formation

Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Les anticoagulants oraux directs ou AOD

Face à la iatrogénie importante engendrée par les anticoagulants oraux de type Sébastien FAUREa
antivitamine K (AVK) commercialisés il y a plusieurs dizaines d’années, de nouveaux Professeur des Universités

anticoagulants ont été mis sur le marché français à partir de 2008. Initialement dénommés Jacques BUXERAUDb,*
Professeur des Universités
“nouveaux anticoagulants oraux” (NACO) et aujourd’hui “anticoagulants oraux directs”
(AOD), ces médicaments sont en fait des inhibiteurs directs de facteurs de coagulation. a
Faculté de pharmacie,
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 16 boulevard Daviers,
49045 Angers, France
Mots clés - anticoagulant oral direct ; antivitamine K ; plan de gestion des risques ; observance ; b
Faculté de pharmacie,
risque hémorragique 2 rue du Docteur-Raymond-
Marcland, 87025 Limoges
Direct oral anticoagulants or DOAs. In response to numerous iatrogenic incidents caused by cedex, France

oral anticoagulants such as vitamin K antagonists (VKAs) which arrived on the market some
decades ago, new anticoagulants have been available on the French market since 2008.
Initially called “novel oral anticoagulants” (NOACs) and now “direct oral anticoagulants”
(DOAs), these drugs are in fact direct inhibitors of coagulation factors.
© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved
Keywords - compliance; direct oral anticoagulant; risk management plan; risk of haemorrhage;
vitamin K antagonist

E
n 2013, environ trois millions de personnes ont cascade d’activations de facteurs de coagulation.
reçu au moins un médicament anticoagulant. Ces facteurs s’activent les uns les autres dans un ordre
Mais, si la mise sur le marché des anticoagulants prédéterminé. Les derniers facteurs de la cascade, les
oraux directs (AOD) est plus récente que celle des médi- facteurs X (Stuart), II (prothrombine) et I (fibrinogène) revê-
caments antivitamine K (AVK), ils peuvent également tent une importance particulière pour contrôler la forma-
induire un risque hémorragique dans certaines condi- tion du caillot. Ainsi, le facteur X, activé en Xa par le
tions. En effet, leur utilisation, qui concerne une popula- facteur IXa, déclenche lui-même le facteur II en IIa (throm-
tion de plus en plus large, souvent âgée et fragile, est bine), responsable de la transformation du fibrinogène en
associée à un risque d’accidents hémorragiques dont fibrine.
la prévention et la prise en charge constituent un enjeu
majeur de santé publique. Chaque patient sous AOD
doit pouvoir bénéficier d’une attention particulière lors
des dispensations, ainsi que d’entretiens personnalisés Encadré 1. Quelques données de vente
tels que nous les connaissons pour les AVK. des anticoagulants oraux directs1
F La consommation des nouveaux anticoagulants oraux
Anticoagulants oraux directs directs (AOD) a fortement progressé depuis 2010, et s’est accen-
actuellement sur le marché tuée en 2013, parallèlement à une légère diminution de celle des
Trois anticoagulants oraux directs (AOD) sont actuelle- médicaments antivitamine K (AVK) depuis 2012. L’utilisation
ment commercialisés (encadré 1, tableau 1) : globale des AVK et des AOD continue toutefois d’augmenter.
• le dabigatran (Pradaxa®) ; F Parmi les AOD, les parts de marché s’inversent complète-
• le rivaroxaban (Xarelto®) ; ment si le nombre de doses définies journalières (DDJ) ou le
• l’apixaban (Eliquis®). nombre de comprimés sont pris pour indicateurs :
Pour mémoire, trois autres anticoagulants oraux de type • en nombre de DDJ, Xarelto® représente plus de 60 % de la
AVK sont disponibles sur le marché (tableau 2) : consommation pour 2013 ;
• l’acénocoumarol (Sintrom® et Minisintrom®) ; • Pradaxa® représente près des deux tiers de comprimés
• la warfarine (Coumadine®) ; consommés ;
• la fluindione (Préviscan®). • la consommation d’Eliquis® demeure très faible, quel que soit
l’indicateur retenu.
Mode d’action des AOD 1
Compte rendu de séance de l’Agence nationale de sécurité du médicament
*Auteur correspondant.
Adresse e-mail :
La coagulation sanguine qui conduit à la formation d’un et des produits de santé (ANSM) du 12 novembre 2013. www.ansm.sante.fr
jacques.buxeraud@unilim.fr
caillot composé de fibrine est l’aboutissement d’une (J. Buxeraud).

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• Supplément formation au n° 541 • 4e trimestre 2014 • http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2014.09.018 1
formation
Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Notes Tableau 1. Anticoagulants oraux directs commercialisés en septembre 2014.

