CN100382798C - 一种含有咖啡酰奎宁酸的药物组合物 - Google Patents
一种含有咖啡酰奎宁酸的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种药用、功能性保健品或化妆品用组合物、制备方法及其应用，所述组合物含有天然植物提取物或单体为活性成分。本发明药物组合物可用于治疗和/或预防糖尿病及其并发症、心脑血管疾病、脑细胞保护、老年痴呆症、高脂血症，以及用于预防心脑血管疾病的复发及防止血管成形术后再狭窄。还可以用于制备具有辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、辅助降血压功能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能的功能性保健品及用于具备抗氧化功效的化妆品中。
Description
技术领域
本发明涉及药用、功能性保健品或化妆品用组合，具体地说，是一种含有天然植物提取物或单体的组合物及其在药物、功能性保健品或化妆品方面的应用。
背景技术
随着现代科学的高速发展，人们越来越重视“天然”药物。近年来，医药界在治疗心脑血管疾病、降血糖等药用植物研究方面做了诸多工作，加强了对生物活性物质的分析和研究，以期进一步明确其功效。然而，取得的成效是有限的。这主要是由于心脑血管疾病、糖尿病的致病机理复杂，常伴有不同类别的一种或多种并发症，已有的单一天然活性成分难以全方位奏效。
自由基损伤是II型糖尿病的重要发病因素之一，而高血糖又会导致自由基生成。据报道，咖啡酸、绿原酸可以抗氧化，而芍药苷能降低血糖，但是各自作用机制并不十分清楚(中国纪检监察报2000/6/21；郭婷等，国外医学·生理、病理科学与临床分册1999，19(4)；临床内分泌学和代谢2005，8；Planta Med 1997，63(4)：323)，这对于科学地利用二者的优缺点来进一步改善糖尿病的治疗是不利的。另外，糖尿病及其并发症均需要长期服药，所以在改善疗效的基础上，减少给药剂量/次数、降低治疗成本是医药工作者必须解决的一项迫切任务。
不同药物的联用，似乎总是一种不错的解决方案。然而，迄今为止，针对单/二咖啡酰奎宁酸能否与芍药联合应用，二者的作用机制是加合、协同还是拮抗等基础问题，现有技术没有提供科学依据。至于二者是否能联合用于其它疾病(例如脑细胞保护、老年痴呆症)，现有技术甚至没有类似的暗示或尝试。
发明内容
本发明人在这方面进行了大量的有益探索，并取得了诸多喜人的结果。
本发明的一个目的在于提供单和/或二咖啡酰奎宁酸与芍药的组合在治疗和/或预防糖尿病及其并发症、心脑血管疾病、脑细胞保护、老年痴呆症、高脂血症等疾病中的应用。
以下对本发明作进一步阐述。
糖尿病及其并发症
至于本发明药物组合的有益作用，首先是在治疗合并性病症“糖尿病性无症状性心肌缺血”的过程中发现的。研究证实，本发明药物组合对糖尿病及其相关并发症具有极好的治疗效果。
研究表明，糖尿病性冠心病较非糖尿病性冠心病的发病率和死亡率均高3-4倍，尤其糖尿病可导致心脏微血管病变、大血管病变、心肌病变、糖尿病自主神经紊乱等，使糖尿病性无症状心肌缺血就更严重(北京医学2003，25(2)：84-85)。鉴于糖尿病及其并发症的发生机制非常复杂，学术界和临床对此也存在争议(J Am Coll Cardiol2003，41(1)：1-7；Intern Med 2003，42(7)：554-9；Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002，110(5)：212-8；Biol Pharm Bull 2003，26(12)：1668-73；山东医药2003，43(1)：14-15)，尚无切实可行的治疗方案(尤其是采用天然药物的疗法)，且有些降糖药物之间的联用反而加重其心血管病变的发生。遗憾的是，已知技术不足以为本发明的联用方案提供足够的技术甚至理论上的支持。
我们根据以下机制设计了本发明药物联用：①芍药苷的降血糖机制与胰岛素无关，它是通过提高葡萄糖的利用度来发挥作用的，这对改善糖尿病心肌病发展过程中的高血糖及其代谢异常有积极意义；②芍药苷具有醛糖还原酶抑制作用，可抑制糖尿病中多元醇的异常代谢，能保持糖尿病在I/R过程中心肌细胞内较低的NADH/NAD+，维持细胞内较高的ATP，促进K+-Na+交换，从而抑制心肌细胞内钙超载对糖尿病性心肌的损伤；③单/二咖啡酰奎宁酸、咖啡酸具有抗氧化、降低血粘度、抑制血小板聚集等作用，改善微循环；④芍药苷对血管内皮细胞的影响。
接下来的实验证明了这种有益效果：选择符合WHO冠心病以及WHO糖尿病(II型)诊断标准的患者各100例，治疗前后各记录一次24h动态心电图和血糖，结果：本发明组合物组显效45例、有效31例、无效14例、有效率86％；芍药苷组有效26例、无效74例、有效率26％；单/二咖啡酰奎宁酸组有效30例、无效70例、有效率30％；硝酸甘油组有效20例、无效80例、有效率80％。这表明，本发明药物组合对糖尿病合并冠心病的相关病征有着极好的治疗效果，这是本领域技术人员无法预测的。
本发明组合还适于治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、及其并发症例如糖尿病性肾病(DN)、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性神经病变、糖尿病合并高血压、高血脂症等。
期望不受任何理论或组方所限，在大量实验的基础上，本发明人推测这是由于芍药苷和单/二咖啡酰奎宁酸作用于不同靶点，尤其是在不同病理阶段发挥治疗作用，发挥了药物联用的整体治疗优势。尤其值得注意的是，与单独使用的单/二咖啡酰奎宁酸或芍药相比，本发明组合物显著降低了受试动物胰岛素抵抗及抗组织炎性反应。
心脑血管疾病、老年痴呆症
