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CN101032474A - 一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法 - Google Patents

一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法 Download PDF

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CN101032474A CNA2006100541101A CN200610054110A CN101032474A CN 101032474 A CN101032474 A CN 101032474A CN A2006100541101 A CNA2006100541101 A CN A2006100541101A CN 200610054110 A CN200610054110 A CN 200610054110A CN 101032474 A CN101032474 A CN 101032474A
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Abstract

本发明涉及一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰的透皮药物贴片及制备方法，其含有一个不会和基质成分起化学作用的支持层，一个含有雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的基质层及一个使用前须撕去的保护层，其特征在于基质是一个以有机高分子材料为基础的聚合物和以无机或有机物材料为填充剂的粘着体系，基质层中大量微储存库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或一种以上的促进雷沙吉兰经皮吸收的物质；其中上述有机高分子材料为基础的聚合物为雷沙吉兰的储库和粘着剂。

Description

一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰(ransagiline)透皮药物贴片及制备方法，该贴片含有一个不会和基质成分起化学作用的支持层，一个含有有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的基质层，以及一个使用前须撕去的保护箔片或膜片。
技术背景
雷沙吉兰(ransagiline)一种选择性单胺氧化酶B抑制剂，用于治疗中枢神经系统疾病，如帕金森氏病(PD)、抑郁症等，已在欧洲上市。雷沙吉兰的化学结构式如下。
Figure A20061005411000041
人们认为帕金森氏病是神经中枢中的多巴胺能神经退化，神经递质多巴胺释放量减少的结果。由于多巴胺递质释放量的不足，造成患者的肌肉控制失调，引发震颤、肌肉僵直，浑身发紧，关节活动不灵活，甚至翻身都困难、行动迟缓动作缓慢、笨拙、活动不协调，不能完成像系鞋带、扣扣子这样的精细动作；严重者站立、行走都很困难、姿势异常等症状。
药物治疗帕金森氏病症的主要目的都在于直接或间接地提高大脑内的多巴胺含量。治疗帕金森氏症的主要药品有左旋多巴、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺、抗胆碱能药物、抗胆碱能药物等。60年代后期，左旋多巴(L-dopa)作为神经递质多巴胺的替代药物，开始应用在帕金森氏病的治疗上，至今仍然是主要的治疗药物。由于左旋多巴在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生。因此，左旋多巴通常与脱羧酶抑制剂共同使用，提高左旋多巴通过脑血屏障的能力。治疗帕金森氏病的另一个药品类别是多巴胺受体激动剂(dopamine agonist)，包括麦角溴胺和培高利特甲磺酸盐。通过抑制分解多巴胺的酶来提升多巴胺在大脑中的含量。多巴胺激动剂有较长的半衰期，可直接作用于受体，可减少左旋多巴的给药次数和剂量。(李天晴，中国药学会科技开发中心，帕金森病治疗药物市场分析，中国药学会网站)
雷沙吉兰是不可逆的选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，一项双盲随机临床研究考察了雷沙吉兰治疗早期PD的有效性(Arch Neurol，2004；61：561~566)。研究纳入404例早期PD患者，患者接受雷沙吉兰(1mg/d或2mg/d)治疗1年，或先接受6个月雷沙吉兰再服用6个月安慰剂。主要评估指标为统一帕金森病综合评分量表(UPDRS)的分值变化。结果显示，371例患者完成了临床研究，全年用2mg/d雷沙吉兰治疗的患者比后6个月接受安慰剂治疗的患者的平均UPDRS分值低2.29个单位，比全年1mg/d接受雷沙吉兰治疗的患者的平均UPDRS分值低1.82个单位。研究者总结，全年接受雷沙吉兰(1mg/d或2mg/d)治疗的患者的功能衰退程度较安慰剂组低。尽管雷沙吉兰与其它抗震颤麻痹药物相似，但本品毒副作用(主要包括失眠、恶心和幻觉)的发生率更低。
由于雷沙吉兰药效很强，而且口服给药时，进食却会使血药峰浓度下降60％，再加上帕金森病患者行动不便，口服给药困难，所以把雷沙吉兰制成至少二天一次或更长时间给药一次的经由皮肤施药是必要的。
在US2004013620中已经描述过一种经由皮肤治疗的体系，其中的活性成分包括了雷沙吉兰，其特征在于使用了有以下式结构的透皮渗透促进剂：
Figure A20061005411000051
该透皮渗透促进剂对促进雷沙吉兰的经皮透过效果并不特别理想，且采用的是喷雾透皮吸收，给药不便。寻找一种用药方便，且透皮效果更好的贴剂，为患者提供更多的选择很有必要。
发明内容
本发明的目的提供了一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮药物贴片，其特征在于：该贴片包含一个不会和基质成分起化学作用的惰性支持层，一个含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的基质层及一个使用前须撕去的保护层，基质层是一个包含有机高分子聚合物材料和以无机或有机物材料为调节剂的载药储库，该储存库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或多种促进雷沙吉兰经皮吸收的物质。必要时，上述的基质层还可进一步包含药物控释基质层和/或粘着层，药物控释基质层也含有活性物质雷沙吉兰，粘着层中可以含有活性物质雷沙吉兰，也可不含活性物质雷沙吉兰。如果载药储库基质层或药物控释基质层有适合的粘性，则可不必单独加一层粘着层。
本发明另一目的还提供了一种用本发明的雷沙吉兰透皮药物贴片来治疗或是预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征的用途。
上述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中雷沙吉兰及其药物上可接受的盐在基质层中的有效量为0.01mg/cm2~50mg/cm2，有效量是以雷沙吉兰的游离碱计。
本发明的沙吉兰透皮药物贴片，经由皮肤治疗的施用面积为1cm2~50cm2。
本发明所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中雷沙吉兰或其药物上可接受的盐在基质层中以下列形式中的至少一种形式存在：游离碱、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹。
