发生器从一个位置移动到另一个位置来减少磁场发生器的数量。因而，根据其取向和/或放置的不同，可以采用单个磁场发生器将磁性颗粒吸引到传感器表面(激励磁场发生器或磁体)，将颗粒从传感器表面拉开或者跨越传感器表面拉动颗粒(激励磁场发生器或磁体)，或者恢复场(复位磁场发生器或磁体)。为了限制传感器系统中的移动对象的数量，优选采用处于各个固定位置的不同磁场发生器。根据传感器系统的物理限制，更为方便的做法是提供垂直于传感器表面放置的磁场发生器与复位磁场发生器的组合，而不是提供将激励磁场发生器设置为生成处于倾斜位置的磁场的传感器系统。
如图9所示，还可以采用集成的芯片上电流导线。一个优点在于，集成导线的几何形态方面是非常精确地已知的，这是因为一般通过光刻制造工艺来定义这样的芯片上结构。因而，对于指定的施加电流而言，其在传感器的位置上提供了就幅度和取向而言都明确限定的磁场。集成导线的另一优点在于，其位置接近传感器，这意味着能够有效利用电能。另一个优点在于，需要的部件更少，例如，能够省略单独的复位线圈。
用于对磁性颗粒施加合理的激励力的强磁场梯度所需的场取决于颗粒的尺寸和浓度。通常，采用垂直于传感器表面的力来执行对颗粒的激励(将颗粒拉向传感器表面或者将颗粒从传感器表面拉开)，但是也可能施加横向磁力。
本发明提供了在传感器周围放置磁场发生器的不同方式，以解决现有技术当中在相对于传感器表面对颗粒进行磁激励之后磁化分布情况和传感器灵敏度失真的问题。
应当使传感器处于明确限定状态下的磁场发生器应该生成平面内场分量，所述平面内场分量强到足以使传感器的一个或多个自由磁层充分磁饱和。传感器磁化的磁饱和和接下来的驰豫将使传感器处于明确限定的灵敏度状态。同时，所述磁场应当足够小，从而不会对传感器中的其他层造成影响，例如，所述其他层可以是被认为在磁阻传感器中提供固定磁化的层(上文引用的Coehoorn)。
在第一方面中，本发明描述了一种传感器系统的构造，其中，磁激励场具有除了现有技术中采用的垂直于传感器表面的取向之外的取向。将激励磁场发生器或磁体放置成这样一种取向，从而产生与传感器表面具有小于90°的第一角度(α)的激励磁场(参见图1)。作为参考：零度角完全沿传感器的表面方向，而90度角则垂直于传感器表面。因而，所施加的这样的激励磁场具有沿传感器的纵轴的分量。即使是在非常高的场强下，由按照总是小于90度的角度放置的激励磁场发生器或磁体所引起的传感器上的磁畴的旋转也能够在移去激励场时使所述磁畴返回到规定位置(参考图7)。具有90度的第一角度(α)的激励场将还原传感器表面上的磁畴，因而将避免这样的激励场。采用激励场在磁阻元件的平面内具有充分大的平面内分量的这样的构造，能够在使传感器不会因施加磁激励场而受到不利影响的同时使磁性颗粒受到激励。理论上，根据本发明的这一方面施加的磁激励可以具有处于除90度(垂直于传感器表面的取向)之外的任何第一角度(α)上的方向。根据测定类型的不同，磁性颗粒往返于传感器表面的方向可能有所不同。典型的位置包括大约75度(70到80)、60度(50到70度)和45度(40到50度)的角度。在磁场的方向与传感器表面成较高的第一角度(α)时，激励本身将更为有效。但是，传感器条的形状以及构成传感器的材料决定着用于获得传感器的明确限定的灵敏度的最佳场取向。
图7示出了根据本发明的构造的例子。图7所示的使传感器表面处的磁场从传感器表面的平面上倾斜出来的情况表示在施加非常强的场时的极端情况。将激励磁场发生器或磁体和所产生的磁场设置成与传感器的表面成大约45°的第一角度(α)。这一激励场具有沿磁畴的对准方向的分量(图7b)。在关闭所述场之后，所述磁畴将返回到它们原来的位置(图7c)。根据这一使激励场处于第一角度(α)的实施例，磁性颗粒的移动具有沿传感器表面的纵向的分量。在使入口或出口装置位于传感器表面之上或之下时，可以采用这样的构造。