二者联用的有益效果并不仅局限于糖尿病及其并发症中。在进一步的研究中，我们惊奇地发现，本发明药物组合在心脑血管疾病(尤其是缺血性疾病)、老年痴呆症的治疗和/或预防中也表现出极好的治疗效果。
所述心脑血管疾病例如包括冠心病、脑卒中(也称脑中风)、心肌梗塞，和所述老年痴呆症包括阿尔茨海默病(简称AD)或脑血管性痴呆(简称VD)。
高脂血症
在针对上述疾病的研究中，还发现本发明组合具有调节血脂的作用。
心脑血管疾病复发
本发明的另一重要发现是本发明组合在防止心脑血管疾病复发方面的有益效果。
心脑血管疾病是危害现代人健康的常见病和多发病，其发病率、病死率和致残率均很高。当前，心脑血管疾病发病后的治疗研究结果尚无法令人满意，但已公认这类疾病是可以预防的疾病(Sacco RL等，Cerebrovasc Dis 1999，(增刊3)：37-44)。按照干预措施介入的时间，预防可通常分为两个阶段：“一级预防”，即对健康人群或存在心脑血管疾病危险因素、但尚无心脑血管疾病症状的人群开展预防。“一级预防”通常主要强调生活(行为)方式干预，而不倡导使用药物干预；和“二级预防”，即对已出现心脑血管疾病症状，如短暂性脑缺血发作(TIA)或已有缺血性卒中后痴呆发作史的病人开展预防，防止其再次发生同种疾病而采取的措施。在此，本发明术语“预防复发”是指“二级预防”。
虽然常规化学药物例如阿司匹林等可在一定程度上实现有效预防，但是有相当的局限性，甚至失败的案例也很多(参见王少华等，铁道医学1999年，27(2)：136)，临床上俗称为“阿司匹林抵抗”。同时，阿司匹林增加机体出血(尤其是上消化道出血)的危险性，相当一部分患者使用受限。并且，最近有报道，美国食品药品监督管理局(FDA)综合现有的研究数据认为，非甾体抗炎药存在增加心血管不良事件的可能性。目前，在临床实践中，还没有任何一种药物可以同时具有下述药理作用(特别是协同作用)，临床医生被迫选择多种药物同时使用。而同时使用种类繁多的药物，很可能带来药物副作用的叠加(尽管报道很少，但临床医生实际应用药物时难以决策，往往是顾及药物副作用)。尤为不利的是，在众多复发危险因素中，究竟哪一种危险因素对复发起着主要作用，也没有明确结论，因此目前尚无一种药物是以“一级预防”或“二级预防”作为主要活性/适应症而上市的。
本发明人在此方面做了有益的尝试和探索，而且取得了诱人的成果。动物实验表明，单/二咖啡酰奎宁酸与芍药的组合在同时控制多个主要的复发危险因素方面表现出了出人意料的协同作用。鉴于时间及医学论理学因素，我们只进行了有限数量的缺血性脑卒中“二级预防”临床观察试验，但是已可以从中预测出本发明组合在心脑血管疾病“一级预防”、尤其是“二级预防”临床上的潜在应用前景。
根据试验结果，并结合目前国际公认的心脑血管疾病“一级预防”、“二级预防”循证医学证据，我们推测，本发明药物组合物之所以能有效地防止了心脑血管疾病的复发，极有可能是在以下作用中表现出的协同作用：
①抗血小板聚集作用(抑制血小板的聚集与分泌，改变血小板和管内皮细胞的前列腺素代谢途径，使血管内环境趋向防止血小板聚集、防止血栓形成及血管内皮破损)；
②调节血脂作用(使甘油三酯和总胆固醇降低，高密度脂蛋白稍增加，肝脏合成极低密度脂蛋白减少，这三种变化都能积极防止动脉硬化的发生)；
③调节糖代谢作用(将糖尿病患者的血糖水平控制在理想范围内，改善脂肪代谢障碍，控制胆固醇的合成)；
④抗氧化作用(激活人体内的SOD，抑制自由基的作用，抑制脂质过氧化物对体内生物膜正常功能的破坏，减少动脉、尤其是小动脉的硬化机会)；
⑤调节血压作用(降低血管的被动扩张，减少血管壁所受张力、通透性增加，防止血浆成分外渗；降低血管壁厚，改善其坚固性增加，防止出现平滑肌玻璃样变性和坏死)；
⑥血管内皮细胞保护作用，降低血栓形成机会。
同时，鉴于心脑血管疾病二级预防的复杂性，本发明人期望不受任何理论的限制，所取得的有益效果皆由药理药效实验证明。有利的是，动物实验表明，本发明药物组合还表现出显著的抗炎性反应作用：施用本发明药物后，受试动物的动脉粥样硬化斑块形成的受抑制程度，与其体内炎性标志物CRP(或者MCP-1)的降低水平相平行，这明显提示本发明药物组合物通过抑制血管发生炎性反应，从而抑制了脂质沉着引起动脉硬化的机会，降低了脑卒中复发或死亡的重要危险因素。上述发现结合临床试验结果，进一步验证了本发明组合在缺血性脑卒中“二级预防”方面的应用潜力。
因此，本发明的另一个目的在于提供于单和/或二咖啡酰奎宁酸和芍药在制备用于防止心脑血管疾病复发的药物中的应用。在临床应用时，医师可以根据患者的年龄、体制、严重程度等因素，制定个体给药方案，例如给予1/5-1倍治疗/预防有效量的本发明药物组合物。众所周知，长期口服给药比较适于预防复发。
防止血管成形术后再狭窄
在现代临床医学实践中，微创伤的介入治疗已经得到广泛应用。其中，血管内支架置入成形术是介入治疗中重要手段之一，该手段应用在心梗、脑梗、大静脉血栓等疾病的治疗中取得了令人瞩目的短期疗效。但令人遗憾的是，血管内支架成形术后的血管再狭窄及再闭塞率居高不下，一年内的再狭窄率高达20％，三年可达50％。虽然药物涂层支架可以降低血管成形术后再狭窄(RS)的发生率，但其有效率仍然不能令人满意。也有报道使用某些药物(如抗生素、免疫抑制剂)可以降低RS的发生率，但显而易见的是，抗生素或免疫抑制剂的副作用使其并不适宜长期使用。
血管平滑肌细胞(VSMCs)的异常增殖，是RS的病理特征，抑制VSMCs异常增殖是预防RS的重要手段。我们的研究表明，本发明药物组合具有显著抑制VSMCs的作用，推测其机理是由于本发明组合物具有较强的抗炎及内皮细胞保护作用，可以有效抑制血管内皮细胞受损伤后产生的炎性反应，从而达到抑制VSMCs的作用。同时，由于本发明组合物具有副作用低下的优良特性，更适合长期给药，在防止RS中具有现有技术所不具备的优势。
功能性保健品
本发明的第三个目的在于本发明组合在制备功能性保健品中的应用。
