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細胞外シグナル調節キナーゼ

→「分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ」も参照

細胞外シグナル調節キナーゼまたは細胞外シグナル制御キナーゼ（さいぼうがいシグナルちょうせつ/せいぎょキナーゼ、英: extracellular signal-regulated kinase、略称: ERK）は、細胞内のシグナル伝達分子として機能するプロテインキナーゼであり、減数分裂や有糸分裂の他、分化細胞の分裂終了後の機能にも関与している。古典的MAPK（英: classical MAPK）とも呼ばれる。

MAPK/ERK経路（英語版）では、Rasはc-Rafを活性化し、MEK（MKKまたはMAP2Kと表記されることもある）、その後にERKが活性化される。一般的にRasは成長ホルモンによって、受容体型チロシンキナーゼとGRB2/SOS（英語版）を介して活性化されるが、他のシグナルによって活性化される場合もある。ERKはELK1[1]など多くの転写因子や、下流のいくつかのプロテインキナーゼを活性化することが知られている。

MAPK1

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→「MAPK1」も参照
mitogen-activated protein kinase 1
識別子
略号 MAPK1
他の略号 PRKM2, PRKM1
Entrez（英語版） 5594
HUGO 6871
OMIM 176948
RefSeq NM_002745
UniProt P28482
他のデータ
遺伝子座 Chr. 22 q11.2
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MAPK1（mitogen-activated protein kinase 1）はERK2（extracellular signal-regulated kinase 2）という名称でも知られる。85%の配列同一性を有する2つの類似したタンパク質が、当初ERK1、ERK2と命名された[2]。これらは、上皮成長因子受容体などの細胞表面のチロシンキナーゼの活性化後に迅速にリン酸化されるプロテインキナーゼの探索から発見された。ERKのリン酸化は自身のキナーゼ活性の活性化をもたらす。

細胞表面受容体とERKの活性化を結びつける分子イベントは複雑である。GTP結合タンパク質RasはERKの活性化に関与していることが知られている[3]。Rasによって活性化されるプロテインキナーゼRaf-1（c-Raf）は「MAPキナーゼキナーゼ」をリン酸化することが示されており、「MAPキナーゼキナーゼキナーゼ」として知られる[4]。MAPキナーゼキナーゼはMEK（MAPK/ERK kinase）と呼ばれており、ERKを活性化する[5]。このように受容体型チロシンキナーゼ、Ras、Raf、MEK、MAPK（ERK）は細胞外のシグナルとERKの活性化を結びつけるシグナル伝達カスケードを構成する[6]（MAPK/ERK経路（英語版）を参照）。

MAPK1を欠失したノックアウトマウスは、初期発生に大きな欠陥が生じる[7]。B細胞でのMapk1の条件的欠失から、T細胞依存的な抗体産生におけるMAPK1の役割が示されている[8]。Mapk1に優性機能獲得型変異を有するトランスジェニックマウスからはT細胞の発生におけるMAPK1の役割が示されている[9]。発生中の大脳皮質の神経前駆細胞でのMapk1の条件的不活化は、皮質厚の減少と神経前駆細胞の増殖の減少をもたらす[10]。

MAPK3

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→「MAPK3（英語版）」も参照
mitogen-activated protein kinase 3
識別子
略号 MAPK3
他の略号 PRKM3
Entrez（英語版） 5595
HUGO 6877
OMIM 601795
RefSeq NM_001040056
UniProt P27361
他のデータ
遺伝子座 Chr. 16 p11.2
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MAPK3（英語版）（mitogen-activated protein kinase 3）はERK1（extracellular signal-regulated kinase 1）という名称でも知られる。MAPK3を欠失したノックアウトマウスは生存可能であるが、それは大部分の細胞においてMAPK1がMAPK3の機能の一部を果たすことができるためであると考えられている[11]。主な例外はT細胞であり、MAPK3を欠失したマウスはCD4+CD8+段階後のT細胞の発生が低下する。

