UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE CIENCIAS | DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Laboratorio de Control de Calidad Farmacéutico
Informe 2
CONTROL DE CALIDAD DE MATERIAL DE ENVASE
Nicole Andrea Moyano Cano C.C. 1000349257 nmoyano@unal.edu.co
Cesar Iván Espinosa Vanegas C.C. 1010242000 cespinosav@unal.edu.co
________________________________________________________________________________
1. FECHA DE REALIZACIÓN DE LAS SESIONES PRÁCTICAS
• Sesión 1: 20 de marzo de 2024
• Sesión 2: 24 de julio de 2024
• Sesión 3: 31 de julio de 2024
2. INFORMACION DE LA MUESTRA
- Fecha de recepción: 20 de marzo de 2024
- Fecha de entrega del informe: 23 de agosto de 2024
- Tipo de muestra: Sólida
- Nombre de la muestra: Frascos de vidrio ámbar grande
- Muestra número: 12
- Procedencia de la muestra: Laboratorio de control de calidad
-
- Descripción de la muestra: 9 frascos grandes de vidrio tipo ámbar, junto a tapas tipo rosca de
color blanco y sello interno color azul.
3. ANÁLISIS SOLICITADOS Y RESULTADOS
Tabla 1. Pruebas y resultados para control de calidad de frascos de vidrio ámbar grande
Criterio de Resultados
Ensayo Norma-método Concepto
aceptación obtenidos
AFIDRO control Tolerancia que Tolerancia
CUMPLE
Determinación de capacidad de calidad de no exceda 2,7 de 0,5 mL
envases de vidrio mL
Envases - Vidrio
Determinación del volumen
〈660〉 USP-NF 31 %CV < 2,0% 0,4% CUMPLE
de llenado
2023 #3
No debe haber No hay
AFIDRO control presencia de presencia
Determinación de presencia CUMPLE
de calidad de partículas en el de
de partículas
envases de vidrio interior del partículas
frasco
1
Criterio de Resultados
Ensayo Norma-método Concepto
aceptación obtenidos
No debe haber
AFIDRO control
presencia de
de calidad de No hay
Grasa grasas en el CUMPLE
envases de vidrio grasas
interior de los
frascos
Método interno kit
Prueba de arsénico 0,1 µg/g 0,0 µg/g CUMPLE
de arsénico
A: Altura total CUMPL
0,12
(cm) E
B: Diámetro del CUMPL
1,32
cuerpo (cm) E
C: Altura del CUMPL
1,24
cuerpo (cm) E
NO
D: Altura de la
2,14 CUMPL
boca (cm)
E
E: Diámetro NO
interno boca 2,29 CUMPL
(cm) E
F: Diámetro
AFIDRO control CUMPL
externo boca %CV < 0,47
Dimensiones de calidad de E
(cm) 2,0%
envases de vidrio
NO
G: Pasos de
4,53 CUMPL
rosca (cm)
E
H: Diámetro del CUMPL
0,89
anillo (cm) E
NO
I: Espesor pared
2,78 CUMPL
del cuerpo (mm)
E
J: Espesor del CUMPL
0,33
fondo (mm) E
K: Altura al
CUMPL
punto de llenado 0,52
E
(cm)
2
Criterio de Resultados
Ensayo Norma-método Concepto
aceptación obtenidos
Después de 5 Después de
AFIDRO control minutos el agua 5 minutos
NO
Hermeticidad de cierre de calidad de no debe haber el agua
CUMPLE
envases de vidrio penetrado en el penetró en
envase el envase
Envases - Vidrio
Resistencia hidrolítica
〈660〉 USP-NF 31 Máx. 3,8 ml 3,0 ml CUMPLE
superficial
2023 #3
Envases - Vidrio
Transmisión espectral 〈660〉 USP-NF 31 10 % 0% CUMPLE
2023 #3
4. DATOS Y CÁLCULOS EFECTUADOS EN LA OBTENCIÓN DE LOS RESULTADOS
a) Determinación de capacidad
Tabla 2. Determinación de capacidad
Parámetro Envase más liviano Envase más pesado
Peso de envase (g) 93,1 93,6
Volumen de llenado (mL) 122,3 122,9
Diferencia volumen (mL) 0,6
Tolerancia para el frasco (mL) 2,7
Figura 1. Gráfico de capacidad Vs tolerancia en mL manual Afidro
b) Determinación del volumen de llenado
3
Tabla 3. Determinación de volumen de llenado
Envase peso frasco vacío peso frasco en rebose Volumen
1 93,6 229,5 135,9
2 93,2 229,2 136,0
3 93,3 229,7 136,4
4 93,1 229,7 136,6
5 93,5 229,5 136,0
6 93,1 229,7 136,6
7 93,1 228,5 135,4
8 93,4 228,3 134,9
9 93,3 229,7 136,4
Promedio+dVs 136,0
Vol. Llenado 122,4
Desviación estándar 0,6
%CV 0,4%
c) Grasa: Se sometió el frasco a un lavado cuidadoso usando agua destilada para mirar posibles
contaminantes orgánicos al interior del frasco que pudieran generar alguna película, pero
tampoco se percibió rastro de alguna orgánica o grasosa.