本发明所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中的雷沙吉兰在药物上可接受的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或硫酸盐，优选为甲磺酸盐。
本发明的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中所说的基质层中的有机高分子聚合物材料包括下列有机高分子材料之中的至少一类：聚丙烯酸酯及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、硅酮聚合物及其衍生物、聚异丁烯及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物或聚羧乙烯及其衍生物。
本发明的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中，所说基质层中的无机或有机物材料的调节剂包括下列物质之中的一种或多种：水、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、硫酸钾、硫酸氢钾、氢氧化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氯化钙、硫酸钙、磷酸、盐酸、硫酸、二氧化硅、硅酸、偏硅酸钠、偏硅酸钾、三硅酸钠、三硅酸钾、二氧化钛、乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、氯仿、二氯甲烷、四氯甲烷、尿素、石油醚、聚维酮类、聚乙二醇类、长链脂肪醇类、油脂类或类脂类物质。
本发明的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中，基质中的促进雷沙吉兰经皮吸收的物质(吉兰透皮促进剂)包括下列物质之中的至少一种：乙醇、丙二醇、油酸、油醇、亚油酸、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮唑酮及其同系物或萜烯类物质。雷沙吉兰与透皮促进剂的重量比为1∶1～1∶5。
本发明又一目的还提供了2种制备雷沙吉兰透皮药物贴片方法：
方法1：
一种制备雷沙吉兰透皮药物贴片的方法，其特征在于：该方法包括以下过程：
a、将有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐掺入加热到50℃～200℃的有机高分子聚合物材料中；
b、加入调节剂和促进经皮吸收的物质，混合均匀，使雷沙吉兰或其药物上可接受的盐以下列形式中的至少一种形式存在于基质中：游离碱、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹，得到混合物基质；然后
c、将此混合物基质涂抹在一个惰性支持层上形成均匀的薄膜，再贴上保护层即得。方法2，
一种制备雷沙吉兰透皮药物贴片的方法，其特征在于：该方法包括以下过程：
a.将有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐掺入到有一定挥发性的溶剂中，加入有机高分子聚合物材料溶胀完全；
b.同时或依次加入调节剂和促进经皮吸收的物质，使雷沙吉兰或其药物上可接受的盐以下列形式中的至少一种形式存在于基质中：游离碱、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹，得到混合物基质；
c.然后将此混合物基质涂在一个惰性支持层上形成均匀的薄膜，再贴上保护层即得。
本发明所说的制备雷沙吉兰透皮药物贴片的方法，其中，C步骤进一步包括可以用任一种方法反复交替多次涂抹，得到多层薄膜的基质层。
必要时，上述的多层薄膜的基质层还可抹上一层药物控释层和/或粘着层。
本发明所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中，所说的用于治疗或预防神经系统疾病包括：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征。
具体描述
本发明的目的在于开发用于雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的经皮给药体系，具体为一种贴片，使之比US2004013620所述的透皮效果更好、所用的透皮渗透促进剂更常见易得。
因此，本发明特别注重使此活性物质雷沙吉兰或其药物上可接受的盐能最有效地被包含在此体系中，以及皮肤的传递。
根据本发明提供一种含有雷沙吉兰的治疗或预防神经系统疾病的透皮药物贴片及制备方法，其含有一个不会和基质成分起化学作用的惰性支持层，一个含有有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的药物组合物的基质层及一个使用前须撕去的保护层，其中，基质是一个包含粘性和/或非粘性有机高分子材料聚合物和以无机或有机物材料作为填充剂的药物储库和或粘着体，基质层中的大量微储存库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或一种以上的促进选择性单胺氧化酶抑制剂(雷沙吉兰)经皮吸收的物质；所述的有机高分子聚合物材料作为雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的基质材料，优选聚丙烯酸酯及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、硅酮聚合物及其衍生物、聚异丁烯及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物、聚羧乙烯及其衍生物。其中有机高分子聚合物材料可以具有一定的自粘性，便于粘贴在皮肤上。
上述所说的基质层中的大量微储存库包，可控制雷沙吉兰释放长达至少2-3天或更长时间(一周时间)，使人体保持持续有效的血药浓度。
必要时，上述的基质层还可进一步包括药物控释基质层或/粘着基质层。必要时，是指根据基质层所采用的不同高分子聚合物的粘性特性和控制药物释放速率特性来决定。
所述的惰性支持层(背衬层)可选用箔片或聚乙烯、聚丙烯等膜材复合而成的膜片或无纺布等。保护层(防粘层)也可选用箔片或聚乙烯、聚丙烯或聚碳酸酯等膜材复合而成的膜片，也可以选用经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。
在最简单的实施例中，这些基质体系是单相的基质。其包含有一个支持层，一个含有活性物质的具有一定的自粘性有机高分子聚合物基质，以及一个使用前须撕除的保护膜。较复杂的实施例是包含有多层的基质，而这些基质层可能也包含有非粘着层与控制膜。基质也可用惰性的填料以改进成分间的凝聚力。
在基质体系里，活性物质雷沙吉兰以游离碱、微晶、无定形分散、由微乳包裹、由亚微乳包裹、由脂质包裹、由胶束包裹等至少一种形式存在。无论以哪种形式存在，对于基质体系而言，活性成分都是过饱和的，且在此情况下拥有最大的热力学活性。高分子聚合物中的游离基团对活性成分的释放有很大的影响，因此，必须加入一些有机或无机调节剂，一方面使活性成分以需要的形式存在，另一方面调节活性成分的释放，同时它还能改变基质的理化性质，使之在性质上便于涂布、活性物质更加易于从基质中渗出。由于雷沙吉兰一般是以甲磺酸盐或是盐酸盐的形式存在的，有较强的解离性，所以在实施例1至5中，用了NaOH水溶液调节PH值至7.5，一方面在该PH值条件下，雷沙吉兰很大程度上可以以游离碱的形式存在，从而促进吸收，另一方面，又不至于因为PH过大，给皮肤造成刺激，而且因为NaOH简便易得，所以得到优选。在实施例6中，三乙醇胺作为调节剂调节PH值至8.5，因为有硅酮膜层隔离，所以刺激性不严重，也可用NaOH等其他碱性物质调节，但三乙醇胺的碱性温和，制得的凝胶均匀无气泡、颗粒，所以优选。