由于本发明组合物具备上述功效，也符合功能性保健品安全性的要求。因此，本发明上述组合也可作为制备功能性保健食品的主要功能成分、或作为增益剂掺加到食品、饮料中，供适应人群长期使用。而且，在本发明试验的基础上，本领域技术人员可以理解的是，含有本发明上述组合的功能性保健品至少具有下述保健功能：辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、辅助调节血压、抗氧化功能、辅助改善记忆功能、功能。
同样，功能性保健品制备技术也属于已知技术。相对于可药物而言，本发明组合物用于功能性保健品的来源、条件可以更为广泛和宽松。例如，可以使用含有单和/或二咖啡酰奎宁酸的提取物和芍药提取物组合，也可以直接选择单和/或二咖啡酰奎宁酸和芍药苷组合，也可以选择含有咖啡酸酯的其它植物提取物或使用其化学全合成、半合成物。在功能性保健品的功效成分构成中，可以仅含有本发明组合，也可以是本发明组合加其它辅助或加强功效的成分，如：添加维生素E用以增强抗氧化功效，在此不再赘述。
化妆品
本发明的第四个目的在于本发明组合在制备外用抗氧化的化妆品中的应用。
在化妆品、尤其是含有药物的化妆品(即药物化妆品，也称疗效性化妆品、药妆品、药妆等)制备中，可以通过添加一定量的具有特定药理功效的物质，达到特定的治疗/保健功效。由于本发明组合物具有较强的抗氧化功效，可以非常容易的在化妆品、药妆品中作为功能添加剂使用，从而通过外用抗氧化、抗氧自由基的作用，达到相应的功效，如延缓皮肤衰老等。而类似技术同样属于已知、成熟技术。
本发明组合及相应制剂
本发明组合是指：以单独含有单和/或二咖啡酰奎宁酸、芍药的独立制剂形式供联合施用，或者以同时含有二者的组合物/产品形式提供。
因此，本发明的另一个目的在于提供用于含有芍药和单和/或二咖啡酰奎宁酸的药用组合物，其中以单/二咖啡酰奎宁酸和芍药中的芍药苷计，二者的重量比例为0.02-50∶1，优选0.05-20∶1，更优选0.1-15∶1，和更优选0.5-10∶1。
本发明组合物中，芍药可以选择药味直接粉碎成粉末入药，也可以相当于上述中药材生药量的提取物或其它形式入药。因此，本发明药物组合物的芍药活性组成包括药材原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分，或者采用现有技术中已有的制品形式。例如，所述活性组成包括：
a).以芍药苷(Paeoniflorin)为主要活性成分的物质：芍药(白芍、赤芍、川赤芍)的干燥根粉末、含有苷类化合物(优选为芍药苷和芍药内酯苷)的提取物、或芍药苷单体。另外，研究表明，同时含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药新苷等的有效部位也是有益的。本领域技术人员可以理解的是，本发明芍药苷类的来源并不局限于芍药，含有芍药苷类的其它植物(例如牡丹皮)也可实现本发明，其提取和制备方法为已知技术，在此不作赘述。
b).以单和/或二咖啡酰奎宁酸为主要活性成分的物质：可以自多种植物提取出来的单/二咖啡酰奎宁酸，如：含有单和/或二咖啡酰奎宁酸的植物提取物，例如灯盏细辛水提取物；含有咖啡酸、单宁酸(丹宁酸)、单咖啡酰奎宁酸(如绿原酸)的咖啡提取物，优选其中不含咖啡因；含有绿原酸和/或异绿原酸的金银花、杜仲提取物；或直接取绿原酸、异绿原酸、或者其它单咖啡酰奎宁酸、或者二咖啡酰奎宁酸。
单/二咖啡酰奎宁酸、咖啡酸则来源很为广泛。本领域技术人员可以理解的是，本发明所用单/二咖啡酰奎宁酸的来源并不局限于上述植物。试验表明，只要含有单和/或二咖啡酰奎宁酸，其它植物或植物部位(提取物)也可实现本发明，例如：茜草科咖啡属咖啡豆或菊科植物，苍耳子、向日葵、艾叶、茼蒿、灯盏细辛、茵陈、旋覆花、紫菀、菜蓟、山莴苣、林荫千里光，及蜂胶、杜仲、金银花及其它忍冬科植物、继木、咖啡、可可树、北刘寄奴、狭叶紫锥花、苦丁茶及其它冬青属植物、甘薯叶、甘薯、栀子、土豆、常春藤属植物、或鱼眼草属植物。同时，需要指出的是，采用这些植物提取单和/或二咖啡酰奎宁酸或相应单体的提取和制备方法为已知技术，例如：药物分析杂志2005年，25(7)：751-755、泸州医学院学报1999年，22(6)：469-470、医学综述2004年，10(4)：249-250、EP0299107、US5401858、ZL01115358X、ZL031287298、ZL99105113、ZL200310113536、ZL94102414、ZL97109109、ZL01144170、ZL02133448、ZL02811814、ZL02824704、ZL03110999、ZL03134575、ZL200310111180、ZL200510000484、ZL03117754，在此不作赘述。
由于单咖啡酰奎宁酸和二咖啡酰奎宁酸，其药理功效具有极大的相同性，并且，自植物中提取的咖啡酰奎宁酸往往是单、二咖啡酰奎宁酸的混合物，甚至还含有少量三咖啡酰奎宁酸，且单、二咖啡酰奎宁酸也常是各种同分异构体的混合物质(也即总咖啡酸酯)。因此，本发明既可以采用含有单咖啡酰奎宁酸、或含有二咖啡酰奎宁酸的植物提取物或单体，也可采用单咖啡酰奎宁酸单体、二咖啡酰奎宁酸单体的混合物，也可以采用含有单、二、三咖啡酰奎宁酸的提取物。
单咖啡酰奎宁酸可以取自3-咖啡酰奎宁酸(绿原酸)、5-咖啡酰奎宁酸(异绿原酸)，或者它们的混合物。
根据咖啡酰基取代位置不同，二咖啡酰奎宁酸分为1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸、1，3-二-O-咖啡酰奎宁酸、1，4-二-O-咖啡酰奎宁酸、3，5-二-O-咖啡酰奎宁酸、3，4-二-O-咖啡酰奎宁酸、4，5-二-O-咖啡酰奎宁酸。