根据传感器系统的某些构造或应用(例如，入口和出口装置的位置)，可以施加具有第二角度(β)的磁场(参见图2)。而且，在这种情况下，所施加的激励场具有沿传感器的自由层内的磁畴的方向的分量(传感器的纵轴)，并且在移去激励场之后，传感器的场将恢复到其原始位置。根据这一使激励场处于第二角度(β)的实施例，磁性颗粒的移动具有沿传感器表面的横向的分量。在使入口或出口装置沿传感器表面的纵向侧放置时，可以采用这样的构造。
通常采用激励场来将未发生选择性结合的磁性颗粒从传感器表面拉开，和/或将磁性颗粒拉向所述传感器表面以加速结合过程，和/或跨越所述传感器表面拉动颗粒，以实现结合和去除。因而，根据具体实施例，可以将诸如磁体等激励磁场发生器置于传感器下、传感器上或者同时置于传感器之下和之上。
本发明的第二方面涉及具有垂直于传感器表面的激励场的传感器系统，这一点与现有技术中一样，但是在本发明的传感器系统中，通过施加额外的磁场(复位场)恢复传感器的方向错乱的磁化。
在这样的传感器系统中，激励磁场发生器生成垂直于传感器表面的场梯度，并且提供额外的复位磁场发生器或磁体，可以使用其来恢复传感器的磁取向(参见图8)。(图8所示的使传感器表面处的磁场从传感器表面的平面上倾斜出来的情况表示在施加非常强的场时的极端情况。)这一复位磁场发生器或磁体例如建立了沿优选的磁取向，即，沿传感器的最大尺寸方向的磁场分量。在激励之后，激活复位磁场发生器，从而使磁阻传感器恢复。处于更小的第二范围内的复位周期适于使磁场复位。
为了生效，复位场应当优选具有沿传感器的磁元件的纵向的分量。通常，该分量是由取向位于传感器表面的平面内的磁场提供的。根据传感器装置的构造，可以希望使复位磁场发生器相对于传感器表面的所在平面存在第三角度(γ)的倾斜(在复位磁体的场指向下时，该角度为负，在复位磁体的场指向上时，该角度为正)(参见图3)。或者或此外，可以使复位磁场发生器或磁体的场相对于传感器的表面偏移第四角度(δ)(正或负)(参见图4)。或者或此外，还可以将复位磁场发生器或磁体放置在传感器表面的平面之下或之上。这些位置中的每者或其组合导致了具有沿传感器的磁化的初始方向的分量的场的生成，并且可以用来恢复因所施加的激励场而失真的灵敏度。
显然，在复位磁场发生器生成的场并非完全处于传感器表面所在的平面内，而是具有朝向或背离传感器表面的分量时，也可以采用所述复位磁场发生器或磁体将磁性颗粒激励到所述传感器表面。相应地，本发明的另一方面是一种具有两个磁场发生器(例如，磁体)的传感器装置，如图5所示，其中，一个磁场发生器或磁体被置于所述传感器的一侧，并且具有垂直于传感器的表面的场。只采用这一磁场发生器或磁体来激励颗粒朝向传感器表面或背离传感器表面移动。另一磁场发生器或磁体被置于所述传感器表面的另一侧，以生成与传感器表面成第一角度(α)和/或第二角度(β)的场。这一第二磁场发生器或磁体激励颗粒朝向或背离传感器表面移动，同时恢复传感器表面处的因任何外加磁场而失真的场。还可以通过施加具有平面内分量的磁场来使传感器的自由层复位，从而迫使其在开始新的测量之前进入明确限定的状态。
