ORIGINAL ARTICLE

Intisari Sains Medis 2020, Volume 11, Number 1: 41-46

P-ISSN: 2503-3638, E-ISSN: 2089-9084

Peranan p53 dalam perkembangan dan prognosis

osteosarkoma: tinjauan pustaka
CrossMark
I Wayan Juli Sumadi,1* Nyoman Adiputra2
Published by DiscoverSys

ABSTRACT

Background: Osteosarcoma is the most common non hematopoietic thereby increasing the potential malignant transformation to
primary malignant tumor in the bone. Several factors have been osteosarcoma. Loss of p53 also increases osteosarcoma progression
related through the development and prognosis of osteosarcoma. One by increasing proliferation and providing a good microenvironment
of them is the mutation of p53 gene that encodes p53 protein. This for tumor cells. P53 causes inhibition to other tumor suppressor
literature review aims to evaluate the role p53 in the progressiveness proteins such as BMP-2 and CD137L. Loss of P53 has a role in
and prognosis of osteosarcoma. providing a good microenvironment for osteosarcoma cells to
Methods: A review of relevant literature was performed to elaborate invade surrounding tissue, metastasis and suppressed immune
p53 involvement in osetosarcoma. A total of 22 qualified published response through increased activity of SDF-1, HIF-1α, VEGF, and NO.
literature from 2006 until 2017 were collected from several electronic High mutant p53 expression has a positive association with short-
database as well as manual search and included in this review. term survival but does not have a strong association to predict long-
Results: P53 has an important role in maintaining genome term survival.
integrity through its ability to induce genes involved in senescence Conclusion: A p53 gene has a pivotal role in the progressiveness
process, DNA repair and apoptosis. Loss of P53 induces progenitor and prognosis of osteosarcoma through increasing proliferation and
cells to proliferate and experience differentiation disturbances providing a good microenvironment for tumor cells

Keywords: p53, osteosarcoma, progression, prognosis

Cite this Article: Sumadi, I.W.J., Adiputra, N. 2020. Peranan p53 dalam perkembangan dan prognosis osteosarkoma: tinjauan pustaka. Intisari
Sains Medis 11(1): 41-46. DOI: 10.15562/ism.v11i1.536

ABSTRAK

Latar Belakang: Osteosarkoma merupakan tumor ganas primer non untuk berproliferasi dan mengalami gangguan diferensiasi sehingga
hematopoietik tersering pada tulang. Berbagai faktor telah dikaitkan meningkatkan potensi transformasi keganasan menjadi osteosarkoma.
dengan perkembangan dan prognosis pasien osteosarkoma, Salah Kehilangan p53 juga meningkatkan progresivitas osteosarkoma melalui
satunya adalah mutasi gen p53 yang menyandi protein p53. Tinjauan peningkatan proliferasi dan penyediaan lingkungan mikro yang baik
pustaka ini bertujuan untuk mengevaluasi peran p53 dalam progresif bagi sel tumor. P53 menyebabkan hambatan fungsi protein penekan
dan prognosis osteosarkoma. tumor lainnya yaitu BMP-2 dan CD137L. Kehilangan p53 berperan dalam
Metode: Tinjauan pustaka yang relevan dilakukan untuk menguraikan menyediakan lingkungan mikro yang baik untuk sel-sel osteosarkoma
keterlibatan p53 dalam osetosarcoma. Sebanyak 22 literatur untuk menginvasi jaringan sekitar, bermetastasis dan menghambat
yang diterbitkan berkualitas dari 2006 hingga 2017 dikumpulkan aktivitas sistem imun melalui peningkatan aktivitas SDF-1, HIF-1α, VEGF,
1
Departemen Patologi Anatomi, dari beberapa basis data elektronik serta pencarian manual dan dan NO. Ekspresi p53 mutan yang tinggi memiliki hubungan positif
Fakultas Kedokteran Universitas dimasukkan dalam ulasan ini. dengan angka harapan hidup jangka pendek namun tidak memiliki
Udayana, RSUP Sanglah, Bali,
Indonesia Hasil: P53 mempunyai peranan yang sangat penting dalam menjaga hubungan yang kuat untuk memprediksi harapan hidup jangka panjang.
2
Departemen Fisiologi, Fakultas integritas genom melalui kemampuannya untuk menginduksi gen- Kesimpulan: Gen p53 memiliki peran penting dalam progresivitas
Kedokteran Universitas Udayana, gen yang terlibat dalam proses penuaan sel, perbaikan DNA maupun dan prognosis osteosarkoma melalui peningkatan proliferasi dan
Bali, Indonesia apoptosis. Hilangnya p53 menginduksi sel-sel progenitor osteosarkoma menyediakan lingkungan mikro yang baik untuk sel tumor.