处方中雷沙吉兰均要以游离碱形式透过皮肤，而在高分子有机材料基质中可以以游离碱、微晶、无定形分散、由微乳包裹、由亚微乳包裹、由脂质包裹、由胶束包裹等形式存在。比如雷沙吉兰的微晶或是无定形分散的形式，可以采用溶剂法，将雷沙吉兰溶于乙醇中并和聚维酮混合，挥干乙醇后得到雷沙吉兰在聚维酮中的无定形分散物，然后与有机高分子基质、促皮渗透剂等混合制成贴片，聚维酮也可替换为尿素、聚乙二醇类、纤维类等作为分散体的载体。值得注意的是象聚维酮、纤维类中的甲基纤维素、乙基纤维素等熔点较高的载体，制备时采用的是溶剂法，而象尿素和聚乙二醇类中的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，则是采用熔融法制备，如将雷沙吉兰和经细化的聚乙二醇4000混合均匀，加热到40～60℃使其熔化，再通过剧烈降低温度使其重新转化为固体，得到雷沙吉兰的微晶或无定形分散形态，然后与有机高分子基质、促皮渗透剂等混合制成贴片。雷沙吉兰以微乳、亚微乳形式存在可以用油脂类，如液状石蜡、凡士林，长链脂肪醇类如十六烷醇、十八烷醇等作为内相，形成水包油结构的微乳、亚微乳，雷沙吉兰以游离碱的形式形式溶于油相中，呈过饱和态，由于热力学的不稳定状态，易于析出并透过皮肤，该微乳、亚微乳可以用高速搅拌法、高速乳匀法制得，可将制得的微乳、亚微乳和有机高分子基质、促皮渗透剂等混合制成贴片。制备雷沙吉兰脂质体形式的透皮贴片，可用类酯类物质，如卵磷脂、氢化卵磷脂、胆固醇等，将雷沙吉兰包裹，制成脂质体，方法有薄膜法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、PH-梯度法、高速搅拌法、高速乳匀法等，制得的雷沙吉兰的脂质体，然后与有机高分子基质、促皮渗透剂等制成贴片。以上制备微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹的雷沙吉兰的方法都是本领域普通技术人员可根据现有的相应的常规制剂制备技术来实现。
皮肤角质层为经皮吸收的主要障碍，因此，一些软化角质层和增强皮肤组织中的脂类流动性的物质可以增强活性成分的透皮效果。一些有机溶剂、脂肪酸、脂肪醇、月桂氮唑酮、表面活性剂、角质层保湿剂、萜烯与植物挥发油、环糊精类等均有增强活性成分的透皮效果，本发明优选乙醇、丙二醇、油酸、油醇、亚油酸、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯、氮唑酮类或萜烯类或它们的任意混合物，其中氮唑酮类优选月桂氮唑酮，萜烯类优选薄荷醇。根据实验，发现雷沙吉兰∶促进经皮吸收的物质＝1∶1～1∶5(W/W)时，雷沙吉兰有较好的透皮吸收。其中当雷沙吉兰∶促进经皮吸收的物质＜1∶3(W/W)时，促进经皮吸收的物质用量的变化，对雷沙吉兰吸收的影响不是特别显著，当雷沙吉兰∶促进经皮吸收的物质达到1∶5(W/W)时，雷沙吉兰吸收显著提高。但如果促进经皮吸收的物质含量过高会引起相关的副作用。
给药贴片的制备的详细内容会在实施例中加以说明。完成后的给药贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell，有效接受面积为1.28平方厘米、体积为7毫升)，以及无毛小鼠的腹部皮肤来研究其渗透力，可以看出所有的贴片都可以经由皮肤提供足够多的量达到起全身作用的目的。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片可每2-3日给药一片或更长时间如一周给药一次。
附图说明
图1、实施例1、2、3的贴片的剖面示意图。
图2、实施例4的贴片的剖面示意图。
图3实施例5的贴片的剖面示意图。
图4实施例5的贴片的平面示意图。
图5实施例6的贴片的剖面示意图。
图6实施例6的片的平面示意图。
图7实施例1贴片，含高、中、低量油酸的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图8实施例2贴片，含高、中、低量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图9实施例3贴片，含高、中、低量月桂氮唑酮的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图10实施例4贴片，含高、中、低量月桂氮唑酮的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图11实施例5贴片，含高、中、低量薄荷醇的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图12实施例6贴片，含高、中、低量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
具体实施例方式
以下实施例用于进一步说明本发明的内容，但不限制本发明的范围。
实施例1：含有雷沙吉兰的单层聚丙烯酸酯基质贴片，以油酸为促皮渗透剂
在氯仿中将50克、50％(w/w)的Eudragit E100溶液加入到250克在水中溶胀完全的聚丙烯酸酯粘着剂的溶液中；再加入50克油酸(即为低量油酸)之后，搅拌使其均匀。
将50克雷沙吉兰溶解于50℃~80℃的200毫升无水乙醇中，接着将其加入到上述正在搅拌的溶液中。缓慢加入1mol/l的NaOH水溶液，边加边搅拌，使其PH值为7.5，在搅拌均匀后，将其用适当的刮刀涂抹至医用无纺布上，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于100℃下干燥60分钟后重量为60克/平方米。
此干燥后的基质薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜；再将每一张贴片冲切成最后的薄片。
油酸加入量可为150克(即为中量油酸)或250克(高量油酸)，以下的操作步骤与上述相同。
制得的含高、中、低量油酸的雷沙吉兰透皮贴片，其贴片的剖面示意图见图1。
将制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)以及无毛小鼠的腹部皮肤来研究其渗透力。用高效液相色谱法测定雷沙吉兰在不同时间点的含量，再据此计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见表1、2和表3。表1：含低量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表，；表2：含中量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；表3：含高量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图7。
可以看出所有的贴片在第48小时时，累积渗透量都在1000μg以上。含高量油酸的贴片在48小时时，累积渗透量的均值达到了1786μg，可以看出该种贴片可以经由皮肤提供足够多的量达到起全身作用的目的。含高量油酸的贴片的时间-累积渗透量曲线更陡，表明它的渗透速率要更快一些。
表1含低量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   120   87   100   93   100   14.35
  12   260   246   231   268   251.3   16.28
  18   497   437   457   487   469.5   27.54
  24   702   607   641   668   654.5   40.32
  30   825   781   799   796   800.3   18.28
  36   962   922   910   993   946.8   38.01