本发明的另一方面涉及一种用于在传感器系统中激励磁性颗粒以使其朝向和背离具有磁阻元件的传感器的表面移动的方法。根据测定的类型，可以采用方向并非垂直于传感器表面的磁场，即，具有处于传感器的平面内的分量的磁场对磁性颗粒进行一次或多次操纵，使之朝向或背离传感器表面移动。这样的磁场不会使存在于传感器表面上的磁畴发生畸变。磁层中的已在激励过程中发生了畸变的磁畴将在后面的由具有沿传感器表面的纵轴的分量的磁场实施的激励步骤得以恢复。或者，在已经采用了方向垂直于传感器表面的磁场来执行最后的激励步骤时，需要进行最后的复位步骤，而不需要采用具有沿传感器表面的纵轴的分量的磁场来实施激励。例如，可以将这样的方法用于这样的测定，其中，将待测磁性颗粒经由分析物结合至测量表面，并且其中，采用最后的激励步骤来将未结合的或者未发生特定结合的颗粒从测量表面上去除。
本发明的方法中的任意一种均可以包括如下步骤：测量在传感器的表面上累积的至少一个磁性颗粒的存在。
可以将本发明的系统用于几种应用，其中，结合磁激励来执行灵敏磁体检测，从而增强磁性颗粒朝向和背离传感器表面的移动。尽管借助其他方法的检测也是可能的(例如，荧光作用)，但是可以完全采用磁阻传感器来执行磁性颗粒的检测。
对于本领域技术人员而言，用于实现本发明的其他布置是显而易见的。
应当理解，尽管文中针对根据本发明的装置和方法描述了优选实施例、具体结构和构造以及材料，但是在不背离本发明的范围和精神的情况下可以做出各种形式和细节上的改变或修改。将通过下文给出的仅做举例说明用途考虑的例子来对本发明予以说明，并且本发明不限于文中描述的具体实施例。
例子
例1：对磁性颗粒进行磁激励后继之以GMR测量。
在第一设置中，使接近于GMR传感器的检测极限的少量磁性颗粒(例如10个颗粒)在重力作用下稳定足够长的时间段，从而使所有的颗粒落到GMR传感器的表面上。确定GMR传感器上的颗粒浓度。
在第二设置中，采用垂直于GMR传感器表面放置的磁激励线圈来使相同数量的颗粒背离以及朝向GMR传感器移动。接下来，由于灵敏度发生改变，因此可能不会通过GMR测量检测到颗粒。
在第三设置中，采用与GMR传感器表面成75°角设置的磁激励线圈来使相同数量的颗粒背离以及朝向GMR传感器移动。这时，能够检测到颗粒，并且颗粒的浓度几乎与控制实验中的值相同。
例2：磁阻传感器上的磁激励和复位
本例子示出了在磁阻传感器上施加的磁激励场和磁复位场的作用。
利用生成垂直于传感器表面的场的线圈来施加激励场。将复位线圈沿磁阻传感器的长轴对准。在测量过程中不存在磁性颗粒。所采用的电流存在变化并且列举如下。在使用时，恰好在测量点之前施加复位脉冲。在施加复位脉冲时，传感器总是处于相同的状态，而不依赖于激励电流。图10示出了作为时间函数的磁阻传感器的测量信号。在不同的时间点(如图中的箭头所示)执行的事件如下：
1：在没有激励和复位脉冲的情况下开始测量。
2：在没有复位脉冲的情况下开始采用250mA的电流进行激励。
3：在没有复位脉冲的情况下继续采用500mA的电流进行激励。
4：在没有复位脉冲的情况下继续采用1A的电流进行激励。
5：在没有复位脉冲的情况下继续采用2A的电流进行激励。
6：在没有激励的情况下启动复位脉冲。
7：开始采用250mA的电流进行激励，其后采用复位脉冲。
8：继续采用500mA的电流进行激励，其后采用复位脉冲。
9：继续采用1A的电流进行激励，其后采用复位脉冲。
10：继续采用2A的电流进行激励，其后采用复位脉冲。
11：在测量过程中因永磁体的存在而对传感器造成干扰(其后采用复位脉冲)。
12：在采用复位脉冲的情况下移去所述永磁体。
上述实验表明，在施加了干扰磁性颗粒激励场之后，非垂直的复位脉冲提供了可复现的传感器读数。
例3：采用磁激励和GMR检测的免疫测定
