Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:142-50.

Periodontitis en la infancia y la adolescencia / Periodontitis in childhood and adolescence

Condiciones sistmicas asociadas con periodontitis en la infancia y la adolescencia. Una revisin de las posibilidades diagnsticas Systemic conditions associated with periodontitis in childhood and adolescence. A review of diagnostic possibilities
Thomas P. Sollecito (1), Kathleen E. Sullivan (2), Andres Pinto (3 ), Jeffrey Stewart (4 ), Jonathan Korostoff (5)
(1) Profesor Asociado. Associate Professor, Oral Medicine. University of Pennsylvania (2) Profesor Asociado. Associate Professor, Immunology. The Childrens Hospital of Philadelphia (3) Director, Medically Complex Patient Care. University of Pennsylvania (4) Profesor Asociado. Associate Professor, Oral Pathology. University of Oregon (5) Profesor Asociado. Associate Professor, Periodontics. University of Pennsylvania
Correspondencia / Address: Andres Pinto DMD 240 S. 40th St. Robert Schattner Center Philadelphia, Pennsylvania 19104 Phone:215.572.2440 / Fax:215.573.7853 E-mail: apinto@pobox.upenn.edu Recibido / Received: 28-05-2004 Aceptado / Accepted: 10-10-2004
Indexed in: -Index Medicus / MEDLINE / PubMed -EMBASE, Excerpta Medica -Indice Mdico Espaol -IBECS

Sollecito TP, Sullivan KE, Pinto A, Stewart J, Korostoff J. Systemic conditions associated with periodontitis in childhood and adolescence. A review of diagnostic possibilities. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:142-50.
Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1698-4447

RESUMEN
El trmino periodontitis se usa para describir un grupo de enfermedades multifactoriales que llevan a la destruccin progresiva de las estructuras que unen los dientes a los maxilares, el llamado aparato de soporte, que incluye el ligamento periodontal, cemento radicular y hueso alveolar. Si permanece sin tratamiento, este proceso conlleva en ltima instancia a la prdida dentaria. La patogenia de estas enfermedades implica inicialmente la colonizacin del microambiente gingival de un husped susceptible por una bacteria procedente de la placa dental. Posteriormente, la mayora de la destruccin tisular caracterstica de la periodontitis es una respuesta del husped contra estos organismos. Uno de los factores principales que parecen modular la severidad de esta enfermedad es la salud general. Por lo tanto, la periodontitis severa en individuos jvenes puede ser una manifestacin de una enfermedad sistmica subyacente. En esta revisin discutiremos las enfermedades sistmicas ms importantes que podran ser consideradas en el diagnstico diferencial al explorar a un paciente peditrico con periodontitis. Palabras clave: Enfermedad periodontal, enfermedades sistmicas, odontopediatra, inmunodeficiencia primaria.

SUMMARY
The term periodontitis is used to describe a group of multifactorial diseases that result in the progressive destruction of the structures that support the teeth within the jaws, the socalled attachment apparatus, which includes the periodontal ligament, cementum and alveolar bone. If left untreated, this process can ultimately lead to tooth loss. The pathogenesis of these diseases involves the initial colonization of the gingival microenvironment of a susceptible host by pathogenic bacteria found in dental plaque. Subsequently, much of the tissue destruction characteristic of periodontitis is a by-product of the host response directed against these organisms. One of the major factors that appear to modulate disease severity is systemic health. Severe periodontitis in young individuals can therefore be a manifestation of an underlying systemic disease. In this review we will discuss the most important systemic diseases that should be considered in a differential diagnosis when evaluating a pediatric patient presenting with periodontitis. Key words: Periodontal disease, systemic disease, pediatric dentistry, primary immune deficiency.

INTRODUCTION INTRODUCCION
Anteriormente, se distinguan como formas de periodontitis la del adulto y la de inicio precoz. Las manifestaciones clnicas de la forma del adulto se definan como que la apareca a lo largo de la cuarta dcada y con tendencia a una progresin relativamente lenta. Por otro lado, la de inicio precoz ocurra durante la primeIn the past, clinicians distinguished between adult and early onset forms of periodontitis. The clinical manifestations of adult forms of the disease were defined as appearing during the fourth decade of life and tended to display a relative slow rate of progression. In contrast, the early onset diseases occurred during the first, second or third decades and exhibited a rapid rate of 142

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ra, segunda o tercera dcada y con una destruccin periodontal rpida. La forma de inicio precoz fue clasificada a su vez como prepuberal, juvenil y periodontitis rpidamente progresiva, cada una de ellas puede involucrar a un diente aislado (localizada) o a toda la denticin (generalizada). Para evitar las nomenclaturas inadecuadas, se organiz en 1999 un grupo de trabajo mundial para reclasificar las diversas enfermedades y condiciones periodontales (1). Adems de muchos otros cambios, los trminos periodontitis del adulto y de inicio precoz fueron eliminados. La periodontitis ahora se clasifica como crnica, agresiva o como una manifestacin de una enfermedad sistmica (1).

periodontal destruction. The early onset forms of disease were further classified as prepubertal, juvenile or rapidly progressive periodontitis, each of which may have involved isolated teeth (localized) or the entire dentition (generalized). In order to address perceived inadequacies in the existing diagnostic nomenclature, a World Workshop was convened in 1999 to reclassify the various periodontal diseases and conditions. (1) In addition to many other changes, the terms adult and early-onset periodontitis were eliminated. Periodontitis is now classified as either chronic, aggressive, or as being a manifestation of systemic disease. (1)