1
L’évaluation ponctuelle de
DCI Spécialité Posologie
la sévérité de la cirrhose est
principalement réalisée à l’aide Les “gatrans”
du score de Child Pugh.
www.has-sante.fr/portail/ Dabigatran Pradaxa® Chirurgie orthopédique : 1 prise/jour
upload/docs/application/ Cardiologie : 2 prises/jour
pdf/2013-03/07r44_fiche_
tech_cirrhose_diagnostic_ Les “xabans”
actualisation_score_de_child_
pugh.pdf Rivaroxaban Xarelto® 1 prise/jour
2
Apixaban Eliquis® 2 prises/jour
ANSM. Les anticoagulants
en France en 2014 : état des
lieux, synthèse et surveillance.
http://ansm.sante.fr/content/ Tableau 2. Antivitamines K disponibles en septembre 2014.
download/61981/795269/
version/2/file/ANSM-rapport_ DCI Spécialité Délai d’action Durée d’action Posologie
NACOs-avril+2014.pdf
3
Pour vous inscrire Les dérivés coumariniques
au programme DPC
Acénocoumarol Sintrom® 24 à 48 heures 2 à 3 jours 1 prise/jour
“Anticoagulants oraux
Minisintrom®
directs” élaboré par Actualités Warfarine Coumadine® 36 à 72 heures 3 à 5 jours 1 prise/jour
pharmaceutiques, vous
devez vous enregistrer sur le Les dérivés de l’indanédione
site www.mondpc.fr et vous
inscrire au programme. Fluindione Préviscan® 36 à 72 heures 2 à 3 jours 1 prise/jour
Nous recevrons votre
demande d’inscription,
que nous validerons, puis
nous vous transmettrons
les informations pratiques F Les anticoagulants injectables que sont les hépa- prothèse totale de hanche ou de genou (faibles dosages
pour vous connecter sur
Medical ELearning et effectuer
rines renforcent l’action de l’antithrombine, inhibant les des trois spécialités).
votre programme. À la fin facteurs Xa et IIa. F Le traitement prophylactique de l’accident vas-
du programme, nous vous F Les anticoagulants oraux sont historiquement culaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique
délivrerons une attestation que
vous pourrez envoyer à l’Ordre
représentés par les AVK qui bloquent la synthèse hépa- chez des patients adultes présentant une fibrillation
national des pharmaciens. tique des facteurs vitamine K-dépendants, en particu- atriale non valvulaire, associée à un ou plusieurs facteurs
lier II et X, mais également VII et IX. Leur effet n’est de risque (forts dosages des trois spécialités).
observable qu’après quelques jours, le temps que les F Le traitement des thromboses veineuses pro-
facteurs déjà présents soient éliminés. Cela implique de fondes (TVP) et la prévention des récidives (fortes
débuter le traitement par un anticoagulant injectable doses de rivaroxaban et dabigatran).
lorsqu’un effet thérapeutique immédiat est recherché. Les posologies doivent être adaptées en fonction des
F Les AOD sont des inhibiteurs directs des facteurs IIa indications et du profil des patients (tableaux 4 et 5).
(dabigatran) ou Xa (rivaroxaban, apixaban). Dans la
mesure où les AOD bloquent l’activité enzymatique des
facteurs (et non leur synthèse comme les AVK), leur effet
est présent sans délai et ne requiert donc pas d’instau-
ration préalable d’anticoagulant injectable (figure 1 ;
Encadré 2. À retenir pour la pratique
encadré 2). Outre leur mécanisme d’action ciblé soit sur F Les anticoagulants oraux directs (AOD) agissent de façon
le facteur IIa, soit sur le facteur Xa, les AOD se distin- ciblée. Ils inhibent directement la thrombine (facteur IIa) ou le
guent également par leurs propriétés pharmacociné- facteur Xa, alors que les antivitamines K (AVK) réduisent la syn-
tiques (tableau 3). Certains, tels que le dabigatran ou le thèse d’un ensemble de facteurs de la coagulation.
rivaroxaban, sont principalement éliminés par voie F Les AOD agissent plus rapidement que les AVK. L’effet
rénale, alors que l’apixaban est majoritairement éliminé anticoagulant des AOD étant immédiat (délai d’action de deux à
par voie biliaire après métabolisation. quatre heures), l’instauration d’une anticoagulation par héparine
en attendant leur pleine efficacité, comme cela est requis avec
Indications et posologies des AOD les AVK, n’est donc pas nécessaire.
Trois indications principales sont actuellement possibles F Les AOD présentent une durée d’action plus courte que
pour les AOD. les AVK. L’effet anticoagulant des AOD diminue rapidement après
F Le traitement prophylactique des événements l’arrêt du traitement (demi-vie : huit à quinze heures).
thromboemboliques veineux chez l’adulte après

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2 • Supplément formation au n° 541 • 4e trimestre 2014 •
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Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Contre-indications
et précautions d’emploi AnƟ-Xa directs
F Contre-indications communes à tous les AOD : Rivaroxaban
XARELTO®
• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des Apixaban
excipients ; Facteur IX Facteur IXa ELIQUIS®
• saignement évolutif cliniquement significatif ;
• lésion ou maladie, dès lors qu’elle est considérée Facteur X Facteur Xa AnƟthtrombine Héparine
comme étant à risque significatif de saignement
AVK
majeur (ulcération gastro-intestinale en cours ou
Facteur II Facteur IIa
récente ; tumeurs malignes à haut risque de saigne- Prothrombine Thrombine AnƟ-IIa directs
ment ; lésion cérébrale ou rachidienne récente ; chirur- Dabigatran
gie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente ; PRADAXA®
TransformaƟon
Fibrinogène Fibrine
© Elsevier Masson