d) Prueba de arsénico: Se realizo una dilución de una solución madre (Sm) que tenía una
concentración de 100ppm de arsénico, de esta se tomó 1 alícuota de mL y se llevaron a 10
ml, para obtener una dilución (SE1) de 10 ppm. De (SE1) se tomó 1 mL y se llevó a 100mL
para hacer una solución (SE2) con una concentración de 0,1 ppm. Por último, de la solución
(SE2) se tomaron 25 mL y se llevaron a 100mL para hacer una solución (SE3) de 0,025 ppm.
Figura 2. Patrones de estándar de arsénico de 0,1 y 0,025 mg/L
4
Figura 3. Prueba de arsénico realizado con el lixiviado de vidrio superficial
Figura 4. Reacciones involucradas en el kit de arsénico
Procedimiento kit de arsénico: Para la prueba de arsénico se usó el kit mQuant que consta de
un proceso semicuantitativo por comparación visual, el paso a paso del kit es, llene el frasco
con 60 mL de la muestra y se agregan 2 gotas del reactivo As-1 este es una solución
antioxidante que se utiliza para reaccionar con los iones sulfatos que liberara la solución al
agregar el reactivo As-2, de este agregamos una cucharada roja de un ácido en polvo, con el
objetivo de oxidar el arsénico, posteriormente con la cuchara verde se agrega una cucharada
de As-3 este es zinc el polvo que reacciona con el ácido sólido y libera iones hidronio que
generan las arcinas que posteriormente reaccionan con las tiras indicadoras de bromuro de
mercurio que se ponen en la boca del frasco.
e) Determinación de presencia de partículas: Se realiza una inspección visual bajo luz artificial
para identificar cualquier partícula, mancha o residuo visible en el interior y exterior del
frasco, pero no se percibió ningún rastro de contaminante.
5
Figura 5. Prueba de presencia de partículas
f) Dimensiones: Se realiza la toma de medidas para los 9 frascos suministrados empleando un
calibrador de acuerdo con las directrices del manual Afidro. Sin embargo, para el caso de
las medidas I (Espesor pared del cuerpo) y J (Espesor del fondo) solo se realiza la medición
para 5 fragmentos de los envases, teniendo en cuenta que para realizarlo es necesario
romper el frasco.