本例子示出了竞争性测定。在多井(multiwell)板的底部涂覆已知量的吗啡。向所述井添加缓冲剂，其含有采用针对吗啡的抗体功能化了的超顺磁珠(200nm)。将所述板放置在GMR传感器上，并且采用NbFeB磁体对所述磁性颗粒进行1分钟和5分钟的激励。根据本发明，在激励之后，采用具有平面内分量的磁场对所述GMR传感器处的场复位。该装置能够以大约5到10ng的灵敏度检测吗啡。而且，采用当前装置，能够检测到所有出现在所述板上的吗啡(参见图11和图12中的控制实验的第一数据点，其中，未向缓冲剂中添加吗啡)。
通过向缓冲剂中添加自由吗啡示出了所述测定的特异性，所述自由吗啡将与磁性颗粒上的抗体竞争。如图11和图12所示，不断提高数量的自由吗啡阻碍了磁性颗粒结合到所述板上的井的表面上。
Claims (16)
1、一种用于测量传感器的表面上的至少一个磁性颗粒的存在的系统，其包括具有磁阻元件的传感器，并且包括以一定距离布置在所述传感器周围的一个或多个磁场发生器，所述一个或多个磁场发生器被布置为在所述传感器处生成磁场，所述系统的特征在于，所述一个或多个磁场发生器生成具有位于所述传感器所在的平面内的分量的场。
2、根据权利要求1所述的系统，其中，将一个或两个磁场发生器设置成每一个都生成与所述传感器的纵轴成第一角度(α)的磁场。
3、根据权利要求1所述的系统，其中，将所述一个或两个磁场发生器放置成每一个都生成与所述传感器的横轴成第二角度(β)的磁场。
4、根据权利要求1所述的系统，其中，将一个或两个磁场发生器设置为生成处于垂直于所述传感器的所述表面的角度的磁场，并且所述系统还包括另一磁场发生器，其被放置为生成与所述传感器的所述表面成第三角度(γ)和/或第四角度(δ)的磁场。
5、根据权利要求1所述的系统，其中，将一个磁场发生器设置为生成垂直于所述传感器的所述表面的磁场，并且所述系统还包括第二磁场发生器，其被设置为生成与所述传感器的纵轴成第一角度(α)和/或与所述传感器的横轴成第二角度(β)的磁场
6、根据任一前述权利要求所述的系统，其中，所述传感器是GMR传感器。
7、根据任一前述权利要求所述的系统，其中，一个或多个磁场发生器是电磁体。
8、根据任一前述权利要求所述的系统，其中，所述场发生器是芯片上电流导线。
9、根据任一前述权利要求所述的系统，还包括磁性颗粒。
10、根据权利要求9所述的系统，其中，分析物被结合到所述磁性颗粒上。
11、磁场发生器的使用，所述磁场发生器布置在传感器的磁阻元件的周围，从而操纵磁性颗粒朝向以及背离所述传感器的表面移动，由此，与所述操纵之前的磁场相比，保持或恢复了所述操纵之前的所述表面的磁化。
12、根据权利要求11所述的使用，其中，分析物被结合到所述磁性颗粒上。
13、一种采用磁阻元件操纵磁性颗粒朝向以及背离传感器的表面移动的方法，其包括以下步骤：
a1)采用方向并非垂直于所述传感器表面的磁场对所述颗粒进行一次或多次操纵，从而使所述颗粒朝向或背离所述传感器表面移动，或者
a2)采用方向垂直于所述传感器表面的磁场对所述颗粒进行一次或多次操纵，从而使所述颗粒朝向或背离所述传感器表面移动，然后施加具有沿所述传感器的表面的纵轴的分量的磁场。
14、根据权利要求13所述的方法，还包括以下步骤：测量在所述传感器的所述表面上累积的至少一个磁性颗粒的存在。
15、根据权利要求13或14所述的方法，其中，所述传感器是GMR传感器。
16、根据权利要求13到15中的任何一项所述的方法，其中，所述磁场由电磁体、线圈或导线生成。
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