METABOLISMO DE LIPIDOS

GENERALIDADES
Los triacilgliceridos (TAG) o grasas neutras, son los lípidos predominantes en la dieta humana, cuyo
catabolismo en los tejidos genera abundante energía. Estos constituyen la mayor parte de lípidos almacenados
en depósitos grasos.
Los productos de digestión de grasas en intestino, principalmente ácidos grasos y monoacilgliceroles, ingresan
en los enterocitos donde son utilizados para sintetizar TAG. Esto son incluidas, junto con pequeñas
proporciones de colesterol, en partículas lipoproteicas (quilomicrones) encargadas del transporte en el plasma
de lípidos procedentes de los alimentos (lípidos exógenos). En el hígado hay también intensa actividad de
síntesis de TAG, los cuales son enviados a la circulación en otras partículas lipoproteicas, las lipoproteínas de
muy baja densidad, responsables del transporte de lípidos endógenos.
En los capilares sanguíneos, las grasas de los quilomicrones y de las lipoproteínas de muy baja densidad sufren
hidrolisis total, por acción de lipoproteínas lipasas, y forman acidos grasos y glicerol, que pasan a las células. El
glicerol es metabolizado en los tejidos con capacidad de fosforilarlo. Los acidos grasos son oxidados en la
mayoría de los tejidos por un proceso que genera restos de 2C unidos a una coenzima A (acetil-CoA). Esta es
una importante encrucijada metabolica a la cual convergen diversas vías, pudiendo seguir varios caminos (ciclo
de Krebs, síntesis de acidos grasos y colesterol). La producción de acidos grasos a partir de Acetil-CoA es
particularmente activa en hígado, tejido adiposo, glándulas mamarias y cerebro.
Las grasas representan el principal material de reserva energética y poseen ventaja sobre los HDC. Su valor
calórico es de 9 Kcal (y el de los HDC y proteínas es 4 Kcal). Estas representan la forma mas concentrada de
proveer y almacenar energía química potencial.
Los lípidos de depósito están sometidos permanentemente a degradación y resíntesis.

La inclusión de los lípidos en la alimentación es necesaria para aportar ácidos grasos poliinsaturados
indispensables y vitaminas liposolubles, sustancias que el organismo no puede sintetizar.
Los ácidos grasos poliinsaturados de 20C son utilizados para la síntesis de eicosanoides, compuestos que
intervienen en la regulación de muchos procesos celulares.
Los glicerofosfolipidos y esfingolipidos son sustancias anfipáticas, las cuales que tienen como papel principal
ser componentes estructurales (constitución de membranas celulares). También contribuyen a estabilizar y
mantener en suspensión lípidos hidrófobos en medios acuosos, por ejemplo, para asegurar su transporte en
sangre (integran lipoproteínas del plasma) o para facilitar su digestión y absorción en intestino (participan en la
formación de micelas).
El colesterol es un componente de membranas y precursos de la síntesis de ácidos biliares y hormonas
esteroides.
 ABSORCIÓN DE LIPIDOS
La digestión y el transporte de los lípidos, representa un problema único para el organismo debido a que son
insolubles en agua, mientras que las enzimas del metabolismo de lípidos son solubles o están unidas a la
membrana plasmática, en contacto con el agua. Además, los lípidos, y sus productos de degradación deben
transportarse a través de compartimientos acuosos dentro de la célula o en la sangre.
Durante la digestión, el problema se resuelve empleando los ácidos y sales biliares; estos compuestos son
derivados anfipáticos del Colesterol, que se forman en el Hígado y se acumulan en la Vesícula Biliar.
Durante la digestión se excretan al intestino donde emulsifican la grasa, aumentando el área de la interfase
lípido-agua, que es donde pueden actuar las enzimas que hidrolizan los lípidos.
También mantienen en suspensión los productos de degradación, como los mono- y diacilglicéridos.
La secreción de Colesterol, junto con los ácidos y sales biliares es la única forma de eliminación de Colesterol.
La mayor parte del colesterol y sus derivados son reabsorbidos en el intestino delgado, y devueltos al hígado
por la vena porta, desde donde pueden ser secretados nuevamente. Esta es la llamada circulación entero -
hepática, o ciclo entero – hepático del colesterol.
LIPIDOS SANGUINEOS
En plasma existen también ácidos grasos libres (no esterificados),
cuya concentración media es de 20 mg por dL. Se transportan
principalmente asociados con albumina. La mayor parte de estos
ácidos grasos se genera por hidrolisis de grasas de depósito,
movilizadas para su utilización en los tejidos.