  42   1130   1033   958   1102   1055.8   76.87
  48   1210   1162   1024   1183   1144.8   82.86
表2含中量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   198   190   168   220   194   21.48
  12   321   358   301   402   345.5   44.46
  18   572   588   579   623   590.5   22.63
  24   762   778   744   795   769.75   21.82
  30   906   890   868   926   897.5   24.57
  36   1022   1014   987   1115   1034.5   55.72
  42   1185   1144   1036   1211   1144   77.10
  48   1277   1263   1088   1285   1228.25   93.94
表3含高量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   308   269   299   267   285.75   20.84
  12   543   509   537   498   521.75   21.69
  18   752   715   746   687   725   30.08
  24   990   940   986   930   961.5   30.91
  30   1255   1180   1228   1146   1202.25   48.66
  36   1405   1378   1387   1340   1377.5   27.40
  42   1636   1596   1607   1553   1598   34.42
  48   1820   1760   1802   1762   1786   29.80
实施例2：含有雷沙吉兰的单层聚乙烯吡咯烷酮基质贴片，以肉豆蔻酸异丙酯为促皮渗透剂
将20克氢氧化钠和15克磷酸加入到500克、25％(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中，在以转速为600转/分钟搅拌1小时后，依次分批加入100克胶体二氧化硅、分批加入80克雷沙吉兰和20克肉豆蔻酸异丙酯(低量肉豆蔻酸异丙酯)，继续搅拌同时缓慢加入1mol/l的NaOH水溶液使其PH值为7.5，在搅拌至少1个小时使其均匀后，将其用适当的刮刀涂抹至医用无纺布上，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于80℃下干燥60分钟后重量为60克/平方米。
此干燥后的基质薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜；再将每一张贴片冲切成最后的薄片。
肉豆蔻酸异丙酯加入量可为40克(即为中量肉豆蔻酸异丙酯)或60克(高量肉豆蔻酸异丙酯)，以下的操作步骤与上述相同。
制得的含高、中、低量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰透皮贴片的剖面示意图见图1。
将制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)以及无毛小鼠的腹部皮肤来研究其渗透力。用高效液相色谱法测定雷沙吉兰在不同时间点的含量，再据此计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见表4、5和表6。表4：含低量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表，；表5：含中量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；表6：含高量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图8。
可以看出所有的贴片在第48小时时，累积渗透量都在1000μg以上。含高量油酸的贴片在48小时时，累积渗透量的均值达到了1741μg，可以看出该种贴片可以经由皮肤提供足够多的量达到起全身作用的目的。含高量肉豆蔻酸异丙酯的贴片的时间-累积渗透量曲线更陡，表明它的渗透速率要更快一些，低量肉豆蔻酸异丙酯的贴片和中量肉豆蔻酸异丙酯的贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量曲线的差距相差不大，表明两者间雷沙吉兰的累积渗透量和渗透速率比较接近。
表4含低量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   135   156   150   170   152.75   14.5
  12   230   306   275   346   289.25   49.04
  18   416   489   490   499   473.5   38.60
  24   607   673   657   682   654.75   33.47
  30   799   831   801   838   817.25   20.14
  36   876   925   920   918   909.75   22.69
  42   1041   1031   962   1104   1034.5   58.14
  48   1104   1101   1014   1181   1100   68.25
表5含中量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   120   190   168   220   174.5   42.12
  12   280   378   321   432   352.75   66.38
  18   485   556   579   623   560.75   57.64
  24   685   778   744   795   750.5   48.54
  30   825   890   868   926   877.25   42.25
  36   962   1014   987   1115   1019.5   67.11
  42   1130   1144   1036   1211   1130.25   72.09
  48   1210   1283   1108   1295   1224   85.97
表6含高量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   224   258   209   278   242.25   31.44
  12   467   501   447   503   479.5   27.25
  18   675   702   658   691   681.5   19.19
  24   912   931   898   936   919.25   17.54
  30   1083   1117   1035   1103   1084.5   35.83
  36   1325   1365   1267   1342   1324.75   41.84
  42   1560   1580   1501   1557   1549.5   33.91