CONDICIONES SISTEMICAS ASOCIADAS CON PERIODONTITIS

Los trastornos sistmicos que pueden presentar una enfermedad periodontal rpidamente destructiva pueden ser divididos en aquellos pacientes que presentan anomalas hematolgicas y los que no (Tabla 1). Las anomalas hematolgicas frecuentemente implican una alteracin en la funcin leucocitaria o en su nmero e incluye desrdenes en los neutrfilos, macrfagos y linfocitos T. Las enfermedades no hematolgicas que afectan al periodonto del nio son la diabetes, la hipofosfatemia, la histiocitosis de clulas de Langerhans y otros sndromes genticos (2). Este artculo describe las enfermedades sistmicas asociadas a enfermedad periodontal. ANOMALAS HEMATOLGICAS Inmunodeficiencias Primarias Las inmunodeficiencias primarias son desrdenes genticos que afectan al sistema inmune. Como resultado, hay una leve respuesta contra auto antgenos, infecciones y neoplasias. Esta revisin se centrar en sndromes de inmunodeficiencia primaria con manifestaciones periodontales constatadas. -Dficits linfocitarios: de linfocitos T y deficiencias combinadas Muchos de los desrdenes hereditarios de las clulas T en la infancia se asocian a mayor predisposicin a sufrir enfermedad periodontal. El por qu de esta asociacin no es bien conocido. Existen hiptesis basadas en una produccin descontrolada de citoquinas por las clulas T alteradas, que facilitara la prdida sea o la infeccin por organismos no habituales. Estas hiptesis se basan en estudios experimentales. La superproduccin de IL 1 y factor de necrosis tumoral han sido implicadas (3, 4). Adems es probable que existan alteraciones humorales secunadrias y alteraciones en neutrfilos en las disfunciones severas de clulas T. El nmero de pacientes con desrdenes en las clulas T es pequeo y normalmente son tratados con transplante de mdula sea (BMT) antes de que se establezca el trastorno periodontal. Se acepta que estas alteraciones que se producen en estos pacientes son las mismas que las observadas en estados de inmunodeficiencia secundaria tales como el VIH. Por lo tanto la enfermedad periodontal puede verse cuando la funcin de las clulas T est comprometida, incluyendo deficiencias secundarias como en un linfoma o estados de malnutricin (5). Uno de los trastornos hereditarios que especficamente se asocia con la gingivitis y periodontitis es el sndrome de Wiskott Aldrich , un desrden ligado al cromosoma X que presenta trombocitopenia,

SYSTEMIC CONDITIONS ASSOCIATED WITH PERIODONTITIS

Systemic disorders that might present as rapidly destructive periodontal disease can be loosely divided into those patients with hematologic abnormalities and those without any hematologic alteration (Table 1). Hematologic abnormalities often involve alteration in leukocyte function or number and include disorders of neutrophils, macrophages and T lymphocytes. Non-hematologic disorders affecting the pediatric periodontium include diabetes, hypophosphatasia, Langerhans cell histiocytosis, and other genetic syndromes. (2) This paper describes medically significant disorders associated with periodontal disease.
Anomalas hematolgicas/Hematologic Abnormalities Inmunodeficiencias primarias/Primary Immunodeficiencies Leucocitos: clulas T y combinaciones/ Leucocyte: T-cell and Combined Dficit de anticuerpos/ Antibody Deficiency Disfuncin de fagocitos/ Phagocyte Dysfuntion Otros desrdenes que afectan a neutrfilos/ Other disorders affecting neutrophils Inmunodeficiencias secundarias/Secondary Immunodeficiencies Frmacos inmunosupresores/Immune suppressive medications: . Quimioterapia/Chemotherapy . Enfermedades por VIH/HIV disease . Tumores/Tumors Anomalas no hematolgicas/Non Hematologic Abnormalities Diabetes Mellitus/Diabetes Mellitus Histiocitosis de clulas de Langerhans/Langerhans Cell Histiocytosis Hipofosfatemia/Hypophosphatasia Sndrome de Ehlers-Danlos/Ehlers-Danlos Syndrome Sndrome de Down/Downs Syndrome
Tabla 1. Enfermedades sistmicas en relacin a Enfermedad Periodontal Table 1. Systemic Disease Related to Periodontal Disease

HEMATOLOGIC ABNORMALITIES Primary Immunodeficiencies Primary immunodeficiencies are genetic disorders that affect the immune system. As a result,there is a weakened response against self antigens, infections and neoplasms. This review will focus on select primary immunodeficiency syndromes with reported periodontal manifestations.

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funcin celular y humoral defectuosa y eccema (6). Pacientes con ataxia y telangiectasia a menudo desarrollan enfermedad periodontal con la edad. En este desrden, los pacientes presentan ataxia alrededor del primer ao de vida, telangiectasias oculares alrededor de los siete aos e inmunodeficiencia progresiva. Inicialmente se pens que se trataba de una deficiencia humoral, la hiperglobulinemia M tiene un componente T celular, debido a la aparicin de infecciones fngicas y por neumona por Pneumocystis carinii (7). La hiperglobulinemia M est asociada con estomatitis aftosa recurrente y con infecciones seno-pulmonares recidivantes (8).En su evolucin las aftas pueden afectar la enca y semejar una enfermedad periodontal. Generalmente estas tres alteraciones tienen una baja predisposicin a producir enfermedad periodontal, dominando las otras manifestaciones de la inmunodeficiencia. Otros desrdenes primarios de las clulas T pueden ser asociados a enfermedad periodontal, aunque no son un hallazgo caracterstico. -Dficit de Anticuerpos La Agammaglobulinemia es una inmunodeficiencia ligada al cromosoma X. Un trastorno gentico que impide la maduracin de las pre-clulas B en clulas B. Pocos estudios encuentran una relacin entre la agammaglobulinemia y la enfermedad periodontal. Trabajos del principio de la dcada de los 70 describen que exista una inflamacin y ulceracin gingival, pero posteriormente en la dcada de los 90 se rechaz esta asociacin. El sndrome de Job (Hiperinmunoglobulinemia E) es otra rara condicin gentica en la que un defecto desconocido desencadena una quimiotaxis aberrante (9). En ella, puede observarse enfermedad periodontal, tambin pueden verse anomalas en el recambio de los dientes temporales y otras alteraciones en el desarrollo de la denticin. No se ha descrito ninguna asociacin entre la inmunodeficiencia comn variable (CVID), el dficit de IgA y la enfermedad periodontal. De todos modos, han sido descritas en estos pacientes lceras en la mucosa oral y reacciones liquenoides. -Defectos en los fagocitos Dficit de adhesin leucocitaria El dficit de adhesin leucocitaria (DAL) est descrito es de un grupo de alteraciones funcionales de los neutrfilos (10). Estas alteraciones estan causadas por defectos hereditarios en las molculas de adhesin produciendo una alteracin en la capacidad de los neutrfilos para abandonar el espacio vascular. Existen al menos tres grupos genticos de DAL. En DAL I, una aberrarante expresin de la integrina beta 2 dificulta la emigracin desde el flujo sanguneo. En la DAL II, una deficiencia de la sialyl Lewis X conlleva un pobre enrollamiento y falta de adhesin al endotelio vascular. En una variante de DAL I, el defecto es menor y mientras la expresin de la integrina beta 2 es correcta, la funcin de adhesin que median estas integrinas est afectada. En estos tres casos, los PMNs no son capaces de adherirse o emigrar correctamente en presencia incluso de los factores quimiotxicos apropiados. DAL tambin se asocia a un defecto en la capacidad de los neutrfilos para opsonizar partculas (11). DAL est relacionada con una mayor susceptibilidad a padecer infecciones en la infancia, especialmente infecciones por Staphylococos y Gramm negativos, Los pacientes con LAD suelen tener una neutroflia de base y la caracterstica ms

