CN101212958A - 基于两种聚合物的控释药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了新型控释药物组合物，其包括至少一种活性剂；小于所述组合物的约80％w/w的量的包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶溶胀pH非依赖性聚合物的聚合物体系；任选的其它药学上可接受的赋形剂。还提供了制备这些组合物的方法和使用它们的方法。所述组合物被配制成在延长的时间内提供治疗浓度的活性剂的适当剂型。

Description

基于两种聚合物的控释药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及新型控释(modified release)药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。本发明还描述了制备这些组合物的方法和使用这些组合物的方法。所述控释组合物可用于在延长的时间内提供有效治疗水平的所述一种或多种活性剂。

背景技术

药物水平可以通过给予更大剂量的按常规方法配制的剂型而保持在较低水平血浆治疗浓度之上更长的时间，但这种方法可能由于高血浆药物浓度而产生毒性作用。或者，另一种方法是在一定的时间间隔下给药，从而导致了药物水平波动，即所谓的峰谷效应。这种方法通常伴随着几种潜在问题，如大峰(毒性作用)和谷(无活性药物水平)效应，以及患者顺应性的缺乏，从而导致药物治疗无效或失败。为了克服这些问题，可以根据以缓释或控释的方式在延长的时间段内释放药物的目的配制控释组合物。

已知统称为他汀类的许多药物能降低血清LDL胆固醇水平。已显示高LDL胆固醇水平是发生动脉硬化和缺血性心脏病的重要危险因素。他汀类已经被发现以剂量依赖性的方式降低血清LDL胆固醇水平。此外，这些药物降低心脏病的另一个危险因素——血清甘油三酯的水平。他汀类通过竞争性抑制与胆固醇生物合成相关的酶，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)来降低血清LDL胆固醇水平。通过与该酶的活性部位紧密结合，他汀类阻断了在胆固醇生物合成中的必需步骤，HMG CoA的还原。他汀对胆固醇生物合成的抑制导致LDL胆固醇的产生和分泌减少。另外，LDL受体，特别是肝中LDL受体的增量调节导致LDL从血清中消除。因此，通过减少LDL胆固醇的产生和通过导致LDL胆固醇从血清中消除，他汀类有效降低了总血清LDL胆固醇水平。

阿托伐他汀和辛伐他汀是降胆固醇剂。阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性和竞争性抑制剂，所述HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸的限速酶，所述甲羟戊酸是一种包括胆固醇的甾醇的前体。辛伐他汀是洛伐他汀的前药衍生物。吸收后，其经过内酯环快速酶水解，形成主要代谢产物，辛伐他汀-β-羟基酸。该代谢产物是HMG-CoA还原酶的强效，可逆和竞争性的抑制剂，所述HMG-CoA还原酶催化羟甲基戊二酸酯向甲羟戊酸的转化。该转化在胆固醇生物合成中是早期和限速步骤。辛伐他汀通过肝抑制胆固醇的产生，并降低总血胆固醇以及血LDL胆固醇水平。他克莫司是由Streptomyces tsukubaensis产生的大环内酯类免疫抑制剂。尽管确切的作用机制目前尚不清楚，但其抑制T淋巴细胞的活化。喹硫平是属于二苯并硫氮杂衍生物类的影响精神剂。其是脑部多个神经递质受体：5-羟色胺5HT_1A和5HT₂，多巴胺D₁和D₂，组胺H₁及肾上腺素₁和

受体的拮抗剂。奥卡西平是抗癫痫药，其主要通过奥卡西平的10-单羟基代谢产物(MHD)发挥药理活性。左乙拉西坦是在患有癫痫的成人和4岁儿童及老年人的癫痫部分性发作的治疗中指示作为辅助治疗的抗癫痫药。托特罗定是竞争性毒蕈碱受体拮抗剂，并被指示用于治疗伴有急迫性尿失禁，尿急和尿频症状的膀胱过度活动症。泛昔洛韦是抗病毒剂喷昔洛韦的口服给药的前药。其经快速生物转化，成为对1型(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)及水痘带状疱疹病毒(VZV)具有抑制活性的活性抗病毒化合物喷昔洛韦。

在过去，己进行了多个开发包括不同药物的控释/缓释制剂的尝试。这些控/缓释组合物提供了与常规组合物相比更好的患者顺应性，因为与一日两次或一日三次的剂型相比，其通常仅需要一天给药一次。

美国专利4,444,784描述了被称为辛伐他汀的抗高胆固醇剂，它是有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。辛伐他汀由Merck&Company，Inc.在美国和其它地方以商标名ZOCOR销售。美国专利5,916,595描述了包括压制片芯和外部包衣层的控释制剂，所述压制片芯包含羟基取代萘化合物的烷基酯，药学上可接受的水可溶胀性聚合物和渗透剂，所述包衣层完全覆盖所述渗透芯，并且包括以0.1∶1-0.75∶1的重量比和以0.5-5wt％的组合衣料重量使用的pH敏感性包衣剂，通道形成剂和水不溶性纤维素类衍生物。

