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CN101397318B - 醋酸氟轻松9氟物精制工艺方法 - Google Patents

醋酸氟轻松9氟物精制工艺方法 Download PDF

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CN101397318B CN2007100612525A CN200710061252A CN101397318B CN 101397318 B CN101397318 B CN 101397318B CN 2007100612525 A CN2007100612525 A CN 2007100612525A CN 200710061252 A CN200710061252 A CN 200710061252A CN 101397318 B CN101397318 B CN 101397318B
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methyl alcohol
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张钢
倪红凯
郑晓巍
赵兴龙
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Tianjin Pharmaceutical Co ltd
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TIANJIN TIANYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

一种醋酸氟轻松9氟物精制工艺方法，使用一定体积比的混合有机溶媒进行醋酸氟轻松9氟物全溶精制并浓缩至保留1倍量体积，冷却，出料，用同样体积比的上述混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品。该工艺不仅提高了9氟物质量，而且大幅度提高了产品收率。

Description

醋酸氟轻松9氟物精制工艺方法
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种精制工艺方法，尤其是涉及醋酸氟轻松9氟物精制工艺方法。
背景技术
“9氟物”是生产醋酸氟轻松的一个中间体，其粗品中含有的“9氟未脱氢物”要在其精制过程中去除。由于“9氟未脱氢物”与“9氟物”结构相似，单一溶媒重结晶精制方法很难去除。
Figure S2007100612525D00011
传统的醋酸氟轻松9氟物精制工艺采用的是分离工艺：是用吉拉德试剂与9氟未脱氢物反应达到去除9氟未脱氢物的目的。
Figure S2007100612525D00012
缺点是部分9氟物在反应过程中被破坏，产物中杂质较多，母液无法回收，收率偏低。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种醋酸氟轻松9氟物混合溶媒重结晶的生产新工艺。使用一定体积比的混合有机溶媒进行醋酸氟轻松9氟物全溶精制并浓缩至保留1倍量体积，冷却，出料，用同样体积比的上述混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品。该工艺不仅提高了9氟物质量，而且大幅度提高了产品收率。
上述中的有机溶媒为四个碳以内的醇、四个碳以内的卤代烷、四个碳以内的醚、四个碳以内的酮中的几种为溶剂。更优选为甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的几种。特优选为甲醇和丙酮的混合溶媒。
上述中的冷却温度为-10～10℃，优选温度为0～5℃。
上述中的混合溶媒一定体积比为1∶1～8∶1，优选为1∶1～4∶1。
上述中的全溶精制温度为40～80℃，优选为50～60℃。
为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：
以醋酸氟轻松9氟物粗品为原料，将其投入10倍量一定体积比的甲醇和丙酮混合溶媒中，升温溶解，过滤浓缩，至析出结晶冲入同样体积比的甲醇和丙酮混合溶媒2倍量，继续浓缩至1.5倍量保留体积，再次冲入同样体积比的甲醇和丙酮混合溶媒2倍量，继续浓缩至1倍量保留体积，冷却至温度0℃，出料，甩干后用1倍量同样体积比的甲醇和丙酮混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品。
本发明的优益效果可以通过下面的试验效果得到证实。
例1：将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入100L吉拉德试剂中，升温至40～50℃溶解，冷却至温度0℃，过滤，干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品15.8kg，含量97％。
例2：将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入200L丙酮中，升温至60～70℃溶解，过滤，于40～50℃浓缩至析出结晶。冷却至温度0℃，出料，甩干后用10L丙酮洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品17.4kg，含量95％。
例3：将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入200L甲醇中，升温至40～50℃溶解，过滤，于30～40℃浓缩至析出结晶。冷却至温度0℃，出料，甩干后用10L甲醇洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品17.6kg，含量93％。
例4：将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入200L体积比为4∶1的甲醇和丙酮混合溶媒中，升温至50～60℃溶解，过滤，于40～50℃浓缩至析出结晶。冲入甲醇∶丙酮＝4∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至30L体积，再次冲入甲醇∶丙酮＝4∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至20L体积，冷却至温度0℃，出料，甩干后用10L甲醇∶丙酮＝4∶1(体积比)混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品17.8kg，含量98％。
四种方法结果如下：
编号 生产方法     9氟未脱氢物含量(％)     9氟物含量(％) 收率(％)
  例1     现有技术分离精制     0.42     97     79
  例2     单一丙酮溶媒精制     2.3     95     87
  例3     单一甲醇溶媒精制     2.1     93     88
  例4     甲醇和丙酮混合溶媒精制     0.39     98     89
注：收率(％)＝9氟物精品重量÷9氟物粗品投料量×100％精制前9氟物粗品含量为85％，未脱氢物含量为2.5％
由上表可以看出：“现有技术分离精制”，收率较低，“单一丙酮溶媒精制”和“单一甲醇溶媒精制”，未脱氢物较多，只有“甲醇和丙酮混合溶媒精制”是最佳方案。
由此可见，本发明的优益效果在于：
使用甲醇和丙酮混合溶媒对醋酸氟轻松9氟物粗品进行精制，该工艺可以在保证9氟物质量的情况下提高产品收率。
另外如下表所示，采用如上所述的其他混合溶媒，如甲醇和氯仿或四氢呋喃和丙酮等溶媒，或者使用其他体积比的甲醇和丙酮混合溶媒对醋酸氟轻松9氟物粗品进行精制，具体精制工艺方法如实施例所示，9氟物的收率和质量也比以前工艺有较大提高。
编号 生产方法     9氟物含量(％) 收率(％)
  例1     现有技术分离精制     97     79
  实施例1     甲醇和氯仿混合溶媒精制     97.8     86
  实施例2     四氢呋喃和丙酮混合溶媒精制     97.6     86.5
  实施例3     甲醇和丙酮混合溶媒(体积比为3∶1)精制     97.9     88.5
  实施例4     甲醇和丙酮混合溶媒(体积比为4∶1)精制     98     89
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入200L体积比为1∶1的甲醇和氯仿混合溶媒中，升温至70～80℃溶解，过滤，于50～60℃浓缩至析出结晶。冲入甲醇∶氯仿＝1∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至30L体积，再次冲入甲醇∶氯仿＝1∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至20L体积，冷却至温度0℃，出料，甩干后用10L甲醇∶氯仿＝1∶1(体积比)混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品17.2kg，含量97.8％。
实施例2：
将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入200L体积比为2∶1的四氢呋喃和丙酮混合溶媒中，升温至60～70℃溶解，过滤，于40～50℃浓缩至析出结晶。冲入四氢呋喃∶丙酮＝2∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至30L体积，再次冲入四氢呋喃∶丙酮＝2∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至20L体积，冷却至温度0℃，出料，甩干后用10L四氢呋喃∶丙酮＝2∶1(体积比)混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品17.3kg，含量97.6％。
实施例3：
将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入200L体积比为3∶1的甲醇和丙酮混合溶媒中，升温至50～60℃溶解，过滤，于40～50℃浓缩至析出结晶。冲入甲醇∶丙酮＝3∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至30L体积，再次冲入甲醇∶丙酮＝3∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至20L体积，冷却至温度0℃，出料，甩干后用10L甲醇∶丙酮＝3∶1(体积比)混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品17.7kg，含量97.9％。
实施例4：
将20kg醋酸氟轻松9氟物粗品投入200L体积比为4∶1的甲醇和丙酮混合溶媒中，升温至50～60℃溶解，过滤，于40～50℃浓缩至析出结晶。冲入甲醇∶丙酮＝4∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至30L体积，再次冲入甲醇∶丙酮＝4∶1(体积比)混合溶媒40L，继续浓缩至20L体积，冷却至温度0℃，出料，甩干后用10L甲醇∶丙酮＝4∶1(体积比)混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品17.8kg，含量98％。