LIPOPROTEINAS DEL PLASMA
La totalidad de los lípidos del plasma se encuentra asociada en complejos lipoproteicos. Las partículas de
lipoproteínas están formadas por una capa superficial de moléculas anfipáticas (proteínas, fosfolípidos y
colesterol no esterificado) dispuestas con sus grupos hidrofilicos hacia el exterior, lo cual les permite
mantenerse en solución e interactuar con enzimas y receptores de superficies celulares. En su interior el
complejo contiene el material hidrofóbico (TAG y esteres de colesterol).
En el plasma existen varios tipos de lipoproteínas, diferentes entre sí en composición lipídica y proteica, en
tamaño y densidad. Como el espesor de la monocapa externa es similar en todas las lipoproteínas, las
diferencias de tamaño de las partículas se deben a variaciones del núcleo hidrofóbico, responsable de la mayor
parte de la masa total. A mayor diámetro, mayor contenido de lípidos neutros y, en consecuencia, menor
densidad. El método de ultracentrifugación permite entonces separar a las lipoproteínas según su densidad
hidratada
De acuerdo con su densidad, se distinguen en 5 categorías principales, enumeradas en orden de densidad
creciente (tamaño decreciente): a) quilomicrones, b) lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), c)
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), d) lipoproteínas de baja densidad (LDL), e) lipoproteínas de alta
densidad (HDL).
En general, los quilomicrones, encargados de transportar lípidos desde intestino hacia los tejidos, están
relacionados exclusivamente con lípidos exógenos, ingresados por vía digestiva. Las lipoproteínas restantes
están involucradas en transporte de lípidos endógenos, sintetizados en el organismo.
Los TAG predominan en quilomicrones y VLDL; en cambio, el núcleo de LDL y HDL está compuesto
principalmente por esteres de colesterol.
La fracción proteica de las lipoproteinas esta integrada por diferentes polipéptidos específicos denominados
apoproteinas, que se designan como “apo” seguido de una letra; y se agrega un numero para distinguir
miembros de una misma clase. Se conocen: A-I, A-II, A-IV, A-V, B48’ B100 C-I, CII, C-III, D, E, etc.
En un comienzo, se consideraba que las únicas funciones de las apoproteínas se relacionaban con la
conformación de la estructura de las lipoproteínas y el transporte de los lípidos. Posteriormente, se comprobó
que las apoproteínas intervenían activamente en el metabolismo de las lipoproteínas.
Todas las Apolipoproteinas, excepto B-48, producidas en el intestino. Apo B-100 y B-48 son necesarias para la
secreción de lipoproteinas ricas en TAG.
DATO: Algunas apolipoproteinas actúan como cofactores o activadores de enzimas comprometidas en el
metabolismo en el metabolismo de lipoproteinas. De particular importancia es apo C-II, activadora de
lipoproteína lipasa (LpL), responsable de la hidrolisis intravascular de TAG contenidos en quilomicrones y VLDL.
Apo A-I estimula la actividad de lectina-colesterol aciltransferasa, que cataliza la esterificación de colesterol
HDL.
Las Apolipoproteinas también juegan un papel critico como ligandos de receptores celulares.

Asociadas a las lipoproteínas existen, además, enzimas y proteínas transportadoras de lípidos, que intervienen
en su transformación a lo largo del hidroli lipídico y en el cumplimiento de sus diferentes actividades
fisiológicas.
Características de las principales lipoproteínas
Quilomicrones
Se sintetizan en el intestino con la función de transportar los lípidos dietarios hacia el hígado. Son las
lipoproteínas más grandes, con un diámetro superior a los 100 nm. En la ultracentrifugación, flotan a una
densidad menor de 0,95 g/ml. El 90 por ciento de su contenido son triglicéridos dietarios, el resto colesterol y
fosfolípidos. El contenido apoproteico del quilomicrón naciente o recién sintetizado consiste en apo B-48, A-I,
A-II, A- IV y A-V. Ya en la circulación, el quilomicrón recibe apo C-I, C-II, C-III y E de las HDL, y pierde parte de las
apo A. En ausencia de apo B48, la síntesis de quilomicrones no se produce, generándose el síndrome de
malabsorción conocido como abetalipoproteinemia.
En condiciones normales no persisten quilomicrones en el plasma después de un ayuno de 12 horas.
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
Son sintetizadas y secretadas por el hígado. Tienen un diámetro variable de 30 a 100 nm. Por
ultracentrifugación, pueden separarse en el rango de densidades de 0,95 a 1,006 g/ml. La porción lipídica de
estas lipoproteínas contiene 60 % de triglicéridos, 20 % de colesterol y el resto son fosfolípidos. Sus
constituyentes apoproteicos son la apo B100, A-V, C-I, C-II, C-III y E. Cabe destacar que existe un solo mol de
apo B100 por mol de VLDL.