美国专利5,007,790，美国专利5,582,837和美国专利5,972,389描述了被设计成在延长的时间内向胃和胃肠道递送药理活性剂的口服给药的缓释剂型。前述专利中所述剂型由含有分散在其中的具有药物的亲水性水可溶胀性聚合物的颗粒组成。其中有药物分散的聚合物颗粒吸收水份，导致所述颗粒溶胀，这促进了其在胃部的停留，并且还使得包含在所述颗粒中的药物可以溶解，并然后从所述颗粒中扩散出来。所述聚合物颗粒还因为物理溶蚀或降解作用而释放药物。

PCT公开WO03035041和WO03035029主要公开了用于连续，缓慢地给予药理活性剂的控释口服剂型，其中所述组合物包括生物相容性的亲水性可溶蚀性聚合物的基质，该基质具有并入在其中的活性剂，其中所述聚合物是在水的存在下溶胀和在数小时的时间内逐渐溶蚀的聚合物，在与胃液接触后开始溶胀和溶蚀。

PCT公开WO200421972描述了包括芯和聚合物膜控包衣的制剂及在治疗，预防和/或控制一种或多种心血管疾病中使用这些组合物的方法，所述芯包括至少一种水溶性差的他汀和至少一种表面活性剂，所述聚合物膜控包衣包括小于50wt％的至少一种水溶性或水可渗透性聚合物和大于50wt％的至少一种水不溶性或水不可渗透性聚合物。

另一个PCT公开WO2004002445提供了用于活性剂在胃或胃肠道上部的控制释放的新型胃内滞留型递送体系，所述递送体系为双层剂型的形式，其中一层(A层)的作用是使所述剂型在胃或胃肠道上部(空间控制)停留延长的时间，并由低堆密度的药用赋形剂，例如以单独或组合形式使用的天然，半合成或合成的纤维素类衍生物，乙基纤维素，尤其是聚环氧乙烷，脂肪酸，氢化油，蜡，紫胶等及其它任选的药用赋形剂组成。第二层(B层)的作用是延长或控制药物递送(时间控制)，其由控释基质聚合物，例如合成或半合成纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素等和/或天然聚合物或树胶，例如黄原胶，明胶，丙烯酸衍生物，聚乙酸乙烯酯等及其它任选的药用赋形剂组成。

数种提供在胃中停留时间延长的用于递送活性剂的剂型的尝试先前已有描述。然而，仍然存在着开发可以提供活性剂的缓慢递送，生产更简单并且制剂成本低的控释剂型组合物的需求。本发明提供了这种新型控释组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

本发明的目的在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种比例为1∶20-20∶1的可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

本发明的目的在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；大于所述组合物的5％w/w的量的至少一种稀释剂；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种比例为1∶20-20∶1的可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

本发明的目的在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的和另外至少一种是pH依赖性亲水控释聚合物的至少两种比例为1∶20-20∶1的可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

本发明的目的在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；大于所述组合物的5％w/w的量的至少一种稀释剂；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种比例为1∶20-20∶1的可溶胀pH非依赖性聚合物；小于所述组合物的6％w/w的量的至少一种润滑剂；和任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

本发明的目的还在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂，该活性剂选自HMG CoA还原酶抑制剂，例如他汀类等，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物。

本发明的目的还在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂，该活性剂选自他克莫司，奥卡西平，左乙拉西坦，喹硫平，托特罗定，泛昔洛韦等，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物。

本发明的目的还在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种作为活性剂的HMG CoA还原酶抑制剂，优选他汀，更优选阿托伐他汀或辛伐他汀，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，及其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种优选比例为1∶20-20∶1的可溶胀pH非依赖性聚合物；和任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

本发明的另一个目的在于提供制备这种新型组合物的方法，所述方法包括下列步骤：

i)将所述一种或多种活性剂和所述聚合物体系的组分混合，

ii)任选加入一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，和iii)将该混合物配置成适当的剂型。

本发明的另一个目的在于提供使用这种组合物的方法，所述方法包括向需要所述组合物的患者施予有效量的该组合物。

发明详述

本发明提供新型控释药物组合物，其包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。在实施方案中，优选所述两种可溶胀pH非依赖性聚合物以1∶20-20∶1的比例存在。在另一个实施方案中，所述聚合物体系优选以小于所述组合物的约70％w/w的量存在。

在实施方案中，所述组合物还包括大于所述组合物的约2.5％w/w的量的至少一种稀释剂和/或小于所述组合物的约8％w/w的量的至少一种润滑剂。

在实施方案中，本发明提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包括其中至少一种是亲水性的和另外至少一种是pH依赖性亲水控释聚合物的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