- Lymphocyte Deficiencies: T-Lymphocytes and Combined Deficiencies Many of the inherited pediatric T-cell disorders are associated with a predisposition to periodontal disease. The mechanism underlying this association is not well understood. Hypotheses include dysregulated cytokine production by the impaired T-cells, which facilitates bone loss or infection by unusual organisms. There is experimental support for both of these hypotheses. Overproduction of both IL-1 and tumor necrosis factor has been implicated. (3,4) In addition, it is likely that there are secondary humoral and neutrophil abnormalities in the setting of profound T-cell dysfunction. The number of patients with significant inherited T-cell disorders is small and they are often treated with a curative bone marrow transplant (BMT) before periodontal disease can establish itself. It has been assumed that the mechanisms underlying the association of periodontal disease to these conditions are the same as in secondary immunodeficiency states such as HIV. Therefore, it is likely that periodontal disease can be seen in any setting where T-cell function is compromised, including secondary deficiencies such as those seen in lymphoma and malnutrition.(5) One of the inherited disorders specifically known to be associated with gingivitis and periodontitis is Wiskott-Aldrich syndrome, an X-linked disorder presenting with thrombocytopenia, defective cellular and humoral function and eczema. (6) Patients with ataxia telangiectasia often develop periodontal disease as they age. In this disorder, patients present with ataxia at about a year of age, ocular telangiectasias at about seven years of age, and have progressive immunodeficiency. Originally propsed as an humoral deficiency, hyper IgM has a T-cell component, due to the appearance of fungal infections and Pneumocystis carinii pneumonia. (7) Hyper IgM is associated with recurrent aphthous ulcers, recurrent sinopulmonary infections. (8) Over time, the aphthous ulcers can begin to erode the gingiva and may mimic periodontal disease. Generally, these three disorders have a mild predisposition to periodontal disease and the other features of the immunodeficiency are dominant. Other primary T cell disorders may be associated with periodontal disease, although it is seldom a defining feature. - Antibody Deficiencies Agammaglobulinemia is an X-linked immune deficiency. The genetic defect results in failure of maturation of pre-B cells into B cells. Few studies have observed a positive relationship between agammaglobulinemia and periodontal disease. Reports in the early 70s describe gingival inflammation and ulceration, but case series published in the 90s failed to support this association. Jobs Syndrome (hyper-immunoglobulinemia E) is another rare genetic condition in which an unknown defect leads to aberrant chemotaxis. (9) In each case, periodontal disease may be seen. In the case of hyperimmunoglobulinemia E syndrome, failure to shed primary teeth and other developmental defects of dentition are also seen. No association has been reported between common variable immune deficiency (CVID), IgA deficiency, and periodontal disease. However, oral mucosal ulcerations and lichenoid-like lesions have been reported in these patients. - Phagocyte Defects Leukocyte Adhesion Deficiency 144