La VLDL tiene la función de transportar los triglicéridos de síntesis endógena, que son secretados a la
circulación, impidiendo así la esteatosis hepática, además de redistribuir ácidos grasos a diferentes tejidos que
los requieran.
Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)
Son el producto del catabolismo parcial de las VLDL. Estas lipoproteínas son más pequeñas que sus precursoras
(25 a 30 nm), tienen una densidad comprendida entre 1,006 y 1,019 g/ml. Las IDL tienen aproximadamente
igual proporción de colesterol y triglicéridos. Su contenido apoproteico consiste en apo B100 y E. Por cada
molécula de VLDL que se degrada, se produce una de IDL. Existe una transferencia total de la apo B100 de la
VLDL a la IDL, mientras que se van perdiendo las apoproteínas C y en menor grado la E, a la vez que se
hidrolizan los triglicéridos por acción enzimática. En estado postprandial aumenta progresivamente la
concentración de la IDL en el plasma, alcanzando su pico máximo a las seis horas después de la ingesta. La IDL
continúa perdiendo sus triglicéridos por acción enzimática y su apo E hasta convertirse finalmente en LDL.
Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
La degradación final de la IDL en el plasma origina una lipoproteína más pequeña (aproximadamente 20 nm),
muy rica en colesterol esterificado, con un contenido apoproteico exclusivo de apo B100 proveniente de la IDL
que es su precursora. Estas lipoproteínas flotan en un rango de densidades de 1,019 a 1,063 g/ml.
Las LDL distribuyen colesterol a los tejidos que lo requieren, para la reposición de sus componentes de
membranas celulares o para la síntesis de hormonas esteroideas, y, en condiciones normales, conducen parte
del exceso de colesterol de regreso al hígado. Cabe destacar la participación de esta lipoproteína en la
regulación de la biosíntesis del colesterol a través de su unión a receptores específicos.
Las LDL pueden presentar modificaciones de origen genético o como consecuencia de alteraciones del medio.
Estas lipoproteínas modificadas poseen mayor capacidad aterogénica que las nativas.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Por ultracentrifugación, se pueden separar en el rango de densidades de 1,063 a 1,210 g/ml. Tienen un
diámetro de 8 a 12 nm. Prácticamente, el 50 % de la partícula son apoproteínas, las principales son A-I y A-II,
aunque también pueden transportar apo A-V, C-I, C-II, C-III y algunas HDL también apo E. Alrededor del 20 % es
colesterol, casi el 60 % son fosfolípidos y el resto son escasos triglicéridos. La función de las HDL es vehiculizar
el colesterol, desde los tejidos periféricos hacia el hígado, para su reciclaje o catabolismo a ácidos biliares. Este
proceso de denomina transporte inverso del colesterol. Las lipoproteínas de alta densidad tienen diferentes
orígenes: pueden provenir de la síntesis hepática, intestinal o resultar del catabolismo de las lipoproteínas
ricas en triglicéridos (Quilomicrones y/o VLDL) en la circulación plasmática. Las HDL recién sintetizadas o
nacientes son discoidales y se las conoce como pre-beta HDL, denominación que surge de la electroforesis
utilizada para su detección.
Composición de las lipoproteínas
METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS
Existen 3 caminos o vías para la distribución de los lípidos.
1) Vía exógena: dentro de las células de la mucosa intestinal, los TAG y una pequeña cantidad de colesterol
son “empaquetados” en una capa de fosfolípidos, colesterol libre y apo B-48 para formar quilomirones.
Durante su formación y secreción colabora la proteína microsomal de transferencia de TAG (MTTP). Los
lípidos comprenden 98 a 99% (88% de TAG, 8% de fosfolípidos, 3% de esteres de colesterol y 1% de
colesterol libre) del peso total de la particula y las proteínas solo 1 a 2%. En el nucleo también se
incorporan vitaminas hidrosolubles absorbidas en la luz intestinal.
Los quilomicrones nacientes son vertidos desde el intestino a la linfa para alcanzar luego el torrente
sanguíneo.
Estas partículas aparecen en sangre una hora después de la ingestión de grasas. Su presencia durante el
periodo de absorción (lipemia absortiva) otorga al plasma un aspecto turbio o lechoso. Los quilomicrones
transportan alrededor de 100 g de TAG y 0,5 a 1 g de colesterol por dia; obviamente estas cifras varian
según la ingesta de lípidos.