本发明的活性剂可以选自但不限于活性剂，例如抗高血压剂；免疫抑制剂；抗炎剂；利尿剂；抗癫痫剂；抗真菌剂；降胆固醇药；激素；降血糖剂；抗病毒药；鼻减充血剂；抗微生物剂；抗关节炎剂；镇痛剂；抗癌药；抗寄生物剂；蛋白；肽；CNS兴奋剂；CNS镇静剂；5HT抑制剂；HMG CoA还原酶抑制剂；抗精神分裂症剂；抗阿尔茨海默氏病药物；抗银屑病剂；甾体；寡核苷酸；抗溃疡药；质子泵抑制剂；平喘剂；免疫调节剂；溶栓剂和维生素，或它们药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物；或其混合物。在实施方案中，本发明的一种或多种活性剂选自但不限于他克莫司，奥卡西平，左乙拉西坦，喹硫平，托特罗定，泛昔洛韦等，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物。

在优选的实施方案中，本发明的一种或多种活性剂是HMG CoA还原酶抑制剂，优选他汀，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，及其衍生物。所述他汀选自但不限于以单独或其组合形式使用的辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀，西立伐他汀，罗苏伐他汀，和氟伐他汀，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物。在另一个优选的实施方案中，本发明的活性剂是免疫调节剂，例如他克莫司或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物。

所述组合物被配制成适当的剂型，并在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。本发明的新型组合物释放所述活性剂达约10-24小时，优选约15-24小时。在实施方案中，所述组合物在体外溶出研究或向机体内给药后在体内提供了所述一种或多种活性剂从所述剂型中释放的初期滞后时间，或提供了所述一种或多种活性剂体内吸收的滞后时间。在实施方案中，所述组合物提供了初期滞后时间，其中仅约5-15％或更少的一种或多种活性剂被释放，然后是一种或多种活性剂的缓慢释放，尤其是在溶解性差的活性剂的情况下。所述释放是由溶蚀控制的，这样使得所述活性剂在含有所述一种或多种活性剂的聚合物的掺混物以受控制的方式从所述制剂中溶蚀出来时浸入到周围的环境中。本发明中所使用的聚合物体系是独特的，其起到了产生理想的所述活性剂释放特性的作用。在实施方案中，所述组合物是含有两种以上不同控速聚合物的控释制剂，所述聚合物协同作用，或者一起加入时，其中一种聚合物增强另一种聚合物的活性；因此与单独并入或无任何一种聚合物时相比，所需要的聚合物的量较少。并且，所述活性剂释放特性中的滞后时间可以在不需要任何功能性包衣或任何其它机制，如渗透压等的条件下用本发明的聚合物体系获得。此外，优选用来配制本发明的组合物的直接压制技术或挤压制粒技术较简单，并且因此加工成本低。在实施方案中，本发明的组合物优选用于胃和/或胃肠道上部为优选吸收部位的活性剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物被制成胃内滞留剂型，其中所述剂型在延长时间内在胃肠道中滞留，从而提供了所述一种或多种活性剂的缓释或控释。

在其中用他汀作为活性剂的本发明的实施方案中，所述组合物优选在至少约0.5h，优选约1h，更优选2-3h的滞后时间后释放所述活性剂。在另一个实施方案中，这些包括作为活性剂的他汀的组合物优选在就寝时间给药，和更优选一天给药一次。据信人体在睡眠期间合成大量胆固醇，并且因此希望在该时间内提供治疗水平的HMG CoA还原酶抑制剂。因此，在实施方案中，包括作为活性剂的他汀的本发明的组合物被设计成在初期滞后时间内，即，在白天活性剂释放的量较少，和随后在睡眠期间持续释放药物，以提供理想的所述活性剂的增强的疗效。在其它实施方案中，包括作为活性剂的他汀的本发明的组合物在通过抑制HMG CoA还原酶抑制在肝中胆固醇的生物合成方面尤其有效，因为这些组合物以如下方式配制：向肝组织递送最大量的活性剂，并向外周组织递送最小量的活性剂，以使任何与后者中存在大量活性剂相关的不良反应最小化。

在本发明的实施方案中，所述稀释剂选自但不限于以单独或其组合形式使用的乳糖，纤维素，微晶纤维素，甘露醇，磷酸二钙，预胶化淀粉等。优选所述一种或多种稀释剂以大于所述组合物的约2.5％w/w，更优选大于所述组合物的约20％w/w，最优选大于所述组合物的约70％w/w的量存在。在另一个实施方案中，本发明的组合物中所使用的一种或多种稀释剂优选在以较低浓度，如小于所述组合物的约50％w/w的量使用时，还可以另外起通道形成剂(channel formingagent)的作用。

本发明的组合物包括小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包含其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物。任选地，所述聚合物体系另外包括至少一种pH依赖性亲水控释聚合物。

适用于本发明的组合物的聚合物可以是线性，支化，树枝状或星形聚合物，并且包括合成亲水聚合物及半合成和天然存在的亲水聚合物。所述聚合物可以是均聚物或共聚物，如果是共聚物，可以是无规共聚物，嵌段共聚物或接枝共聚物。本文中可用的合成亲水聚合物包括但不限于以单独或以混合物形式使用的聚环氧烷，尤其是聚环氧乙烷和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物，共聚物及其酯，优选由丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，及其共聚物形成；多糖胶；等。

