RECEPTORES PARA
FARMACOS, Y
FARMACODINAMIA
DR. JULIO W. JUAREZ L.
FARMACOLOGIA I
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Receptor:
Componente celular que interactúa con un fármaco e inicia la
cadena de fenómenos para un efecto
1. Determina las relaciones cuantitativas entre la dosis la
concentración del fármaco y el efecto terapéutico
2. El tamaño, forma y carga de un fármaco (estructura química)
determina la unión y afinidad siendo responsables de la
selectividad del medicamento
3. Media las acciones de los agonistas y antagonistas
farmacológicos
Naturaleza macromolecular de los receptores
farmacológicos:
Los mejor caracterizados son proteínas reguladoras que median
acciones de señales químicas endógenas como
neurotransmisores, y hormonas y de los agentes terapéuticos
útiles
Receptores huérfanos: se desconocen sus ligandos, objetivo
para el desarrollo de nuevos fármacos
Otras proteínas identificadas como receptores:
a. Enzimas que pueden inhibirse o activarse (reductasa de
dihidrofolato) por un fármaco,
b. Proteínas transportadoras (Na/K+ ATPasas, receptor de
membrana para glucósidos cardiacos digitálicos)
c. Proteínas estructurales (tubulina, que es receptor para
colchicina)
Relación Entre La Concentración Del Fármaco y
La Respuesta:
Curvas De Concentración – Efecto y Unión Del Receptor Con
Agonistas:
Las respuestas a diferentes dosis de un fármaco no siempre son
lineales, en dosis bajas la respuesta incrementa al subir dosis,
pero a cierta dosis muy alta, ya no se produce el efecto
esperado
Acoplamiento Receptor – Efector y Receptores De Reserva:
Acoplamiento: proceso de transducción que vincula la
ocupación de un receptor por un fármaco y la respuesta
farmacológica
La eficiencia del acoplamiento depende del cambio en la
conformación del receptor; agonistas totales acoplamiento mas
eficiente que los agonistas parciales
El efecto tiene una relación lineal con el numero de receptores
unidos, (ej. conductos iónicos)
Pero a veces la respuesta no es lineal pues es una función mas
compleja de unión farmacológica (ej. segundos mensajeros) en
donde eventos bioquímicos posteriores a la unión con el
receptor mantienen una acción
Respuesta lineal y no lineal
Receptores vinculados con cascadas de
transducción de señales enzimáticas, la respuesta
aumenta sin relación con el # de receptores
ocupados
La respuesta iniciada persiste mas tiempo que la
unión misma fármaco – receptor
Ej. Adrenorreceptores B; la unión de GTP con la
proteína de señalización dura mas que la
interacción agonista receptor
Los receptores de reserva contribuyen a acoplamiento no lineal;
es posible inducir una respuesta máxima con una concentración
de agonista que no ocupe todos los receptores disponibles
El numero total presente de receptores es mayor del necesario
para obtener la respuesta máxima
Por ejemplo, es posible obtener la misma respuesta inotrópica
máxima del corazón a catecolaminas incluso cuando 90% de
los receptores beta estén ocupados por un antagonista
irreversible, porque el miocardio tiene muchos receptores B de
reserva
Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta
……
Antagonistas Competitivos:
Los antagonistas se unen al receptor en el mismo sitio que los
agonistas, pero no lo activan, sino impiden que los agonistas
(otro fármaco o moléculas endógenas) los activen
Pueden ser reversibles e irreversibles.