Al ingresar en la circulación, las partículas reciben apoproteinas C y E, transferidas desde HDL. En el
endotelio de capilares sanguíneos, los quilomicrones interaccionan con lipoproteína lipasa (LpL), enzima
activada por apo C-II, que cataliza la hidrolisis de TAG contenidos en el interior de la particula. Los acidos
grasos liberados pasan rápidamente a las células subyacentes.
Dato: los principales sitios de atividad LpL son los capilares del tejido adiposo, miocardio, musculo
esquelético y glandula mamaria lactante.
Los acidos grasos captados se utilizan para sintetizar TAG y almacenarlos (tejido adiposo), oxidarlos y
obtener energía (musculo esquelético y cardiaco) o para sintetizar TAG y secretarlos (glandula mamaria). El
producto de la hidrolisis, glicerol, es tomado del plasma y metabolizado principalmente por hepatocitos.
El proceso de lipolisis reduce notablemente el tamaño de los quilomicrones; la particula pierde gran parte
de su masa original, aumenta la proporción relativa de colesterol y la cubierta anfipatica externa resulta
grande. El exceso de fosfolípidos de superficie es transferido a HDL, a las cuales se le devuelven la proteína
activante de LpL, apo C-II y apo C-I. Como consecuencia, las partículas se convierten en remanentes de
quilomicrones.
Después del proceso de lipolisis, los remanentes se disocian del endotelio capilar y vuelven a circular para
ser captados por el hígado. Estas partículas tienen apo B-48 y apo E como únicas proteínas. Los hepatocitos
poseen receptores para apo E que fijan los remanentes y los internan por endocitosis.
Dato: las apo B-48 son necesarias para la secreción de quilomicrones en el intestino
La vida media de los quilomicrones en circulación es de menos de una hora.
Dentro de la celula hepática las vesículas endociticas se unen a lisosomas, donde los remanentes son
degradados. Los productos formados, colesterol, acidos grasos y aminoácidos, se liberan en el citosol. El
colesterol es usado para la síntesis de acidos biliares, o excretado como tal en la bilis; también puede ser
reexportado a la sangre en partículas VLDL. Los acidos grasos son oxidados paraa obtener energía o
utilizados en la síntesis de TAG.
2) Vía endógena: los TAG sintetizados en hepatocitos son incorporados a partículas de VLDL, junto con
esteres de colesterol, que representan cerca del 10% de la masa del nucleo hidrofóbico de las VLDL
nacientes. La principal proteína en la cubierta anfipatica es apo B-100. Las partículas completas son
secretadas por exocitosis hacia los espacios de Disse, alcanzan la luz de los capilares sinusoides y llegan al
torrente sanguíneo, donde sufren cambios similares a los de los quilomicrones. Primero las VLDL reciben
apo C y E procedentes de HDL; luego son sometidas, en los capilares de tejidos extrahepaticos, a la accion
de LpL activada por apo C-II. Además de la hidrolisis de sus TAG catalizada por LpL, las partículas
intercambian TAG por esteres de colesterol con las HDL. La particula de VLDL pierde gran parte de sus TAG
y se enriquece en colesterol; su tamaño disminuye, sobran fosfolípidos en la superficie, que son
transferidos a HDL, con lo cual se interrumpe la accion de la LpL. Las modificaciones sufridas en las VLDL las
transforman en IDL. La vida media de VLDL es de unas 4 hs.
IDL: son partículas con alto contenido de colesterol, en su mayor parte esterificado, y pequeña cantidad de
TAG. Presenta apo B-100 y E. Receptores existentes en hepatocitos (LRP- Proteínas relacionadas con
receptores LDL) se unen a apo E, captan más de la mitad de las partículas IDL en circulación y las internan
por endocitosis. Como IDL no poseen apo C-II, la LpL no actúan sobre sus TAG. Sin embargo, estos siguen
siendo hidrolizados por una lipasa hepática, enzima extracelular localizada en la pared de los capilares
sinusoides del hígado; la apo E es devuelta a HDL. Estos cambios convierten a las IDL en LDL. La
permanencia de IDL en sangre varia entre 2 y 5 hs.
IDL: estas contienen en su interior solo colesterol esterificado y en su superficie apo B-100 como única
proteína. Representan el producto final de las VLDL. Su vida media es de unos 2,5 dias.
En la superficie de todas las células existen receptores específicos para apo B-100. Las LDL son captadas
por esos receptores, introducidos por endocitosis y sus componentes hidrolizados por enzimas lisosomales.