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conocida de LAD es una periodontitis con rpida destruccin sea y finalmente prdida dentaria. En los casos leves de LAD, a menudo la enfermedad periodontal es el sntoma principal y el ms problemtico. -Enfermedad granulomatosa crnica Las enfermedades branulomatosas crnicas (CGD) son un grupo de alteraciones genticas en las que los neutrfilos, monocitos, basfilos, eosinfilos y macrfagos son capaces de fagocitar pero no de eliminar ciertas bacterias y gran parte de hongos. Hay una alteracin en la actividad microbiolgica debido a mutaciones en los componentes de la NADPH oxidasa, una enzima necesaria para que los leucocitos produzcan superxido. Existen cinco genotipos de CGD, y todos se ralacionan con un defecto en la produccin de superoxido (14) y el mismo rango de infecciones. Estos pacientes tienen predisposicin a sufrir infecciones micticas. Las infecciones recurrentes o persistentes pueden afectar a rganos como los ganglios linfticos, pulmones, hgado, bazo, huesos y piel (14). Clnicamente existe una gingivitis importante. No se ha descrito enfermedad periodontal con prdida sea, en cambio se pueden desarrollar aftas semejantes a la estomatitis aftosa recidivante. -Sndrome de Chediak Higashi El Sndrome de Chediak Higashi es raro, a menudo fatal, de carcter autosmico recesivo con grnulos lisosomales gigantes en los leucocitos (15, 16). Habitualmente existe una neutropenia leve. Los grnulos gigantes son secundarios a un defecto en el trnsito de los lisosomas. Consecuentemente, la muerte intracelular y la quimiotaxis estn alteradas. Adems los pacientes con el Sndrome de Chediak Higashi tienen dificultada la funcin de las clulas natural killer, sufren infecciones recurrentes y albinismo oculocutneo. Estos pacientes tienen mayor riesgo de hemorragia postoperatoria y neuropata perifrica. El Sndrome de Chediak Higashi afecta tpicamente a nios pequeos y se trata con transplante de mdula sea lo que elimina la predisposicin a sufrir enfermedad periodontal. Las formas leves tienen una aparicin ms tarda y desarrollan una extensa enfermedad periodontal antes de ser diagnosticadas. Otros desrdenes que afectan al nmero de neutrfilos y/o macrfagos -Agranulocitosis congnita Adems de las alteraciones de la funcin de los neutrfilos, hay desrdenes asociados a una disminucin en su nmero (neutropenia). La neutropenia puede ser dividida en tres categoras dependiendo del recuento absoluto de neutrfilos (RAC). Un recuento absoluto de neutrfilos entre 2000/mm3 y 1000/mm3 se considera una neutropenia leve. Pacientes con RAC entre 1000/mm3 y 500/mm3 tienen una neutropenia moderada (17). Pacientes con RAC por debajo de 500/mm3 poseen una neutropenia grave. La neutropenia es frecuentemente debida a medicamentos o enfermedades interrecurrentes, pero pueden ser debidas a defectos hereditarios en la produccin de neutrfilos, como la agranulocitosis congnita, la cual se asocia a la ausencia completa de granulocitos perifricos. Monocitos, basfilos y eosinfilos estn elevados. Algunos pacientes tienen un defecto en el receptor necesario para el crecimiento de los neutrfilos y otros pacientes tienen mutaciones en el gen de la elastasa.

Leukocyte adhesion deficiency (LAD) is a group of functional neutrophil disorders. (10) These disorders are caused by inherited defects in the expression of adhesion molecules leading to a defect in the neutrophils ability to leave the vascular space. There are at least three genetic types of LAD. In LAD I, aberrant expression of 2 integrins impairs emigration from the bloodstream. In LAD II, sialyl- Lewis X is deficient leading to poor rolling with failure to stick to venule endothelium. In LAD I variant, the defect is somewhat milder and while 2 integrin expression is intact, adhesive function via these integrins is impaired. In all three cases, PMNs are not able to adhere or emigrate properly even in the presence of the appropriate chemotactic factors. LAD is also associated with a defect in the neutrophils ability to process opsonized particles. (11) LAD is clinically associated with susceptibility to systemic infections in infancy, especially recurrent staphylococcal and gram negative bacterial infections. Patients with LAD usually have a baseline neutrophilia and the most universal feature of LAD is rapidly destructive periodontal disease resulting in significant bone loss and ultimately tooth loss. (12,13) In the milder cases of LAD, periodontal disease is often the presenting symptom and is often the most troubling feature. -Chronic granulomatous disease Chronic granulomatous disease (CGD) is a group of genetic disorders in which neutrophils, monocytes, basophils, eosinophils and macrophages are able to phagocytose but are not able to kill certain bacteria and most fungi. There is a defect in the microbicidal activity due to mutations in the components of NADPH oxidase, an enzyme necessary for leukocytes to produce superoxide. (14) There are five genetic types of CGD, but all are associated with defective superoxide production and the same range of infections. Patients with this disorder are often susceptible to fungal infections. Recurrent or persistent infections may affect many organ systems including the lymph nodes, lung, liver, spleen, bone and skin. (14) This disorder clinically presents with a significant gingivitis. Periodontal disease with bone loss has not been described. Patients are also known to develop recurrent aphthous-like ulcerations of the oral mucosal membranes. -Chediak Higashi Syndrome Chediak Higashi Syndrome is a rare, often fatal, autosomal recessive disorder that features abnormal giant lysosomal granules within the leukocytes. (15,16) Patients are also typically mildly neutropenic. The giant granules form secondary to a defect in lysosomal trafficking. Consequently, intracellular killing and chemotaxis are defective. In addition, patients with Chediak Higashi Syndrome have impaired natural killer cell function, multiple recurrent bacterial infections, and oculocutaneous albinism. These patients have an increased tendency for post operative bleeding and may have peripheral neuropathy. Chediak-Higashi syndrome is typically recognized by early childhood and treated with bone marrow transplantation which eliminates the predisposition to periodontal disease. Milder forms may have a later presentation and develop extensive periodontal disease before diagnosis.

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Casi todos los pacientes con agranulocitosis congnita tienen frecuentes enfermedades infecciosas que sucumben a lo largo de la vida sin ser necesario intervenir. Este trastorno puede ser manejado con la administracin del factor recombinante de la estimulacin de la colonia de granulocitos (G CSF). Se ha demostrado que la administracin de G CSF y stem cell factor produce un efecto correctivo en la maduracin de los neutrfilos (18). A menos que el recuento de neutrfilos sea el apropiado, los pacientes desarrollarn periodontitis. -Neutropenia cclica Los pacientes con neutropenia cclica tienen un defecto en el proceso de maduracin de las clulas pluripotenciales. Son episodios cclicos de disminucin del nmero de neutrfilos. Adems de la neutropenia cclica idioptica podra existir otra inducida por frmacos. En este grupo se incluyen las fenotiacinas, penicilinas semisintticas beta lactmicas, fenilbutazona y sulfamidas (17). Los niveles cclicos de neutrfilos se han asociado ocasionalmente a una prdida significativa de hueso periodontal. Otros tipos de neutropenia son la neutropenia crnica idioptica, neutropenia autoinmune, neutropenia crnica benigna y otras. Otras enfermedades, como el lupus eritematoso en el que los neutrfilos quedan atrapados en los tejidos, disminuyendo as el nmero de neutrfilos circulantes, tienen el poder de contribuir a una enfermedad periodontal rpidamente destructiva. Diversos Sndromes Otras alteraciones de los neutrfilos menos frecuentes son el dficit de mieloperoxidasa, deficiencia de grnulos especficos y myelokathexis (19).

TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS HEMATOLOGICOS

La teraputica aceptada para estas condiciones se centra en restaurar o mejorar la capacidad de los leucocitos para luchar frente a las infecciones. El factor estimulante de la colonia de granulocitos se ha usado como un intento inicial para incrementar el nmero de neutrfilos en la agaranulocitosis congnita. El interfern alfa () y gamma () son citoquinas producidas por las clulas T que juegan un papel vital en la estimulacin de la produccin de superxido y en el incremento de la fagocitosis. El interfern especficamente aumenta la produccin de xido ntrico (NO), contribuyendo a mejorar la muerte intracelular por los fagocitos; los pacientes con CGD son habitualmente tratados con interfern . En los ltimos aos, la terapia gentica ha sido usada efectivamente para tratar severas inmunodeficiencias (20, 21). ANOMALAS NO HEMATOLGICAS Este apartado pretende revisar algunas de las ms frecuentes enfermedades sistmicas que cursan con manifestaciones periodontales. Una revisin detallada de cada una de estas entidades est fuera del alcance de este artculo. Diabetes Mellitus Se ha asociado con Diabetes Mellitus tipo 1 y 2 una enfermedad periodontal rpidamente destructiva (22, 23). Los pacientes con DM tienden a mostrar inflamacin gingival severa y prdida de

Other Disorders Affecting the Numbers of Neutrophils and/or Macrophages -Congenital Agranulocytosis In addition to disorders of neutrophil function, there are disorders associated with low neutrophil number (neutropenia). Neutropenia can be divided into three categories depending on the absolute neutrophil count (ANC). An absolute neutrophil count below 2000/mm3 and above 1000/mm3 is considered mild neutropenia. Patients with ANC between 1000/mm3 and 500/mm3 are considered to be moderately neutropenic. (17) Patients with an ANC below 500/mm3 are considered severely neutropenic. Neutropenia is most often due to medications or intercurrent illness, but can be due to inherited defects in neutrophil production. One such disease resulting in neutropenia is congenital agranulocytosis. Congenital agranulocytosis is a term which is usually associated with the complete absence of peripheral granulocytes. Monocytes, basophils and eosinophils are actually elevated. Some patients have defects in a receptor required for neutrophil growth and other patients have mutations in the elastase gene. Nearly all patients with congenital agranulocytosis have frequent infectious diseases and ultimately succumb early in life without intervention. The disorder may be managed with the administration of recombinant granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF). It has been shown that co-administration of G-CSF with stem cell factor provides an effective correction of neutrophil maturation. (18) Unless the neutrophil count is appropriately corrected, patients will develop periodontitis. -Cyclic neutropenia Patients with cyclic neutropenia have a defect in the pluripotent stem cell maturation process. There are cyclical episodes where neutrophil counts are diminished. In addition to idiopathic cyclic neutropenia, there can be neutropenia induced by pharmaceutical agents. This group includes phenothiazides, semi-synthetic beta lactam penicillins, phenylbutazone and sulfonamides. (17) The cycling neutrophil levels have occasionally been associated with significant periodontal bone loss. Other types of neutropenias include chronic idiopathic neutropenia, autoimmune neutropenia, chronic benign neutropenia, as well as others. Additional diseases, including systemic lupus erythematosus in which neutrophils are sequestered in tissue components, thus lowering the circulating neutrophil count, have the potential of contributing to rapidly destructive periodontal disease. Miscellaneous syndromes Other less common neutrophil disorders include myeloperoxidase deficiency, specific granule deficiency, and myelokathexis. (19)

THERAPY FOR HEMATOLOGIC DISORDERS

The therapeutic approach for the conditions described above focuses on restoring or improving the leukocyte capacity to fight infection. Granulocyte colony stimulating factor has been used as an initial approach to elevate neutrophil counts in congenital agranulocytosis. Interferon alpha () and gamma () are cyto-