hémorragie intracrânienne récente ; varices œso- AcƟvaƟon

InhibiƟon
phagiennes connues ou suspectées ; malformations InhibiƟon de biosynthèse
artérioveineuses ; anévrismes vasculaires ou anoma-
lies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intra-
cérébrales) ; Figure 1. Sites d’action comparés des anticoagulants oraux directs (AOD), des médicaments
• traitement concomitant avec tout autre anticoagulant antivitamine K (AVK) et de l’héparine.
(héparine non fractionnée [HNF], héparines de bas
poids moléculaire [HBPM ; énoxaparine, daltéparine, Un risque hémorragique important
etc.], dérivés de l’héparine [fondaparinux, etc.], Comme avec les autres anticoagulants, le risque hémor-
anticoagulants oraux [warfarine, AOD, etc.]), sauf en cas ragique existe (encadré 3). Les saignements ont été fré-
de relais par AOD ou inversement, ou lors d’administra- quemment rapportés au cours des essais cliniques.
tion d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de Des saignements majeurs ou sévères peuvent ainsi surve-
la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel ; nir, menacer le pronostic vital, voire conduire à une issue
• atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à fatale. Comme tous les anticoagulants, les nouveaux anti-
un risque de saignement cliniquement significatif, coagulants doivent donc être utilisés avec prudence chez
y compris les patients cirrhotiques avec un score de les sujets présentant un risque hémorragique accru que de
Child Pugh classe B ou C1 ; nombreuses situations sont susceptibles de majorer :
• grossesse et allaitement pour le rivaroxaban. Il est • un âge avancé ;
mentionné, pour l’apixaban (Eliquis®), que l’utilisa- • une insuffisance rénale ;
tion pendant la grossesse n’est pas recommandée • un poids corporel inférieur à 50 kg ;
et qu’une décision doit être prise concernant la • certaines associations médicamenteuses ;
poursuite de l’allaitement ou l’interruption/la sus- • des pathologies ou interventions chirurgicales asso-
pension du traitement, et, pour le dabigatran (Pra- ciées à un risque hémorragique particulier.
daxa®), qu’il ne doit pas être utilisé au cours de la Par rapport aux AVK, les AOD présenteraient moins de
grossesse sauf nécessité absolue et que l’allaite- risque d’hémorragies cérébrales, mais un risque supé-
ment maternel doit être arrêté pendant le traite- rieur de saignements digestifs.
ment.
F Contre-indications spécifiques au dabigatran Des risques non hémorragiques
(Pradaxa®) : Indépendamment du risque hémorragique, d’autres
• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine effets indésirables ont été mis en évidence avec les AOD
< 30 mL/min) ; (encadré 4).
• traitement concomitant avec le kétoconazole admi- F Diarrhées, nausées et douleurs abdominales : des
nistré par voie systémique, la ciclosporine, l’itra- nausées ont été fréquemment rapportées avec les trois
conazole et la dronédarone ; AOD. Des diarrhées et des douleurs abdominales ont
• porteurs de prothèses valvulaires cardiaques néces- été observées avec le dabigatran.
sitant un traitement anticoagulant ; Signalons par ailleurs que des cas d’ulcère de l’œso-
• insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible phage, probablement liés à une mauvaise administration
d’avoir un impact sur la survie. (ouverture des gélules, prise avec une trop faible quan-
tité d’eau), ont été rapportés avec le dabigatran.
Effets indésirables F Des anomalies de la fonction hépatique ont été mises
Un certain nombre d’effets indésirables sont recensés en évidence avec le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixa-
actuellement. ban, avec des fréquences différentes (respectivement

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• Supplément formation au n° 541 • 4e trimestre 2014 • 3
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Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Tableau 3. Principaux éléments de pharmacocinétique des anticoagulants oraux directs.

Dabigatran étexilate Rivaroxaban Apixaban

Cible pharmacologique Facteur IIa Facteur Xa Facteur Xa

(thrombine)

Biodisponibilité 6,5 % 80-100 % 50 %

Fixation protéique 35 % 95 % 87 %

Métabolisation Non Oui Oui

CYP3A4 32 % 15 %

Transporteurs P-gp P-gp P-gp

Demi-vie (heures) 12-14 9-13 8-15

Élimination rénale 80 % 66 % 25 %
(33 % inchangé)

Pharmacocinétique linéaire Oui Non Oui

Tableau 4. Posologies usuelles et adaptées aux situations à risque des anticoagulants oraux directs1.

Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

(Pradaxa®) (Xarelto®) (Eliquis®)
75 mg 110 mg 150 mg 2,5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 2,5 mg 5 mg

Prévention des TEV SARH 2 gél. − − 1 cp/ − − 1 cp

post-chirurgies 2 gél. en en jour 2 fois/
programmées 1 prise/ 1 prise/ jour −
pour prothèse totale jour jour
de hanche ou de genou

Prévention de l’AVC − SARH 1 gél. − − SARH 1 cp/ SARH 1 cp

et de l’embolie systémique 1 gél. 2 fois/ 1 cp/jour jour 1 cp 2 fois/
chez les patients adultes 2 fois/ jour 2 fois/ jour
avec fibrillation auriculaire jour jour
non valvulaire associée
à un ou plusieurs facteurs
de risque

Traitement − SARH 1 gél. − − 1 cp 1 cp/ − −

de la TVP et des EP 1 gél. 2 fois/ 2 fois/jour jour à
Prévention des récidives 2 fois/ jour pendant partir
sous forme de TVP et d’EP jour 21 jours, de J22
puis
20 mg/
jour

SARH
1 cp/jour
au-delà
de J22

Prévention des événements − − − 1 cp − − − − −

athérothrombotiques 2 fois/
chez des patients jour
adultes suite à un SCA,
en association
avec de l’AAS seul
ou avec de l’AAS
plus du clopidogrel
ou de la ticlopidine

1
Source : Vidal 2014.
AAS : acide acétylsalicylique ; AVC : accident vasculaire cérébral ; EP : embolie pulmonaire ; TEV : thromboembolique veineux ; TVP : thrombose veineuse profonde ;
SARH : situation à risque hémorragique ; SCA : syndrome coronarien aigu.

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Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Tableau 5. Situations à risque hémorragique nécessitant une posologie adaptée1.