可单独或者采用上述单、二咖啡酰奎宁酸的混合物，例如绿原酸、异绿原酸、3，4-位、3，5-位、1，5-位二咖啡酰奎宁酸的混合物，或者例如含有1，5-位二咖啡酰奎宁酸的提取物，或者例如绿原酸单体、异绿原酸单体、或者绿原酸和异绿原酸的混合物，或者3，5-二-O-咖啡酰奎宁酸单体、和/或1，5-位二咖啡酰奎宁酸单体。上述单、二咖啡酰奎宁酸衍生物或药用盐也适于本发明。
有利的是，上述活性成分当以提取物形式入药时，芍药苷在所述提取物中的纯度为2-98wt％、优选25％、50％、75％或92％，和单/二咖啡酰奎宁酸在所述提取物中的纯度为5-98wt％、优选40％、75％或96％。
在上下文中，“本发明药用组合”所涉及术语“单/二咖啡酰奎宁酸”、“芍药”具有上述定义。
下面的试验将证实：按照本发明描述的具有上述定义之“单/二咖啡酰奎宁酸”与“芍药”的组合，具有本发明所述的有益效果。鉴于现有技术中业已存在着相当成熟有效的制备上述定义组分的技术，在此不作重点描述。例如，可以采用现代提取和分离技术以提高活性物质的纯度、尽量除去不需要的杂质，类似的技术在现有技术中已相当成熟有效，例如：EP0299107、US5401858、中国专利申请ZL200310113536、ZL01115358、ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263、中草药(1998年，29(10)：664-9)、中成药(1999年，21(12)：644-5)、辽宁中医学院学报(2002年，4(1)：24)、时珍国医国药(2003年，12(7)392-3)；和ZL92108623、ZL00113019、ZL02110973、ZL02153750X、ZL03117754、ZL03141616、JP2000247890A、GB2317613A、中成药(2004年，26(10)：855-6)。
可针对芍药苷类、单/二咖啡酰奎宁酸的溶解特性和体内吸收特点(中国药科大学学报2003，34(01)：65-9；沈阳药科大学学报1999，16(4)：250-3；中国药理学通报1992，8(4)：278-80)，采用标准制剂技术，与药用辅料一起制成适宜的口服或非肠道给药剂型，类似的技术在现有技术中也已相当成熟有效，例如：片剂(ZL01115358、ZL03112999)；分散片(ZL03112974、ZL02153445)；口腔速崩片(ZL03102405、ZL200410016510、ZL200410041256)；混悬剂(ZL200410080266)、乳剂(ZL200410080265)、缓控释制剂(ZL01117620、ZL02109758、ZL02116795、ZL02129313、ZL02134118、ZL03100021、ZL03133897)、滴丸(ZL01133515、ZL03135325、ZL200310119222)；软胶囊(ZL01117620)；注射或输液剂(ZL03129007、ZL200410008734、ZL200410022438、ZL200410080023、ZL93106319、ZL95104038、ZL97101107、ZL02155001、ZL021332983、ZL031279953、ZL03141614、ZL03113037、ZL2003101210259、ZL200410013845)；或含磷脂制剂(ZL03111469、ZL01138902、ZL03153496)；和化妆品(EP577516；US5445816)。
本发明组合物临床使用中，示例性的每日口服推荐剂量为：单/二咖啡酰奎宁酸40-1000mg(优选80-200mg)、芍药苷10-120mg(优选30-80mg)。
本发明的上述药物组合克服了已有药物存在的作用单一、服药量大等缺点，代表了天然药物治疗和预防糖尿病及其并发症、老年痴呆症、心脑血管疾病、高脂血症、脑细胞保护，以及预防心脑血管疾病复发及防止血管成形术后再狭窄的新趋势。
药理药效学试验研究
一.糖尿病方面的药理作用
1.对糖尿病肾病的影响
糖尿病肾病病人40例，其中男25例，女15例，平均年龄64.34±6.1岁，平均空腹血糖(9.68±1.1)mmol/L。二咖啡酰奎宁酸组(简称1组，给药50mg)12例、芍药苷组(简称2组，给药50mg)12例、本发明组合物(1∶1的二咖啡酰奎宁酸和芍药苷，给药50mg)16例，口服，每日三次，共28天，分别观察用药前后血液流变学各项指标变化。标本取自静脉血，肝素抗凝，仪器为LG-R-20型血流变仪。
表1.治疗前后血液流变学指标的比较(X±S)
治疗前后比较，*P＜0.1，**P＜0.05，***P＜0.01
结论1组、2组和本发明组合物均能改善血粘度，而且能有效改善肾脏病变，减少尿蛋白的数量，可以延缓肾病的发生发展过程，2组和本发明组合还具有控制血糖作用，但是本发明组合物的效果明显优于单独使用的相同剂量的1或2组。
另外，鉴于血管内皮生长因子(VEGF)可能成为防治糖尿病性肾病(DN)的特异靶点，阻断VEGF合成或生物学作用具有重要意义。还考察了本发明组合对II型糖尿病大鼠肾脏血管内皮生长因子的表达和调节作用。在本试验制备T2DM的大鼠模型中(血糖≥16.7mmol/L)，具备胰岛素抵抗特征，出现了肾脏肥大，蛋白尿、肾脏VEGF及TGF-β1高表达。实验表明，本发明组合(芍药提取物+二咖啡酰奎宁酸提取物2∶1)可降低T2DM模型大鼠尿蛋白，减少肾肥大，减轻肾脏VEGF表达，其保护肾功能的机制可能与抑制VEGF有关，其效果明显优于单独使用二咖啡酰奎宁酸或芍药，高、低剂量两组，(60mg/kg、20mg/kg灌胃)疗效无明显差别。
同时，本发明还对糖尿病模型的大鼠的血糖、体重、肾重/体重与24小时尿白蛋白排泄率(AER)等进行了实验，以及观察各组大鼠肾小球病理形态学指标的变化，结果显示，2组和本发明组合物均具有保护肾脏的作用，2组(芍药苷50mg)也是能改善和治疗糖尿病的药物，但是以本发明组合物(二咖啡酰奎宁酸25mg、芍药苷25mg)的效果最好(明显优于芍药单用组分)。