Claims (7)

1.一种醋酸氟轻松9氟物精制工艺方法，其特征在于：使用四个碳以内的醇、四个碳以内的卤代烷、四个碳以内的醚、四个碳以内的酮中的一种溶媒或体积比为1∶1～8∶1的两种有机溶媒进行醋酸氟轻松9氟物全溶精制并浓缩至保留1倍量体积，所述倍量为醋酸氟轻松9氟物与溶媒体积的重量体积比，全溶精制温度为40～80℃，冷却至-10℃～10℃，出料，用同样体积比的混合溶媒洗涤结晶，甩干，入烤干燥，得醋酸氟轻松9氟物精品。
Figure FSB00000269884400011
9氟物
2.如权利要求1所示，其特征在于所述的有机溶媒为甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或两种混合。
3.如权利要求1所示，其特征在于所述的有机溶媒为甲醇和丙酮的混合溶媒。
4.如权利要求1所示，其特征在于所述的冷却温度为0～5℃。
5.如权利要求1所示，其特征在于所述的混合溶媒一定体积比为1∶1～4∶1。
6.如权利要求1所示，其特征在于所述的全溶精制温度为50～60℃。
7.如权利要求1所示，其特征在于使用甲醇和丙酮混合溶媒进行醋酸氟轻松9氟物全溶精制并浓缩至保留1倍量体积，冷却至0℃，出料，用甲醇和丙酮混合溶媒洗涤结晶，得醋酸氟轻松9氟物精品。
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孙长安 等.醋酸肤轻松中间体9a氟物生产工艺改革.《中国医药工业杂志》.1983,(第7期),全文. *

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