  48   1776   1747   1688   1754   1741.25   37.59
实施例3：含有雷沙吉兰的多层聚异丁烯基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂
将50克雷沙吉兰溶解于50℃~80℃的200毫升无水乙醇中，接着将其加入到74％的含硅酮聚合物(40克BioPSA 7-4201+40克BioPSA 7-4301)的庚烷溶液中，在添加了100克石油醚后和50克月桂氮唑酮后(即为低量月桂氮唑酮)，将混合物在以转速为600转/分钟搅拌1小时，边搅拌边缓慢加入1mol/l的NaOH水溶液，使其PH值为7.5，在得到均匀分散体后，将其用适当的刮刀涂抹至医用无纺布上，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于60℃下干燥60分钟后重量为60克/平方米。150克、250克
此干燥后的基质薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜；再将每一张贴片冲切成最后的薄片。
月桂氮唑酮加入量可为150克(即为中量月桂氮唑酮)或250克(高量月桂氮唑酮)，以下的操作步骤与上述相同。
制得的含高、中、低量月桂氮唑酮的雷沙吉兰透皮贴片剖面示意图见图1。
用制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)以及无毛小鼠的腹部皮肤来研究其渗透力。用高效液相色谱法测定雷沙吉兰在不同时间点的含量，再据此计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见表7、8和表9。表7：含低量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表，；表8：含中量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；表9：含高量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图9。
可以看出所有的贴片在第48小时时，累积渗透量都在1000μg以上。含高量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片的贴片在48小时时，累积渗透量的均值达到了1798.5μg，可以看出该种贴片可以经由皮肤提供足够多的量达到起全身作用的目的。含高量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片的时间-累积渗透量曲线更陡，表明它的渗透速率要更快一些，含低量月桂氮唑酮的贴片和含中量月桂氮唑酮的贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量曲线的差距不大，表明两者间雷沙吉兰的累积渗透量和渗透速率比较接近。
表7含低量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   125   201   174   190   172.5   33.55
  12   257   347   310   370   321   49.31
  18   466   522   499   568   513.75   42.85
  24   609   705   653   718   671.25   50.11
  30   786   811   747   868   803   50.71
  36   918   930   866   949   915.75   35.54
  42   1070   1021   893   1138   1030.5   103.46
  48   1125   1124   982   1206   1109.25   93.13
表8含中量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   212   195   179   226   203   20.41
  12   362   394   356   449   390.25   42.57
  18   580   582   588   627   594.25   22.10
  24   776   770   753   799   774.5   19.02
  30   911   892   872   932   901.75   25.70
  36   1019   1011   991   1121   1035.5   58.20
  42   1191   1138   1043   1204   1144   73.13
  48   1280   1257   1085   1290   1228   96.33
表9含高量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   312   282   278   303   293.75   16.38
  12   549   523   514   538   531   15.56
  18   761   721   727   725   733.5   18.50
  24   997   953   963   965   969.5   19.07
  30   1196   1162   1125   1197   1170   34.13
  36   1421   1361   1339   1381   1375.5   34.85
  42   1642   1603   1589   1590   1606   24.83
  48   1851   1751   1743   1829   1793.5   54.54
实施例4：含有雷沙吉兰的多层聚异丁烯基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂
将45克雷沙吉兰溶解于50℃~80℃的200毫升无水乙醇中，接着将其加入到10％(w/w)的聚异丁烯(120克MML-100+150克LM-MS)的氯仿溶液中，在添加了200克石油醚后和40克月桂氮唑酮后(即为含低量的月桂氮唑酮；按同法加入140克月桂氮唑酮即为中量；按同法加入240克月桂氮唑酮即为高量)，将混合物在以转速为300转/分钟搅拌1小时，缓慢加入1mol/l的NaOH水溶液，边加边搅拌，使其PH值为7.5，在得到均匀分散体后将其用适当的刮刀涂抹至医用无纺布上，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于60℃下干燥60分钟后待用。
将5克雷沙吉兰溶解于50℃~80℃的200毫升无水乙醇中，接着将其加入到10％(w/w)的聚异丁烯(12克MML-100+15克LM-MS)的氯仿溶液中，在添加了30克石油醚后和10克月桂氮唑酮后，将混合物在以转速为600转/分钟搅拌1小时，得到均匀分散体，将其用适当的刮刀涂抹至上述制备好的薄膜，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于60℃下干燥60分钟后重量为60克/平方米。
此干燥后的基质薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜；再将每一张贴片冲切成最后的薄片。
制得的含高、中、低量月桂氮唑酮的雷沙吉兰透皮贴片剖面示意图见图2。