Los productos resultates (aminoácidos, colesterol y acidos grasos) pasan al citosol. El colesterol es
incorporado a membranas y, en algunas células, utilizando para síntesis de hormonas esteroides. El exceso
es nuevamente esterficado una reacción catalizada por Acil-CoA colesterol-aciltransferasa (ACAT) y
almacenado en la celula. Los receptores LDL son reciclados a la membrana plasmática.

3) Vía de retorno: Es un sistema mediado por apo AI, contenido en las HDL, utilizado en el transporte del
colesterol desde la periferia hacia el hígado. Este sistema está interconectado con la vía exógena y
endógena del transporte de lípidos. Sirve de reservorio circulante para apoproteínas: apo C-I, apo C-II y apo
E. Las HDL son sintetizadas en el hígado y, en menor proporción, en intestino. Las partículas nacientes
están constituidas por apo A, C y E, y fosfolípidos, con predominio de fosfatidilcolina. Las HDL desarrollan
diversas actividades:
- Transferencia de apolipoproteinas: HDL contiene apos A, C y E. Las A son las principales proteínas de
HDL y permanecen siempre unidas a estas. Apo C y E son transferidas a quilomicrones VLDL. De las apo
C, la apo C-II es un activador de la LpL y cuando ha cumplido su misión retorna a las HDL. La apo E
cedida a VLDL regresa a HDL desde las IDL cuando estas han perdido todos sus TAG.
- Transporte invertido de colesterol: el colesterol intracelular es movilizado hacia la superficie de la
célula y transferido a la partícula de HDL. El colesterol libre es rápidamente esterificado, por lecitina-
colesterol-aciltransferasa (LCAT), activada por apo A-I. El acido graso en posición 2 de fosfatidilcolina
 (lecitina) es transferido al hidroxilo del C3 del colesterol. Se forman ester de colesterol y lisofosfolipido
(lisofosfatidilcolina-lisolecitina).
La adquisición de esteres de colesterol por las partículas de HDL, aumentan su tamaño y cambia la
forma discoide en esférica. Estos esteres de colesterol incorporados por las HDL pueden ser
transferidos a lipoproteínas ricas en TAG, VLDL y quilomicrones.
La transferencia de esteres de colesterol desde HDL a VLDL y quilomicrones es mediada por la proteína
de transporte de esteres de colesterol (CETP), estas entregan TAG a las HDL.
Los esteres de colesterol son finalmente tomados por el hígado con los remanentes de quilomicrones y
las IDL para completar el periplo del “transporte invertido de colesterol”. Tres proteínas tienen roles
importantes en este proceso: la LCAT, la apo A-I y la CETP.
Por otra parte, las HDL proveen colesterol a teidos esteroidogenicos (por ej. Corteza suprarrenal y
gonadas). Para ello se unen a receptores especiales y transfieren colesterol a las células.
HDL2 y HDL3: se distinguen dos tipos principales de HDL, diferentes en tamaño y contenido de
colesterol. Las partículas HDL2 son mas grandes y mas ricas en colesterol que las HDL3.
- Remoción de HDL: una pequeña proporción de HDL es captada y retirada de circulación por receptores
LRP y, al parecer, por receptores de LDL en hepatocitos, que también reconocerían la apo E.
El colesterol de estas HDL ingresa al hígado y es finalmente excretado como tal o transformado en
acidos biliares.

Lipoproteínas y Aterosclerosis
La aterosclerosis se caracteriza por la formación, en paredes arteriales, de placas (ateromas) compuestas por
acúmulos de colesterol, restos celulares, células musculares lisas y fibras de tejido conjuntivo, que disminuyen
la luz y la elasticidad del vaso. El avance de la lesión favorece la producción de coágulos intravascular que
terminan por obstruir la arteria, con consecuencias muy serias, como infarto al miocardio o accidentes
cerebrovasculares.
Existen factores que contribuyen decididamente a su génesis y progresión. Se consideran factores primarios:
hipercolesterolemia, hipertensión arterial, hábito de fumar y diabetes. Y secundarios: estrés, dietas ricas en
grasas animales (alto contenido de ácidos grasos saturados y colesterol), obesidad y falta de ejercicio.
Es común en individuos con alteraciones en los lípidos plasmáticos (dislipemias). Niveles elevados de LDL, y por
ende de colesterol, y aumento de lipoproteínas ricas en TAG incrementan la tendencia a la producción de
ateromas, favorecida también por factores mecánicos o citotóxicos (hipertensión o compuestos derivados de
la combustión del tabaco). Factores genéticos juegan un papel importante.
