Estrategias para la validación de

sólidos no estériles

Irma Ercolano
Santiago de Chile, 12/05

ierco@anmat.gov.ar
ierco@netizen.com.ar

Irma Ercolano
 Aseguramiento de calidad

Se refiere a acciones planificadas,

documentadas y sistemáticas,
que son necesarias para proveer adecuada
confianza que un sistema,
material ó proceso cumpla con los
requisitos de calidad establecidos

Norma ISO

Irma Ercolano
 Aseguramiento de calidad

Calidad, seguridad y efectividad deben ser diseñadas

y construidas con el producto

Cada etapa del proceso de manufactura tiene que

estar controlado para garantizar que el producto final
sea aceptable

Irma Ercolano
 Aseguramiento de calidad - Validación

Aseguramiento de Calidad

Validación Documentación otros

Procedimientos
Procesos Métodos Sistemas Sistemas de
de
Productivos analíticos Informáticos Soporte HVAC
limpieza

Irma Ercolano
 Proceso Operativo

Proceso acto repetitivo para realizar en una

elaboración con entidad suficiente para ser
definido y ajustado a la norma.

Constituido por Fases Operativas y éstas

a su vez en Operaciones

Por tratarse de actos repetitivos, la materialización

de un proceso se denomina
Ciclo del Proceso
Irma Ercolano
 Variables Operativas

 Parámetros de funcionamiento de los equipos

 Modalidades de ejecución de las operaciones

 Condiciones adoptadas en la fase del proceso

 Las variables objeto de la validación se

seleccionan en base a su valor crítico
atendiendo a las características del producto

Irma Ercolano
 Calificación o Validación?

Un sistema debe ser calificado para operar un proceso

validado
 Se califica un sistema o un equipo
 Se valida un proceso
 Se califica un autoclave y se valida el proceso de
esterilización

Irma Ercolano
 Validación de Procesos

Es la generación de evidencia documentada

que demuestra con alto grado de seguridad,
que un proceso produce consistentemente
un producto que cumple con las
especificaciones predeterminadas y en
consecuencia, con las características de calidad
definidas para el mismo
FDA

Irma Ercolano
 Validación de Procesos

 Documentación
consiste en el registro de las pruebas efectuadas,
de los datos recogidos, con especial referencia a
las fases y a las variables críticas del proceso que
se deberán mantener bajo control

 Demostración
debe permitir demostrar con un alto grado de
seguridad, la fiabilidad y reproducibilidad del
proceso

Irma Ercolano
 Validación de Procesos

Evidencia documentada está referida a la obtención

de datos analíticos de un número suficiente de
muestras y controles realizados durante el proceso

Consistentemente se demuestra consistencia

cuando la elaboración de por lo menos tres lotes
consecutivos de tamaño industrial cumplen con las
especificaciones

Irma Ercolano
 Validación de Procesos

Es la evidencia estadística de

 la aptitud de los materiales,

 del adecuado funcionamiento de los equipos,
 de la confiabilidad de los sistemas,
 de la adecuación de las instalaciones,
 de la competencia del personal

para poder obtener alto grado de seguridad que se

cumplan los atributos de calidad deseados

Irma Ercolano
 Dimensión de proceso

En función del producto obtenido

Producción de comprimidos, con sus diversas
fases operativas

En función del trabajo que realice

Proceso de esterilización (*)
- estática por calor seco,
- por calor húmedo,
- por radiaciones ionizantes,
(*) Se debe adecuar a la norma con independencia
del producto obtenido
Irma Ercolano
Componentes del programa de validación

Diseño de producción

Calificación de equipamiento

Calificación de instalaciones

Calibración de instrumentos

Procedimientos operativos

Entrenamiento del personal

Irma Ercolano
 Producción y Validación de Procesos

Validación

Hacia el futuro Hacia el pasado Ocasional

a largo plazo inmediato Retrospectiva Revalidación

Prospectiva Concomitante

Irma Ercolano
 Validación prospectiva

Calificación de instalaciones Calificación operacional Calibraciones

Aprobación del protocolo de validación

Ejecución del protocolo de validación

Análisis de resultados

Informe final

Aprobación del informe

Aprobación de conclusiones

Irma Ercolano
 Validación Prospectiva

Se basa en el análisis de datos obtenidos

durante la fase de desarrollo y es el
resultado de análisis de riesgo en el proceso
de producción