另外，进一步实验证明，本发明组合物可以纠正糖尿病微血管动力学异常，其效果优于单独使用的二咖啡酰奎宁酸、芍药苷。
二.心脑血管方面的药理作用
1.对大鼠试验性脑缺血的保护作用
1.1对脑水含量的影响
将体重160-180g大鼠随机分组，试验前9天及术前1hr每天口服给药一次。结扎双侧颈动脉造成急性实验性不完全缺血模型。
组合物：绿原酸+芍药提取物1∶2
表2对实验性脑缺血大鼠脑水含量的影响(X±S)(n＝10)
与对照组比较，*P＜0.1，**P＜0.05，***P＜0.01
由上表可知，本发明各组以及单组方的绿原酸和芍药提取物组对不完全性脑缺血引起的脑水肿均显示出保护作用，但是与脑缺血模型组比较，组合物组40mg/kg以上剂量组使脑含水量减少更加显著(P＜0.01)，表明其对不完全性脑缺血引起的脑水肿有显著的保护作用。
2.对缺血性脑损伤的影响
对大鼠脑梗塞组织重量的影响
取70只大鼠，雌雄各半，随机分为7组(假手术组、生理盐水组(NS)、本发明组合物(单/二咖啡酰奎宁酸混合物+芍药苷2∶1∶1)3个剂量组、阳性药组(单/二咖啡酰奎宁酸混合物组2∶1、芍药苷组))，每组10只。按照已知药理学方法做成大鼠大脑中动脉结扎(MCAO)模型。结果见下表。
表3对MCAO所致大鼠脑梗塞组织重量的影响(n＝10)
与NS比较，*P＜0.1，**P＜0.05，***P＜0.01
结果表明，大鼠MCAO后明显有脑梗塞发生，本发明组合各剂量(iv)组可明显降低脑梗塞组织重量百分比(P＜0.01，P＜0.05)，而同样10mg/kg的单/二咖啡酰奎宁酸混合物、芍药苷组也有较明显的降低效果(P＜0.05)，但是与组合物大、中剂量相比，阳性对照组效果明显不如本发明组合。
同样，在采用与上表相同的药物及其剂量，对MCAO所致大鼠缺血损伤行为学指标的影响的实验中，结果显示了并可以得出与上述相类似的结论，即组合物、单/二咖啡酰奎宁酸混合物和芍药苷组均显示了相关的作用，但以本发明组合大、中剂量组的效果最好，明显优于单纯的单/二咖啡酰奎宁酸混合物和芍药苷组。
另外，试验证明本发明组合物的各剂量组(iv)给药，能明显延长小鼠脑循环障碍存活时间，高、中剂量组分别较对照组延长了约2-3倍，表明该药可增加小鼠脑循环障碍的血流，从而提高了对脑缺血缺氧动物耐受作用。
3防止血管成形术后再狭窄
血管成形术后再狭窄(RS)，其发病率高达30-50％。由于血管平滑肌细胞(VSMCs)的异常增殖，是RS的病理特征，因此抑制VSMCs异常增殖成为世界性心血管研究预防RS的重要手段。
3.1材料
本发明药物组合：芍药苷+总咖啡酸酯(含有绿原酸、异绿原酸、二咖啡酰奎宁酸及咖啡酸)1∶4，以20、40、60mg/kg注射；
空白对照组：生理盐水；
阳性对照药：相当于同样用药量的单组分芍药苷注射，8mg/kg；总咖啡酸酯注射(含有绿原酸、异绿原酸、二咖啡酰奎宁酸及咖啡酸)，10mg/kg；三七皂苷注射液；
3.2方法
血管平滑肌细胞分离、培养、鉴定，参照文献(Piper HM编辑，Cell CultureTechinques in Heart and Vessel Research.Springer-Verlag：Germany.1990：280)操作。
待90％VSMCs汇合后，经胰蛋白酶消化后种于培养碟内，加10％FBS+SMWM过夜培养，使细胞贴壁，细胞汇合约80％，再换成无血清DMEM(含青霉素100U/ml，链霉素100μg/ml)继续培养24h，使细胞生长同步，最后换成10％FBS+DMEM，并随机加入药物，各浓度用DMEM稀释至10μl/孔。
3H-TdR掺入实验：置换每孔1ml的DMEM，加入luCi的3H-TdR，用液体闪烁计数器(1900CA)测定各孔的CPM值。
细胞存活率＝贴壁细胞/总细胞数(贴壁细胞+不贴壁细胞)
3.3结果
结果见下二表。
对平滑肌细胞3H-TdR掺入量的影响
与空白对照比较，*p＜0.05**p＜0.01；与芍药比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与总咖啡酸酯比较，#P＜0.05。
对平滑肌细胞计数的影响
与空白对照比较，*p＜0.05**p＜0.01；与芍药比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与总咖啡酸酯比较，#P＜0.05，##P＜0.01
本实验用细胞计数法分析，各组药物对细胞增殖的影响与对平滑肌细胞3H-TdR掺入基本一致，并且测得细胞存活率没有明显影响，均在90％以上。
3.4结论
本发明药物组合物、芍药苷、总咖啡酸酯注射液对血管平滑肌细胞(VSMCs)的异常增殖具有抑制作用，其中本发明药物组合物最强，总咖啡酸酯、三七皂苷和芍药苷分别次之，本发明药物组合与芍药苷和总咖啡酯比较，组间具有显著性差异。
4脑细胞保护作用
材料和方法
实验动物：健康Wistar大鼠72只，体重260±15g；
药物：本发明组合物：芍药苷+总咖啡酸酯(含有单、二、三咖啡酰奎宁酸及咖啡酸)5∶1，24mg/kg；
阳性对照药：芍药苷注射，20mg/kg；总咖啡酸酯(含有单、二、三咖啡酰奎宁酸及咖啡酸)注射，24mg/kg；依达拉奉注射液注射，10mg/kg；
实验方法：大鼠随机分为6组，每组12只。正常对照组：由左颈外静脉插管，静注1％肝素，分别于即刻及1.5h经左颈外静脉插管给0.9％氯化钠液3ml/kg，3h后取脑检测或固定。模型组：参照Kaizumis栓线法建立脑缺血再灌注动物模型。实验动物模型均缺血1.5h取脑检测或固定，然后取出栓线再灌注1.5h，取脑检测或固定。标本：将大鼠断头取脑，剥离脑组织，取视交叉和脚间窝两个冠状切面间分别取脑皮质和尾壳核光、电镜标本。
脑水肿及脑钙含量的测定：取右前脑50～100mg，烘干至恒重，即为干重。
脑含水量测定：用公式：(湿重-干重)/湿重，计算脑含水量。
结果
(1)大鼠脑组织梗塞区观察：