Figura 6. Dimensiones frasco de hombro curvo
Tabla 4. Determinación de dimensiones
Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco
Dimensión Promedio CV
1 2 3 4 5 6 7 8 9
A: Altura
10,57 10,56 10,54 10,57 10,56 10,57 10,56 10,54 10,54 10,56 0,12
total (cm)
B: Diámetro
del cuerpo 5,36 5,21 5,27 5,23 5,22 5,37 5,36 5,32 5,38 5,30 1,32
(cm)
C: Altura
del cuerpo 7,11 7,31 7,22 7,30 7,29 7,12 7,13 7,10 7,13 7,19 1,24
(cm)
6
Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco
Dimensión Promedio CV
1 2 3 4 5 6 7 8 9
D: Altura de
la boca 1,58 1,63 1,59 1,62 1,63 1,59 1,54 1,60 1,54 1,59 2,14
(cm)
E: Diámetro
interno boca 1,93 1,89 1,88 1,90 1,82 1,92 1,95 1,92 1,97 1,91 2,29
(cm)
F: Diámetro
externo 2,82 2,85 2,82 2,82 2,83 2,82 2,83 2,83 2,80 2,82 0,47
boca (cm)
G: Pasos de
0,62 0,59 0,58 0,56 0,57 0,63 0,62 0,62 0,63 0,60 4,53
rosca (cm)
H:
Diámetro
2,87 2,83 2,82 2,87 2,88 2,88 2,88 2,89 2,84 2,86 0,89
del anillo
(cm)
I: Espesor
pared del
2,00 2,10 1,99 2,10 2,00 NA NA NA NA 2,04* 2,78
cuerpo
(mm)
J: Espesor
del fondo 3,42 3,43 3,42 3,44 3,41 NA NA NA NA 3,42* 0,33
(mm)
K: Altura al
punto de
7,51 7,42 7,56 7,53 7,52 7,52 7,51 7,53 7,49 7,51 0,52
llenado
(cm)
*Promedio corresponde para el número de frascos que fueron medidos
g) Hermeticidad del cierre: Se emplea el método 12 del manual Afidro modificada. Para
realizar esta prueba se tapa al torque necesario un envase que se encuentre integro. Se
coloca en un desecador que presenta azul de metileno, en lugar de agua con tensioactivo,
sumergido durante 5 minutos empleando vacío. Se aplica adicionalmente vacío transcurrido
el tiempo, fue posible observar restos del líquido azul en la tapa de rosca del frasco (foto 8).
Figura 7. Cámara de vacío empleada para prueba de hermeticidad
7
Figura.8 Resultado prueba de hermeticidad del cierre
h) Resistencia hidrolítica: Como primer paso fue necesario estandarizar una solución de ácido
clorhídrico previamente preparada. Se realiza empleado como patrón primario trometamina,
junto a 50 mL de agua y dos gotas de verde de bromocresol SR. Se valora hasta punto final
de color amarillo pálido. Posteriormente se realiza una dilución tomando 5 mL de ácido
clorhídrico 1,14 N, de forma que se obtiene una solución 0,01 M de ácido clorhídrico para
realizar prueba de resistencia hidrolítica.
Tabla 5. Estandarización de ácido clorhídrico con indicador
Parámetro Estandarización 1 Estandarización 2 Estandarización 3
Peso patrón primario (mg) 608,1 595,0 601,5
Volumen de HCl gastado (mL) 4,350 4,350 4,300
Normalidad (N) 1,15 1,13 1,15
Promedio (N) 1,14
Desviación estándar (N) 0,01
1 𝑚𝐸𝑞 𝐶15 𝐻13 𝑁𝑂3 1 𝑚𝐸𝑞 𝐻𝐶𝑙 1
608,1 𝑚𝑔 𝐶15 𝐻13 𝑁𝑂3 ∗ ∗ ∗ = 1,15 𝑁 𝐻𝐶𝑙
121,14 𝑚𝑔 𝐶15 𝐻13 𝑁𝑂3 1 𝑚𝐸𝑞 𝐶15 𝐻13 𝑁𝑂3 5,20 𝑚𝑙 𝐻𝐶𝑙
Se realiza prueba de resistencia hidrolítica de vidrio superficial según lo descrito en Envases - Vidrio
〈660〉 USP-NF 2023 #3. Se elimina cualquier residuo, se deposita agua exenta de dióxido de carbono
hasta volumen de llenado (122,4 ml). Posteriormente se colocan 3 envases preparados como se
describe anteriormente en el autoclave a 121 ± 1° durante 60 ± 1 minutos. Debe llevarse a cabo la
valoración idealmente en la primera hora después de retirarlos del autoclave. Se combina el líquido
de los 3 envases; se introducen 100 mL en cada Erlenmeyer (3 para envases con volumen de llenado
mayor a 100 mL), junto a un Erlenmeyer con la misma cantidad de aguanta exenta de dióxido de
carbono, para emplearse como blanco.