*
Korespondensi:
I Wayan Juli Sumadi; Departemen Kata Kunci: p53, osteosarkoma, progresivitas, prognosis
Patologi Anatomi, Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana,
Cite Pasal Ini: Sumadi, I.W.J., Adiputra, N. 2020. Peranan p53 dalam perkembangan dan prognosis osteosarkoma: tinjauan pustaka. Intisari Sains
RSUP Sanglah, Bali, Indonesia; Medis 11(1): 41-46. DOI: 10.15562/ism.v11i1.536
juli_sumadi@unud.ac.id

PENDAHULUAN
Diterima: 18-06-2019
Disetujui: 03-01-2020 Osteosarkoma merupakan tumor ganas primer non meliputi 20 % dari keseluruhan tumor ganas
Diterbitkan: 03-03-2020 hematopoietik tersering pada tulang. Osteosarkoma primer tulang. Osteosarkoma memiliki puncak
Open access: http://isainsmedis.id/ 41
ORIGINAL ARTICLE

insiden yang bersifat bimodal, dimana 60 % terjadi dan menginduksi apoptosis sebagai respon terha-
pada pasien berusia 15-25 tahun dan sisanya terjadi dap kerusakan DNA.4
pada usia di atas 40 tahun. Tumor yang timbul Mutasi TP53 sering ditemukan pada pasien
pada usia tua seringkali terkait dengan Paget’s sindroma Li-Fraumeni yang meningkatkan risiko
disease. Osteosarkoma merupakan tumor ganas untuk menderita kanker sebelum berusia 50 tahun
yang memiliki perjalanan klinis yang agresif dan sebesar 25 kali lipat dibandingkan orang normal.
dapat bermetastasis dengan cepat, terutama pada Jenis keganasan yang sering timbul pada sindroma
paru-paru.1 ini adalah kanker payudara, leukemia, tumor otak,
Dengan kemajuan kemoterapi saat ini, sekitar dan sarcoma terutama osteosarkoma.4,5
70 % pasien dengan osteosarkoma dapat bertahan Selain akibat mutasi pada gen TP53, gangguan
cukup lama, namun pasien-pasien dengan metasta- fungsi penekan siklus sel pada p53 juga dapat
sis jauh, memiliki angka harapan hidup lima tahun terjadi bila terdapat gangguan pada protein yang
kurang dari 20 %.2 meregulasi p53. Misalnya, murine double minute 2
Berbagai faktor telah dikaitkan dengan progno- (MDM2) yang sering ditemukan mengalami over-
sis pasien dengan osteosarkoma, antara lain usia ekspresi pada berbagai keganasan. Pada keadaan
pasien, jenis kelamin, ukuran tumor, stadium saat normal, kadar p53 di jaringan sulit dideteksi karena
terdiagnosis, loss of heterozygosity (LOH) pada diikat oleh MDM2, namun bila sel mengalami stress
gen retinoblastoma, ekspresi HER2/erbB-2, dan onkogenik maka p53 akan dilepaskan oleh MDM2
kematian sel tumor pasca kemoterapi neoajuvan. melalui peningkatan protein p16 yang disandi oleh
Kematian sel tumor pasca kemoterapi neoajuvan gen penekan tumor CDKN2A. Dalam suatu peneli-
yang diperiksa secara histologi dipercaya sebagai tian ditemukan bahwa inaktivasi p53 juga bisa dise-
faktor prognosis yang penting, terutama pada babkan adanya hipermetilasi protein H1C1 yang
osteosarkoma yang belum bermetastasis.2 Tumor berfungsi memodulasi apoptosis tergantung p53.
nekrosis lebih dari 90% pasca kemoterapi merupa- Inaktivasi HIC1 berakibat pada peningkatan SIRT1