Proceso de formación de placas
La iniciación puede deberse a alguna alteración del endotelio vascular causada por estrés mecánico o por
productos tóxicos, que estimulan la expresión de proteínas (por ej. La molecula-1 de adhesión celular vascular,
VCA-1) que promueve la atracción y adherencia de monocitos y linfocitos T e infiltración de plaquetas en el
área afectada.
Esta enfermedad consiste en la acumulación de grasas (LDL) en la capa interna del endotelio vascular de las
arterias. A mayor cantidad de LDL circulante, mayor su acumulo y persistencia en el vaso. Su permanencia en
el vaso las hace susceptibles a modificaciones, las cuales pueden activar a monocitos y linfocitos, que liberaran
citoquinas incitadoras de una reacción inflamatoria.
Los monocitos son atraídos hacia el sitio e acumulación de LDL alteradas, donde se convierten en macrófagos.
Las LDL son internadas en estos, degradadas, su colesterol es estericado por ACAT y almacenado en las
células. El citoplasma de los macrófagos se llena de gotitas oleosas de esteres de colesterol (por qué sus
receptores recolectores de residuos captan todas las cantidades de LDL modificadas que existan), que dan a las
células un aspecto espumoso. Al mismo tiempo, las plaquetas liberan factores de crecimiento que estimulan la
proliferación de células de musculo liso y la producción de colágeno y elastina. Las células espumosas mueren
y liberan esteres de colesterol que forman una masa oleos. La agregación plaquetaria favorece la eventual
formación de coágulos (trombos) sobre la lesión.
La relación de lipoproteínas y aterosclerosis se encuentra en, como evidencias actuales señalan como factores
de riesgo el incremento de los nieles plasmáticos de LDL, colesterol total, TAG y la disminución de HDL. El
colesterol contenido en las HDL es vulgarmente llamado “bueno” y el de las LDL, “malo”.
La concentración de LDL en sangre guarda relación con el número de receptores para apo B-100 (receptores
LDL) en las células. Se produce un aumento de LDL en plasma cuando hay reducción primaria o secundaria de
receptores específicos. La reducción primaria de receptores de origen genético es la causa de
hipercolesterolemia familiar (mutaciones en el gen que controla la síntesis de receptores, que pueden
determinar deficiencias en la remoción de LDL).
Dato: el nivel de LDL (y colesterol) en sangre aumenta con la edad. Este fenómeno refleja un incremento en la
producción de LDL y/o una disminución de receptores para LDL, con la consiguiente reducción de capacidad
para retirar esas lipoproteínas de circulación.
Existe relación inversa entre la concentración de colesterol de HDL y aterosclerosis. A mayor nivel de HDL2
menor riesgo de padecer accidentes vasculares. Esto es explicado por el papel de HDL en la remoción de
colesterol de células extrahepáticas (transporte invertido).
Dato2: hipertrigliceridemia: personas con incapacidad para hidrolizar los TAG contenidos en quilomicrones y
VLDL por defectos genéticos que afectan la síntesis de lipoproteína lipasa (LpL) o de apo C-II, factor necesario
para la actividad de LpL.
 LIPIDOS DE TEJIDOS
Los lípidos corporales se distinguen de acuerdo con su distribución tisular y funciones, en:
A) Lípidos de depósito: se encuentra principalmente en tejido adiposo del celular subcutáneo y en el que
rodea algunos órganos. Contiene alrededor de 90% de grasas neutras y muy pequeña cantidad de
colesterol y lípidos complejos. Los ácidos grasos más abundantes en los TAG del tejido adiposo son:
oleico, palmítico, linoleico, esteárico y mirístico.
Su principal función es de reserva energética. Cuando el aporte de alimentos excede las necesidades
calóricas, el sobrante se deposita en forma de grasa.
La grasa de depósito se moviliza y se degrada cuando las necesidades energéticas lo requieran. Una
lipasa intracelular regulada por hormonas cataliza la hidrolisis de TAG para dar glicerol y ácidos grasos.
Los ácidos grasos liberados llegan por la circulación a los tejidos que los utilizan.
La síntesis y degradación de grasas de depósito son procesos dinámicos. Se estima que la reserva total
de TAG se renueva cada 2 o 3 semanas.
Otras funciones secundarias son actuar como aislante térmico y servir de cubierta protectora o sostén
de órganos.
B) Lípidos constitutivos: representados por lípidos complejos y colesterol; prácticamente no incluyen
TAG. Forman parte de membranas y otras estructuras celulares. En condiciones normales, fosfolípidos,
glucolipidos y colesterol no se acumulan.