在本发明的另一个实施方案中，所述聚合物体系的可溶胀pH非依赖性聚合物具体地为聚环氧烷，优选为未取代环氧乙烷的线性聚合物的聚环氧乙烷。优选的聚环氧乙烷是以单独或其组合形式使用的可按商标Polyox获得的系列聚环氧乙烷，例如，Polyox303，PolyoxCoag，Polyox301，PolyoxWSR N-60K，PolyoxWSR 1105和PolyoxWSR N-80(Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc.of Danbury，Conn.USA)。

在其它实施方案中，在本发明的聚合物体系中所使用的亲水可溶胀pH非依赖性聚合物选自但不限于多糖胶，该多糖胶是天然和改性(半合成)或合成的或其组合的多糖胶，包括但不限于黄原胶，硅酸镁铝(veegum)，琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，阿拉伯胶，秋葵胶(okragum)，膨润土，阿拉伯半乳聚糖，果胶，黄蓍胶，硬葡聚糖，右旋糖酐，直链淀粉，支链淀粉，糊精等或其混合物。优选在本发明中使用黄原胶。

在其它实施方案中，本发明所使用的至少一种另外的pH依赖性亲水控释聚合物选自藻酸或其它藻酸盐，如藻酸衍生物，例如，藻酸钠HVCR(高粘度控释级藻酸钠)和藻酸丙二醇酯，或交联聚丙烯酸，优选25℃时1％水溶液的粘度范围为约4,000至约40,000厘泊的交联聚丙烯酸。例子包括但不限于Carbopol971P，974P和934P及71G；聚丙烯酸钠类，如Water LockA180，A220等，它们是淀粉/丙烯酸酯/丙烯酰胺的共聚物。在本发明的另一个实施方案中，所述聚合物体系还包括山萮酸甘油酯，例如Compritol888。

在又一个实施方案中，本发明的组合物还包括增溶剂。公知的是，尤其与一种或多种水溶性差的活性剂相关的挑战是提高固有溶解度，从而改善口服生物利用度。至少一种增溶剂，和更优选地，表面活性剂，任选地与一种或多种其它增溶剂一起在本发明中另外使用。那些性质上整体亲水的表面活性剂，特别是环氧乙烷-环氧丙烷共聚物表面活性剂(有时也称为“泊洛沙姆”)是优选的。以商标Pluronic销售及以商品名Lutrol和Monolan销售的表面活性剂也可以使用。在Pluronic类表面活性剂中，PluronicF68是特别优选的。其它增溶剂包括以单独或其组合形式使用的聚亚烷基二醇及其衍生物，例如，Gelucire，例如Gelucire50/13(Gattefosse)，它是聚乙二醇-32棕榈酰硬脂酸甘油酯(HLB 13)；棕榈酰硬脂酸甘油酯；聚氧乙烯烷基醚，例如可以Brij和Cetomacrogol系列商品名获得的聚氧乙烯硬脂基醚，聚氧乙烯油基醚和聚氧乙烯鲸蜡基醚；聚乙烯基吡咯烷酮(如PVP K30，PVPK90，KollidonVA 64等)；极性溶剂，例如乙醇，丙酮，亚烷基二醇，聚亚烷基二醇等。在优选的实施方案中，本文所述的极性溶剂优选为聚亚烷基二醇，包括，例如，聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量范围为约1,000至约15,000，和更优选约1,500至约12,000的聚乙二醇，例如，PEG 3350。

在本发明的优选实施方案中，所述聚合物体系包括作为两种可溶胀pH非依赖性聚合物的聚环氧乙烷和黄原胶以及作为pH依赖性亲水控释聚合物的Carbopol71G。在实施方案中，本发明的聚合物体系的两种可溶胀pH非依赖性聚合物的比例为所述组合物的重量的1∶20-20∶1，优选1∶10-10∶1。

在本发明中，所用润滑剂选自但不限于以单独或其组合形式使用的硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠，硬脂酸，硬脂基富马酸钠，氢化棉籽油(sterotex)，滑石，和蜡，所述蜡包括但不限于蜂蜡，巴西棕榈蜡，鲸蜡醇，硬脂酸甘油酯，棕榈酸甘油酯，山萮酸甘油酯，氢化植物油，硬脂醇等。

本发明的药学上可接受的赋形剂选自但不限于以单独或其组合形式使用的本领域已知的稀释剂，崩解剂，粘合剂，填充剂，增量剂，抗粘剂，抗氧化剂，缓冲剂，着色剂，调味剂，包衣剂，增塑剂，有机溶剂，稳定剂，防腐剂，润滑剂，助流剂，螯合剂等。

在另一个实施方案中，本发明的控释剂型是控制释放，缓慢释放，定时释放，脉冲释放，延长释放或延迟释放的形式，或为速释形式和控释形式的组合。在实施方案中，所述控释组合物可以根据以缓释或控释的方式在延长的时间段内释放药物，或先立即释放部分药物，然后缓释或控释药物的目的进行配制。应该理解的是，本发明组合物中所使用的某些赋形剂可以适合于一种以上的目的。