Se aplica cuando se realiza la adecuación o

se diseña de un nuevo método

Irma Ercolano
 Validación Retrospectiva

Se realiza para un producto que ya se está

fabricando, cuyo proceso no ha sufrido
cambios que obliguen a revalidación
Se efectúa a través del estudio y análisis de
datos históricos del producto y de su
proceso.
Se fortifican los resultados a través de la
validación periódica

Irma Ercolano
 Validación Concurrente

Se realiza sobre los tres primeros lotes elaborados

en escala industrial

En cada uno de los pasos de la validación del

proceso (PQ), se efectúa un estudio estadístico de los
resultados de los parámetros críticos, donde ha de
demostrar la robustez, confiabilidad y consistencia del
proceso productivo

Irma Ercolano
 Programa de validación

El Manual de Calidad establece una Política de Calidad que

* determina y define las responsabilidades en la validación de

procesos

* indica los procedimientos de preparación, revisado, aprobación

para la ejecución del plan de validación

* Los requerimientos de validación de procesos, limpieza y

recalificación a tiempos establecidos

Irma Ercolano
 Programa de validación

Deberá contener
- La evaluación de los parámetros críticos para procesos

- Tener establecidos los rangos de aceptabilidad de los

mismos

Los programas de validación son requeridos por

auditorías externas, para evaluar el nivel técnico
que se aplica en las operaciones

Irma Ercolano
 Programa de validación

En un Programa de Validación se verifican

 cómo son ejecutados y documentados los ensayos

 cómo son tratados los desvíos (oos)

 cómo se realiza la liberación de lote

Mediante la implementación del programa de validación

se demuestra el planeamiento, ejecución y
documentación de las actividades cotidianas
Irma Ercolano
 Qué validamos prioritariamente

I.- Productos nuevos

II.- Productos no validados

II.- a. de alto riesgo / complejidad productiva
II.- b. de mayor volumen

III.- Productos validados

Irma Ercolano
 Qué validamos prioritariamente

I.- Productos nuevos

Tienen prioridad dado que en la actualidad, la

validación tanto de procesos como de métodos
analíticos es una exigencia regulatoria

En estos casos se aplica un programa de

validación prospectiva

Irma Ercolano
 Qué validamos prioritariamente

II.- Productos no validados

II.- a. de alto riesgo/complejidad productiva
II.- b. de mayor volumen

• Productos que pudieran desencadenar incidencias

• Complejidad del proceso de fabricación

En el caso de sistemas, por ejemplo, será

prioritaria la validación de sistemas de producción
de agua en las líneas de elaboración de inyectables
Irma Ercolano
 Qué validamos prioritariamente

• Elaboración de productos estériles

Soluciones parenterales de gran volumen
Soluciones parenterales de pequeño volumen
Inyectables
Productos oftálmicos

• Elaboración de productos no estériles

Con activos de bajas dosis/alta actividad
farmacológica
Con activos de alta reactividad

Irma Ercolano
 Revalidación periódica

“Todos los procesos y sistemas validados se han de

revalidar para asegurar la confiabilidad del proceso
con el tiempo, aunque no presenten desvíos o
cambios” FDA

La revalidación permite
 La optimización de procesos
 Cumplimentar con nuevas exigencias de calidad
según requerimientos de Farmacopeas y regulación
sanitaria

Irma Ercolano
 Optimización de proceso no es validación

La optimización es realizada en
• escala piloto, cuando hay transferencia de tecnología
• no requiere demostración documentada

Objetivo
 Investiga las causas de desvíos
 Mejora aspectos relativos a la calidad
 Optimiza el proceso en relación a costo - rendimiento
 Define límites de tolerancia de variables críticas