Prévention TEV post-chirurgie Prévention AVC et embolie Prévention AVC et embolie Prévention AVC et embolie
systémique en cas de fibrillation systémique en cas de fibrillation systémique en cas de
auriculaire non valvulaire auriculaire non valvulaire fibrillation auriculaire non
Traitement TVP et EP/prévention valvulaire
des récidives sous forme de TVP
et d’EP à partir de J22

• Rivaroxaban (Pradaxa®) 75 mg Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) 2,5 mg

2 gél. en 1 prise/jour 1 gél 2 fois/jour 1 cp/jour 1 cp 2 fois/jour
Insuffisance rénale modérée Âge ≥ 80 ans Insuffisance rénale modérée Chez les patients
(ClCr : 30-50 mL/min) Administration concomitante (ClCr : 30-49 mL/min) présentant au moins
Administration concomitante de vérapamil Insuffisance rénale sévère deux des caractéristiques
de vérapamil, amiodarone ou En fonction du risque (ClCr : 15-29 mL/min) suivantes :
quinidine (inhibiteurs de la Pgp) de saignement et de thrombose : • âge ≥ 80 ans
Âge ≥ 75 ans • âge 75-79 ans • poids corporel ≤ 60 kg
• Dabigatran (Pradaxa®) 75 mg • insuffisance rénale modérée • créatininémie sérique
1 gél. en 1 prise/jour (ClCr : 30-50 mL/min) ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L
Doit être envisagé en cas • gastrite, œsophagite Insuffisance rénale sévère
d’insuffisance rénale modérée ou reflux gastro-œsophagien (ClCr : 15-29 mL/min)
+ vérapamil • autre patient présentant
un risque augmenté
de saignement
1
Source : Vidal 2014.
AVC : accident vasculaire cérébral ; ClCr : clairance de la créatinine (selon la formule de Cockroft) ; EP : embolie pulmonaire ; TEV : thromboembolique veineux ;
TVP : thrombose veineuse profonde.

fréquentes, rares et peu fréquentes). Des augmentations F Un prurit et des éruptions cutanées peuvent sur-
des taux d’alanine amino-transférase (ALAT) et d’aspar- venir avec le rivaroxaban tandis qu’ont été signalés de
tate amino-transférase (ASAT) ont été observées avec rares cas d’angiœdèmes et de réactions anaphylac-
le rivaroxaban, mais assez rarement avec le dabigatran tiques pour le dabigatran.
et l’apixaban. F Des cas d’insuffisance rénale ont été observés
En conséquence, les AOD bénéficient d’un suivi ren- avec le rivaroxaban et le dabigatran. Bien que la néphro-
forcé de pharmacovigilance à propos des atteintes toxicité n’ait pu à ce jour être établie, le risque rénal est
hépatiques. actuellement étroitement surveillé.
F Les cas de thrombopénie sont peu fréquents avec
les trois AOD. Erreurs d’utilisation et utilisations
F Une augmentation du taux annuel d’infarctus du inappropriées
myocarde a été rapportée par une méta-analyse dans Certains cas d’erreurs médicamenteuses et de confusions
les groupes dabigatran par rapport à la warfarine. ont été rapportés, ayant parfois conduit à des

Encadré 3. Le mot de l’Agence nationale de sécurité du médicament

et des produits de santé (ANSM)1
« Suite à une alerte émanant des autorités japonaises en août 2011, En décembre 2012, l’EMA a décidé de contre-indiquer l’utilisation
qui a fait état de la survenue d’accidents hémorragiques fatals chez du dabigatran chez les patients porteurs de prothèses valvulaires
des patients traités par dabigatran (patients âgés et de petit poids), cardiaques mécaniques nécessitant un traitement anticoagulant.
l’agence européenne des médicaments (EMA) a réévalué toutes Cette décision fait suite à la mise en évidence, dans une étude
les données disponibles, y compris celles provenant de la sur- clinique (RE-ALIGN), d’un risque plus important de manque d’effi-
veillance après commercialisation, sur le risque d’hémorragies cacité (de type thromboses de valve ou AVC) et d’événements
graves ou fatales lié au dabigatran. Des modifications du RCP ont hémorragiques chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie
été implémentées afin de préciser ses conditions d’utilisation et de pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique et traités par dabi-
surveillance, en particulier en ce qui concerne la fonction rénale qui gatran par rapport aux patients traités par un anticoagulant de la
doit être systématiquement évaluée avant la mise en route du famille des AVK, la warfarine. »
traitement, puis en cours de traitement en fonction du statut rénal 1
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).
Les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance.
du patient ou en cas de détérioration avérée ou suspectée pour Rapport, avril 2014. http://ansm.sante.fr/content/download/61981/795269/
adapter si besoin les doses journalières du produit. version/2/file/ANSM-rapport_NACOs-avril+2014.pdf

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Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

degré d’anticoagulation obtenu et de disposer d’un

antidote en cas d’accident hémorragique.
Sur le dernier trimestre 2012, près de 10 % des patients
débutant un traitement par AOD étaient âgés de 80 ans
et plus, sans surveillance de leur fonction rénale.
Face à ce constat, l’Agence nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé (ANSM) rappelle
aux médecins l’importance d’une surveillance étroite de
la fonction rénale chez les personnes âgées, en raison
du risque d’accumulation du produit dans l’organisme.
Selon les données de l’Assurance maladie, la prescrip-
tion des AOD dans des indications non validées est
estimée entre 5 et 10 % (patients présentant une insuf-
© Fotolia.com/ Von Schonertagen

fisance rénale ou hépatique, patients avec fibrillation

auriculaire et atteints de valvulopathies).