在本发明的另一个实施方案中，提供了制备这些新型组合物的方法。在实施方案中，所述制备方法包括下列步骤：

i)将一种或多种所述活性剂和所述聚合物体系的组分混合，

ii)任选加入一种或多种润滑剂和/或一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，和

iii)将该混合物配制成适当的剂型。

在本发明的另一个实施方案中，提供了制备这种新型组合物的方法，所述方法包括下列步骤：

i)将一种或多种活性剂与一种或多种增溶剂，任选与一种或多种稀释剂混合，

ii)将步骤(i)的材料熔化以形成液体物质，然后冷却以获得半固体物质，

iii)向步骤(ii)的材料中加入所述聚合物体系的组分，任选与一种或多种稀释剂一起加入，然后混合，

iv)向步骤(iii)的材料中加入润滑剂，同时混合，

v)任选地加入一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，和

vi)将混合物配制成适当的剂型。

在实施方案中，本发明的组合物优选被制成口服剂型，更优选为压制片，模制片，多层片，例如双层片，微片，胶囊，丸，颗粒和经挤压或膜流延技术制备的产物等的形式。所述片剂可以任选地用非功能性包衣料包衣，以形成非功能层。所述片剂/微片可以被任选地填充入胶囊中。所述片剂可以通过直接压制，干法压制(压成药片)或通过制粒制备。在本发明的优选实施方案中，所述口服组合物通过直接压制或挤压制粒制备。所述制粒技术是水性或非水性的。所用非水溶剂选自乙醇，异丙醇或二氯甲烷。

在另一个实施方案中，本发明的新型控释药物组合物希望通过控制血浆峰浓度(C_max)，使所述一种或多种活性剂的浓度在任何时间点均大大低于毒性水平来减少所述一种或多种活性剂的不良反应或副作用。并且所述一种或多种活性剂的稳态浓度不表现出实质性的波动。因此希望副作用发生率的降低可提高患者对治疗的顺应性。

在本发明的其它实施方案中，提供了使用这些新型控释组合物的方法。治疗或使用本发明的组合物的方法包括向需要所述组合物的患者给药有效量的该组合物。本发明的组合物可用于治疗用于制备所述组合物的特定活性剂如本领域已知的那样适用的具体疾病或病症。例如，包括作为活性剂的他汀的组合物可用于降低胆固醇水平和用于治疗高脂血症。在实施方案中，包括他克莫司的本发明的组合物可尤其用于预防接受同种异体肝或肾移植的患者的器官排斥反应或任何其它免疫调节剂适用的一种或多种病症。

具体实施方式

实施例1

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)	辛伐他汀无水乳糖黄原胶聚环氧乙烷交联聚丙烯酸(Carbopol71G)硬脂酸镁	15.5362.974.0012.004.001.50

步骤：

1)将辛伐他汀和无水乳糖筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料在多边形混合器中混合以得到均匀的混合物。

3)将黄原胶筛分过60号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(3)的颗粒。

5)挤压步骤(4)的颗粒，并使该压实物过30号筛。

6)将聚环氧乙烷和Carbopol71G筛分过30号筛。

7)将步骤(6)的颗粒与步骤(5)的颗粒在多边形混合器中混合。

8)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(7)的颗粒。

9)用压片机将步骤(8)的材料压制成片剂。

实施例2

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)Vii)	他克莫司PEG32硬脂酸甘油酯(Gelucire44/14)无水乳糖刺槐豆胶聚环氧乙烷交联聚丙烯酸(Carbopol-71G)硬脂酸镁	1.065.0082.443.004.503.001.00

步骤：

1)在约60℃下熔化指定量的PEG 32硬脂酸甘油酯。

2)将他克莫司筛分过60号筛，并加入步骤(1)的材料中。

3)使他克莫司在熔化的PEG 32硬脂酸甘油酯中溶解。

4)将部分量(约60％)的无水乳糖筛分过40号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)将步骤(4)的材料混合并冷却以得到均匀的易流动性固体掺混物。

6)将步骤(5)的掺混物分成比例为1∶3的两部分，并向较少的部分中加入无水乳糖(约20％)，并压制成速释(IR)微片。

7)向步骤(6)的较大部分的掺混物中加入剩余量的无水乳糖(约20％)和刺槐豆胶(已过60号筛)，并混合。

8)将聚环氧乙烷和Carbopol-71G筛分过30号筛，并与步骤(7)的颗粒混合。

9)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(8)的颗粒，并压制成缓释(SR)微片。

10)将所述微片(一片IR微片和三片SR微片)装入硬明胶胶囊中。

实施例3

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)	辛伐他汀甘露醇直链淀粉聚环氧乙烷硬脂酸镁	13.565.05.015.01.5