Se agrega en cada Erlenmeyer 0,2 mL de Solución rojo de metilo (que previamente paso por un
análisis de sensibilidad donde se observó correcto funcionamiento, de acuerdo con el procedimiento
descrito en la farmacopea USP-NF, se genera el viraje del indicador al adicionar 0,1 ml de NaOH
0,02 M). Se valora con ácido clorhídrico 0,01 M., teniendo en cuenta que el indicador empleado
presenta un viraje en un pH de 4 (figura 9):
8
Figura 9. Viraje indicador rojo de metilo (arriba pH < 4 color rojo; abajo pH > 6 color amarillo)
Figura 10. Prueba de resistencia hidrolítica (derecha: punto de equivalencia; izquierda: previo a
punto de equivalencia)
Tabla 6. Resultados prueba de resistencia hidrolítica vidrio superficial
Parámetro Réplica 1 Réplica 2 Réplica 3
Volumen gastado (mL) 3,4 3,5 3,4
Blanco (mL) 0,4
Volumen gastado-blanco (mL) 3,0 3,1 3,0
Promedio (mL) 3,0
Desviación estándar (mL) 0,1
i) Transmisión espectral: Para esta prueba se rompe un envase, se selecciona un trozo lo más
plano posible. Su borde fue cubierto con un recuadro de cinta de enmascarar, al cual se le
paso un marcador oscuro por encima. Se busca evitar huellas dactilares en la zona de vidrio
que va a ser leído. Se mide la transmitancia en un espectrofotómetro Unicam UV-VIS (figura
10) en una región de 290 a 450 nm con intervalo de 1nm. Se emplea la transmitancia del
vacío-aire como blanco. Independientemente del tipo y capacidad del envase de vidrio, la
transmisión espectral observada para envases de vidrio coloreado para productos no
parenterales no supera el 10% en el intervalo de 290 a 450 nm. Para la muestra se observa un
máximo en 356 nm, con un valor de 0,4%.
9
Figura 9. Transmitancia en la región 290nm - 450 nm de la muestra de vidrio ámbar
Figura 10. Equipo UV-VIS empleado en la prueba
5. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
a) Determinación de capacidad: Para dicho ensayo se pesaron todos los 9 frascos utilizados en la práctica
de envase y empaque y a partir de dichos pesos se tomó el frasco más pesado y liviano, llevándose
ambos hasta el volumen de llenado con el fin de determinar cuál es su tolerancia en mL y si esta es
muy amplia entre envases, en esta se encontró una diferencia de apenas 0,6 mililitros lo que nos indica
que dichos frascos presentan una tolerancia aceptable ya que para frascos que tengan un contenido
de 120-130 mL Estos no deben superar una tolerancia de su volumen de ±2,7mL lo que nos indica
que para nuestro producto final dichos frascos si presentan una cohesión entre ellos y el producto que
se les dispense.
b) Determinación del volumen de llenado: Para el ensayo de determinación de volumen de llenado se
tomaron todas las muestras ya que si se considera que estas son la muestra de un lote para que dicho
valor de volumen de llenado se considere estadísticamente correcto se debe tomar una muestra
significativa, de dichos frascos se pesó y llevo todos y cada uno a rebose y nos dio que el volumen
de llenado es de 122,4 mL dicho valor nos ayudó determinar el número de muestras necesarias para
hacer la prueba de vidrio superficial, arsénico entre otras.
c) Grasas: Para el ensayo de grasa se vertió agua destilada dentro de todos los frascos, posterior mente
se desechó dicha agua al desagüe, se observó que en los frascos el agua presentaba un flujo constante
y se verificó igualmente que al ver los frascos no se presentara ningún cumulo de gotas ni una película
10
oleosa, lo que nos indica que los frascos no presentaban ninguna grasa en su interior. Esto es muy
importante ya que dicha prueba se hace con la finalidad de garantizar que el envase recibido no es un
riesgo para nuestro producto terminado y este se encuentra en perfecto estado.
d) Prueba de arsénico mQuant: La prueba de arsénico se hace en los envases de vidrio debido a que el
arsénico es un metaloide altamente tóxico y carcinogénico, esto hace que se deba tener un amplio
control de los envases de vidrio, adicional a esto existió un periodo donde el arsénico se utilizaba
para blanquear el vidrio, razón por la cual podría llegar a estar presente en un envase de vidrio. Con
esto en mente se realizaron 2 estándares de As con una concentración definida a partir de una solución
madre donde se puede ver claramente como se debe ver una muestra de arsénico positiva de una
coloración amarilla pálida en los bordes de la prueba (0,025 mg/L) o amarilla ocre (0,1 mg/L).