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soporte en comparacin con los no diabticos. En los diabticos tipo 1 se ha detectado que cuanto mayor es el perodo en el que al paciente se le ha diagnosticado DM, mayor es la prdida de soporte. Adems los pacientes con un mal control de la glucemia tienden a sufrir una mayor prdida de hueso que aquellos que estn relativamente bien controlados. La etiologa asociada a la rpida destruccin vista en el periodonto de los pacientes con DM es incierta, a pesar de las teoras que han sido propuestas. Los cambios vasculares asociados a DM podran no permitir una correcta cicatrizacin de las heridas. Una vez se ha establecido la lesin periodontal, los cambios vasculares podran impedir la cicatrizacin adecuada. Otra teora sugiere que la hiperglucemia puede ser un factor estimulante de la colagenasa, y la actividad de la colagenasa se basa en la ruptura del colgeno y prdida de soporte. Ha sido comprobado que la hiperglucemia puede alterar la funcin neutrfila en los tejidos periodontales. Algunos o todos de los mecanismos propuestos pueden ser factor o factores etiolgicos para la destruccin periodontal rpida observada en la mayora de estos pacientes. Es importante tener en cuenta los sntomas clsicos de DM que son poliuria, polidipsia y polifagia, as como el desarrollo de neuropatas perifricas en pacientes jvenes que presentan enfermedad periodontal extensa. El diagnstico de DM se basa en la determinacin de los niveles de glucosa circulante en suero y en la concentracin de hemoglobina A1C. Las manifestaciones orales han sido previamente descritas en otros artculos (23). El manejo de la DM depende del tipo de defecto en las clulas pancreticas y en la capacidad de sintetizar insulina. Histiocitosis de clulas de Langerhans La Histiocitosis de clulas de Langerhans (HCL) es un proceso en el cual hay una proliferacin difusa de clulas que muestran una morfolgica e inmunofenotpicamente similares a las clulas de Langerhans. Esta enfermedad era conocida como histiocitosis X (6). Mltiples enfermedades eran tradicionalmente agrupadas en subcategoras de la histiocitosis X como el granuloma eosinfilo, la enfermedad de Letterer-Siwe y la enfermedad de Hand Schller Christian. La excesiva proliferacin de clulas de Langerhans derivadas de la mdula sea caracteriza a estas enfermedades. Algunos pacientes pueden presentar la trada de exoftalmos, diabetes inspida y lesiones osteolticas. Tras un exmen periodontal, los pacientes mostraban una avanzada prdida de hueso alveolar, movilidad dentaria y prdida prematura de dientes. El diagnstico de HCL se hace mediante estudios rutinarios y de inmunohistoquimia de los tejidos afectados. Radiogrficamente, esta enfermedad se presenta clsicamente como en dientes flotantes. El tratamiento de HCL incluye el uso de agentes citotxicos como la vincristina, la ciclofosfamida y el metotrexate. Lesiones aisladas pueden beneficiarse de la radioterapia. Hipofosfatemia La hipofosfatemia es una condicin ligada a la disminucin de las fosfatasas alcalinas en suero. Los niveles de fosfatasas alcalinas se correlacionan con el potencial de mineralizacin. Hay cuatro patrones fenotpicos diferentes mediante los cuales se expresa esta enfermedad, todos se asocian a mutaciones en el

kines produced by T cells that play a vital role in stimulating superoxide production and increasing phagocytosis. Interferon specifically increases the production of nitric oxide (NO), contributing to enhanced intracellular killing by phagocytes -; as a result, patients with CGD are usually treated with interferon- In recent years, gene therapy has been used to effectively treat severe combined immunodeficiency. (20, 21) NON HEMATOLOGIC ABNORMALITIES This section aims to review some of the most frequent systemic diseases that occur with periodontal manifestations. A detailed review of each one of these entities is out of the scope of this paper. Diabetes mellitus A rapidly destructive form of periodontal disease has been associated with diabetes mellitus (DM) type 1 and 2. (22,23) Patients with DM tend to exhibit more severe gingivital inflammation and attachment loss compared to non-diabetic controls. In type 1 diabetics it has been noted that the longer the period of time that the patient has been diagnosed with DM, the greater the attachment loss. Additionally, patients who present with poor glycemic control tend to exhibit more severe bone loss than those that are relatively well controlled. Interestingly, the etiology associated with the rapid destruction seen in the periodontium of patients with diabetes is unclear, though a number of theories have been proposed. Vascular changes that are associated with DM may not allow for proper wound healing. Once a periodontal lesion is established, vascular changes may impede the proper stages of healing. Another theory suggests that hyperglycemia can be a stimulant of collagenase activity, and collagenase activity results in collagen breakdown and attachment loss. It has been proven that hyperglycemia can alter neutrophil function in periodontal tissues. Some or all of the noted proposed mechanisms may be the etiologic agent(s) for the rapid periodontal destruction observed in this patient population. It is important to be aware of the classic cardinal signs of DM, polyuria, polydipsia and polyphagia as well as the development of peripheral neuropathies in a young patient that presents with extensive periodontal disease. The diagnosis of DM is based on fasting levels of circulating serum glucose and hemoglobin A1C concentration. The oral implications have been previously described elsewhere. (23) Management of DM depends on the type of defect in pancreatic beta cells and the capacity to synthesize insulin. Langerhans Cell Histiocytosis Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a condition in where there is widespread proliferation of cells that display morphologic and immunophenotypic similarities to Langerhans cells. This disease was formerly known as histiocytosis X. (6) Multiple diseases were traditionally grouped into sub-categories of histiocytosis X as eosinophilic granuloma, Letterer-Siwe disease and Hand Schller Christian disease. Excessive proliferation of specialized bone marrow-derived Langerhans cells characterizes the disease. Some patients may present with the triad of exophthalmoses, diabetes insipidus and destructive bony lesions. Upon periodontal examination, patients exhibit advanced alveolar bone loss, loosening of the teeth and premature tooth loss. 147

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gen de las fosfatasas alcalinas. A nicel dental, existe una ausencia de cemento y taurodontismo (24). La ausencia de cemento no permite la adecuada unin del diente al ligamento periodontal mediante las fibras de Sharpey. Los pacientes con hipofosfatemia consecuentemente pueden sufrir una enfermedad periodontal de rpida destruccin y exfoliacin temprana de la denticin temporal y permanente. El tratamiento de la hipofosfatemia vara en funcin de la fase y de la clasificacin, en la mayora de los casos centrada en el tratamiento de las deformidades seas y en la implicacin sistmica. El control de la hipercalcemia es un punto importante y los suplementos de vitamina D pueden mejorar las manifestaciones clnicas. Sndrome de Ehlers-Danlos El SED es un grupo heterogneo de alteraciones del tejido conectivo caracterizado por elasticidad cutnea, fragilidad tisular e hiperlaxitud articular. Un tipo de SDE, es el tipo VII, un sndrome congnito asociado a una severa reabsorcin periodontal, que puede llevar a prdida prematura de dientes. Estos pacientes comparten las caractersticas de SDE excepto que ellos sufren una hiperlaxitud articular muy leve (25). Sndrome de Down El SD es una enfermedad hereditaria resultado de la trisoma del cromosoma 21. Este sndrome es causa frecuente de retraso mental en nios. Se ha asociado a enfermedad periodontal. La etiologa exacta de la enfermedad periodontal se desconoce pero se han propuestos varios mecanismos entre ellos una disregulacin de las metaloprotenas de la matriz, inmunodeficiencia de clulas T, defectos funcionales en los neutrfilos y posibles diferencias en la sntesis de colgeno (26). Sndrome de Papillon- Lefevre Los pacientes con Sndrome de Papillon-Lefevre tambin tienen una alteracin cualitativa de los neutrfilos. Aunque todava hay controversia de la implicacin de los neutrfilos en esta enfermedad, los neutrfilos aislados de estos pacientes muestran defectos en la quimiotaxis y alteracin de la produccin de superxido. Los sntomas clnicos del sndrome son hiperqueratosis y marcas en las palmas de las manos y plantas de los pies. La periodontitis rpidamente destructiva es un hallazgo muy comn y puede afectar a la denticin primaria y/o secundaria (27). En este sndrome la mutacin del gen que codifica la dipeptil peptidasa (DDR I), ms conocida como catepsina agresiva C, lleva a un leve incremento en las infecciones en general y a una dramtica susceptibilidad a sufrir periodontitis.