步骤：

1)将辛伐他汀和甘露醇筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料混合以得到均匀的混合物。

3)将直链淀粉筛分过60号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(3)的颗粒。

5)挤压步骤(4)的颗粒，并使该压实物完全过30号筛。

6)将聚环氧乙烷筛分过30号筛。

7)在多边形混合器中混合步骤(6)的颗粒和步骤(5)的颗粒。

8)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(7)的颗粒。

9)用压片机将步骤(8)的颗粒压制成片剂。

实施例4

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)Vii)	氟伐他汀钠无水乳糖聚环氧乙烷黄原胶交联聚丙烯酸纯水硬脂酸镁	28.1442.3620.001.506.00适量(在加工过程中失去)2.00

步骤：

1)将氟伐他汀钠和无水乳糖筛分过40号筛。

2)在多边形混合器中混合步骤(1)的材料以得到均匀的混合物。

3)将聚环氧乙烷，黄原胶和交联聚丙烯酸筛分过30号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)步将骤(3)的材料与纯水一起制粒。

5)将步骤(4)的材料筛分过24号筛，并干燥该颗粒。

6)将所述干燥颗粒筛分过30号筛。

7)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(6)的材料。

8)用压片机将步骤(7)的颗粒压制成片剂。

实施例5

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)	普伐他汀钠微晶纤维素刺槐豆胶聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物硬脂基富马酸钠	10.067.010.012.01.0

步骤：

1)将普伐他汀钠和微晶纤维素筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料混合以得到均匀的混合物。

3)将刺槐豆胶筛分过60号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)将聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物筛分过30号筛。

5)将步骤(3)的材料与步骤(4)的材料混合。

6)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(5)的材料。

7)将步骤6的材料装入硬明胶胶囊中。

实施例6

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)vii)vii)	洛伐他汀麦芽糊精藻酸钠HVCR支链淀粉聚环氧乙烷波洛沙姆纯水硬脂酸	10.061.53.07.015.02.0适量(在加工过程中失去)1.5

步骤：

1)将洛伐他汀和麦芽糊精筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料混合以得到均匀的混合物。

3)将藻酸钠HVCR和支链淀粉筛分过60号筛，并将其与步骤(2)的材料混合。

4)将聚环氧乙烷筛分过30号筛。

5)将步骤(3)的材料和步骤(4)的材料混合。

6)将波洛沙姆溶解在纯水中，将步骤(5)的材料与如此获得的溶液一起制粒。

7)干燥步骤(6)的颗粒，并将该材料过30号筛。

8)用已过60号筛的硬脂酸润滑步骤(7)的颗粒。

9)用压片机将步骤(8)的颗粒压制成片剂。

实施例7

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)vii)	阿托伐他汀钙乳糖微晶纤维素黄原胶聚环氧乙烷交联聚丙烯酸(Carbopol971P)硬脂酸甘油酯	15.043.515.05.015.05.01.5

步骤：

1)将阿托伐他汀，乳糖和微晶纤维素筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料混合以得到均匀的混合物。

3)将黄原胶筛分过60号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)将聚环氧乙烷和交联聚丙烯酸筛分过30号筛。

5)在多边形混合器中将步骤(3)的材料与步骤(4)的材料混合。

6)用已过60号筛的硬脂酸甘油酯润滑步骤(5)的材料。

7)用压片机将步骤(6)的材料压制成片剂。

实施例8

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)vii)viii)	他克莫司聚乙二醇-32棕榈酰硬脂酸甘油酯(Gelucire50/13)无水磷酸二钙黄原胶无水乳糖聚环氧乙烷交联聚丙烯酸硬脂酸镁	1.065.008.945.0059.0015.005.001.00

步骤：

1)将他克莫司筛分过40号筛，并与聚乙二醇-32棕榈酰硬脂酸甘油酯混合。

2)熔化步骤(1)的材料，以形成液体物质。

3)将无水磷酸二钙筛分过40号筛，并与步骤(2)的材料混合以形成半固体物质。

4)将黄原胶筛分过60号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)将无水乳糖筛分过60号筛，并与步骤(4)的材料混合。

6)将聚环氧乙烷和交联聚丙烯酸筛分过30号筛，并与步骤(5)的材料混合。

7)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(6)的材料。

8)压制步骤(7)的颗粒以获得片剂。

实施例9

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)	罗苏伐他汀山萮酸甘油酯(Compritol888)黄原胶	10.015.05.0

iv)v)vi)vii)

无水乳糖聚环氧乙烷交联聚丙烯酸硬脂酸镁

49.015.05.01.0

步骤：

1)将罗苏伐他汀筛分过40号筛，并与山萮酸甘油酯混合。

2)熔化步骤(1)的材料，以形成液体物质。

3)将步骤(3)的材料冷却，以形成半固体物质。

4)将黄原胶筛分过60号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)将无水乳糖筛分过60号筛，并与步骤(4)的材料混合。