Si el antagonista es competitivo y reversible el efecto del
agonista depende de que su concentración sea mayor a la del
antagonista
Pero si el antagonista se une de forma irreversible por enlace
covalente, el receptor no estará disponible para unirse al
agonista
Ej la fenoxibenzamina es antagonista irreversible de receptores
alfa se usa para el Tx de la HTA inducida x catecolaminas x
feocromocitoma, aunque haya excesiva cantidad de
catecolamina
Antagonistas No Competitivos: se unen a un sitio diferente del
receptor de unión del agonista
Evitan la activación del receptor o alteran su función sin
bloquear la unión con el agonista
Moduladores alostéricos: Ej: SH- GABA
Antagonista neutro: se une por igual a ambas configura-ciones
RI y RA (pareciera no tener efecto), pero puede bloquear la
unión del agonista causando efecto opuesto
Otros mecanismos de antagonismo: (sin receptores)
Protamina carga + es antídoto de la heparina de carga -, por
antagonismo químico
Antagonismo fisiológico ej corticoides aumentan glucosa, y la
insulina contrarresta
Parcial
o total
Espectro de interacciones fármaco
receptor utilizando como ejemplo los
receptores B:
A. Condiciones basales: R (inactivo);
R* (activo)
B. Actividades intrínsecas de los
ligandos β2AR. >> actividad
intrínseca para los A. totales, <
para los parciales, ninguna para
los A. neutrales e inferior a lo
basal para los A. inversos
C. Comparación del efecto de los
agonistas parciales, antagonistas
neutros y agonistas inversos sobre
las respuestas de los receptores
estimulados por agonistas
completos.
b-Adrenoceptors as Molecular Targets in the Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology Volume 30 2014
Mecanismos De Señalización Y Acción
Farmacológica
La señalización transmembrana se realiza mediante
mecanismos moleculares distintos
Cada mecanismo esta adaptado para transmitir señales
diferentes
Estas proteínas incluyen:
a. Receptores en superficie e interior celular
b. Enzimas que generan, amplifican, y terminan la señalización
después de la unión al receptor mediante segundos mensajeros
en citoplasma
Mecanismos de señalización
transmembrana
1. Ligando liposoluble que cruza la membrana y actúa en un receptor
intracelular
2. Proteína receptora transmembrana cuya señal se une con el dominio
extracelular lo que estimula actividad enzimática de su dominio
citoplasmático
3. Receptor transmembrana que se une y estimula una proteína tirosina
cinasa
4. Conducto iónico transmembrana activado por ligando que se abre o cierra
5. Proteína receptora transmembrana que estimula a una transductora
(proteína G) de señal para unión con AMP-GTP que a su vez modula la
producción de 2º. mensajero intracelular
Receptores intracelulares para sustancias liposolubles:
Ligandos biológicos liposolubles que cruzan la membrana
plasmática y actúan sobre receptores intracelulares; ejemplos
Esteroides (cortico y mineralo corticoides, sexuales y vitamina
D) y hormona tiroidea cuyos receptores estimulan la
trascripción de genes al unirse con secuencias especificas de
ADN cercanas al gen cuya expresión debe regularse
El receptor del glucocorticoide
(RG) permanece inactivo en el
citoplasma celular ligado a un
complejo proteico llamado hsp.
Los GC entran en la célula y se
unen al RG activándolo.
Posteriormente los complejos
formados por el RG y el GC se
unen formando parejas (dímeros) y
son traslocados al núcleo donde se
unirán a las regiones promotoras de
los genes diana (GRE).
Los GRE estimularán la síntesis
de ARNm y proteínas de
mediadores antiinflamatorios
Estas hormonas producen sus efectos después de 30 minutos a
varias horas tiempo necesario para síntesis de proteínas nuevas,
(ej los corticoides no alivian de inmediato el asma)
Los efectos beneficiosos o tóxicos persisten horas o días,
aunque la concentración del agonista o fármaco sea 0 debido al
recambio lento de las enzimas y proteínas que permanecen
activas en la célula luego de su síntesis
Enzimas transmembrana reguladas por ligando incluidas
tirosina cinasa del receptor
Media los primeros pasos de la señalización de insulina, factor
de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de
plaquetas, péptido auricular natriurético, factor transformador
de crecimiento B, y hormonas tróficas
Son polipéptidos con un dominio extracelular para unión con la
hormona y uno enzimático citoplasmático (tirosina cinasa,
serina cinasa)
Un cambio en la conformación del receptor luego de la unión
del ligando con el dominio extracelular hace que las moléculas
del receptor se unan unas con otras aproximando los dominios
tirosina cinasa y activándolos
Existen inhibidores de tirosina cinasa para el TX de neoplasias
donde existe señalización excesiva de factores de crecimiento;
estos son anticuerpos monoclonales (cetixumab)
La intensidad y duración de la actividad de estas hormonas que
actúan a través de tirosina cinasa se limita por un proceso
llamado regulación descendente del receptor
La unión del ligando induce endocitosis de los receptores de
superficie seguida de degradación reduciendo su numero
Hay mutaciones que interfieren con este proceso en el factor de
crecimiento, causando CA
Activación del receptor para el factor de
crecimiento epidermico: estado
monomerico inactivo a la izquierda, y
dimerico activo a la derecha Receptor de insulina es un tetrámero
con 2 subunidades beta y dos alfas.