EVALUACION DIAGNOSTICA DEL NIO CON PERIODONTITIS

Cuando se sospecha una inmunodeficiencia en un paciente joven con enfermedad periodontal, son tiles muchos estudios de laboratorio. Los antecedentes y la historia clnica determinan las pruebas de laboratorio. Muchos de los nios con enfermedades sistmicas que requieren tratamiento periodontal han estado previamente en contacto con un grupo de especialistas. De todos modos, en algunos casos las manifestaciones orales pueden preceder a otras manifestaciones. El clnico debe conocer de los signos de las infecciones orales recurrentes en recin nacidos y nios pequeos, como sangrado gingival persistente asociado

The diagnosis of LCH is via routine and immunohistochemical studies of the affected tissue. Radiographically, this disease will present with characteristic floating teeth. Management of LCH includes therapy with cytotoxic agents like vincristine, cyclophosphamide and methothrexate. Isolated lesions may benefit from radiation. Hypophosphatasia Hypophosphatasia is a condition associated with a decrease in serum alkaline phosphatase. Alkaline phosphatase levels correlate well with mineralization potential. There are four different phenotypic patterns of expression of the disease, all of which are associated with mutations in the alkaline phosphatase gene. Dentally, there is absence of cementum and taurodontism. (24) The absence of cementum does not allow proper attachment of the tooth to the periodontal ligament via Sharpeys fibers. Patients with hypophosphatasia may therefore have an associated rapidly destructive periodontal disease and early exfoliation of the primary and permanent dentition. Treatment for hypophosphatasia varies depending on its stage and classification, mostly focused on treating bony deformities and multisystemic involvement. Control of hypercalcemia is an important factor and vitamin D supplements can improve the clinical presentation. Ehlers-Danlos Syndrome (EDS) EDS refers to a heterogeneous group of connective tissue disorders characterized by skin elasticity, tissue fragility, and joint hypermobility. One type of EDS, EDS Type VIII, an inherited syndrome, has been associated with severe resorptive periodontitis, which can lead to early tooth loss. These patients share the classic features of EDS except they present with very mild joint hypermobility. (25) Downs Syndrome Downs syndrome is an inherited disorder resulting from trisomy of chromosome 21. This syndrome is a common cause of mental handicap in children. It has been associated with periodontal disease in children. The exact etiology for the periodontal disease associated with Downs syndrome is speculative, but various mechanisms have been proposed including dysregulation of matrix metalloproteinases, T-cell immunodeficiency, functional neutrophil defects and possible differences in collagen biosynthesis. (26) Papillon-LeFevre Syndrome Patients with Papillon-LeFevre Syndrome also exhibit a qualitative neutrophil disorder. Although there is still some controversy on neturophil function in this disease, neutrophils isolated from affected individuals can exhibit defects in neutrophil chemotaxis and impaired superoxide production.ref Clinical expression of the syndrome includes hyperkeratosis and pitting in palms and soles. Rapidly destructive periodontitis is an almost universal finding and may affect the primary and/or secondary dentitions. (27) In this syndrome, mutation of the gene encoding dipeptidyl peptidase I (DDRI), formerly known as aggressive cathepsin c, leads to a mild increase in infections overall, and a dramatic susceptibility to periodontitis.