METABOLISMO DE GRASA
Los TAG deben ser hidrolizados totalmente antes de su utilización por los tejidos. Esta hidrolisis afecta a grasas
de depósito en tejido adiposo. Hay permanente degradación (lipolisis) de TAG de reserva catalizada por lipasas
intracelulares, cuya actividad es regulada para adecuarla a las necesidades del organismo. Los productos
formados (ácidos grasos y glicerol) se liberan hacia el plasma, en el cual los ácidos grasos se unen a albumina.
Los TAG exógenos, transportados por quilomicrones, y los endógenos, vehiculizados por VLDL, son hidrolizados
en capilares por acción de lipoproteína lipasa; los ácidos grasos liberados penetran en las células para su
utilización.
CATABOLISMO DE GLICEROL
La utilización de glicerol exige activación previa por fosforilación, razón por la cual solo metabolizan glicerol
libre los tejidos que poseen gliceroquinasa.

El producto final, es decir, dihiroxiacetona fosfato, es un intermediario de la glucolisis, el cual es convertido en

gliceraldehido-3-fosfato en una reacción catalizada por fosfotriosa isomerasa.
La posibilidad de formar triosas fosfato ofrece al glicerol una vía para su degradación total en el camino de la
glucolisis y el ciclo de Krebs. Por otra parte, puede remontar la vía gluconeogénica y formar glucosa o
glucógeno.
CATABOLISMO DE ACIDOS GRASOS (TAG)
Muchos tejidos (hepático, muscular, miocárdico, renal y adiposo) tienen capacidad para oxidar ácidos grasos
de cadena larga. Los ácidos grasos se deben sintetizar o degradar en el organismo por adición o sustracción de
restos de dos carbonos.
El principal proceso de degradación es la beta oxidación. Las enzimas involucradas en este proceso están
localizadas en la matriz mitocondrial. La proximidad con la cadena respiratoria facilita la transferencia de
equivalentes reductores y la producción de ATP por fosforilación oxidativa.
Antes de iniciar el proceso de oxidación deben cumplirse dos etapas preparatorias: a) activación del ácido
graso y b) transporte al interior de las mitocondrias.
A) Activación de ácidos grasos: es la etapa inicial para la formación de un compuesto altamente reactivo con
capacidad para participar en las siguientes transformaciones.
La reacción es catalizada por tioquinasa o acil-CoA sintetaza en presencia de coenzima A, ATP y Mg2+. Se
hidroliza ATP en la segunda unión fosfato, con producción de AMP y pirofosfato inorgánico, es decir, se
consumen dos uniones de alta energía del ATP. El acido graso se une a coenzima A mediante un enlace
tioester rico en energía. Se forma acil-CoA o acido graso activo.
Dato: el pirofosfato se hidroliza rápidamente por accion de la pirofosfatasa, por lo que la reacción es
irreversible.
La activación de ácidos grasos se realiza en el citosol, mientras que la oxidación transcurre dentro de las
mitocondrias. Como la membrana interna de estas organelas es
impermeable a acil-CoA, se requiere un mecanismo de
transferencia a la matriz.
B) Transferencia de acil-CoA del citosol a la matriz mitocondrial: El
acilo del acil-CoA es transferido a la carnitina (compuesto
sintetizado en hígado y riñon a partir de lisina). Se forma acil-
carnitina, que es transportada a la matriz mitocondrial por un
sistema de enzimas, compuesto por:
a) Carnitina aciltransferasa I: asociada a la carnitina, ubicada en
la membrana mitocondrial externa, se encarga de ingresar al
acil-CoA al espacio intermembrana y transformar la carnitina
en acil-carnitina
b) Cotransportador acilcarnitina/carnitina: transporta a la acil-
carnitina a la matriz mitocondrial.
c) Carnitina-aciltransferasa II: ubicada en la membrana interna,
transforma (o separa) a la acil-carnitina en acil-CoA y
carnitina.
La carnitina se regenera y vuelve al espacio intermembrana para
ser utilizado nuevamente y, el acil-CoA sigue el camino de la
beta oxidación.
DATO: deficiencia de carnitina: se observa en niños prematuros que no han alcanzado la capacidad para
sintetizarla y en pacientes con aciduria organica (acidos grasos en orina) o en enfermedades renales y
perdida de carnitina por orina. En estos se alteran la oxidación de acidos grasos, la cetogenesis y la
glucogenogenesis. Hay aumentos de acidos grasos en plasma e hipoglucemia.
β-Oxidación
Consiste en un proceso en el cual los acetil-CoA (2C) van a ir siendo procesados/metabolizados para generar la
beta acetil-CoA.