光镜下：模型组神经元轮廓模糊，胞体着色变深，胞质分界不清。细胞周围亮区变宽与正常对照组有显著差异(P＜0.01)。本发明组合物组及依达拉奉组神经元结构尚清晰，胞核与胞质界限尚能分清，细胞周围亮区较宽，与模型组相比虽有缩小，但无显著性差异。芍药苷组和总咖啡酸酯组神经元结构欠清晰，胞核与胞质界限能分清，细胞周围亮区较宽，与模型组相比未见明显缩小。
电镜下：模型组神经元变形，明暗神经元不易区分，胞核变形，核内异染色质增多、核膜及核周隙模糊不清、核质分界不清、网状结构消失、细胞器减少或变形、结构不清。线粒体呈气球样肿胀、质膜结构不清或消失断裂、细胞周围有大量水肿液呈低电子密度亮区。本发明组合物组及依达拉奉组神经元核周核膜清晰、核内异染色质稍增多、核周间隙较狭窄、胞质内细胞器较明显、但线粒体均有水肿样改变、细胞周围有少量水肿液。芍药苷组和总咖啡酸酯组神经元核周核膜欠清晰、核内异染色质稍明显增多、核周间隙较狭窄、胞质内细胞器不明显、线粒体有水肿样改变。模型组星形胶质细胞水肿、胞质电子密度降低、细胞器减少、局部细胞膜结构不清。本发明组合物组及依达拉奉组星形胶质细胞的水肿表现较模型组轻，细胞器与模型组相比明显较多。芍药苷组和总咖啡酸酯组星形胶质细胞则与模型组基本相似。
(2)脑组织钙、丙二醛、超氧化物歧化酶、脑水分含量的实验结果：模型组脑组织丙二醛含量、钙含量、脑水分均较正常对照组明显升高(P＜0.01)，而SOD活性则明显低于正常对照组(P＜0.01)；本发明组合物能抑制灌注后脑组织丙二醛含量的升高和升高SOD活性(P＜0.01)，改善脑水含量(P＜0.01)，效果与依达拉奉相当，明显优于总咖啡酸酯和芍药苷组。
结论
本发明组合物能显著抑制脑缺血再灌注大鼠脑组织MDA含量的升高和提高SOD活性，改善脑水含量，并从超微结构上证实对膜性结构尚有一定保护作用。本发明组合物主要通过提高SOD活性，清除氧自由基，从而对脑细胞起保护作用，其作用与依达拉奉相当，明显优于芍药苷和总咖啡酸酯组。
三.老年痴呆方面的药理作用
对缺血再灌注制备的VD模型的作用
大鼠分为假手术组、模型组、当归芍药散组(口服)、单咖啡酰奎宁酸组(含有绿原酸、异绿原酸)、芍药苷组和本发明组合物组(单咖啡酰奎宁酸(含有绿原酸、异绿原酸)+芍药苷10∶1，注射用药的A组，和口服给药的B组)，在制备模型前连续给药，然后用反复缺血再灌注制备VD大鼠模型，测定海马组织中MDA的含量。
表4.对再灌注制备的VD大鼠海马组织中MDA含量的影响比较(n＝10)
与假手术组比较，*P＜0.1，**P＜0.05，***P＜0.01
上表显示，本发明组合物和当归芍药苷组均可降低大鼠海马MDA含量，有抗氧化作用，但以本发明组合物(中、高剂量的A组和B组)的作用最显著，芍药苷组也降低了MDA含量，而单组分的单咖啡酰奎宁酸组则较弱。
四.抗氧化方面的药理作用
对高血脂症大鼠的抗氧化作用
材料
本发明药物组合物：芍药苷+1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸1∶5，50mg/kg灌胃；
正常对照组：生理盐水；
高血脂组：生理盐水；
阳性对照药：1，5-二-O-二咖啡酰奎宁酸(50mg/kg)；芍药提取物(50mg/kg)；VE(50mg/kg)；丹芍颗粒(50mg/kg，含水牛角、生地、丹参、赤勺等9味药)；
实验方法
高血脂模型的建立：Wistar大鼠给予高脂饲料；正常对照组喂食普通饲料。与正常组比较，高脂模型血清和肝脏的LPO明显升高，而SOD活性明显降低。
药物灌胃，处理动物，测过LPO和SOD，按照试剂盒说明书操作，取1/2肝脏待测LPO和SOD，结果见下表：
表5.对高血脂大鼠血清和肝脏LPO和SOD的影响(nmol/L)
与高血脂组比较*p＜0.05**p＜0.01；与芍药比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与1，5-二-O-二咖啡酰奎宁酸比较，#P＜0.05，##P＜0.01
结论
上述实验表明，单独施用的1，5-二-O-二咖啡酰奎宁酸和芍药提取物(50mg/kg)表现出一定的抗氧化活性，低剂量则不明显。本发明组合物具有显著的抗氧化活性，效果优于单独施用的芍药、1，5-二-O-二咖啡酰奎宁酸和其它对照药(P＜0.01)，可能是因为本发明组合物中不仅仅含有二咖啡酰奎宁酸，还含有芍药苷，二者协同作用增强了二咖啡酰奎宁酸的抗氧化作用。因此本发明组合对高血脂症的抗氧化作用明显优于优于单独施用的芍药苷、1，5-二-O-二咖啡酰奎宁酸和其它对照药(P＜0.01)。
本发明组合物的伍用则没有发现毒副作用，因此为了确保活血、抗氧化、抗炎等作用，采用芍药和二咖啡酰奎宁酸伍用，既起到协同作用增加了疗效，又克服了芍药可能带来的不良副作用。
五.抗动脉粥样硬化的药理作用
对兔实验性动脉粥样硬化(AS)血管重构的影响
材料
本发明药物组合物：芍药苷+单/二咖啡酰奎宁酸3∶5，50mg/kg灌胃；
正常对照组：生理盐水；
模型组：生理盐水；
阳性对照药：单/二咖啡酰奎宁酸(50mg/kg)、芍药提取物(50mg/kg)、普罗布考(25mg/kg)。
实验方法
将纯种雄性新西兰兔，随机分组，饲养1周后，采用球囊损伤内皮继喂食高脂饲料的方法复制家兔实验性AS模型。观察12周。
测定项目及结果
组织病理学：光学显微镜下，正常对照组内皮细胞完整未见异常改变；模型组动脉内皮细胞缺损，内膜增生，6周时内膜增生严重，管腔明显狭窄而且大小不规则，细胞胞质嗜酸性不明显，出现大量大小不规则的泡沫细胞，有的可见脂肪坏死中心，内膜下层可见大量梭形增生细胞；各给药组内皮缺损面减少，增厚明显减轻，泡沫细胞减少，尤其以本发明组合物组为最优。
组织形态学：最大内膜厚度(MIT)、最小管腔直径(MLD)、管腔面积(LA)、内弹力膜围绕面积(IELa)、外弹力膜围绕面积(EELa)，并得出内膜面积(IA)、中膜面积(MA)、管腔狭窄百分比(LS)，其中，IA＝IELa-LA；MA＝EELa-IELa；LS＝IA/IELa。见下表：