用制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)以及无毛小鼠的腹部皮肤来研究其渗透力。用高效液相色谱法测定雷沙吉兰在不同时间点的含量，再据此计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见表10、11和表12。表10：含低量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表，；表11：含中量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；表12：含高量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图10。
可以看出所有的贴片在第48小时时，累积渗透量都在1000μg以上。含高量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片的贴片在48小时时，累积渗透量的均值达到了1818.75μg，可以看出该种贴片可以经由皮肤提供足够多的量达到起全身作用的目的。含高量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片的时间-累积渗透量曲线更陡，但在18小时后变的平缓，表明雷沙吉兰的渗透速率变慢了，说明了两层聚异丁烯基质中雷沙吉兰渗透速率的不同。低量月桂氮唑酮的贴片和含中量月桂氮唑酮的雷沙吉兰时间-累积渗透量曲线的差距不大，表明两者间雷沙吉兰的累积渗透量和渗透速率比较接近。
表10含低量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   138   119   177   106   135   30.93
  12   271   271   315   298   288.75   21.64
  18   488   475   559   490   503   37.92
  24   642   647   703   675   666.75   28.19
  30   796   773   842   807   804.5   28.73
  36   905   905   973   910   923.25   33.25
  42   1086   996   1006   1075   1040.75   46.30
  48   1101   1172   1083   1154   1127.5   42.29
表11含中量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   227   201   190   237   213.75   21.93
  12   351   362   335   420   367   37.03
  18   610   596   601   641   612   20.18
  24   796   769   758   821   786   28.27
  30   941   907   882   944   918.5   29.56
  36   1047   1025   1009   1125   1051.5   51.42
  42   1223   1121   1042   1208   1148.5   84.04
  48   1300   1241   1073   1285   1224.75   104.22
表12含高量月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   318   289   294   307   302   13.09
  12   564   537   555   546   550.5   11.62
  18   794   765   762   739   765   22.55
  24   963   928   940   917   937   19.71
  30   1139   1116   1103   1092   1112.5   20.21
  36   1305   1250   1268   1233   1264   30.84
  42   1479   1457   1433   1369   1434.5   47.54
  48   1645   1591   1544   1501   1570.25   61.92
实施例5：含有雷沙吉兰的以乙烯-醋酸乙烯共聚物为基质的贴片，以薄荷醇为促皮渗透剂
将50克雷沙吉兰加入到25％(w/w)的乙烯-醋酸乙烯共聚物(120克Celgard 2400)的氯仿溶液中，在添加了50克薄荷醇后(即为含低量的薄荷醇；按同法加入150克薄荷醇即为中量；按同法加入250克薄荷醇即为高量)将混合物在以转速为600转/分钟搅拌1小时，得到均匀分散体，缓慢加入1mol/l的NaOH水溶液，边加边搅拌，使其PH值为7.5，在搅拌均匀后，将其用适当的刮刀涂抹至医用无纺布上，使其性状呈一个个面积约为30平方厘米的圆形，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于60℃下干燥60分钟后待用。
将74％的含硅酮聚合物(40克BioPSA 7-4201+40克BioPSA 7-4301)的庚烷溶液中，在添加了100克石油醚后将混合物在以转速为600转/分钟搅拌1小时，得到均匀分散体，将其用适当的刮刀涂抹至上述圆形区域周围，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于60℃下干燥60分钟后重量为60克/平方米。
此干燥后的基质薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜；再将每一张贴片冲切成最后的薄片。
制得的含高、中、低量薄荷醇的雷沙吉兰透皮贴片的剖面示意图见图3、平面示意图见图4。
用制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)以及无毛小鼠的腹部皮肤来研究其渗透力。用高效液相色谱法测定雷沙吉兰在不同时间点的含量，再据此计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见表13、14和表15。表13：含低量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表，；表14：含中量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；表15：含高量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图11。
可以看出，含高量薄荷醇的雷沙吉兰贴片的贴片在48小时时，累积渗透量的均值达到1633.25μg，且雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线基本呈直线。而含低量和中量薄荷醇的雷沙吉兰贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线极为接近，表明在含有这两种量的薄荷醇的情况下，雷沙吉兰的累积渗透量和渗透速率相当接近，几乎没有什么差别。
表13含低量薄荷醇的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   102   97   85   124   102   16.31
  12   245   274   231   311   265.25   35.37
  18   501   478   502   519   500   16.83
  24   664   698   666   702   682.5   20.29
  30   801   785   798   833   804.25   20.39
