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CN101355931A - 三嗪衍生物在制备具有愈合或血管生成作用的药物中的用途 - Google Patents

三嗪衍生物在制备具有愈合或血管生成作用的药物中的用途 Download PDF

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CN101355931A
CN101355931A CNA200680050807XA CN200680050807A CN101355931A CN 101355931 A CN101355931 A CN 101355931A CN A200680050807X A CNA200680050807X A CN A200680050807XA CN 200680050807 A CN200680050807 A CN 200680050807A CN 101355931 A CN101355931 A CN 101355931A
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alkoxyl
amino
aryl
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CNA200680050807XA
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G·穆瓦内
D·克拉沃
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Polk Zale Corporation
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Merck Patent GmbH
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Abstract

本发明涉及三嗪衍生物作为愈合剂或血管生成剂的用途，其中所述的三嗪是式(I)的分子。

Description

三嗪衍生物在制备具有愈合或血管生成作用的药物中的用途
技术领域
本发明特别涉及三嗪衍生物或所述的其药学上可接受的盐在制备具有愈合(cicatrising)和/或血管生成(angiogenic)作用的药物中的用途。
背景技术
不同类型组织的创伤或相关损伤的愈合一般取决于新的上皮、内皮和结缔组织的增殖。其因此包括一系列相互协调的细胞和分子事件。其可被伴随某些长期疾病如静脉功能不全、动脉炎、糖尿病以及甚至某些治疗的代谢中断所阻碍或改变。
血管生成(由先前存在的血管网络形成新血管)对于任何组织的生长而言都是必需的。它尤其于受损组织愈合期间发生在受损组织中。众所周知的是，血管生成的破坏与许多涉及血管形成失调的疾病的发生有关。许多文献数据显示例如在糖尿病的情况下溃疡的出现与血管生成抑制之间存在密切关系。此外，有充分证据证明构成外周循环血管的内皮细胞是由高血糖诱发的许多损伤靶标之一(糖尿病性微血管病)。药品市场目前提供了许多推荐用于创伤愈合的局部制剂。实际上，它们的作用源于构成它们并赋予它们一定程度的愈合特性的各种产品的互补性。它们利用抗菌敷料保护创伤不受周围介质的影响。它们刺激血管形成的发生并调控表皮形成。这些局部用药物形式主要由其中加入了酸(水杨酸、苯甲酸或苹果酸)、无机物(氧化锌或二氧化钛)或卤化物(淀粉碘化物)的脂类混合物(羊毛脂、矿脂或甘油等)组成。
某些制剂还含有胶原、纤维蛋白原、血清酶促蛋白水解物(氨基酸的补给物)或者作为替代选择地维生素(维生素A)或激素(醋酸4-氯睾酮)。
还存在香膏剂(pomade)(Laboratoires Syntex的Madecasol
Figure A20068005080700081
tulgras)，其愈合作用来自所加入的由植物积雪草(Centella asiatica)的根提取得到的三种三萜的混合物(TCEA)。
这些化合物通过刺激胶原和葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycans)的生物合成来发挥它们的特性。但是，这些提取物还会在患者中引起接触性变态反应。
已知糖尿病的并发症之一是出现皮肤疾病，如溃疡(或者甚至是溃疡性坏死型皮血管炎)或穿孔性皮炎，它们是用于治疗糖尿病的常规药物所无法控制或治疗的。
发明内容
先前在FR 2 804 113和WO 01/55122中已经描述了式(I)的三嗪类的降血糖特性和源自式(I)的三嗪类的制备物。
出乎意料的是，申请人现已证明这些化合物或其药学上可接受的盐也具有愈合和/或血管生成作用。
更具体地，本发明涉及以下通式(I)的衍生物在制备具有愈合和/或血管生成作用的药物中的用途：
Figure A20068005080700082
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：
-H，
-(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代，
-(C2-C20)链烯基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-(C2-C20)炔基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代(thio)、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
R1与R2以及R3与R4分别可与氮原子一起形成n-元环(n为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，R5和R6独立地选自以下基团：
-H，
-(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C2-C20)链烯基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C2-C20)炔基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C3-C8)环烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-R5和R6可与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
或者可与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
R5和R6一起还可表示基团＝O或＝S，
杂环烷基或杂芳基的氮原子可被(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，
和其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体以及它们的混合物，和其药学上可接受的盐。
术语“由R5和R6形成的m-元环”特别是指饱和环，如环己基、哌啶基或四氢吡喃基。
术语“由R5和R6形成的多环基团”是指任选被取代的基于碳的多环基团，特别是甾体残基。
式(I)化合物的一个特定的组是其中R5是氢的那些。
式(I)化合物的另一个特定的组是其中基团定义如下的那些：
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代：(C1-C5)烷基、氨基、羟基、(C1-C5)烷基氨基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基，