kan faktor prognosis yang penting secara klinis dan deacetylase yang kemudian menginaktivasi p53.6,7
dikaitkan dengan angka harapan hidup 5 tahun Aktivasi p53 oleh stress sel akibat kerusakan
lebih dari 80%.3 DNA atau kondisi hipoksia akan menyebabkan
Selain faktor-faktor prognostik di atas, adanya penghentian siklus sel pada fase G1. Protein p53
mutasi gen TP53 sering dikaitkan dengan perkem- akan menginduksi perbaikan DNA melalui pening-
bangan dan prognosis osteosarkoma. Gen TP53 katan ekspresi protein P21, suatu protein peng-
mengekspresikan protein p53 yang berperan sentral hambat kinase tergantung cyclin yang dikode oleh
dalam monitoring stres dalam sel. Ia bisa teraktivasi gen CDKN1A dan GADD45.4 Apabila perbaikan
oleh kondisi anoksia, adanya gangguan sinyal oleh DNA berhasil, maka siklus sel dapat dilanjutkan ke
onkoprotein yang mengalami mutasi, atau karena fase berikutnya, namun jika gagal maka p53 akan
kerusakan DNA. Protein p53 mengontrol aktivi- mengarahkan sel untuk masuk ke jalur apoptosis
tas protein yang terlibat pada penghentian siklus atau jalur penuaan sel. Apabila suatu sel memi-
sel, perbaikan DNA, penuaan sel dan apoptosis. liki gangguan fungsi p53 atau terjadi mutasi gen
Gangguan pada ekspresi protein p53 sering dikait- TP53 maka penghentian siklus sel akan terganggu,
kan dengan karsinogenesis berbagai keganasan sehingga sel dengan gangguan genetik tersebut
pada manusia, termasuk osteosarkoma.4 akan terus berproliferasi meningkatkan kemungk-
Tulisan ini akan membahas lebih lanjut menge- inan terjadinya keganasan.4
nai peranan p53 dalam menjaga integritas genom,
peranan p53 dalam perkembangan osteosarkoma,
PERANAN P53 DALAM
dan p53 sebagai faktor prognosis osteosarkoma.
PERKEMBANGAN OSTEOSARKOMA
Meskipun pada pasien osteosarkoma seringkali
PERANAN P53 DALAM MENJAGA
ditemukan adanya mutasi p53, namun peranan-
INTEGRITAS GENOM
nya dalam osteosarkomagenesis belum dipahami
Salah satu dari sifat khas sel kanker adalah memi- secara detail. Adanya mutasi pada gen p53 dan
liki sensitivitas yang rendah terhadap inhibisi gen RB tampaknya menjadi penyebab domi-
pertumbuhan yang diperantarai oleh gangguan nan timbulnya osteosarkoma.5,8 Osteosarkoma
gen-gen penekan tumor. Salah satu gen penekan seringkali terjadi pada pasien dengan sindroma
tumor yang sering ditemukan mengalami mutasi Li-Fraumeni dan pasien retinoblastoma herediter.
pada kanker manusia adalah gen TP53. Gen TP53 Pasien dengan sindroma Li-Fraumeni telah
terletak pada kromosom 17p13.1 yang menyandi diketahui memiliki mutasi pada satu alel gen
393 asam amino protein p53. Fungsi utama dari p53, sehingga mutasi p53 dikaitkan sebagai faktor
protein p53 adalah menahan laju pembelahan sel penyebab osteosarkoma.4

42 Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2020; 11(1): 41-46 | doi: 10.15562/ism.v11i1.536
 ORIGINAL ARTICLE