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con eritema y prdida rpida de hueso. En muchos pacientes, la extensin de la destruccin periodontal ocurre en relativa ausencia de placa dental y clculo. En pacientes con una historia clnica sugestiva de enfermedad neutrfila (abscesos recurrentes, micosis, lceras mucocutneas que no cicatrizan, infecciones recurrentes por Staphylococos), es importante evaluar la funcin y el nmero de neutrfilos. Un recuento alterado lleva a determinar si un paciente tiene un nmero normal de neutrfilos. El recuento absoluto de neutrfilos (RAN) mayor de 1000/mm3 es suficiente para hacer frente a la bacteriemia causada por los tratamientos dentales. Mientras la neutropenia es la alteracin de los neutrfilos ms comnmente asociada a la enfermedad periodontal, las alteraciones de la funcin tienen connotaciones especficas y deberan ser consecuentemente investigadas. Desafortunadamente, los estudios funcionales de neutrfilos no estn ampliamente disponibles y a menudo dificultan saber que condiciones adversas dificultan a la funcin. Los estudios funcionales deberan estar al alcance de los centros de atencin terciaria y podran ser de un valor inestimable en la valoracin de un paciente en que sospecha disfuncin neutrfila. Una de las pruebas para la enfermedad granulomatosa crnica es un ensayo en el que se detecta la produccin de superxido (24). Otro prueba para evaluar la funcin de los neutrfilos es el test de la quimiotaxis y fagocitosis. Otras evaluaciones hematolgicas podran ser tiles en el diagnstico. Los pacientes con aumento de IgE o Sndrome de Job a menudo presentan niveles de IgE en suero mayores de 2000UI/ml (9, 28). La hipofosfatemia es diagnosticada por la determinacin de fosfatasa alcalina en suero y por la imagen radiogrfica caracterstica en dientes flotantes (24). En los pacientes con infecciones que sugieren una alteracin en las clulas T como infecciones oportunistas, infecciones virales o infecciones micticas, debera hacerse una valoracin del nmero y funcin de las clulas T. El anlisis del fenotipo de las clulas T mediante citometra de flujo est ampliamente disponible y requiere una modesta cantidad de sangre. Los datos que pueden obtenerse son tales como el total de las clulas T CD3 positivas, de clulas T helper CD4 positivas y clulas T citotxicas CD8. Aunque la citometra de flujo revela slo un porcentaje del total de la poblacin celular, es un dato relevante y nos ayuda a determinar el nmero de linfocitos en el recuento total (CBC). Un recuento de clulas T menor de 1000/mm3 y un nmero de CD4 o CD8 menor de 400/mm3 son anmalos para la mayora de los grupos de edad. Los anlisis de la funcin de las clulas T no estn ampliamente disponibles ni tampoco estandarizados en USA. Estas pruebas requieren grandes cantidades de sangre y son muy caras, pero cuando hay una importante sospecha de una inmunodeficiencia son muy fiables (29). La base de estos estudioses estimular al mximo la proliferacin de los linfocitos y son ensayos de estimulacin de los linfocitos y anlisis de la mitognesis. Un marcador para la proliferacin (normalmente la incorporacin de la timidina en el DNA recin sintetizado) es medido 3-5 das despus (29). El papel del odontlogo en el tratamiento de la enfermedad periodontal en pacientes jvenes con estos desrdenes es estar alerta sobre el potencial riesgo de infeccin y la disminucin de la respuesta frente a la inflamacin encontrada en algunos de

DIAGNOSTIC EVALUATION OF A PEDIATRIC PATIENT PRESENTING WITH PERIODONTITIS

When an underlying immunodeficiency is suspected in a young patient with periodontal disease, several laboratory studies are helpful. The clinical setting and history direct the laboratory evaluation. Most of the children with systemic disorders that require periodontal treatment have previously gone through a complete medical workup. However, in some cases oral features may precede other manifestations. The clinician should be aware of signs of recurrent oral infection in neonates and young children, persistent gingival bleeding with associated erythema and rapidly advancing bone loss. In many patients, the extent of periodontal destruction occurs in the relative absence of dental plaque and calculus. For patients with a clinical history suggestive of neutrophil disease (recurrent abscesses, fungal disease, mucocutaneous non-healing ulcers, or recurrent Staphylococcal infections), it is important to evaluate neutrophil numbers and function. A CBC with a differential count will allow one to determine whether a patient has normal neutrophil number. Absolute neutrophil counts (ANC) greater than 1000/mm3 suffice to protect from bacteremia caused by dental procedures. While neutropenia is the most common neutrophil disorder associated with periodontal disease, alterations of function have specific interventions and should therefore be specifically investigated. Unfortunately, functional studies of neutrophils are not widely available and are often difficult to obtain because shipping adversely affects neutrophil function. Functional studies should be available at most tertiary care centers and can be invaluable in evaluating a patient for suspected neutrophil dysfunction. One such test for chronic granulomatous disease includes an assay test which detects superoxide production. (24) Other assays for neutrophil function include chemotaxis and phagocytosis testing. Other hematologic evaluations may also be helpful for diagnosis. Hyper IgE or Jobs syndrome patients often present with a serum IgE >2000IU/ml (9,28) Hypophosphatasia is diagnosed by serum alkaline phosphatase levels and characteristic radiographic appearance of floating teeth. (24) Patients with significant infections suggestive of a T-cell disorder such as opportunistic infections or difficulty in clearing viral or fungal infections should have an evaluation of T cell numbers and their function. T cell phenotype analysis by flow cytometry is widely available and requires a modest amount of blood. Data that can be obtained include the numbers of total CD3-positive T cells, CD4-positive T helper cells, and CD8-positive cytotoxic T cells. Since flow cytometry reports only a percent of the total population which bears the relevant marker, it is helpful to have a lymphocyte count from a complete blood count (CBC) so the absolute number of each cell type can be determined. T cell counts less than 1000/mm3 and CD4 or CD8 counts below 400/mm3 are abnormal for most age groups. T cell function analyses are not as widely available and are not standardized across the United States. These tests require substantial volumes of blood and are very expensive, but are certainly warranted when an immunodeficiency is strongly suspected. (29) The basis of these studies, which are often referred to as lymphocyte stimulation assays

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ellos. Las inmunodeficiencias primarias se manifiestan generalmente durante los primeros meses de vida, con la aparicin de infecciones recurrentes que son resistentes a la antibioticoterapia. Se enfatiza en la necesidad de realizar profilaxis. En situaciones de emergencia los actos quirrgicos estn limitados y sern permitidos una vez conocido el estado general del paciente. Los odontlogos deberan conocer los efectos de la medicacin usada en nios y su impacto en los tejidos orales, y que ese tratamiento puede modificarse para minimizar estos efectos.

or lymphocyte mitogen analyses, is to maximally stimulate the lymphocytes to proliferate. A marker for proliferation (usually thymidine incorporation into newly synthesized DNA) is then measured after 3-5 days. (29) The role of the dentist when treating periodontal disease in young patients with these disorders is to be aware of the potential role of infection and decreased response to inflammation found in some of them. Primary immune deficiencies will generally manifest during the early months of life, with the appearance of recurrent infections which are recalcitrant to antibiotic therapy. The need for frequent recall prophylaxis is emphasized. Limitation of surgical procedures to emergent situations and when overall patient status is known and allows for such intervention is prudent. Dentists should be aware of the side effects of medications used to treat these children and their impact on oral tissues, so that treatment can be modified in order to minimize these effects.

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