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CN101343233A - 特戊胺草酸盐工业化制备方法 - Google Patents

特戊胺草酸盐工业化制备方法 Download PDF

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CN101343233A
CN101343233A CNA2007100939503A CN200710093950A CN101343233A CN 101343233 A CN101343233 A CN 101343233A CN A2007100939503 A CNA2007100939503 A CN A2007100939503A CN 200710093950 A CN200710093950 A CN 200710093950A CN 101343233 A CN101343233 A CN 101343233A
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CN
China
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oxalate
preparation
special
amylamine
reaction
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CNA2007100939503A
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Inventor
周盛峰
顾虹
唐苏翰
李革
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Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种特戊胺草酸盐的工业化制备方法。本发明解决了现有特戊胺制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题，本发明以常规、易得的特戊酰胺为原料，通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐。还原试剂选用四氢锂铝，还原反应中溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃，成盐试剂选用草酸二水化和物。本发明开创了一种新的特戊胺盐的制备方法——草酸盐的制备，并且将此方法实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本较低的特戊胺草酸盐工业化制备方法。

Description

特戊胺草酸盐工业化制备方法
技术领域：
本发明涉及一种特戊胺精细化工中间体的制备方法，特别涉及一种特戊胺草酸盐的工业化制备方法。
背景技术：
特戊胺是较为重要的精细化工中间体，一般都是制备得到液态游离胺，也有少数文献报道实验室的规模制备特戊胺盐酸盐，但是到目前为止并没有制备这一产品草酸盐的方法，尤其是工业化制备。文献中曾报道了四种常用的制备方法，方法一，以叔丁基乙酰胺为原料，经过Hofmann重排反应得到特戊胺(J.Am.Chem.Soc.；59；1937；2567；)；方法二，以特戊醛为原料，与盐酸羟胺反应生成肟，然后还原得到特戊胺(J.Am.Chem.Soc.；60；1938；660)；方法三，以特戊腈为原料，经硼烷和氢化铝锂等还原剂还原得到特戊胺(J.Org.Chem.；47；16；1982；3153-316)；方法四，以特戊酰胺为原料，经硼烷或氢化铝锂还原得到特戊胺(J.Org.Chem.；47；16；1982；3153-316)；
文献合成路线1：
Figure A20071009395000031
上述合成路线1不适用于工业规模批量反应，这是因为：
(a)所使用原料较昂贵，成本高，例如，必须用到叔丁基乙酰胺；
(b)反应放大危险性较高，要求操作严格，因为液溴腐蚀性较大，重排反应时有气体产生，反应温度较难控制。
文献合成路线2：
Figure A20071009395000041
上述合成路线2不适用于工业规模批量反应，这是因为：
(a)所使用原料较昂贵，成本高，例如，必须用到特戊醛；
(b)需要两步反应，生产周期较长。
(b)此反应的收率偏低(52％)
文献合成路线3：
Figure A20071009395000042
文献合成路线4：
上述两条合成路线(3&4)都是较好的合成特戊胺的方法
(a)所使用原料特戊腈和特戊酰胺，来源广成本低。
(b)产品通过成盐酸盐纯化，缺点是盐酸腐蚀性较大，对生产放大设备要求较高。
(c)仅限于实验室制备。
发明内容：
本发明的目的是：提供了一种整体收率较高、制备成本较低的特戊胺草酸盐的工业化制备方法。本发明需要解决的技术问题是：解决了现有特戊胺制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产以及通过盐酸成盐对设备造成腐蚀的问题；开创了一种新的特戊胺盐的制备方法——草酸盐的制备，并且将此方法实现于工业化。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的特戊酰胺为原料，通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐。
本发明的具体合成工艺如下：
Figure A20071009395000051
在上述工艺过程中，我们先用四氢锂铝还原特戊酰胺。可选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃作反应溶剂，反应情况一致，但从成本考虑，优选四氢呋喃作溶剂；四氢锂铝作还原试剂，一般用1当量，若小于1当量则反应不完全；特戊酰胺加料时剧烈放热，可适当冷却，控制反应温度不超过60℃，考虑到工厂的安全操作，优选控制反应温度不超过25℃，然后保温反应2～3小时；反应淬灭可选用质量百分浓度为10％～20％氢氧化钠溶液，淬灭时氢氧化钠溶液的浓度越高，放热越厉害，反应液则越稠，所以优选10％氢氧化钠溶液，同时控制淬灭温度不超过25℃；反应液淬灭完继续搅拌1小时以保证充分反应。然后反应液过滤得到粗品的四氢呋喃溶液。粗品溶液加入草酸二水化和物直接成盐纯化，产品可直接从反应液中析出，为了充分成盐，加入草酸二水化合物后，反应液在室温下继续搅拌1～1.3小时左右，然后过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，即可得到纯品。产率在73～80％。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，其采用了经济易得、能规模化生产的原料特戊酰胺为原料，通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐。其总体收率达到73～80％。本发明解决了现有特戊胺制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题，并解决了实验室采用盐酸成盐造成的设备腐蚀问题；开创了一种新的特戊胺盐的制备方法——草酸盐的制备，并且将此方法实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本较低的特戊胺草酸盐的工业化制备方法。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