Hilangnya fungsi p53 normal menyebabkan Defisiensi fungsi p53 saja atau dengan kombinasi
menurunnya hambatan terhadap siklus sel dan hilangnya Rb pada mesenchymal stem/stromal cells
menurunya apoptosis sehingga meningkatkan (MSCs) menginduksi terjadinya sarcoma invivo.
kemampuan proliferasi sel tumor pada osteosar- Inaktivasi Rb dan p53 pada sel-sel progenitor osteo-
koma. Suatu penelitian yang menggunakan hewan genik yang berasal dari sumsum tulang menyebab-
coba dengan delesi terbatas p53 dan pRb pada sel kannya berkembang menjadi osteosarkoma-like
osteoblasnya mendapatkan bahwa pertumbuhan tumor.9
osteosarkoma tampaknya bersifat dependen terha- Protein p53 memiliki kemampuan meregulasi
dap hilangnya p53 dan dipotensiasi oleh hilangnya mesenchymal stromal cells (MSCs). MSCs dengan
pRb. Model hewan coba tersebut juga menunjuk- wild type p53 menghambat diferensiasi osteogenik
kan berbagai gambaran yang mirip dengan osteo- melalui hambatan terhadap Runx2, suatu faktor
sarkoma pada manusia, termasuk kompleksitas transkripsi yang diperlukan dalam diferensiasi
sitogenetik dan ekspresi gen, gambaran histologi osteogenic MSCs. Sedangkan pada MSCs dengan
maupun perilaku metastasisnya. Pada penelitian delesi p53 terjadi peningkatan kadar Runx2 dan
ini juga dilakukan pemeriksaan penanda progeni- peningkatan proliferasi dan diferensiasi osteogenik.
tor osteoblas (Runx2, Osterix), preosteoblas (alka- Hal ini mengindikasikan bahwa BMSCs yang kehi-
line phosphatase, Collagen1a1, Ebf2, BMP4), dan langan p53 lebih memungkinkan untuk berkem-
osteoblas matur (osteoprotegerin, bone sialopro- bang menjadi osteosarkoma dibandingkan dengan
tein, osteocalcin) menggunakan quantitative real- BMCs yang memiliki wild-type p53. Protein p53
time PCR. Murine osteosarkoma cell lines tampak juga memiliki kemampuan menghambat proliferasi
mengekspresikan penanda progenitor osteoblas dan meningkatkan apoptosis pada sel-sel osteosar-
dan preosteoblas, namun tidak mengekspresikan koma melalui aktivasi BMP-2, suatu protein yang
penanda osteoblas yang matur. Hal ini menanda- berperan penting dalam diferensiasi dan peng-
kan bahwa murine osteosarkoma cell lines berhenti hambatan proliferasi sel tulang.5 Kehilangan p53
pada tahap diferensiasi preosteoblas.8 pada MSCs juga menyebabkan penurunan respon
Penelitian lainnya juga mendukung peranan terapi terhadap antikanker. Hal ini terjadi akibat
hilangnya p53 dalam karsinogenesis osteosarkoma. kegagalan aktivasi gen-gen yang diinduksi p53 dan
kegagalan induksi apoptosis oleh sel tumor.10
Pada suatu penelitian yang menggunakan tikus
coba berhasil teridentifikasi 3 gen yang merupakan
target langsung gen p53 yaitu CD137L, CDC42
binding protein kinase gamma dan Follistatin, yang
memiliki efek penekanan pertumbuhan pada osteo-
sarcoma cell lines. Di antara 3 gen target tersebut,
hanya gen CD137L yang menyandi molekul kostim-
ulator Cd137l yang terinduksi secara invivo pada
tulang calvaria tikus coba. Sel-sel yang mengek-
spresikan CD137L menunjukkan efek pengham-
batan pertumbuhan secara invivo. Fusi segmen Fc
protein Cd137L juga mengaktivasi respon imun
in vitro melalui aktivasi limfosit T dan menahan
laju pertumbuhan sel osteosarkoma in vitro. Hasil
ini menunjukkan peranan CD137L sebagai target
p53 dalam osteosarkomatogenesis dan memiliki
peranan dalam regulasi respon imun melalui p53.11
Mesenchymal stromal cells (MSCs) yang kehi-
langan p53 menunjukkan sifat yang membantu
pertumbuhan sel tumor, dimana ia mensekresi
nitric oxide (NO) yang lebih tinggi dibandingkan
dengan MSCs yang memiliki wild-type p53. Sekresi
NO yang tinggi dapat menghambat proliferasi,
menghambat sekresi sitokin dan menginduksi
apoptosis sel limfosit T sehingga memudahkan sel
tumor untuk tumbuh dan berproliferasi.12 Dengan
demikian, mutasi p53 juga dapat meningkatkan
Gambar 1 Gambar skematik yang menjelaskan peran p53 dalam menjaga progresifitas osteosarkoma melalui hambatan terh-
integritas genom4 adap aktivitas sistem imun.

Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2020; 11(1): 41-46 | doi: 10.15562/ism.v11i1.536 43
ORIGINAL ARTICLE

Protein p53 juga memiliki peranan penting tinggi mempunyai korelasi yang sanagat bermakna
dalam menyiapkan lingkungan mikro yang baik dengan overall survival (OS) pasien yang buruk.17
untuk perkembangan dan progresivitas osteo- Pada penelitian lain yang mempelajari hubun-
sarkoma. p53 dapat menekan produksi kemokin gan ekspresi protein apoptosis, yakni p53, c-MYC,
stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) pada kultur sel BCL-2 dan indeks apoptosis dengan klasifikasi
fibroblas, hal ini terjadi melalui penekanan ekspresi patologik dan prognosis osteosarkoma mendapa-
mRNA SDF-1 oleh p53. Stromal cell-derived factor-1 tkan bahwa ekspresi p53, c-MYC, dan BCL-2
dapat memacu migrasi dan meningkatkan kemam- memilki hubungan negatif dengan indeks apoptosis
puan invasif sel-sel tumor yang mengekspresikan dan berkaitan erat dengan prognosis osteosarkoma
reseptor CXCR4, sehingga pada keadaan dimana namun tidak memiliki hubungan dengan klasifi-
terjadi penurunan fungsi p53 maka akan memu- kasi patologik dari osteosarkoma. Ekspresi p53
dahkan sel-sel tumor bermetastasis.13 pada pasien-pasien osteosarkoma yang bertahan
Tidak adanya p53 pada stroma memudahkan sel hidup lebih dari 3 tahun ditemukan lebih rendah
tumor untuk bermetastasis karena akan meningkat- dibandingkan pasien yang bertahan hidup kurang
kan ekspresi hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1 dari 3 tahun. Sementara itu, ekspresi protein regu-
alfa) pada keadaan hipoksia sel tumor. Peningkatan lator apoptosis lainnya, yakni C-MYC dan ekspresi
HIF-1 alfa akan meningkatkan ekskresi vascular BCL-2 juga ditemukan lebih rendah pada kelom-
endothelial growth factor (VEGF) oleh sel tumor pok pertama.18
sehingga terjadi peningkatan angiogenesis, neova- Salah satu peranan p53 adalah meregulasi apop-
skularisasi dan memudahkan invasi sel tumor ke tosis. Dengan mengamati apoptosis secara tidak
pembuluh darah yang berujung pada metastasis langsung dapat memprediksi fungsi dari p53 pada
jauh.14 Adapun ringkasan gambar skematik yang suatu keganasan. Wu et  al., dalam penelitiannya
menjelaskan peran p53 dalam menjaga integritas menemukan bahwa index apoptosis yang tinggi
genom dapat dilihat pada Gambar 1. berhubungan erat dengan prognosis osteosarkoma
yang baik dimana angka harapan hidupnya lebih
Gen p53 Sebagai Penanda Prognosis baik, namun index apoptosis ini tidak berhubungan
Osteosarkoma dengan stadium. Index apoptosis pasien dengan
Hingga saat ini, telah terdapat berbagai penelitian angka harapan hidup > 5 tahun secara statistik
yang menilai peranan p53 dalam memprediksi lebih tinggi dibandingkan dengan index apoptosis
luaran pasien-pasien dengan osteosarkoma dengan pasien-pasien dengan harapan hidup ≤ 5 tahun.19
hasil yang tidak konsisten. Pada penelitian oleh P53 sebagai penanda biologik yang efektif
Park et  al. yang meneliti perbedaan ekspresi p53 dalam memprediksi prognosis pasien-pasien
mutan pada low grade osteosarkoma dan high dengan osteosarkoma juga didukung oleh suatu