6)将聚环氧乙烷和交联聚丙烯酸筛分过30号筛，并与步骤(5)的材料混合。

7)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(6)的材料。

8)将步骤(7)的颗粒装入硬明胶胶囊中。

实施例10

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)vii)	左乙拉西坦微晶纤维素黄原胶羟丙基甲基纤维素(HPMCK100M)聚环氧乙烷交联聚丙烯酸(Carbopol971P)硬脂酸镁	62.86.25.05.015.05.01.0

步骤：

1)将左乙拉西坦，微晶纤维素，黄原胶和交联聚丙烯酸筛分过40号筛。

2)混合步骤(1)的材料以得到均匀的掺混物。

3)挤压步骤(2)的掺混物，并使该压实物通过22号筛。

4)将聚环氧乙烷筛分过30号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)将羟丙基甲基纤维素过60号筛，并与步骤(4)的材料混合。

6)用已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(5)的颗粒。

7)用压片机将步骤(6)的颗粒压制成片剂。

实施例11

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)	泛昔洛韦乳糖黄原胶聚环氧乙烷(PEO301)交联聚丙烯酸山萮酸甘油酯	68.6310.375.0010.005.001.00

步骤：

1)将泛昔洛韦，乳糖和交联聚丙烯酸筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料混合以得到均匀的混合物。

3)挤压步骤(2)的颗粒。

4)使该压实物完全通过20号筛。

5)将聚环氧乙烷筛分过30号筛，并与步骤(4)的材料混合。

6)将黄原胶筛分过60号筛，并与步骤(5)的颗粒混合。

7)用已过60号筛的山萮酸甘油酯润滑步骤(6)的颗粒。

8)用压片机将步骤(7)的颗粒压制成片剂。

实施例12

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)	富马酸喹硫平乳糖一水合物黄原胶	38.4440.063.00

iv)v)vi)vii)

聚环氧乙烷交联聚丙烯酸(Carbopol71G)羟丙基甲基纤维素(HPMCE5)硬脂基富马酸钠

8.003.006.001.50

步骤：

1)将富马酸喹硫平和乳糖一水合物筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料混合以得到均匀的混合物。

3)将黄原胶筛分过60号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)将交联聚丙烯酸筛分过30号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)用已过60号筛的硬脂基富马酸钠润滑步骤(4)的颗粒。

6)挤压步骤(5)的颗粒。

7)使该压实物完全通过20号筛。

8)将聚环氧乙烷过30号筛，并与步骤(7)的材料混合。

9)将羟丙基甲基纤维素筛分过40号筛，并与步骤(8)的颗粒混合。

10)用已过60号筛的硬脂基富马酸钠润滑步骤(9)的颗粒。

11)用压片机将步骤(10)的颗粒压制成片剂。

实施例13

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)vii)viii)	酒石酸托特罗定棕榈酰硬脂酸甘油酯(PrecirolATO5)无水磷酸二钙聚环氧乙烷交联聚丙烯酸黄原胶硅化微晶纤维素硬脂基富马酸钠	1.3515.008.6512.004.002.0056.001.00

步骤：

1)在约55-60℃的温度下熔化棕榈酰硬脂酸甘油酯。

2)将酒石酸托特罗定筛分过40号筛，并加入到步骤(1)的材料中，并混合以形成均匀的分散体。

3)将无水磷酸二钙筛分过40号筛，并与步骤(2)的材料混合以得到干燥颗粒。

4)将硅化微晶纤维素筛分过40号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)将步骤(4)的材料过40号筛。

6)将黄原胶筛分过40号筛，并与步骤(5)的材料混合。

7)将聚环氧乙烷筛分过30号筛，并与步骤(6)的材料混合。

8)将交联聚丙烯酸筛分过30号筛，并与步骤(7)的材料混合。

9)将硬脂基富马酸钠筛分过40号筛，并与步骤(8)的材料混合。

10)压制步骤(9)的颗粒以形成微片。

11)将所述微片装入适当大小的硬明胶胶囊中。

实施例14

A)速释(IR)层组合物：

编号	成分	量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)	奥卡西平无水乳糖羟乙基纤维素交联聚维酮微晶纤维素硬脂酸镁	60.2516.752.005.0015.001.00

步骤：

1)将奥卡西平和无水乳糖筛分过40号筛。

2)将步骤(1)的材料在多边形混合器中混合10min。

3)将羟乙基纤维素筛分过40号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)将一半量的硬脂酸镁筛分过60号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)在滚轴压片机中挤压步骤(4)的材料。

6)使该压实物完全通过20号筛。

7)将交联聚维酮筛分过40号筛，并与步骤(6)的材料混合。

8)将微晶纤维素筛分过40号筛，并与步骤(7)的颗粒混合。

9)将剩余量的硬脂酸镁筛分过60号筛，并与步骤(8)的材料混合。

B)缓释(SR)层组合物：

编号	成分	数量(％w/w)
			i)ii)iii)iv)v)vi)	奥卡西平无水乳糖黄原胶聚环氧乙烷交联聚丙烯酸(Carbopol71G)硬脂酸镁	70.2912.714.008.004.001.00