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与芍药比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与单/二咖啡酰奎宁酸比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
内膜厚度已经被证实可以作为早期动脉硬化的有用指征。由上表可知，在减小MIT、IA和LS、增加LA方面，各给药组表现出不同程度作用。在抑制内膜增殖方面，以本发明组合物和普罗布考组作用尤为明显，显著优于芍药组(P＜0.05)。
讨论
已知芍药和咖啡酰奎宁酸对AS都有一定治疗作用，但其抗AS的侧重点不同，芍药与咖啡酰奎宁酸的合用，配伍相对稳定，不会产生化学反应而失效或减损药效，相反，由于治疗机理的侧重方向不同，可产生更显著的协同作用，优于芍药与其它活性成分(例如川芎)合用的效果。
六.抗炎性方面的药理作用
对二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性的影响
材料
本发明药物组合物：芍药苷+绿原酸8∶1，30mg/kg、50mg/kg灌胃；
正常对照组：生理盐水；
阳性对照药：绿原酸(50mg/kg)；芍药提取物(50mg/kg)；双黄连提取物(50mg/kg)；
实验方法
参照陈奇主编的《中药药理研究方法学》制作动物炎症模型，结果见下表：
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与芍药提取物比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与绿原酸比较，#P＜0.05，##P＜0.01
结果
无论是芍药、绿原酸，还是公认的解热抗炎药物双黄连，以及本发明组合物，都可以减轻二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性，具有抑制炎症早期毛细血管通透性增高的作用，与对照组相比具有显著性差异，与同等剂量的单组分提取物组相比，本发明高剂量组合物组也具有统计学差异(P＜0.05)。
而且，申请人进一步发现：本发明组合既可抑制早期炎症由于毛细血管扩张通透性亢进造成的肿胀、渗出增加，又可抑制炎症中期白细胞游走，即对炎症的早期、中期和晚期均呈现明显的抑制作用和效果，推测其机制可能是绿原酸可抑制体内炎性介质PGE2的合成，而芍药苷则侧重于抑制炎症晚期的肉芽组织增生。因此，本发明突破性地发现，芍药和绿原酸在均具有抗炎作用的前提下，二药合用，效果明显增强，显示出显著的协同作用。
临床观察
1.治疗高脂血症的临床观察
1.1材料和方法
病例入选条件：(1)空腹血浆TC≥5.8mmol/L、TG≥1.8mmol/L；(2)无肝、肾、甲状腺功能异常；(3)无糖尿病病史，可伴有高血压病。
血脂水平达到入选标准的初治病人共99例，其中：高胆固醇血症63例(男21例，女42例，55.9±10.4岁)，高甘油三酯血症84例(男36例，女48例，54.8±9.3岁)，病人再随机平均分为三组。同期血脂康治疗为对照组共37例(男21例，女16例，龄52±9岁)，四组病例年龄及性别经统计学处理无显著差别。
药品：(1)阳性对照药：血指康胶囊(口服，1.2g/日)；(2)本发明组合(含芍药苷+总咖啡酰奎宁酸1∶3，口服，100mg/日)；(3)总咖啡酰奎宁酸(口服，80mg/日)；(4)芍药提取物(口服，相当于芍药苷40mg/日)。
1.2观察指标及结果
血清TC，TG和GDL-C以酶学方法测定。血清LDL-C由Friedwald公式：LDL-C＝TC-HDL-C-TG/2.2计算获得，结果见表9。
结果表明，服药8周后，本发明组合和血脂康组患者的血清TC、TG水平均较服药前显著降低，总咖啡酰奎宁酸及芍药组则治疗前后指标均无显著性差异。这表明，经本发明组合治疗后，高脂血症血清TC、TG均能降低，效果与每日服1.2g血脂康胶囊相同，且明显优于单独应用总咖啡酰奎宁酸及芍药的治疗方案。
表9临床观察结果x±s(n)，mmol/L
*p＜0.01与服药前同组比较
2.缺血性脑卒中二级预防的临床观察
2.1对象
入选标准：年龄＜75岁；缺血性脑卒中；首发或二次复发病例；急性期3月后；有CT/MRI诊断，并与临床表现相符合。
排除标准：各种出血性卒中；三次及以上脑卒中发作；影像学检查为缺血性脑卒中，而无临床症状或体征的病人；无CT/MRI确诊的脑卒中患者；缺血性脑卒中急性期3个月内；瘤卒中；血液病；严重肝肾功能损伤；静息卒中。
2.2方法与结果
本发明组合：总咖啡酰奎宁酸提取物(以二咖啡酰奎宁酸计)，口服120mg/天，和芍药提取物(以芍药苷计)口服20mg/天，420例；
药物对照：阿司匹林，口服75mg/天，480例；
空白对照：不提供阿司匹林或本发明组合，470例。
于实验开始的第30、60、90、180天，观察是否有卒中复发、副作用(出现胃肠不适、黑便、恶心、嗳气等症状)和严重副作用(以出现黑便，大便潜血检查阳性，经停药抗酸治疗后黑便、潜血消失为判定上消化道出血副反应依据)，评定复发必须有CT/MRI确诊。结果见表10。
2.3结论
本发明组合及阿司匹林均可以降低缺血性脑卒中的复发率，两者效果相当。与空白对照组相比，本发明组合和药物对照组均有着显著性差异。
服用阿司匹林的480例中，出现37例副作用和11例严重副作用；而服用本发明组合的400例中，只有6例副作用，无严重副作用产生，两组对比有显著性差异。
表10二级预防的临床观察结果
实施例
实施例1 胶囊剂
取赤芍5g，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并提取液，减压浓缩至约400ml，用正丁醇提取三次，每次300ml，合并正丁醇提取液，减压浓缩至无正丁醇味，加水200ml，加热溶解，滤过，滤液喷雾干燥，得提取物I备用；