La insulina se liga a la alfa de
membrana causando un cambio
conformacional en la beta que activa
la tirocina cinasa ligada a la beta
fosforilando sus residuos localizados
en el dominio citoplasmático del
Receptores de citocinas:
Responden a un grupo de ligandos que incluyen la GH,
eritropoyetina, interferón y otros reguladores de crecimiento y
diferenciación
Utilizan un mecanismo parecido a los de tirosina cinasa TC
excepto que en este caso la actividad de la TC no es intrínseca
al receptor, sino una proteína de TC separada de la familia de
cinasas Janus (JAK) se une en forma no covalente al receptor
Es una variante de enzimas transmembrana reguladas por ligando
Conductos activados por ligandos de voltaje o canales
iónicos:
Fármacos que actúan mediante simulación o bloqueo de las
acciones de los ligandos endógenos que regulan el flujo de
iones a través de conductos de la membrana
Sus ligandos naturales son acetilcolina ACh, serotonina,
GABA, y glutamato, y son transmisores en la sinapsis; Su
receptor transmite señal a través de la membrana x aumento de
conductancia del ion relevante
Altera el potencial eléctrico a través de la
membrana; ej Ach produce la abertura del
conducto iónico en el receptor nicotínico para
Ach lo que permite que el Na fluya a favor de
su gradiente de concentración y produzca un
potencial post sináptico excitatorio
(despolariza)
El tiempo de respuesta de este tipo de receptor
es milisegundos, crucial para la sinapsis
Proteínas G y segundos mensajeros
Ligandos extracelulares q actúan mediante el
incremento intracelular de 2º. mensajero como
el 3´5´- cAMP, ion Ca, o las fosfoinositidas
Utilizan sistema de señalización
transmembrana: 1º. Detecta el ligando
extracelular por un receptor de superficie
2º. El R activa una proteína G citoplasmática
3º. La proteína G cambia la actividad de un
elemento efector, (enzima o conducto iónico)
El elemento efector cambia la concentración
del segundo mensajero intracelular
Para el cAMP la enzima efectora es la ciclasa
de adenilo que convierte el ATP en cAMP
La proteína G correspondiente Gs estimula a la
ciclasa después de su activación por hormonas
y neurotransmisores, adrenoreceptores B,
glucagon, tirotropina, subtipos de receptores
para dopamina y serotonina
Regulación del receptor: Las respuestas mediadas por proteínas
G después de llegar a un nivel alto, disminuye en segundos o
minutos aun con la presencia del agonista
Este mecanismo se debe a fosforilación del receptor por una
cinasa, que lo hace afín por una arrestina B, enzima que
disminuye su capacidad de unión a Gs
Segundos Mensajeros: Monofosfato de adenosina cíclico
cAMP
Homeostasis del
Movilización de energía
Ca (H. paratiroidea)
almacenada (degradación de
carbohidratos en el hígadomiocárdica
Aumento y contractilidad o triglicéridos en adipocitos
(catecolaminas)
estimulada por catecolaminas
Regula esteroides suprarrenalessuprarrenales B)
y sexuales (ACTH, FSH)
Conserva agua a nivel renal, (mediada
Relajación de músculo liso (bronquio) por vasopresina)
Ejerce sus efectos Allí transfieren el
mediante fosfato de ATP a las
estimulación de proteínas sustrato
cinasas de proteína Fosfatasas revierten
dependientes de
la fosforilación de
cAMP
los sustratos
Cuando el cAMP se El mismo cAMP se
une con un dímero
degrada por
regulador de estas
fosfodiesterasas
enzimas dos cadenas
catalíticas se liberan,
difunden por
Calcio y fosfoinositidas:
Hormonas, neurotransmisores, y factores de crecimiento que
activan esta vía se unen con receptores vinculados a proteínas
G, otros con tirosina cinasa, en todos los casos el paso crucial
es el estimulo de una enzima de membrana la fosfolipasa C
(PLC)
Esta separa un fosfolipido componente de la membrana
plasmática el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en dos