或者与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。
式(I)化合物的另一个特定的组是其中R5和R6独立地选自以下基团的那些：
-(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。
优选地，R1、R2、R3和R4独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代；更优选地，R1＝R2＝H且R3＝R4＝(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C8)环烷基取代，或反之亦然。
优选地，R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；更优选地，R5＝H且R6＝(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或反之亦然。
式(I)化合物的一个更特定的组是其中R1和R2是甲基且R3和R4表示氢的那些。
尤其可提及的式(I)化合物包括：
Figure A20068005080700121
Figure A20068005080700131
Figure A20068005080700151
Figure A20068005080700171
并且更优选实施例18的化合物。
根据又一个优选的实施方案，本发明更特别涉及选自以下的化合物的用途：
●2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐；
●(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐；
●(-)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。
上文所定义的含有具有足够碱性的官能团的本发明的式(I)化合物可以包括相应的有机酸或无机酸的药学上可接受的盐或这二者的盐。
对于本发明的目的而言，术语“相应的有机酸或无机酸的药学上可接受的盐”指由任何无毒的药学上可接受的有机酸或无机酸制备的任何盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、碳酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸和对甲苯磺酸。有利的是使用盐酸。
本发明还涉及用于分离外消旋物的式(I)化合物的手性盐。
例如，使用以下手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O′-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O′-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基氢磷酸(R-(-)-1，1’-binaphthalen-2，2’-diylhydrogenophosphonic acid)、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或其两种或更多种的混合物。
应当认识到根据本发明使用的化合物可以含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地为R或S构型。本领域技术人员应当清楚，根据本发明使用的某些化合物还可以表现出几何异构现象。应当理解本发明包括以上式(I)化合物的单独的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这种类型的异构体可通过应用或改变已知方法例如色谱技术或重结晶技术从混合物中分离出来，或者它们可由其中间体的适合异构体来分别制备。
对于本文的目的而言，应当理解的是在提及给定基团时包括互变异构形式，例如硫代/巯基或氧代/羟基。
本发明化合物的对映体及其分离方法尤其是在专利申请WO2004/089917中有描述，将其内容引入本文作为参考。
本申请还涉及所述化合物的多晶型物，如根据专利申请WO2004/089917所获得的多晶型物，例如盐(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的A1多晶型物。
本发明还涉及所述化合物的其它多晶型物，例如盐(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的H1多晶型物，其可如下制备：
在室温下将约3g实施例18的A1形式溶解于50ml 1mol/l HCl中。在敞口的烧杯中于室温下将获得的澄清溶液放置蒸发，直到固体残余物结晶。
通过以下方法进行表征：
■FT-IR光谱：
-Brüker Vector 22
-光谱分辨率2cm-1
-扫描32次
-KBR片(类似于方法A AA21505)
-为了评价IR谱带的强度，在4000-400cm-1的光谱范围内通过向量化将IR光谱归一化为吸收光谱。
进行预先调整：
-s：A＞0.05
-m：0.01＜A＜0.05
-w：A＜0.01。
■FT-拉曼光谱：
-Brüker RFS-100
-激发：1064nm
-光谱分辨率：1cm-1
-1000mW
-扫描1000次
-聚焦
-铝坩埚(类似于方法RA AA21505)
-为了评价拉曼谱带的强度，在3600-200cm-1的光谱范围内通过向量化将拉曼光谱归一化。进行预先调整：
-s：A＞0.05
-m：0.01＜A＜0.05
-w：A＜0.01
■粉末X射线衍射(XRD)
■衍射仪D5000(Brüker AXS)
■辐射CuKα1，1.5406
Figure A20068005080700191
(U＝30kV，A＝40mA)
■透射模式
■位置敏感检测器
■主单色器(primary monochromator)
■角度范围：3-65°2θ
■阶宽：0.05°2θ
■测量时间/阶：1.4s
■将XRD机设置在2θ±0.1°。
结果：
A1形式：
XRD：
Figure A20068005080700201
FT-IR谱带(cm-1)：
3384+/-1.5(m)，3199+/-1.5(m)，3163+/-1.5(m)，3107+/-1.5(m)，2993+/-1.5(m)，2983+/-1.5(m)，1652+/-1.5(s)，1606+/-1.5(s)，1576+/-1.5(s)，1557+/-1.5(s)，1505+/-1.5(s)，1449+/-1.5(m)，1427+/-1.5(m)，1405+/-1.5(m)，1383+/-1.5(m)，1348+/-1.5(m)，1306+/-1.5(m)，1263+/-1.5(w)，1 235+/-1.5(w)，1185+/-1.5(w)，1096+/-1.5(w)，1068+/-1.5(w)，980+/-1.5(w)，946+/-1.5(w)，868+/-1.5(w)，761+/-1.5(w)，687+/-1.5(m)，655+/-1.5(m)，558+/-1.5(w)，521+/-1.5(w)，478+/-1.5(w)
FT-拉曼谱带(cm-1)：
3217+/-1.5(w)，2994+/-1.5(m)，2983+/-1.5(m)，2936+/-1.5(s)，2883+/-1.5(m)，1645+/-1.5(w)，1602+/-1.5(m)，1554+/-1.5(m)，1453+/-1.5(m)，1428+/-1.5(m)，1349+/-1.5(w)，1308+/-1.5(w)，979+/-1.5(m)，866+/-1.5(w)，761+/-1.5(w)，686+/-1.5(s)，583+/-1.5(m)，555+/-1.5(s)，525+/-1.5(m)，479+/-1.5(m)，410+/-1.5(m)，401+/-1.5(m)，307+/-1.5(m)