步骤：

1)将奥卡西平和无水乳糖筛分过40号筛。

2)在多边形混合器中混合步骤(1)的材料。

3)将黄原胶筛分过60号筛，并与步骤(2)的材料混合。

4)将一半量的硬脂酸镁筛分过60号筛，并与步骤(3)的材料混合。

5)在滚轴压片机中挤压步骤(4)的掺混物。

6)使该压实物完全通过20号筛。

7)将交联聚丙烯酸筛分过30号筛，并与步骤(6)的材料混合。

8)将聚环氧乙烷筛分过30号筛，并与步骤(7)的材料混合。

9)用剩余量的已过60号筛的硬脂酸镁润滑步骤(8)的颗粒。

C)双层片的制备：

在旋转式多层压片机上，通过逐步向冲模中填充两层的内容物(A和B的步骤9的颗粒)，然后压制成片剂，生产双层片。在冲模中充入一层的内容物后，压片冲头轻轻挤压粉末床，然后再向冲模中另外充入第二层的内容物，最后压片，产生双层片。

Claims (25)

1.一种新型控释药物组合物，其包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系包含其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀的pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间段内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物体系包括至少两种比例为1∶20至20∶1的可溶胀的pH非依赖性聚合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂选自HMG CoA还原酶抑制剂，免疫调节剂，奥卡西平，左乙拉西坦，喹硫平，托特罗定，泛昔洛韦等，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯和衍生物。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述活性剂是HMG CoA还原酶抑制剂。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂是选自辛伐他汀，阿托伐他汀，帕伐他丁，洛伐他汀，西立伐他汀，瑞舒伐他汀，和氟伐他汀的他汀，或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，及其衍生物。

6.根据权利要求3所述的组合物，其中所述活性剂是免疫调节剂。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述免疫调节剂是他克莫司或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，及其衍生物。

8.根据权利要求3所述的组合物，其中所述活性剂是喹硫平或其药学上可接受的盐，水合物，多晶型物，酯，及其衍生物。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述稀释剂选自以单独或其组合形式使用的乳糖，纤维素，微晶纤维素，甘露醇，磷酸二钙，预胶化淀粉。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物体系的至少两种可溶胀的pH非依赖性聚合物选自聚环氧烷，并且是亲水聚合物。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述亲水聚合物选自天然和改性的多糖胶，藻酸，藻酸衍生物，阿拉伯半乳聚糖，果胶，黄蓍胶，硬葡聚糖，右旋糖酐，直链淀粉，支链淀粉，糊精，或其混合物。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述多糖胶选自黄原胶，硅酸镁铝，琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，阿拉伯胶，秋葵胶等或其混合物。

13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述聚合物体系包括聚环氧烷和多糖胶。

14.根据权利要求1-13所述的组合物，其中所述聚合物体系包括另外的pH依赖性亲水控释聚合物。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述pH依赖性亲水控释聚合物选自交联聚丙烯酸或聚丙烯酸酯，和藻酸或其衍生物。

16.根据权利要求1-15所述的组合物，其中所述组合物还包括增溶剂。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述增溶剂选自以单独或其组合形式使用的环氧乙烷-环氧丙烷共聚物表面活性剂，聚亚烷基二醇及其衍生物，聚氧乙烯烷基醚，聚乙烯基吡咯烷酮，和极性溶剂。

18.根据权利要求1-17所述的组合物，其中所述组合物还包括小于所述组合物的8％w/w的量的润滑剂。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述润滑剂选自以单独或其组合形式使用的硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠，硬脂酸，硬脂基富马酸钠，氢化棉籽油，滑石，和蜡。

20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自以单独或其组合形式使用的稀释剂，崩解剂，粘合剂，填充剂，增量剂，抗粘剂，抗氧化剂，缓冲剂，着色剂，调味剂，包衣剂，增塑剂，有机溶剂，稳定剂，防腐剂，润滑剂，助流剂，和螯合剂。

21.制备根据权利要求1所述的组合物的方法，其包括下列步骤：

i)将所述一种或多种活性剂和所述聚合物体系的组分混合，

ii)任选加入一种或多种润滑剂和/或一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，和

iii)将该混合物配制成适当的剂型。

22.制备根据权利要求1所述的组合物的方法，其包括下列步骤：

i)将所述一种或多种活性剂与一种或多种增溶剂，任选与一种或多种稀释剂混合，

ii)将步骤(i)的材料熔化以形成液体物质，然后冷却以获得半固体物质，

iii)向步骤(iii)的材料中加入所述聚合物体系的组分，任选与一种或多种稀释剂一起加入，然后混合，

iv)向步骤(iii)的材料中加入润滑剂，同时混合，

v)任选地加入一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，和

vi)将该混合物配制成适当的剂型。

23.使用根据权利要求1所述的组合物的方法，其包括向需要所述组合物的患者给药有效量的该组合物。

24.基本上如本文中所述的和通过实施例描述的药物组合物。

25.用于制备基本上如本文中所述的和通过实施例描述的药物组合物的方法。