Irma Ercolano
 Control de cambios

 Registra el impacto que produce el reemplazo de un

equipo, áreas, servicios, o cualquier otra modificación

 Analiza las consecuencias de las modificaciones en el

control analítico

Ante cualquier desvío, se debe interrumpir total o

parcialmente el proceso, el funcionamiento de un equipo,
o de un proceso de limpieza

Irma Ercolano
 Revalidación

Se realiza
• Cuando el proceso de validación supera los cinco años

• Cuando se introducen cambios, como:

 Modificación de la formulación del producto
 Sustituciones de piezas críticas en equipamiento
 Modificaciones en las instalaciones
 Cambio de escala productiva (tamaño de lote)
 Cambios en etapas del proceso
 Cambios debido a desvíos, rechazos, reclamos

Irma Ercolano
 Protocolo de validación

Título, número y fecha

Objetivo

Descripción del proceso y equipos involucrados

Cualificación de equipamiento y áreas

Datos estadísticos y límites

Informe
Irma Ercolano
Operaciones previas a la validación

Métodos de control analítico validados

Verificación y documentación detallada de

las operaciones que se realicen

Registro de datos significativos

modo de operar,
velocidad de calentamiento,
velocidad de agitación,
orden de adición,
condiciones ambientales, otros
Irma Ercolano
 Operaciones previas a la validación

 El equipamiento de producción, de control

y servicios de soporte, calificados y con
mantenimiento preventivo

 Los elementos de medición, calibrados

 Los recursos humanos adecuadamente

entrenados

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

Se documentarán

•Calificación de Diseño (DQ)

•Calificación de Instalación (IQ)

•Calificación Operacional (OQ)

•Calificación de Funcionamiento (PQ)

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

DQ
IQ
OQ
PQ

Control de Proceso bajo

Cambios control

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

Calificación de Diseño (DQ)

En el protocolo se definen los requerimientos

del proceso, las especificaciones y el modo de
operar
A partir una evaluación práctica, se verifican
la idoneidad del diseño para cumplir con los
requerimientos

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

Calificación de Instalación (IQ)

Se verifica y documentan todos los aspectos

de las instalaciones que deben estar acordes
con el diseño de los equipos y que están
consideradas las recomendaciones del
fabricante

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

Calificación de Operacional (OQ)

• Es la verificación y documentación que el

equipo funciona de acuerdo a lo esperado a
través de su diseño y rango de operación

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

Calificación de Operacional (OQ)

• Revisión de documentación y procedimientos

• Asegurar que los equipos funcionen según SOP´s

• Asegurar que todas las alarmas y controles funcionen

• Asegurar que todos los certificados de conformidad

de ensayos que cumplen las especificaciones

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

Calificación de Funcionamiento (PQ)

En esta etapa se verifica la consistencia y confiabilidad

del proceso, de los procedimientos, de la calidad de los
servicios prestados

Se realiza la verificación mediante los resultados

experimentales obtenidos con el equipo

Irma Ercolano
 Calificación de equipos y áreas

Calificación de Funcionamiento (PQ)

Para completar la Calificación de Performance o

Funcionamiento (PQ), tres lotes consecutivos de
producto deben cumplir plenamente las
especificaciones y no deben haber
desvíos significativos del proceso

Irma Ercolano
Irma Ercolano
 Productos no estériles

Presentan
• menor contenido crítico de atributos de
calidad

• dificultad de identificar fases operativas

críticas únicas,

• ausencia de normas específicas para la

ejecución de la validación de estos procesos

Irma Ercolano
 Productos no estériles

Al no presentar una única característica de

elevado valor crítico, es necesario evaluar para
cada producto

Las etapas críticas del proceso productivo

Las fases operativas

Las variables del proceso

Irma Ercolano
 Formas farmacéuticas sólidas

Compresión directa

Comprimidos
Granulación por vía seca

Granulación por vía húmeda

Irma Ercolano
 Parámetros de control

Para considerar los parámetros de control de una fase

operativa, son necesarios

la calibración de los aparatos de medida con adecuada

periodicidad

los métodos de analíticos validados previamente

las condiciones de ejecución para el control paramétrico

la determinación del límite de aceptabilidad del parámetro a

medir Irma Ercolano
 Parámetros de control

Establecen las características del producto semielaborado ó

terminado en la fase operativa en examen

químicos ( valoración, productos de degradación)