grade osteosarkoma mendapatkan bahwa ekspresi meta-analisis yang dilakukan oleh Hai-Liang
p53 mutan pada low grade osteosarkoma lebih Fu, et  al. Pada studi yang melibatkan total 609
tinggi dibandingkan dengan high grade osteosar- pasien osteosarkoma tersebut didapatkan bahwa
koma yang memiliki prognosis yang lebih buruk. pasien-pasien dengan ekspresi p53 yang tinggi
MDM-2 diduga terlibat dalam tumorigenesis low memiliki angka harapan hidup 3 tahun yang lebih
grade osteosarkoma karena sangat sedikit kasus rendah dibandingkan dengan pasien osteosarkoma
yang mengekspresikan p53 mutan namun belum dengan ekspresi p53 yang rendah. Ekspresi p53 juga
diperiksa pada penelitian ini.15 didapatkan berhubungan erat dengan penurunan
Dalam suatu penelitian yang melibatkan 201 DFS dan OS pasien osteosarkoma.20
pasien osteosarkoma menemukan bahwa polimorf- Hal ini didukung pula oleh penelitan Jiang, et al.
isme pada gen TP53 (TP53Arg72Pro polymorphism) yang menilai hubungan ekspresi p53 dengan OS
memiliki nilai prognosis dalam meramalkan angka dan DFS pada pasien dengan tumor ganas tulang.
harapan hidup pasien dengan osteosarkoma. Pasien Penelitian ini mendapatkan bahwa ekspresi p53
dengan polimorfisme gen TP53 memiliki risiko yang tinggi dapat memprediksi OS dan DFS yang
kematian yang meningkat. Polimorfisme gen TP53 buruk pada seluruh pasien tumor ganas tulang.
juga merupakan penanda independen untuk over- Secara khusus, ekspresi p53 berhubungan erat
all survival pada pasien high-grade osteosarkoma dengan OS dan DFS yang buruk pada pasien osteo-
yang mendapatkan kemoterapi neoajuvan, namun sarkoma dan Ewing Sarcoma.21
tidak berkaitan dengan gambaran histopatologik Sementara itu, pada penelitian meta-analysis
osteosarkoma, stadium, lokasi tumor maupun lainnya didapatkan hasil yang sedikit berbeda,
nekrosis sel tumor pasca kemoterapi.16 Hasil yang dimana kelainan pada p53, baik itu overekspresi
konsisten juga ditemukan oleh Boulytcheva et  al. protein p53 yang dideteksi dengan metode imuno-
yang mendapatkan bahwa ekspresi p53 mutan yang histokimia maupun mutasi gen p53 yang dideteksi

44 Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2020; 11(1): 41-46 | doi: 10.15562/ism.v11i1.536
 ORIGINAL ARTICLE

risiko keganasan. Kombinasi hilangnya p53 dan

Rb menginduksi sel-sel progenitor osteosarkoma
untuk berproliferasi dan mengalami gangguan dife-
rensiasi sehingga meningkatkan potensi transfor-
masi keganasan menjadi osteosarkoma. Penurunan
p53 juga menyebabkan hambatan fungsi protein
penekan tumor lainnya yaitu BMP-2 dan CD137L.
Kehilangan p53 juga berperan dalam menye-
diakan lingkungan mikro yang baik untuk sel-sel
osteosarkoma untuk menginvasi jaringan sekitar,
bermetastasis, dan menekan sistem imun melalui
peningkatan aktivitas SDF-1, HIF-1α, VEGF, dan
NO. Berbagai penelitian yang menghubungan
mutasi p53 dengan prognosis pasien osteosarkoma
memberikan hasil yang kurang konsisten untuk
memprediksi prognosis jangka panjang meskipun
sebagian besar mendapatkan hasil bahwa ekspresi
p53 yang tinggi dapat memprediksi prognosis
dalam jangka pendek.