H1形式
XRD：
Figure A20068005080700211
FT-IR谱带(cm-1)：
3386+/-1.5(m)，3080+/-3(m)，1706+/-1.5(s)，1691+/-1.5(s)，1634+/-1.5(m)，1513+/-1.5(m)，1445+/-1.5(w)，1241+/-1.5(w)，1079+/-1.5(w)，989+/-1.5(w)，940+/-1.5(w)，861+/-1.5(w)，823+/-1.5(w)，675+/-1.5(w)，603+/-1.5(w)，573+/-1.5(w)，549+/-1.5(w)，527+/-1.5(w)
以上式(I)化合物还包括这些化合物的前药。
术语“前药”指当施用于患者时在活体中通过化学和/或生物学转化成为式(I)化合物的化合物。
在本说明书中，除非另外说明，否则所使用的术语具有以下的含义：
-术语“(C1-C20)烷基”指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在C1-C20烷基中尤其可提及的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基，但不限于这些；
-术语“(C1-C20)链烯基”指含有一个或多个双键形式的不饱和度的直链或支链烃基。作为含有1至20个碳原子的链烯基，可提及的是乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基和戊-4-烯基，但不限于这些；
-术语“(C1-C20)炔基”指含有一个或多个叁键形式的不饱和度的直链或支链烃基。作为含有1至20个碳原子的炔基，可提及的是乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基和戊-4-炔基，但不限于这些；
-术语“烷氧基”指术语“烷基-氧基”；
-术语“卤素”指氟、氯或溴，但不限于这些；
-术语“(C6-C14)芳基”指含有6至14个碳原子、至少一个环具有共轭π电子系统的芳族基团，包括联芳基，其可任选被取代。可特别提及的是联苯基、苯基、萘基、蒽基和菲基；
-术语“杂(C6-C14)芳基”指含有1-4个杂原子、其它原子为碳原子的6-14元的芳族杂环。在杂原子中，可特别提及的是氧、硫和氮。在杂芳基中，可更特别提及的是呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、喹啉基和噻唑基；
-术语“(C3-C8)环烷基”指饱和的烃基环，包括含有3至8个碳原子的单环、双环和多环基团。可提及的是环丙基和环丁基，但不限于这些；
-术语“(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基”指相应的-烷基芳基。可特别提及的是苄基和苯乙基。
本发明的药物可以是用于局部使用的形式，有利地是油、乳膏剂、奶油冻(mousse)、搽剂、洗剂、香膏剂、液体、凝胶、乳状物(milk)、粉末或喷雾剂的形式。
这些形式可包含由中性羟丙基纤维素凝胶或由羧甲基纤维素钠形成的荷电凝胶组成的单相载体。也可制备乳膏剂，其是一种包括分散在亲脂相中的亲水相的两相载体的形式。
有利地，所述药物含有0.02％至2％重量的式(I)三嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及适当的赋形剂。这些赋形剂可选自对这些活性成分显示出良好相容性的化合物。它们是例如天然聚合物类型的水溶性聚合物如多糖(黄原胶、槐豆胶、果胶等)或多肽、纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，或者作为选择性，是合成聚合物、泊洛沙姆、卡波姆、PVA或PVP。
最后，向这些药物中加入各种赋形剂在本领域技术人员能力范围内，所述赋形剂是共溶剂类赋形剂例如乙醇、甘油、苯甲醇、润湿剂(甘油)、扩散助剂(Transcutol，尿素)或抗菌防腐剂(单独的或相互组合的0.15％的对羟基苯甲酸甲酯、丁酯或丙酯)。
在本发明一个特定的实施方案中，三嗪衍生物或其药学上可接受的盐与至少一种其它活性成分组合使用。该活性成分可以是例如使得同时或与基础感染治疗相组合能加速损伤和受感染组织愈合的类型，例如抗菌剂、抗真菌剂或抗病毒剂。
该活性成分还可由其它用于改善愈合的物质如上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子等组成。
本发明还涉及用于局部使用的愈合药物组合物和/或具有血管生成作用的药物组合物，其包含位于适当载体中的作为活性成分的治疗有效量的通式(I)的三嗪衍生物或其药学上接受的盐，有利地是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。所述载体可以是以上所述的赋形剂。有利地，组合物含有0.02％至2％重量的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
有利地，本发明的组合物是用于局部使用的药物形式。有利地是诸如香膏剂、液体、凝胶、乳状物、粉末、喷雾剂、油、乳膏剂、奶油冻、搽剂或洗剂等类型。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有至少一种如前所讨论的其它活性成分。
因此，通式(I)的三嗪衍生物和其药学上可接受的盐、特别是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐可改善任何类型的创伤或损伤的愈合，所述创伤或损伤包括手术切口、热或化学灼伤或者由辐射引起的灼伤、擦伤、裂伤、截肢、局部缺血性或褥疮性溃疡、口腔、胃或肠的损伤或溃疡或者角膜损伤，特别是由对体弱或老年个体进行手术引起的、由放疗或化疗或糖尿病引起的那些。对于在皮肤血液循环不足的患者中观察到的所有皮肤病(红斑损伤(erythemal lesions)或多血管状态)和在糖尿病患者中观察到的所有创伤而言也是如此。本发明的药物组合物和药物甚至对治疗例如血栓形成后组织坏死也是有益的。
根据创伤的性质和严重程度以及个体的年龄和体重，药物制剂的应用频率可在宽范围(一天一次至数次)内变化。
以下给出了本发明的组合物的实例进行非限制性说明。
实施例
所给出的量以重量为基础。
制剂实施例1：100克凝胶的单位配方
(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐：2克
NaOH片状物：0.01克
羟乙基纤维素(Natrosol 250HX)：2克
磷酸二氢钾：0.65克
纯化水：适量至100克
制剂实施例2：150克乳剂的单位配方
(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐：1克
33％Hydrocerine香膏剂(H/L)(分散在亲脂相中的亲水相)。(Roc
Figure A20068005080700241
的脂肪赋形剂，含有矿脂、液体石蜡、甘油三酯、聚氧乙烯醚和地蜡)：98.80克
对羟基苯甲酸甲酯：0.2克
纯化水：适量至150克
生物学结果
使用糖尿病大鼠(STZ)，在预先确定的组的大鼠背部测定损伤的诱发并对其进行定量。
使用用纹身染料着色的基质将动物麻醉。在背部中间制造一个1.5×1.5cm的切口，深至包括脂膜肌。在损伤时和每三天直到切口闭合的时间点使用数码相机对带有大小标记物(size marker)的损伤进行分析。在以不同浓度局部应用后和治疗数天后对盐(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐进行了研究。