臨床的意義

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異常なRas/Rafシグナル、DNA損傷、酸化ストレスによるERK1/2経路の活性化は細胞老化をもたらす[12]。がん治療による軽度のDNA損傷はERK1/2による老化を引き起こすが、より重度のDNA損傷ではERK1/2は活性化されず、アポトーシスによる細胞死が誘導される[12]。

出典

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  1. ^ “elk-1 proteins interact with MAP kinases”. Oncogene 9 (7): 1855–60. (July 1994). PMID 8208531. 
  2. ^ “Identification of multiple extracellular signal-regulated kinases (ERKs) with antipeptide antibodies”. Cell Regulation 2 (5): 357–71. (May 1991). doi:10.1091/mbc.2.5.357. PMC 361802. PMID 1654126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC361802/. 
  3. ^ “Activation of extracellular signal-regulated kinase, ERK2, by p21ras oncoprotein”. The EMBO Journal 11 (2): 569–74. (February 1992). doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05088.x. PMC 556488. PMID 1371463. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC556488/. 
  4. ^ “Raf-1 activates MAP kinase-kinase”. Nature 358 (6385): 417–21. (July 1992). Bibcode: 1992Natur.358..417K. doi:10.1038/358417a0. PMID 1322500. 
  5. ^ “Purification of a murine protein-tyrosine/threonine kinase that phosphorylates and activates the Erk-1 gene product: relationship to the fission yeast byr1 gene product”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (17): 8205–9. (September 1992). Bibcode: 1992PNAS...89.8205C. doi:10.1073/pnas.89.17.8205. PMC 49886. PMID 1381507. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC49886/. 
  6. ^ “A protein factor for ras p21-dependent activation of mitogen-activated protein (MAP) kinase through MAP kinase kinase”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (3): 975–9. (February 1993). Bibcode: 1993PNAS...90..975I. doi:10.1073/pnas.90.3.975. PMC 45793. PMID 8381539. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC45793/. 
  7. ^ “Extracellular signal-regulated kinase 2 is necessary for mesoderm differentiation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (22): 12759–64. (October 2003). Bibcode: 2003PNAS..10012759Y. doi:10.1073/pnas.2134254100. PMC 240691. PMID 14566055. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC240691/. 
  8. ^ Sanjo, Hideki; Hikida, Masaki; Aiba, Yuichi; Mori, Yoshiko; Hatano, Naoya; Ogata, Masato; Kurosaki, Tomohiro (2007). “Extracellular signal-regulated protein kinase 2 is required for efficient generation of B cells bearing antigen-specific immunoglobulin G”. Molecular and Cellular Biology 27 (4): 1236–1246. doi:10.1128/MCB.01530-06. ISSN 0270-7306. PMC 1800707. PMID 17145771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17145771. 
  9. ^ Sharp, L. L.; Schwarz, D. A.; Bott, C. M.; Marshall, C. J.; Hedrick, S. M. (1997). “The influence of the MAPK pathway on T cell lineage commitment”. Immunity 7 (5): 609–618. doi:10.1016/s1074-7613(00)80382-9. ISSN 1074-7613. PMID 9390685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9390685. 
  10. ^ Samuels, Ivy S.; Karlo, J. Colleen; Faruzzi, Alicia N.; Pickering, Kathryn; Herrup, Karl; Sweatt, J. David; Saitta, Sulagna C.; Landreth, Gary E. (2008-07-02). “Deletion of ERK2 mitogen-activated protein kinase identifies its key roles in cortical neurogenesis and cognitive function”. The Journal of Neuroscience 28 (27): 6983–6995. doi:10.1523/JNEUROSCI.0679-08.2008. ISSN 1529-2401. PMC 4364995. PMID 18596172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18596172. 
  11. ^ “Defective thymocyte maturation in p44 MAP kinase (Erk 1) knockout mice”. Science 286 (5443): 1374–7. (November 1999). doi:10.1126/science.286.5443.1374. PMID 10558995. 
  12. ^ a b “Regulation of senescence traits by MAPKs”. GeroScience 42 (2): 397–408. (2020). doi:10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942. PMID 32300964. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7205942/. 

外部リンク

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