Risque d’interactions
médicamenteuses
Les anticoagulants font partie des médicaments à risque
Les gélules d’anticoagulants oraux directs doivent être avalées entières,
avec un grand verre d’eau afin d’améliorer la tolérance œsogastrique. important d’interactions médicamenteuses. Lors d’une
dispensation de ces produits, le pharmacien doit penser
complications hémorragiques graves. La complexité de à ce risque en vérifiant qu’il n’existe aucune interaction
maniement des AOD doit être prise en compte, en parti- avec les autres médicaments de l’ordonnance, mais
culier lors des situations de relais d’un anticoagulant à un également avec les autres produits pris par le patient
autre. soit sur prescription, soit en automédication.
Une étude réalisée à partir des bases de données du Il est primordial pour la pratique officinale de mémoriser
Système national d’information inter-régimes de l’Assu- les différentes interactions médicamenteuses possibles
rance maladie (Sniiram) et du Programme de médicali- (tableau 6). Comme le précise l’ANSM, les caractéris-
sation des systèmes d’information (PMSI) a permis de tiques et/ou les recommandations indiquées, issues du
mettre en évidence une utilisation inadaptée des AOD résumé des caractéristiques du produit (RCP), n’autori-
concernant une partie des patients. Ainsi, des données sent pas une hiérarchisation ou un classement préféren-
recueillies sur le dernier trimestre 2012 montrent qu’une tiel général de ces médicaments. Elles permettent
part des patients sous AOD prend de façon concomitante toutefois le choix du traitement anticoagulant oral le mieux
des médicaments majorant le risque hémorragique : adapté à chaque patient, dans le respect des conditions
• 15 % des patients suivent en parallèle un traitement de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de chaque
par antiagrégant plaquettaire ; produit (encadré 5). La liste complète des associations
• 21 % suivent un traitement par amiodarone. médicamenteuses contre-indiquées, déconseillées,
Dans ces situations à risque hémorragique accru, seule nécessitant des précautions d’emploi et des interactions
la prescription d’AVK permet une mesure précise du à prendre en compte est disponible sur le site de l’ANSM2.

Comparaison des AVK et des AOD

Il est intéressant de déterminer les points forts et les
Encadré 4. Les effets indésirables points faibles des AOD par rapport aux AVK.
des anticoagulants oraux directs en bref
F Troubles digestifs (nausées+++, diarrhées et douleurs Points forts des AOD
abdominales avec le dabigatran). F Les interactions médicamenteuses connues et
F Anomalies de la fonction hépatique (surtout avec le répertoriées des AOD sont moins nombreuses à ce jour
rivaroxaban). que celles des AVK.
F Trombopénies. F Il est noté l’absence d’interaction avec les aliments,
F Infarctus du myocarde (dabigatran). contrairement aux AVK dont l’efficacité peut être modifiée
F Prurit, éruption cutanée (rivaroxaban). en fonction des apports alimentaires en vitamine K.
F Insuffisance rénale (rivaroxaban, dabigatran). F Leur utilisation est plus simple pour le patient, de
même que leur prescription par le médecin car la
posologie est fixe.

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Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Tableau 6. Principales interactions médicamenteuses avec les anticoagulants oraux directs1.

Antigoagulants Mécanisme Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

oraux directs de l’interaction

Amiodarone Compétition P-gp ASC + 60 % − Augmentation mineure

ETEV : réduire la de l’ASC
posologie5

Dronédarone Compétition P-gp et ASC + 70 à 140 %2,3 Données limitées4 −

inhibition du CYP3A4

Digoxine Compétition P-gp Pas d’effet Pas d’effet Pas d’effet

Quinidine Compétition P-gp ASC + 50 % − Augmentation mineure

ETEV : réduire de l’ASC
la posologie5

Vérapamil Compétition P-gp et ASC + 20 à 150 % − Augmentation mineure

faible inhibition du ETEV + FA : réduire de l’ASC
CYP3A4 la posologie5

AINS en traitement − Risque hémorragique : Risque hémorragique Risque hémorragique

prolongé + 50 %5 augmenté5 augmenté5

Aspirine − Risque hémorragique : Risque hémorragique Risque hémorragique

+ 12 à 24 %5 augmenté5 augmenté5

Clopidogrel − ASC + 30 %5 Risque hémorragique Risque hémorragique

augmenté5 augmenté5

Prasugrel − − Pas de données4 −

5 4
Ticagrélor − ASC + 46 à 56 % Pas de données −

Héparines de bas poids − Risque hémorragique Risque hémorragique Risque hémorragique

moléculaire augmenté2,3 augmenté2,3 augmenté2,3

Héparine non fractionnée − Risque hémorragique Risque hémorragique Risque hémorragique

augmenté2,3 augmenté2,3 augmenté2,3

Diltiazem Compétition P-gp − − Augmentation mineure

et faible inhibition ASC
du CYP3A4

Atorvastatine Compétition P-gp − Pas d’effet −

et inhibition du CYP3A4

Carbamazépine Inducteur P-gp, BCRP, ASC diminuée4 ASC diminuée5 ASC diminuée5
CYP3A4 et CYP2J2

Phénytoïne Inducteur P-gp, BCRP, ASC diminuée4 ASC diminué5 ASC diminuée5
CYP3A4 et CYP2J2

Inhibiteurs de la protéase Incidence sur P-gp Pas de données4 ASC + 150 %4 ASC + 150 %4
et inhibition du CYP3A4