Comparando la muestra que fue realizada con el lixiviado previamente preparado de la muestra de
vidrio ámbar, se puede observar que la muestra no presento ninguna coloración de reacción con la
tira de bromuro de mercurio, lo que nos deja con un envase de vidrio que cumple los requisitos ya
que no excede los 0,1 µg/g, de arsénico que es igual a 0,1 mg/L por lo que para nuestra muestra se
cumple el criterio de aceptación y se entiende que es seguro que no presentara trazas de arsénico del
envase.
e) Determinación de partículas: Al momento de recibir un envase en el laboratorio de control de calidad
lo primero que se debe garantizar es si dicho material que fue recibido viene en las condiciones
óptimas, posterior a su recepción empezamos un análisis del estado de los frascos de vidrio con luz
artificial con el encontrar posibles partículas, rayaduras, grietas o fisuras sin embargo no se puede
apreciar ninguna de las antes mencionadas en el material recibido
f) Dimensiones: Para las dimensiones de este tipo de envase no se cuenta con un criterio de aceptación
previamente establecido, sin embargo se pacta un valor correspondiente a CV 2,0%. Aun así, es
necesario tener en cuenta que este valor podría variar de acuerdo con la medida en específico
evaluada, por lo que podría ser menos estricto como en medidas más pequeñas como el espesor.
Adicional, sería necesario tener las especificaciones del fabricante para aprobar o rechazar.
g) Hermeticidad de cierre: La relación entre el cierre y el envase debe garantizar la hermeticidad. Esto
teniendo en cuenta que buscamos asegurar la conservación del producto, de acuerdo con el tipo de
producto para el cual es pertinente usar cada tipo de envase. Sin embargo, será importante considerar
que el frasco evaluado es lo que se denomina como “envase bien cerrado”. Este es un Sistemas de
envase–cierre que protegen el contenido de la contaminación por sólidos extraños y de la pérdida del
producto en condiciones habituales o usuales de manejo, transporte, almacenamiento y distribución.
También se puede considerar entonces que el envase no es ni impermeable ni hermético, ya que
permite la contaminación por líquidos y por gases consecuentemente. Además es necesario tener en
cuenta que a pesar de tratarse de un envase de vidrio, esta prueba evalúa el sistema envase-cierre,
donde se suma entonces una tapa de rosca de plástico, que a su vez dependerá del torque generado la
entrada por ejemplo de un líquido en mayor o menor cantidad. El ensamblaje por contacto físico de
dos superficies, que con frecuencia tienen una composición de materiales diferente, es una forma de
lograr el cierre. Incluso entre componentes bien cerrados, existe una pequeña brecha porque las
superficies ensambladas físicamente no están unidas químicamente. No obstante, con un diseño y
ensamblaje adecuado, se evita lo antes descrito. Por lo que se considera que la tapa suministrada no
es la ideal para los frascos evaluados.
h) Resistencia hidrolítica superficial: Es así como dependiendo del proceso de fabricación se tienen 2
formas de obtención, por moldeo o estiramiento, y además se emplean materiales como óxido de
boro, óxido de calcio, óxido de sodio, junto a la sílice. Lo que da lugar a la vez a fundamentalmente
3 tipos de vidrio. Vidrio que se comporta como tipo 1, o conocido también como borosilicato, el cual
será el de mayor resistencia hidrolítica, empleándose así para productos liofilizados o inyectables.
11
Vidrio que se comporta como tipo II, de composición sódico-cálcico modificado, el cual se
caracteriza por presentar un proceso de neutralización superficial con anhidro sulfuroso. Razón por
la cual la prueba de resistencia hidrolítica solo va a servir para reconocer en dos grupos, vidrio tipo I
y II por un lado, y por el otro vidrio tipo III. Este último es también sódico-cálcico pero en este caso
no se realizan modificaciones. Sin embargo presentando como ventaja la posibilidad de emplearse
para envases de volúmenes mayores a 100, característica que no presenta el borosilicato.