  36   944   907   909   1012   943   49.04
  42   1109   1054   965   1109   1059.25   67.97
  48   1171   1154   1001   1177   1125.75   83.74
表14含中量薄荷醇的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   138   159   161   122   145   18.53
  12   266   351   322   343   320.5   38.34
  18   487   539   563   522   527.75   31.95
  24   671   728   736   698   708.25   29.74
  30   851   882   852   841   856.5   17.71
  36   969   997   1018   961   986.25   26.20
  42   1137   1118   1067   1132   1113.5   32.03
  48   1208   1251   1094   1208   1190.25   67.29
表15含高量薄荷醇的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   235   256   213   266   242.5   23.530
  12   475   497   452   495   479.75   20.998
  18   686   707   668   677   684.5   16.703
  24   834   848   786   872   835   36.240
  30   991   1025   926   1008   987.5   43.286
  36   1156   1180   1083   1173   1148   44.490
  42   1425   1302   1234   1281   1310.5   81.456
  48   1535   1496   1421   1478   1482.5   47.403
实施例6：含有雷沙吉兰的以聚羧乙烯为基质、以乙烯-醋酸乙烯共聚物为控释膜的贴片，以肉豆蔻酸异丙酯为促皮渗透剂
将2克聚羧乙烯(卡波姆940)撒入200克70％(V/V)的乙醇纯水溶液中，在80℃加热回流4个小时使其溶胀完全，依次加入45克雷沙吉兰，加入40克肉豆蔻酸异丙酯(即为含低量的肉豆蔻酸异丙酯；按同法加入140克肉豆蔻酸异丙酯即为中量；按同法加入240克肉豆蔻酸异丙酯即为高量)、40克丙三醇，将混合物在以转速为300转/分钟搅拌1小时，得到均匀分散体。然后在每分钟30转的搅拌速度下，缓慢加入0.5mol/L的三乙醇胺溶液，调节体系PH值至8.5，使其呈粘度最大的凝胶状，将其用适当的刮刀涂抹至上述圆形区域周围，调整此潮湿薄膜的厚度。
将5克雷沙吉兰溶解于50℃~80℃的200毫升无水乙醇中，接着将其加入到15％(w/w)的乙烯-醋酸乙烯共聚物(15克Celgard 2400)的氯仿溶液中，在添加了30克石油醚后和10克肉豆蔻酸异丙酯后，将混合物在以转速为300转/分钟搅拌1小时，得到均匀分散体，将其用适当的刮刀轻柔地涂抹至上述制备好的薄膜，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于60℃下干燥60分钟后重量为60克/平方米。
将74％的含硅酮聚合物(40克BioPSA 7-4201+40克BioPSA 7-4301)的庚烷溶液中，在添加了100克石油醚后将混合物在以转速为300转/分钟搅拌1小时，得到均匀分散体，将其用适当的刮刀涂抹至上述圆形区域周围，调整此潮湿薄膜的厚度，使其于60℃下干燥60分钟后重量为60克/平方米。
此干燥后的基质薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜；再将每一张贴片冲切成最后的薄片。
制得的含高、中、低量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰透皮贴片剖面示意图见图5，平面示意图见图6。
用制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)以及无毛小鼠的腹部皮肤来研究其渗透力。用高效液相色谱法测定雷沙吉兰在不同时间点的含量，再据此计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见表16、17和表18。表16：含低量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表，；表17：含中量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；表18：含高量油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表；；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图12。
可以看出所有的贴片在第48小时时，累积渗透量都在1000μg以上。含高量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片在48小时时，累积渗透量的均值达到1635.25μg，且雷沙吉兰在18小时后的渗透速率明显变缓，可以判断乙烯-醋酸乙烯共聚物控释膜起到了控释的作用。含低量和中量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片的雷沙吉兰累积渗透量和渗透速率有一定差别，但不如与含高量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片的大。
表16含低量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   137   169   144   203   163.25   29.85
  12   224   301   256   345   281.5   52.82
  18   436   477   468   487   467   22.08
  24   576   650   676   650   638   43.11
  30   712   765   746   780   750.75   29.34
  36   855   882   864   975   894   55.15
  42   999   1002   912   1064   994.25   62.48
  48   1110   1155   1015   1175   1113.75   71.22
表17含中量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   184   240   211   202   209.25   23.37
  12   303   401   358   405   366.75   47.53
  18   531   623   616   599   592.25   42.06
  24   721   811   777   759   767   37.49
  30   855   912   905   896   892   25.52
  36   973   1031   1031   1018   1013.25   27.52