取提取物I一份、取金银花提取物(绿原酸含量不低于50％)1g，加入淀粉、硬脂酸镁，混匀，装入硬胶囊中。经检测，每胶囊中含有绿原酸500mg、和芍药苷100mg。
实施例2 片剂
取咖啡豆5kg，用95％的乙醇提取，提取物溶于水后分别以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取得石油醚部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分。乙酸乙酯部分经硅胶柱层析和MCI柱层析分别得二咖啡酰氧基奎宁酸8g和奎宁酸4g。然后把二咖啡酰氧基-奎宁酸100mg，溶于1000ml水中制成0.1％浓度的水溶液加热溶解，混合均匀后，装入药瓶中密封，消毒制成产品，得提取物II备用。
取实施例1的提取物I两份、提取物II一份，加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、淀粉、微晶纤维素，按照标准制粒和压片工艺制粒。经检测，含有二咖啡酰奎宁酸100mg/片、芍药苷200mg/片。
实施例3 软胶囊剂
取实施例1的提取物I半份、提取物II五份，加入淀粉、硬脂酸镁，混匀，按照标准工艺制成软胶囊。经检测，每胶囊中含有含有二咖啡酰奎宁酸500mg、芍药苷50mg。
实施例4 水针剂
取灯盏细辛全植物30kg，用95％的乙醇提取，提取物溶于水后分别以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取得石油醚部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分。乙酸乙酯部分经硅胶柱层析和MCI柱层析得提取物III。
另取芍药苷5g，加注射用水及氯化钠适量，溶解后再加入上述提取物III，加注射用水至2000ml，滤过，灌封(10ml/支)，灭菌，即得。经检测，含有总咖啡酸脂150mg/支、和芍药苷25mg/支。
实施例5 冻干针剂
无菌条件下取单/二咖啡酰奎宁酸混合物25g、适量药用碱，加注射用水约至900ml，搅拌使溶解，调节pH值至6.5-7.5，加入芍药苷75g至溶解，混合均匀、微孔滤膜过滤，加注射用水至1000ml。然后，加配制量的0.02％活性炭搅拌5-10min，用无菌抽滤漏斗过滤，再用灭菌垂熔漏斗精滤或超滤，滤液检验合格后分装于1000支5ml安瓿中，低温冷冻干燥，无菌熔封即得。经检测，含有单咖啡酰奎宁酸8mg/支、二咖啡酰奎宁酸15mg/支、和芍药苷75mg/支。
实施例6 功能性保健食品
取蜂胶提取物100g(含咖啡酸、单咖啡酰奎宁酸不低于70％)、芍药提取物(芍药苷含量不低于50％)100g、维生素E 50g、甜味添加剂适量，加入淀粉等辅料至总质量300g，混匀，按标准工艺压片成1000片，即得功能性保健食品片剂。
实施例7 功能性保健食品
取咖啡豆提取物(总咖啡酸酯含量不低于50％，不含咖啡因)400g、芍药苷5g、甜味添加剂、淀粉适量，按标准工艺制备成颗粒剂。
实施例8 化妆品
灯盏花提取物(总咖啡酸酯含量不低于50％)10g、维生素E、泊洛沙姆P188和丙二醇，加热溶解，缓慢滴入搅拌着的含赤芍总苷200g的水溶液中，得到粗乳，再经乳匀机循环乳化，乳滴粒径小于2.5微米。灌封，100℃加热30分钟，即制得化妆用乳。
Claims (13)
1.一种药用、功能性保健品或化妆品用组合物，其中的活性组分为：
a.含有单和/或二咖啡酰奎宁酸的植物提取物、植物部位提取物或者蜂胶提取物，或单和/或二咖啡酰奎宁酸单体，其中单和/或二咖啡酰奎宁酸在所述提取物中的含量为40-98wt％；和
b.芍药的干燥根粉末，或含有芍药苷、芍药内酯苷的芍药提取物，或芍药苷单体；
其中组分a中单或二咖啡酰奎宁酸与组分b中芍药苷的重量比例为0.1-15∶1。
2.如权利要求1的组合物，所述二咖啡酰奎宁酸选自1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸、1，3-二-O-咖啡酰奎宁酸、1.4-二-O-咖啡酰奎宁酸、3，5-二-O-咖啡酰奎宁酸、3，4-二-O-咖啡酰奎宁酸、4，5-二-O-咖啡酰奎宁酸、或者它们的混合物。
3.如权利要求1的组合物，所述单咖啡酰奎宁酸选自3-咖啡酰奎宁酸、5-咖啡酰奎宁酸、或者它们的混合物。
4.如权利要求1的组合物，所述植物或者植物部位选自：苍耳子、向日葵、艾叶、茼蒿、灯盏细辛、茵陈、旋覆花、紫菀、菜蓟、山莴苣、林荫千里光、杜仲、忍冬科植物、继木、咖啡、可可树、北刘寄奴、狭叶紫锥花、冬青属植物、甘薯叶、甘薯、栀子、土豆、常春藤属植物、或鱼眼草属植物。
5.如权利要求1的组合物，所述组分a为含有单和/或二咖啡酰奎宁酸的咖啡提取物。
6.如权利要求5的组合物，所述咖啡提取物中还含有咖啡酸。
7.如权利要求5或6的组合物，所述咖啡提取物不含咖啡因。
8.如权利要求1的组合物，所述活性组分a为含有单和/或二咖啡酰奎宁酸的忍冬科植物金银花的提取物。
9.如权利要求1的组合物，所述活性组分a为含有单和/或二咖啡酰奎宁酸的灯盏细辛提取物。
10.如权利要求1的组合物，所述活性组分a为含有单和/或二咖啡酰奎宁酸的杜仲提取物。
11.如权利要求4的组合物，所述冬青属植物为苦丁茶。
12.如权利要求1-6、8-11之一的组合物，所述芍药提取物中还含有羟基芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷和/或芍药新苷，和组分a中单或二咖啡酰奎宁酸与组分b中芍药苷的重量比例为1∶8-10∶1。
13.如权利要求12的组合物，是经口服或非肠道施用的产品。
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