Clarithromycine Compétition P-gp ASC + 20 %5 ASC + 50 % −

et inhibition du CYP3A4 Cliniquement
non pertinent

Érythromycine Compétition P-gp − ASC + 30 % −

et inhibition du CYP3A4 Cliniquement
non pertinent

Fluconazole Inhibition modérée − ASC + 40 % −

du CYP3A4 Cliniquement
non pertinent

Itraconazole Compétition P-gp ASC augmentée2,3 ASC augmentée4 ASC augmentée4

et BCRP, et inhibition
du CYP3A4

Kétoconazole Compétition P-gp ASC + 140 à 150 %2,3 ASC + 160 %4 ASC + 100 %4
et BCRP, et inhibition
du CYP3A4

Actualités pharmaceutiques
• Supplément formation au n° 541 • 4e trimestre 2014 • 7
formation
Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Pour en savoir plus Tableau 6. Principales interactions médicamenteuses avec les anticoagulants oraux directs1 (suite).
• Agence nationale de
sécurité du médicament
Posaconazole Compétition P-gp ASC augmentée4 ASC augmentée4 ASC augmentée4
et BCRP, et inhibition
et des produits de santé du CYP3A4
(ANSM). Évolution des ventes
des anticoagulants oraux Rifampicine Inducteur P-gp, BCRP, ASC - 66 %4 ASC - 50 %5 ASC - 54 %5
en France de janvier 2008 CYP3A4 et CYP2J2
à septembre 2013.
Novembre 2013. Ciclosporine Compétition P-gp Pas de donnée2,3 − −
http://ansm.sante.fr/content/
download/56121/722465/ Tacrolimus Compétition P-gp Pas de donnée2,3 − −
version/1/file/Evolution_
ventes_NACO_AVK_2008- Inhibiteurs de la pompe − Pas d’effet Pas d’effet −
à protons
2013.pdf
• Agence nationale de Ranitidine − Pas d’effet − −
sécurité du médicament et
3 5
des produits de santé (ANSM). Millepertuis Inducteur P-gp, BCRP, ASC diminuée ASC diminuée ASC diminuée5
Anticoagulants et nouveaux CYP3A4 et CYP2J2
anticoagulants. Questions/
réponses. Octobre 2013. IRSNa − Risque hémorragique − −
http://ansm.sante.fr/content/
augmenté5
download/54359/699773/
ISRS − Risque hémorragique − −
version/2/file/QR_ augmenté5
nouveauxAnticoagulantsOraux.
pdf 1
http://ansm.sante.fr/content/download/61981/795269/version/2/file/ANSM-rapport_NACOs-avril+2014.pdf
• Agence nationale de 2
Sauf dans le cas d’un relais de traitement pour ou à partir d’AOD, ou lorsque l’héparine non fractionnée est administrée à des doses nécessaires pour maintenir
sécurité du médicament la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central. 3 Association contre-indiquée. 4 Association non recommandée ou déconseillée.
5
et des produits de santé Association nécessitant prudence, surveillance et adaptation posologique.
(ANSM). Les anticoagulants. ASC : aire sous la courbe ; ETEV : événement thromboembolique veineux ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; CYP : cytochrome P450 ;
Bénéfices cliniques et BCRP : Breast cancer resistance protein ; IRSNa : inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ;
risques iatrogéniques. ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
Novembre 2013.
http://ansm.sante.fr/content/
download/56139/722625/
version/3/file/ F Leur délai d’action est rapide (absence de délai
pr%C3%A9sentation+
d’action lors du relais avec un anticoagulant injec-
benefices-risques_iatrogenie_ Encadré 5. Précision lue dans le résumé
CP+27nov2013.pdf table).
des caractéristiques du produit (RCP)
• Agence nationale de la paroxétine (Déroxat®)
de sécurité du médicament Points faibles des AOD
et des produits de santé F Des saignements cutanés tels des ecchymoses et des pur-
F Tout comme les AVK, les AOD sont associés à un
(ANSM). Les anticoagulants puras ont été rapportés avec les inhibiteurs sélectifs de la recap-
en France en 2014 : état des risque hémorragique (plutôt d’origine digestive).
lieux, synthèse et surveillance. ture de la sérotonine (ISRS). D’autres manifestations
F Il n’existe pas d’antidote spécifique à ce jour.
Rapport. Avril 2014. hémorragiques, telles des hémorragies gastro-intestinales, ont
F Leur courte demi-vie rend leur action très dépen-
http://ansm.sante.fr/content/ été relevées. Le risque peut être accru chez les patients âgés.
download/61981/795269/ dante de l’observance.
version/2/file/ANSM-rapport_ F La prudence est conseillée chez les patients traités simulta-
F Un risque potentiel de mésusage existe :
NACOs-avril+2014.pdf nément par ISRS et anticoagulants oraux, par des médicaments
• nouveau médicament mal connu ;
• Agence nationale de sécurité agissant sur la fonction plaquettaire ou encore d’autres médica-
du médicament et des produits
• nombreux dosages et posologies différents (préven-
ments susceptibles d’augmenter le risque de saignement
de santé (ANSM). Étude des tif/curatif) ;
risques hémorragiques et (par exemple, les antipsychotiques atypiques tels que la clozapine,
• absence de surveillance biologique ne permettant pas
thromboemboliques artériels les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques,
liés au changement de
de vérifier l’observance, ni le risque de survenue de
l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] et les
traitement d’un médicament surdosage ;
antivitamine K (AVK) vers un inhibiteurs de la COX-2), ainsi que chez les patients ayant des
• risque hémorragique associé à l’insuffisance rénale ;
anticoagulant oral direct (AOD) antécédents d’anomalies de l’hémostase ou souffrant de patho-
chez les individus nécessitant
• âge ;
logies les prédisposant à des saignements.
une anticoagulation à long • faible poids ;
terme en conditions réelles • risque d’usage hors AMM du fait de leur facilité d’emploi.
d’utilisation. Étude NACORA-
Switch. Juin 2014. http://
F Un suivi de la fonction rénale est nécessaire lors de
ansm.sante.fr/content/ l’utilisation des AOD.
download/64711/828903/ F Ils ne nécessitent pas de surveillance biologique F Le recul est encore faible sur l’innocuité au long
version/4/file/NACORA+-
etude+ANSMjuillet2014.pdf
dans l’état actuel des connaissances. cours en population réelle.
F Il est noté une réduction du risque hémorragique F Le coût est très élevé et le rapport coût/efficacité
(en particulier cérébral). reste à définir.