  42   1165   1155   1075   1212   1151.75   56.88
  48   1233   1275   1128   1265   1225.25   67.26
表18含高量肉豆蔻酸异丙酯的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表
  时间(h)   第1组(μg)   第2组(μg)   第3组(μg)   第4组(μg)   平均(μg)   SD(μg)
  0   0   0   0   0   0   0
  6   235   256   213   266   242.5   23.530
  12   475   497   452   495   479.75   20.998
  18   686   707   668   677   684.5   16.703
  24   834   848   786   872   835   36.240
  30   991   1025   926   1008   987.5   43.286
  36   1156   1180   1083   1173   1148   44.490
  42   1425   1302   1234   1281   1310.5   81.456
  48   1535   1496   1421   1478   1482.5   47.403
因此，根据本发明的贴片，使用约5～10平方厘米大小的贴片可以经皮肤吸收达到2～3天所需的治疗量，而且可以通过制备多层贴片的方式来控制雷沙吉兰的渗透速率，由于该给药贴片材料来源广泛、易得、且易于制造，且可经由整个基质表面传递雷沙吉兰至皮肤吸收，相对于US2004013620中所述的体系有着制备方法简单、原料来源广泛易得、释药更平缓、释药时间更长、经由皮肤吸收量更完全等优点。

Claims (14)

1.一种用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮药物贴片，其特征在于：包含一个不会和基质成分起化学作用的惰性支持层，一个含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的基质层，和一个使用前须撕去的保护层，其中，基质层是一个包含有机高分子聚合物材料和以无机或有机物材料为调节剂的载药储库，该储库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或多种促进雷沙吉兰经皮吸收的物质。
2.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中所说的基质层还可进一步包含药物控释基质层和/或粘着层。
3.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中雷沙吉兰及其药物上可接受的盐在基质层中的有效量为0.01mg/cm2～50mg/cm2。
4.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中雷沙吉兰或其药物上可接受的盐在基质层中以下列形式中的至少一种形式存在：游离碱、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹。
5.根据权利要求1、2、3或4任一所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中的雷沙吉兰在药物上可接受的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或硫酸盐。
6.根据权利要求5所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中所说的雷沙吉兰在药物上可接受的盐为甲磺酸盐。
7.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中所说的有机高分子聚合物材料包括下列有机高分子材料之中的至少一类：聚丙烯酸酯及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、硅酮聚合物及其衍生物、聚异丁烯及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物或聚羧乙烯及其衍生物。
8.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中，所说的无机或有机物材料调节剂包括下列物质之中的一种或多种：水、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、硫酸钾、硫酸氢钾、氢氧化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氯化钙、硫酸钙、磷酸、盐酸、硫酸、二氧化硅、硅酸、偏硅酸钠、偏硅酸钾、三硅酸钠、三硅酸钾、二氧化钛、乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、氯仿、二氯甲烷、四氯甲烷、尿素、石油醚、聚维酮类、聚乙二醇类、长链脂肪醇类、油脂类或类脂类物质。
9.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中，基质中的促进雷沙吉兰经皮吸收的物质包括下列物质之中的至少一种：乙醇、丙二醇、油酸、油醇、亚油酸、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯、氮唑酮类或萜烯类物质。
10.一种制备雷沙吉兰透皮药物贴片的方法，其特征在于：该方法包括以下过程：
a.将有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐掺入加热到50℃～200℃的有机高分子聚合物材料中；
b.加入调节剂和促进经皮吸收的物质，混合均匀，使雷沙吉兰或其药物上可接受的盐以下列形式中的至少一种形式存在于基质中：游离碱、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹，得到混合物基质；然后
c.将此混合物基质涂抹在一个惰性支持层上形成均匀的薄膜，再贴上保护层即得。
11.一种制备雷沙吉兰透皮药物贴片的方法，其特征在于：该方法包括以下过程：
a.将有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐掺入到有一定挥发性的溶剂中，加入有机高分子聚合物材料溶胀完全；
b.同时或依次加入调节剂和促进经皮吸收的物质，使雷沙吉兰或其药物上可接受的盐以下列形式中的至少一种形式存在于基质中：游离碱、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹，得到混合物基质；然后
c.然后将此混合物基质涂在一个惰性支持层上形成均匀的薄膜，再贴上保护层即得。
12.据权利要求10或11所述的制备雷沙吉兰透皮药物贴片的方法，其中，C步骤进一步包括可以用任一种方法反复交替多次涂抹，得到多层薄膜基质层。
13.据权利要求10或11所述的一种制备透皮药物贴片的方法，C步骤进一步包括最外一层还可为不含雷沙吉兰的粘着层。
14.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中，所说的用于治疗或预防神经系统疾病包括：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征。
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