físicos (viscosidad, granulometría)

biofarmacéuticos (ensayo de disolución)

microbiológicos ( carga microbiana )

Irma Ercolano
Comprimidos - Compresión directa

Molienda / micronizado

Tamizado

Mezclado de polvos

Compresión

Irma Ercolano
 Etapa I :Molienda/micronizado

Acción
Disminución del tamaño de partícula con activos de
reducida hidrosolubilidad, mejora la disolución y
aumenta la superficie específica

Puntos Críticos
 Se empobrece el flujo
 Aumenta la inestabilidad de activos oxidables
 Aumenta la inestabilidad de los principios activos
termolábiles

Irma Ercolano
 Etapa I :Molienda/micronizado

El tamaño de partícula condiciona

 la facilidad de mezclado,
 los tiempos de disolución,
 llenado volumétrico
 la densidad aparente, propiedad crítica para la
dosificación de cápsulas y comprimidos

A menor tamaño de partícula, mayor superficie

expuesta, sujeta a la acción de los agentes externos
luz , humedad, oxígeno
Irma Ercolano
 Etapa II: Tamizado

Puntos críticos
Los materiales sometidos a temperaturas elevadas
durante el proceso pueden presentar
 Productos de degradación (termolábiles)
 Polimorfos (activos que modifican su estructura
cristalina)
 Disminución del tamaño de partícula, con la
consiguiente disminución de flujo
 Aumento de superficie específica, comprometiendo la
estabilidad

Irma Ercolano
 Etapa III: Mezclado

Puntos críticos
 En el mezclado de polvos, determinar la homogeneidad
de la mezcla obtenida

 Cuando el activo es > 50%, esta verificación puede

obviarse

 Las diferencias entre el tamaños de partículas de

activo y excipientes, suele producir estratificación de
los componentes afectando la uniformidad de
contenido en el producto terminado
Irma Ercolano
 Etapa IV: Compresión

Puntos críticos

 Si el sistema cristalino del principio activo es

monoclínico , la compresión es dificultosa

 Los tamaños de partícula determinan la fluidez y

la capacidad de compresión. La forma de la
partícula puede mejorar el flujo
 La densidad alta asegura flujo y peso del
comprimido resultante adecuados

Irma Ercolano
Comprimidos - Compresión por vía seca

Molienda/micronizado

Tamizado

Mezcla de polvos

Compactación ó
precompresión

Tamizado

Mezcla final

Compresión

Irma Ercolano
 Molienda/micronizado/tamizado

En granulados sometidos a vibraciones (cintas

transportadoras y de alimentación), las partículas
mayores se mueven hacia el fondo del lecho de polvo

Este efecto es el resultado de la convección ascendente

cerca de las paredes del recipiente, con la consecuente
convección descendente en el centro del mismo

Punto crítico
 Falta de homogeneidad
Irma Ercolano
 Compactación o precompresión

Variables operativas
I.- utilizando compactador
- velocidad de alimentación
- presión aplicada
- luz neta de los tamices

II.- máquina de comprimir

- velocidad de la máquina
- presión de compresión

Irma Ercolano
Compactación o precompresión

Parámetros de control
- Granulometría
- Dureza

 Punto crítico
Influencia ejercida por la compactación
sobre las características granulométricas

Irma Ercolano
Comprimidos-Compresión por vía húmeda

Tamizado

Molienda ó micronización

Mezcla

Aglutinante

Amasado

Tamizado en húmedo

Secado

Tamizado en seco

Compresión

Irma Ercolano
 Tamizado

Favorecer la homogeneidad en la distribución de los

componentes
Variables operativas
 Luz de la malla del tamiz
 Velocidad de la máquina (sistema oscilante, rotativo)
 Intensidad de vibración
 Velocidad de alimentación de polvo

Parámetro de control
- Granulometría
Normalmente esta fase operativa carece de valor crítico
Irma Ercolano
 Tamizado

Verificar
 Calibración de tamices

 Relación carga de material/tiempo de tamizado.