Al hablar de resistencia hidrolítica se evalúa que tanto un vidrio va a liberar álcalis que son solubles
en agua, bajo determinadas condiciones, como las descritas en un autoclave, bajo el contacto del agua
destilada con la superficie interna del envase. En las reacciones se puede evidenciar como al
encontrarse el envase en contacto con agua, los óxidos de silicio presentes de sodio y calcio liberan
álcalis evidenciados como hidróxido de sodio e hidróxido de calcio Por lo que entonces será posible
observar que tanto el hidróxido de sodio e hidróxido de calcio en caso de estarse generando, pasan
por titulación ácido-base empleando ácido clorhídrico 0,01 M.
Generación de hidróxido de sodio e hidróxido de calcio:
𝐻2 𝑂 + 𝑁𝑎𝑆𝑖𝑂 → 𝑆𝑖𝑂𝐻 + 𝑁𝑎𝑂𝐻
2𝐻2 𝑂+𝐶𝑎(𝑆𝑖𝑂)2 → 2𝑆𝑖𝑂𝐻 + 𝐶𝑎(𝑂𝐻)2
Titulación ácido-base empleando ácido clorhídrico de acuerdo con el hidróxido presente:
𝐻 + + 𝑂𝐻 − ↔ 𝐻2 𝑂
Para los envases de vidrio analizados, se obtuvo un resultado de la valoración correspondiente a 3,0
mL, por lo que de acuerdo con su volumen de llenado, el criterio de aceptación es de 3,8 para vidrio
tipo III y 0,40 para tipo I-II, entonces se determina que se trata de un envase compuesto de vidrio con
comportamiento de tipo III.
i) Transmisión espectral: Se emplea esta prueba teniendo en cuenta que los envases suministrados eran
ámbar, por lo que entonces deberían cumplir como envases resistentes a la luz. Es decir, las
características particulares del material que los compone, incluyendo los recubrimientos que se
aplican sobre ellos, protegen el contenido de los efectos de la luz. Envases transparentes, incoloros o
translúcidos pueden transformarse en envases resistentes a la luz mediante el uso de un envase
secundario o por medio de una cubierta exterior opaca; en estos casos, la etiqueta del envase debe
indicar que el envase secundario es necesario hasta que el artículo se haya utilizado o administrado.
De esta forma, es necesario asegurar cierto valor de transmitancia (10 % para envases no
parenterales), razón por la cual no se genera el paso de luz al producto al emplear un envase como el
evaluado. Por lo que el envase evaluado presento una transmitancia de 0,4%, cumpliendo entonces
con el criterio de aceptación correspondiente.
6. BIBLIOGRAFÍA
[1] Manual Afidro. Control de calidad de envases de vidrio.
[2] Monografía capítulo general <660> Envases de vidrio. Farmacopea USP-NF. Oficial desde 01
de octubre 2023.
[3] Test arsénico Merck mQuant. Color card and user guide.
https://www.merckmillipore.com/CO/es/product/Arsenic-Test,MDA_CHEM-117927#anchor_UG
[4] Berenjian, A., & Whittleston, G. S. (2017). History and manufacturing of glass. American
Journal of Materials Science.
[5] Bohrer, D., Do Nascimento, P. C., Becker, E., Bortoluzzi, F., Depoi, F., & De Carvalho, L. M.
(2004). Critical evaluation of the standard hydrolytic resistance test for glasses used for containers
for blood and parenteral formulations. PDA journal of pharmaceutical science and
technology, 58(2), 96-105.
12
[6] Monografía capítulo general <659> Requisitos de envasado y almacenamiento. Farmacopea
USP-NF. Oficial desde 01 de abril 2021.
7. ANALISTAS DEL GRUPO
Nicole Andrea Moyano Cano Cesar Iván Espinosa Vanegas
C.C 1000349257 C.C. 1010242000
8. ANEXO 1: DATOS PRIMARIOS PÁGINAS DEL CUADERNO
1. Cuaderno Nicole Moyano
13
14
15
16
17
2. Cuaderno Cesar Espinosa
18
19
20
21
22