2º.s mensajeros:
a. Diacilglicerol (DAG)
b. 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3)
El DAG se limita a la membrana donde activa una proteína
cinasa sensible a fosfolípidos y Ca
El IP3, hidrosoluble, difunde x el citoplasma, libera Ca
mediante su unión con los conductos de Ca activados por
ligando; el Ca liberado se une a calmodulina, la cual regula la
actividad de otras enzimas
Monofosfato de guanosina cíclico cGMP
Actúa solo en unos cuantos tipos celulares a diferencia del
cAMP
Mucosa intestinal, músculo liso vascular
Mecanismo parecido al cAMP, mismos pasos
Enzima es guanilato ciclasa
Induce relajación de músculo liso vascular por cinasas que
producen desfosforilacion de las cadenas ligeras de miosina
En el músculo liso la síntesis de cGMP se incrementa por dos
mecanismos:
1. Péptido auricular natriurético
2. Oxido nítrico
Efecto: vasodilatación
Fármacos como nitroprusiato, nitroglicerina genera o simula
ON
Sildenafil inhibe fosfodiesterasas especificas interfiriendo con
la degradación del cGMP
Relación Entre La Dosis Del Fármaco Y La Respuesta
Clínica; Relaciones Dosis Respuesta:
Potencia: Cuando se representa gráficamente la relación dosis
respuesta, es la concentración o dosis (mgs) requerida de un
fármaco para producir el 50% de su efecto máximo
Puede ser detectado in vitro, depende de la afinidad del
fármaco por el receptor y de la eficiencia de la unión
Es la relación entre la dosis de un fármaco y el efecto
terapéutico.
Eficacia: capacidad de un fármaco para producir el
efecto terapéutico deseado; es la respuesta terapéutica
potencial máxima
En las curvas dosis-respuesta corresponde al punto en
el que se alcanza el efecto máximo
Depende del numero de complejos fármaco-receptor
formados
Puede detectarse mediante ensayos clínicos
Las drogas más potentes no son más eficaces
500mgs acetaminofén y 200mgs ibuprofeno ambos quitan la
cefalea (eficaces)
Bioequivalencia: contienen los mismos ingredientes activos y
son idénticas su potencia, presentación y vía de administración
y biodisponibilidad en sangre (genéricos)
Por tanto su eficacia y seguridad son iguales
Curva tiempo/concentración se superponen
Curvas dosis efecto cuánticas:
Dosis efectiva media: es la dosis con la cual el 50% de los
individuos en la curva presentan el efecto cuántico especificado
(ya sea aliviar cierto % de dolor, aumento de 20 latidos en los
sujetos experimentales)
Dosis toxica media: es la requerida para producir un efecto
toxico en 50% de los animales; si el efecto es la muerte se
llama dosis letal media
Estas curvas brindan información sobre el margen de
seguridad:
Una medida que relaciona la dosis del fármaco requerida para
obtener el efecto deseado y la requerida para un efecto
indeseable es el índice terapéutico (equilibrio)
Brinda información del beneficio potencial en humanos
Un índice terapéutico estrecho indicaría un margen muy
pequeño entre efecto benéfico y toxicidad
El riesgo de toxicidad aceptable en clínica depende de la
gravedad del trastorno:
El intervalo de la dosis para aliviar una cefalea debe ser mucho
menor al que produce toxicidad
Para el tratamiento de un linfoma, la diferencia entre dosis
terapéutica y toxica es menor se acepta un índice terapéutico
mas estrecho debido a la gravedad de la enfermedad
Variación de la capacidad de respuesta farmacológica:
Respuesta idiosincrásica: se observa pocas veces
Hiporreactivo o hiperreactivo es cuando la intensidad del
efecto de una dosis determinada esta disminuida o
aumentada
Hipersensibilidad se refiere a respuestas alérgicas
Tolerancia: la respuesta disminuye con la administración
continua (vancomicina, sedantes hipnóticos)
Taquifilaxia: la respuesta disminuye con rapidez, ej.
Agonistas B-2, aminas simpaticomiméticas