Las partículas que atraviesen el tamiz en 5 min,
deberán representar <0,2% del peso del material
(según Estándar Británico (BS)

 La presencia de aglomerados, sólidos cohesivos

(sílice coloidal)

Irma Ercolano
 Tamizado

Las trazas metálicas son contaminantes. Desde la

estabilidad pueden desencadenar reacciones
redox

Durante el tamizado la digoxina suele pasar de la

forma cristalina a amorfa (mayor
biodisponibilidad), con la consiguiente elevación
de los niveles plasmáticos, pudiendo generar
incidentes terapéuticos

Irma Ercolano
 Mezclado

Fase III: Mezclado

Variables operativas
• Tiempo de mezcla
• Velocidad de mezcla
• Carga del mezclador
• Fijar velocidad de mezcla y de carga, para estudiar
como única variable, el tiempo de mezcla

Parámetros de control
Uniformidad de distribución del activo en la mezcla

Irma Ercolano
 Mezclado

Equipamiento
• En mezcladoras circulares, la mezcla entre capas axiales
no es total, resulta pobre
• Para asegurar un mezclado eficiente, es conveniente
que la carga represente el 23% de la carga total

 Punto crítico
Se constituye en fase crítica a ser validada en
formulaciones con bajo contenido porcentual de activo

Irma Ercolano
 Mezclado

Muestreo
En el proceso hay segregación de partículas, ubicándose
las más pequeñas en la parte inferior del mezclador

 Tamaño de muestra: 1 a 3 veces la dosis

Si la mezcla es utilizada para distintas dosis, el peso de la
muestra tomada debe ser equivalente al peso de la dosis
más baja
 Cantidad
No menos del equivalente a 10 unidades tomadas de la
parte superior, media e inferior del mezclador
Irma Ercolano
 Mezclado

Muestreo
La inserción del calador arrastra partículas a través del
trayecto de inserción

Las muestras contienen partículas de todas las zonas por

las que pasa el calador y no reflejan necesariamente la
composición real del sistema ubicado a la altura donde se
realiza la toma de muestra

SD estimado alrededor del 34%

Irma Ercolano
 Mezclado

Parámetros de control

 Características físicas de la mezcla

 Tipo de muestreador: - colector de costado

- colector por extremo
- core sampler

 Forma en que se introduce el calador para la toma de

muestra

Irma Ercolano
 Aglutinación

En esta etapa se realiza la disolución y dispersión

del aglutinante

Variables operativas
 Tiempo y velocidad de agitación
 Temperatura del líquido

Parámetros de control
- Aspecto, pH, viscosidad, carga microbiana

Irma Ercolano
 Aglutinación

Preparación del líquido aglutinante

Variables operativas
 Tiempo y velocidad de agitación
 Temperatura del líquido
 Tiempo de conservación antes de ser utilizado
Parámetros de control
Aspecto, pH, viscosidad, carga microbiana
Punto crítico
Tiempo de conservación. Verificar carga microbiana
> de 12 hs a T A
> de 24 hs a 4ºC
Irma Ercolano
 Aglutinación

Variables operativas
a) En granulador
 Tiempo de adición del líquido granulante
 Temperatura del polvo
 Velocidad del granulador

b) En lecho fluído
 Temperatura y caudal de aire de entrada y salida
 Presión de aire de nebulización
 Temperatura del polvo
 Velocidad de adición del aglutinante
Irma Ercolano
 Aglutinación