Claims (17)

1.以下通式(I)的三嗪衍生物在制备具有愈合和/或血管生成作用的药物中的用途：
Figure A2006800508070002C1
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：
-H，
-(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代，
-(C2-C20)链烯基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-(C2-C20)炔基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，
-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代(thio)、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
R1与R2以及R3与R4分别可与氮原子一起形成n-元环(n为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，R5和R6独立地选自以下基团：
-H，
-(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C2-C20)链烯基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C2-C20)炔基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C3-C8)环烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
-R5和R6可与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
或者可与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
R5和R6一起还可表示基团＝O或＝S，
杂环烷基或杂芳基的氮原子可被(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，
和其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型物以及它们的混合物，和其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中R5为氢。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的用途，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。
4.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代。
5.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。
6.根据以上权利要求中任一项所述的式(I)化合物的用途，其中R1和R2是甲基并且R3和R4表示氢。
7.根据以上权利要求中任一项所述的用途，用于制备对糖尿病患者的创伤具有愈合作用的药物。
8.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其特征在于式(I)化合物是2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。
9.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其特征在于式(I)化合物是(-)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其特征在于所用的式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。
11.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其中式(I)化合物是盐酸盐的形式。
12.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其特征在于所述药物是用于局部使用的药物形式。
13.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其特征在于所述药物含有0.02％至2％重量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及适合的赋形剂。
14.根据以上权利要求中任一项所述的用途，其特征在于式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它抗生素、抗真菌活性成分或抗病毒活性成分组合使用。
15.用于局部使用的愈合或血管生成药物组合物，其包含在适合的载体中的作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至11中任一项中所定义的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于其含有一种或多种其它活性成分。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，其特征在于其含有0.02％至2％重量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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