Actualités pharmaceutiques
8 • Supplément formation au n° 541 • 4e trimestre 2014 •
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Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Plan d’actions AOD • indications thérapeutiques et contre-indications ;

préconisé par l’ANSM • posologies ; Pour en savoir plus
Les AOD font l’objet d’une surveillance et d’un plan de • mises en garde et précautions d’emploi ; • Agence nationale de
sécurité du médicament
gestion des risques (PGR) au niveau européen, et d’un • interactions médicamenteuses. et des produits de santé
suivi renforcé en France. Le plan s’articule autour de F La publicité destinée aux professionnels de santé (ANSM). Plan d’actions de
différents axes. est contrôlée a priori ; elle fait l’objet d’une évaluation l’ANSM sur les anticoagulants
oraux directs en 2013-2014.
F La surveillance du profil de sécurité de ces spé- particulièrement attentive. Juillet 2014.
cialités est complétée au niveau européen par l’évalua- F L’observation des données de vente et de rem- http://ansm.sante.fr/content/
tion semestrielle des rapports périodiques actualisés de boursement permet de décrire leur évolution trimes- download/56123/722479/
version/3/file/Plan-
pharmacovigilance (PSUR), ainsi qu’au niveau national trielle. Une étude comparative des données de vente ActionNACO2013-
par les suivis de pharmacovigilance mis en place depuis des AOD et des AVK au niveau européen pourra égale- 2014juillet+2014.pdf
le début de la commercialisation de ces spécialités. ment être effectuée en parallèle sur les principaux mar- • Agence nationale de
F Le plan de gestion des risques (PGR) mis en place chés européens. sécurité du médicament et
des produits de santé (ANSM).
au niveau européen, prévoit notamment la conduite : F L’analyse des données d’utilisation à partir de Thésaurus des interactions
• d’études observationnelles ; celles de l’Assurance maladie (échantillon généraliste médicamenteuses. Rubrique
• de registres de recueil des effets indésirables d’intérêt des bénéficiaires des données du Sniiram) vise à carac- anticoagulants oraux.
http://ansm.sante.fr/Dossiers-
(hémorragies, hépatotoxicité, etc.) ; tériser le profil des patients recevant ces nouveaux anti- thematiques/Interactions-
• d’enquêtes auprès des prescripteurs ; coagulants (caractéristiques sociodémographiques, medicamenteuses/
• des documents de minimisation du risque. coprescriptions, switch d’une classe thérapeutique à Interactions-
medicamenteuses/
F Les communications proposées sur le site de une autre, éventuellement survenue de certains événe- (offset)/0
l’ANSM depuis la mise à disposition des AOD dans la ments cliniques…). • Département des Études
prévention des accidents thromboemboliques chez les F Deux études pharmaco-épidémiologiques ont été en santé publique, Caisse
patients atteints de fibrillation auriculaire visent à sensi- réalisées au niveau national, en coopération avec la nationale d’Assurance maladie
des travailleurs salariés
biliser les professionnels de santé sur les risques liés à Caisse nationale de l’Assurance maladie des travailleurs (Cnamts), en collaboration
l’utilisation des AOD, et la nécessité de prendre ces salariés (Cnamts) (encadré 6). avec le Pôle Épidémiologie
médicaments dans le strict cadre des conditions de Une étude de cohorte pilotée par l’ANSM, a pour but de des produits de santé de
l’Agence nationale de sécurité
l’AMM, à savoir : comparer, à partir des données de l’Assurance maladie du médicament et des
produits de santé (ANSM).
Étude “en vie réelle” du
bénéfice/risque à court terme
Encadré 6. Risque hémorragique des anticoagulants oraux directs par rapport des nouveaux anticoagulants
aux médicaments antivitamine K oraux (dabigatran, rivaroxaban)
F Selon l’étude NACORA-Br du projet NACORA (nouveaux contribution française sur l’existence ou non d’un surrisque hémor- chez les patients débutant
un traitement et non
anticoagulants oraux et risques associés) de la Caisse nationale de ragique sous AOD versus AVK. Toutefois, il est important de souli- précédemment traités
l’Assurance maladie des travailleurs salariés, ou Cnamts (rapport gner qu’elles ne permettent pas de conclure aujourd’hui par des antivitamines K.
du 23 juin 2014), les anticoagulants oraux directs (AOD) n’augmen- positivement ou négativement dans le cadre d’un usage prolongé Rapport, juin 2014.
http://ansm.sante.fr/content/
teraient pas le risque hémorragique à court terme par rapport aux de ces traitements. En effet, ces études portent sur une période très download/64713/828917/
médicaments antivitamine K (AVK). courte, de l’ordre de trois à quatre mois de suivi, et sont à prendre version/3/file/NACORA_
F Dans le cadre du plan d’actions mis en place par l’Agence avec précaution en raison du nombre relativement faible CNAMTSjuillet2014.pdf

nationale de sécurité du médicament et des produits de santé d’événements.