KONFLIK KEPENTINGAN
Gambar 2 Peranan p53 dalam progresivitas osteosarkoma. Adanya mutasi
p53 menyebabkan peningkatan kemampuan proliferasi sel tumor Tidak terdapat konflik kepentingan dalam penu-
osteosarkoma melalui hambatan terhadap penekan pertumbu- lisan tinjauan kepustakaan ini.
han dan penurunan aktivitas apoptosis; meningkatnya kemam-
puan invasi sel tumor; meningkatnya kemampuan angiogenesis; PENDANAAN
dan penurunan fungsi limfosit T yang semuanya berujung pada
peningkatan progresivitas osteosarkoma Tidak ada.

dengan RT-PCR berhubungan erat dengan angka

harapan hidup 2 tahun yang buruk, terutama KONTRIBUSI PENULIS
pada kelompok deteksi mutasi gen p53 dengan Seluruh penulis memiliki kontribusi yang sama
RT-PCR, namun hal ini tidak memiliki hubungan dalam penulisan tinjauan kepustakaan ini baik dari
dengan angka harapan hidup 3 tahun dan 5 tahun. tahap penyusunan kerangka konsep, pencarian
Data ini menandakan bahwa adanya kelainan literatur yang relevan, pengumpulan data, hingga
pada p53 hanya bisa digunakan sebagai penanda analisis dan sintesis tinjauan kepustakaan dalam
prognosis jangka pendek saja. Selain itu, ekspresi bentuk narasi yang logis dan sistematis.
p53 memiliki hubungan yang lebih kuat dengan
angka harapan hidup 2 tahun pada pasien-pasien
osteosarkoma yang mendapatkan terapi neoaju- DAFTAR PUSTAKA
van kemoterapi dan pembedahan dibandingkan 1. Picci P. Osteosarcoma (Osteogenic sarcoma). Orphanet J
dengan pasien-pasien yang hanya diterapi dengan Rare Dis. 2007;2:6.
2. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, Mertens F.
pembedahan saja.22 Adapun ringkasan peranan WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone.
p53 dalam progresivitas osteosarcoma dapat dilihat Lyon: IARC; 2013.
pada Gambar 2. 3. Folpe AL, Inwards CY. Bone and Soft Tissue Pathology.
Philadelphia: Elsevier Saunders; 2010.
4. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease. 9th ed. Philadelphia: Saunders
KESIMPULAN Elsevier; 2015.
5. Velletri T, Xie N, Wang Y, Huang Y, Yang Q, Chen X, et al.
P53 mempunyai peranan yang sangat penting P53 functional abnormality in mesenchymal stem cells
dalam menjaga integritas genom melalui kemam- promotes osteosarcoma development. Cell Death Dis.
puannya untuk menginduksi gen-gen yang terlibat 2016;7:e2015.
6. Rao-bindal K, Kleinerman ES. Epigenetic Regulation
dalam proses penuaan sel, perbaikan DNA maupun of apoptosis and cell cycle in osteosarcoma. Sarcoma.
menginduksi proses apoptosis melalui jalur intrin- 2011;2011:679457.
sik. Ketiadaan p53 baik karena mutasi gen TP53 7. Wang L, Liu Z, Jing P, Shao L, Chen L, He X, et al. Effects
of murine double minute 2 polymorphisms on the risk
maupun karena gangguan fungsi p53 menyebabkan and survival of osteosarcoma : a systemic review and
integritas genom sel tidak terjaga dan meningkatkan meta-analysis. Tumour Biol. 2014;35(2):1649-52.

Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2020; 11(1): 41-46 | doi: 10.15562/ism.v11i1.536 45
ORIGINAL ARTICLE

8. Walkley CR, Qudsi R, Sankaran VG, Perry JA, Gostissa M, 16. Toffoli G, Biason P, Russo A, De Mattia E, Cecchin E,
Roth SI, et  al. Conditional mouse osteosarcoma, depen- Hattinger CM, et al. Effect of TP53 Arg72Pro and MDM2
dent on p53 loss and potentiated by loss of Rb, mimics the SNP309 polymorphisms on the risk of high-grade osteo-
human disease. Genes Dev. 2008:22(12);1662–76. sarcoma development and survival. Clin Cancer Res.
9. Rubio R, Gutierrez-Aranda I, Sáez-Castillo AI, Labarga A, 2009;15(10):3550–6.
Rosu-Myles M, Gonzalez-Garcia S, et  al. The differentia- 17. Boulytcheva IV, Soloviev YN, Kushlinskii NE, Mahson AN.
tion stage of p53-Rb-deficient bone marrow mesenchymal Expression of Molecular Markers in the Tumor and
stem cells imposes the phenotype of in vivo sarcoma devel- Survival Prognosis in Osteosarcoma. Bull Exp Biol Med.
opment. Oncogene. 2012;32(41):4970–80. 2010;150(2):237–42.
10. Dudley AC, Shih SC, Cliffe AR, Hida K, Klagsbrun M. 18. Wu X, Cai ZD, Lou LM, Zhu YB. Expressions of p53,
Attenuated p53 activation in tumour-associated stromal c-MYC, BCL-2 and apoptotic index in human osteosar-
cells accompanies decreased sensitivity to etoposide and coma and their correlations with prognosis of patients.
vincristine. Br J Cancer. 2008;99(1):118–125. Cancer Epidemiol. 2012;36(2):212–6.
11. Tsuda Y, Tanikawa C, Miyamoto T, Hirata M, Yodsurang V, 19. Wu X, Cheng B, Cai ZD, Lou LM. Determination of the
Zhang YZ, et  al. Identification of a p53 target, CD137L, apoptotic index in osteosarcoma tissue and its relationship
that mediates growth suppression and immune response with patients prognosis. Cancer Cell Int. 2013;13(1):56.
of osteosarcoma cells. Sci Rep. 2017;7(1):10739. 20. Fu HL, Shao L, Wang Q, Jia T, Li M, Yang DP. A systematic
12. Huang Y, Yu P, Li W, Ren G, Roberts AI, Cao W, et al. p53 review of p53 as a biomarker of survival in patients with
regulates mesenchymal stem cell-mediated tumor suppres- osteosarcoma. Tumor Biol. 2013;34(6):3817–21.
sion in a tumor microenvironment through immune mod- 21. Jiang L, Tao C, He A. Prognostic significance of p53
ulation. Oncogene. 2014;33(29):3830–3838. expression in malignant bone tumors: a meta-analysis.
13. Moskovits N, Kalinkovich A, Bar J, Lapidot T, Oren M. p53 Tumor Biology. 2013;34(2):1037–43.
Attenuates Cancer cell migration and invasion through 22. Yao D, Cai G, Chen J, Ling R, Wu S, Li Y. Prognostic value
repression of SDF-1 / CXCL12 Expression in stromal fibro- of p53 alterations in human osteosarcoma: a meta analysis.
blasts. Cancer Res. 2006;66(22):10671–6 2014;7(10):6725–33.
14. Ren H, Zhang Y, Li H, Xie T, Sun L, Zhu T, et al. Prognostic
role of hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in
osteosarcoma  : a meta-analysis. Onco Targets Ther.
2016;9:1477–1487.
15. Coimbra IB, Jimenez SA, Hawkins DF, Piera-Velazquez S,
Stokes DG. Hypoxia inducible factor-1 alpha expres- This work is licensed under a Creative Commons Attribution
sion in human normal and osteoarthritic chondrocytes.
Osteoarthritis Cartilage. 2004;12(4):336-45.

46 Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2020; 11(1): 41-46 | doi: 10.15562/ism.v11i1.536