Parámetros de control

 Características organolépticas: consistencia,

aspecto

 Amperaje

 Características granulométricas y de caída del

granulado secado y tamizado

 Carga microbiana
Irma Ercolano
 Granulación en lecho fluido

Puntos críticos
 Hay un fuerte efecto abrasivo por roce interparticular y
aparición de cargas electrostáticas

 Problemas de estabilidad por exposición continua de los

componentes con el aire

 Posibilidad de degradación hidrolítica

 Debido a la energía que se libera en el proceso puede

dar lugar a modificaciones en la estructura molecular en
los activos sensibles
Irma Ercolano
 Granulación

I.- Oscilante Granos duros de tamaño

pequeño y consistencia
porosa
Granulador

II.-Rotatorio Granulado compacto

granos grandes
(inexactitud de dosis)
Punto crítico
El rotatorio ofrece menos riesgos asociados a la estabilidad
Irma Ercolano
 Granulación por vía húmeda

Extrusión del granulado húmedo

Variables operativas
Luz neta de la malla
Velocidad de la máquina

Parámetros de control
Características del granulado obtenido

Punto crítico
No es una fase crítica que requiera validación específica
Irma Ercolano
 Secado

Variables operativas
A) secador estático
temperatura y caudal del aire de secado
Tiempo de secado
Cantidad de carga
Velocidad de la máquina
B) secador de lecho fluído, agregar
Temperatura del producto
Frecuencia y duración de los intervalos de saturación de
los filtros
Parámetros de control
Humedad residual ó solventes orgánicos residuales
Irma Ercolano
Valoración y productos degradación
 Secado

Variables operativas críticas

Temperatura
Tiempo de secado

Parámetros de control
Humedad residual ó solventes orgánicos residuales
Valoración y productos degradación

Punto crítico
La humedad y la presencia de solventes orgánicos
residuales, pueden modificar la facilidad de compresión y
la estabilidad del activo en el producto terminado
Irma Ercolano
 Compresión

Parámetros de control

Baja humedad de gránulos

Baja presión
Gránulos voluminosos
Desgastes en punzones
Poco aglutinante
Alta velocidad de compresión

Irma Ercolano
 Compresión

Punto crítico

Picking: adherencia a punzones

Laminación ó capping (remanente de humedad)

Formación de isómeros / polimorfos (por el calor

liberado)

Irma Ercolano
 Compresión

Parámetros a controlar

Poco lubricante

Gránulos gruesos Inexactitud

de dosis
Segregación

Irma Ercolano
Comprimidos

Ishikawa: Puntos críticos

1 2 4 6

comprimido
1.tamizado 3 5
2.mezcla
3.compactación
4.tamizado
5.mezcla final
6.compresión
Irma Ercolano-INAME

Irma Ercolano
 Cápsulas

 Punto crítico
fase de llenado, uniformidad de dosis

Llenado de cápsulas

Microgránulos Gránulos ó Comprimidos Fluídos

Polvo Pastosos

Irma Ercolano
 Observaciones frecuentes

 La necesidad de rediseño del producto

 Cambios significativos o modificaciones del

equipamiento

 Falla en el equipamiento que hace necesario un

reprocesamiento

 Repetición de productos defectuosos

Irma Ercolano
 Observaciones frecuentes

 Controles de procesos que indican desvíos, fuera

de especificación

 Problemas durante el período de vida útil

 Recall

 Lotes de producción rechazados

Irma Ercolano
 Observaciones frecuentes

 Uso inadecuado de datos provenientes de una

validación retrospectiva sin considerar la existencia
de cambios significativos

 Control de cambios inexistente ó inadecuado

 Métodos analíticos sin validar

 No se evalúan tendencias
Irma Ercolano
 Observaciones frecuentes

 Registros de controles de proceso con eliminación de

datos
 Transcripciones selectivas
 Archivos faltantes
 No se indican las condiciones operativas
 Error en los cálculos
 Sobreescritura. Uso de correctores
 Instrumentos no calibrados
 Registro histórico de equipos (Log-book)
incompleto

Irma Ercolano