(ANSM) pour sécuriser l’utilisation des anticoagulants oraux, les Comme le précise l’ANSM, plusieurs études sont d’ores et déjà
résultats de deux études de pharmaco-épidémiologie menées par prévues afin de mieux cerner l’observance en vie réelle de ces
la Cnamts et l’ANSM sont rendus publics. Ils ne montrent pas traitements sur une période plus longue et d’approfondir la connais-
d’augmentation du risque d’événement hémorragique sévère avec sance des conditions de prescription, de leur efficacité et de leur
les AOD comparés aux traitements de référence, les AVK. De même, profil de sécurité, notamment dans leur usage préventif.
le passage d’un traitement par AVK à un traitement par AOD F Il est donc important de poursuivre la surveillance des
n’accroît pas le risque hémorragique sévère. Il n’est pas non plus risques liés à l’utilisation des AOD, d’observer l’évolution des
observé d’aggravation du risque d’accident vasculaire cérébral comportements de prescription et d’utilisation de ces médicaments
(AVC), ischémique, d’embolie systémique ou d’infarctus du myo- au cours du temps. L’utilisation des anticoagulants oraux et
carde avec les AOD comparés aux AVK. les risques qui leur sont associés continueront donc à faire l’objet
Ces résultats sont rassurants, mais ils demandent une confirmation d’une surveillance étroite dans le cadre du plan d’actions de l’ANSM,
sur une plus longue durée. en collaboration avec la Cnamts, la Haute Autorité de santé (HAS),
F Ces études en vie réelle, dont les résultats sont cohérents avec et sous la coordination du ministère chargé de la Santé.
les publications internationales récentes, constituent la première

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Gestion des patients sous anticoagulants oraux directs

Deux questions sur les anticoagulants oraux directs en pratique

F Un patient traité par un anticoagulant oral direct (AOD) F Des tests d’hémostase perturbés chez un patient traité par
doit-il faire réaliser des tests biologiques ? AOD, est-ce normal ?
Contrairement aux médicaments antivitamine K (AVK), une Les tests d’hémostase classiques (INR, taux de prothrombine [TP],
surveillance biologique n’est pas nécessaire pour s’assurer de la temps de céphaline activée [TCA]) ou d’autres sont sensibles aux
bonne efficacité d’un traitement par AOD. AOD. En revanche, ils ne sont pas adaptés à la surveillance de ces
Il n’y a donc pas lieu actuellement de réaliser des mesures de anticoagulants, qui, en pratique clinique, ne requièrent pas de
l’international normalized ratio (INR) ou tout autre test bio- dosage et d’adaptation posologique à ce jour. Pour cette raison,
logique régulièrement. Seule la surveillance de la fonction rénale il est indispensable que le patient prévienne tout professionnel de
est requise. En revanche, en cas de prise d’un anticoagulant santé, y compris les biologistes lors d’une prise de sang, des médi-
perturbant l’interprétation de certains tests de la coagulation, caments qu’il prend et tout particulièrement en ce qui concerne
il est important d’informer tout professionnel de santé lors d’une les anticoagulants. Dans certains cas particuliers, des dosages ont
consultation et tout biologiste lors de la réalisation d’une prise de été développés afin de suivre l’efficacité de ces traitements ou leur
sang que le patient est sous traitement anticoagulant, en précisant surdosage. Ils restent d’interprétation difficile et leur utilisation est
la dose prise. rarement nécessaire.

(base de données exhaustive du Sniiram) les profils de a pas d’argument pour changer le traitement par AVK
risques, en particulier hémorragiques, entre les patients en cas :
traités par AOD en relais d’un traitement par AVK et ceux • d’INR stable sous AVK ;
restés sous AVK. L’étude porte également sur l’analyse • de dyspepsie, gastrite, œsophagite, reflux gastro-
des éventuels événements cardiovasculaires survenus œsophagien récurrent ;
dans ces deux groupes. • d’insuffisance rénale sévère ;
• de patient coronarien.
Un strict respect Un relais par nouvel anticoagulant oral peut être envi-
des recommandations sagé en cas de difficulté majeure à maintenir l’INR dans
Déclaration d’intérêts Selon l’ANSM et la Haute Autorité de santé (HAS), les la zone thérapeutique.
Les auteurs déclarent ne pas
avoir de conflits d’intérêts en
AVK restent la référence pour la prise en charge des En cas de mauvaise observance, il n’y a pas d’argument
relation avec cet article. maladies thromboemboliques. L’ANSM précise qu’il n’y en faveur de l’un ou l’autre de ces traitements. Il est à
noter que, contrairement aux AVK, l’absence de test
biologique de routine avec ces nouveaux anticoagulants
ne permet pas de contrôler l’observance au traitement.
Si le rapport bénéfice/risque des AOD reste favorable
sous conditions et n’est pas remis en cause, leur utilisa-
tion nécessite un strict respect des recommandations
de bon usage émises par la HAS, notamment concer-
nant les précautions à suivre lors de la mise en place du
traitement afin de limiter les risques hémorragiques.
Il convient d’attirer la vigilance des prescripteurs sur
certains sujets à risque comme les personnes âgées, les
insuffisants rénaux, ou encore les patients sous anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou antiagrégants
plaquettaires (AAP)3. w
© Fotolia.com/ Nenov Brothers

Il est important d’informer tout professionnel de santé lors d’une consultation et tout biologiste
lors de la réalisation d’une prise de sang que le patient est sous traitement anticoagulant.

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