特戊胺草酸盐的合成
在氮气保护下LiAlH4(55g，1.44mol)分批加入四氢呋喃(6.25L)，控制温度不超过25℃，然后分批加入特戊酰胺(145g，1.44mol)，控制温度不超过25℃，加完后，保温反应2～3小时。检测反应结束后，反应液冷却至0～5℃，10％氢氧化钠溶液(150g，0.38mol)慢慢滴加至反应液，控制温度0～5℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(625mL*3)洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化合物(181g，1.44mol)，在室温下剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(202g，1.14mol)，产率：79.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(br，S，2H)，2.60(s，2H)，0.91(s，9H)；Ms(M++1，88.1)。
实施例2
特戊胺草酸盐的合成(甲基四氢呋喃)
在氮气保护下LiAlH4(15.4g，402.5mmol)分批加入2-甲基四氢呋喃(1750mL)，控制温度不超过25℃，然后分批加入特戊酰胺(40.6g，402.5mmol)，控制温度不超过25℃，加完后，保温反应2～3小时。检测反应结束后，反应液冷却至0～5℃，10％氢氧化钠溶液(42g，105mmol)慢慢滴加至反应液，控制温度0～5℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(175mL*3)洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化和物(50.75g，402.5mmol)，在室温下剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(54.5g，307.9mmol)，产率：76.5％。其测试数据如上述实施例1所示。
实施例3
特戊胺草酸盐的合成(20％NaOH)
在氮气保护下LiAlH4(28.6g，747.5mmol)分批加入四氢呋喃(3250mL)，控制温度不超过25℃，然后分批加入特戊酰胺(75.4g，747.5mmol)，控制温度不超过25℃，加完后，保温反应2～3小时。检测反应结束后，反应液冷却至0～5℃，20％氢氧化钠溶液(39g，195mmol)慢慢滴加至反应液，控制温度0～5℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(325mL*3)洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化合物(94.3g，747.5mmol)，在室温下剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(96.8g，547.2mmol)，产率：73.2％。其测试数据如上述实施例1所示。
实施例4
特戊胺草酸盐的合成(反应温度60℃)
在氮气保护下LiAlH4(4.4g，115.0mmol)分批加入四氢呋喃(500mL)，控制温度不超过25℃，然后分批加入特戊酰胺(11.6g，115.0mmol)，控制温度不超过60℃，加完后，保温反应1～2小时。检测反应结束后，反应液冷却至0～5℃，10％氢氧化钠溶液(12g，30mmol)慢慢滴加至反应液，控制温度0～5℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL*3)洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化合物(14.5g，115mmol)，在室温下剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(15.0g，84.5mmol)，产率：73.5％。其测试数据如上述实施例1所示。
实施例5
特戊胺草酸盐的合成(放大生产)
在氮气保护下LiAlH4(5.7kg，149.5mol)分批加入四氢呋喃(650L)，控制温度不超过25℃，然后分批加入特戊酰胺(15.1kg，149.5mol)，控制温度不超过20℃，加完后，保温反应2～3小时。检测反应结束后，反应液冷却至0～5℃，10％氢氧化钠溶液(15.6kg，39mol)慢慢滴加至反应液，控制温度0～5℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(65L*3)洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化和物(18.8kg，149.5mol)，在室温下剧烈搅拌1.2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(20.1kg，118.4mol)，产率：79.2％。其测试数据如上述实施例1所示。

Claims (7)

1、特戊胺草酸盐的工业化制备方法，以常规、易得的特戊酰胺为原料，其特征是特戊酰胺通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐，还原试剂选用四氢锂铝，还原反应中溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃，成盐试剂选用草酸二水化和物。
2、根据权利要求1所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，特戊酰胺加料时控制还原反应温度为≤60℃，反应淬灭可选用质量百分浓度为10％～20％氢氧化钠溶液。
3、根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，还原反应溶剂选用四氢呋喃。
4、根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，特戊酰胺加料时，控制反应温度≤25℃。
5、根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，反应淬灭时，选用质量百分浓度为10％氢氧化钠溶液。
6、根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，还原反应的时间为2～3小时。
7、根据权利要求1所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，成盐反应需在室温下搅拌1～1.3小时。
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