1) Primera oxidación: el acil-CoA pierde sus dos hidrógenos. Reacción catalizada por la acil-CoA
deshidrogenasa, con FAD como aceptor de hidrógenos. Se forma acil-CoA α-β insaturado (o trans-Δ2-
Enoyl-CoA) y FADH2.
Dato: existen 3 isozimas de acil-CoA deshidrogenasa. Una actua sobre acidos grasos de cadena larga (12C),
otra sobre acidos grasos de 6 a 12 C, y una tercera sobre acidos de 4 a 6 C.
2) Hidratación: se agrega agua para saturar el doble enlace y formar β-Hidroxiacil-CoA. Reacción
catalizada por enoil hidratasa también llamada crotonasa.

3) Segunda oxidación: el β-Hidroxiacil-CoA sufre una nueva deshidrogenación por accion de la β-

Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El aceptor de hidrógenos es el NAD. Se forma β-cetoacil-CoA y NADH+
H+.

4) Tiólisis (ruptura de la cadena y liberación de acetil-CoA): reacción catalizada por una tiolasa y con la
intervención de una molecula de CoA libre. Se genera una molecula de acetil-CoA y un acil-CoA que
tiene dos carbonos menos en su cadena que el original. El acetil-CoA se incorpora al ciclo de Krebs,
mientras que el acil-CoA acortado en dos carbonos, inicia una nueva vuelta en la β-Oxidación.
Dato: el ciclo se repite tantas veces como sea necesario cortar totalmente la cadena de ácido graso en
fragmentos de acetil-CoA de dos carbonos.

La β-Oxidación de un acido graso de 8 C (acido caprilico) da lugar a la formación de cuatro acetil-CoA y

requiere 3 vueltas de esta secuencia metabólica.
La β-Oxidación de un acido graso de 16 C (palmítico) da lugar a la formación de ocho acetil-CoA y requiere 8
ciclos.
Los acetil-CoA generados en la oxidación de acidos grasos ingresan al ciclo de Krebs para su oxidación final en
CO2 y H2O.
Los acidos grasos de cadena con número impar de C también son sometidos a β-Oxidación dando como
resultado acetil-CoA y propionil-CoA. Este ultimo es el único que puede ingresar en gluconeogénesis.
Balance energético de la oxidación de ácidos grasos

CETOGÉNISIS
El acetil-CoA formado en la oxidación de los ácidos grasos solo entra en el ciclo de Krebs si la degradación de
las grasas y los glúcidos están adecuadamente equilibradas.
La entrada en el ciclo del acetil-CoA depende de la disponibilidad del oxalacetato y en situaciones de inanición
o diabetes el oxalacetato se consume en la glucogenogenesis y por tanto no está disponible para condensar
con acetil-CoA.
En estas condiciones el exceso de acetil-CoA se desvía para formar cuerpos cetónicos: acetoacetato, D-3-
hidroxibutirato y acetona.
La síntesis de estos compuestos se realiza en mitocondrias de hígado a partir de acetil-CoA. El proceso
comprende varias etapas:
1) Formación de acetoacetil-CoA: dos moléculas de acetil-CoA se unen, en reacción catalizada por tiolasa,
para formar acetoacetil-CoA. Este es también un producto resultante, junto con acetil-CoA, en el
penúltimo ciclo de β-oxidación de ácidos grasos.
2) Formación de 3-OH-3-metilglutaril-CoA: el acetoacetil-CoA reacciona con acetil-CoA para dar 3-OH-3-
metilglutaril-CoA que es también intermediario en la biosíntesis de colesterol. Cataliza esta etapa la 3-
OH-3-metilglutaril-CoA sintasa.
3) Formación de acetoacetato: El 3-OH-3-metilglutaril-CoA se escinde en acetoacetato y acetil-CoA,
reacción catalizada por 3-OH-3-metilglutaril-CoA liasa. Esta vía es la principal y en ella se forma la
mayor parte del acetoacetato generado en el hígado.
Otra vía de menor importancia es la hidrolisis de acetoacetil-CoA. Este puede ser hidrolizado por
acetoacetil-deacilasa.
El acetoacetato es reducido por 3-dihidroxibutirato
deshidrogenasa, enzima ligada a NAD, para formar D-3-
hidroxibutirato, otro cuerpo cetónico de importancia, otro
cuerpo cetónico de importancia. Por descarboxilación, el
acetato origina acetona; la producción de este compuesto
es de menor cuantía comparada con la de 3-OH-butirato.
Dato: El acetoacetato puede ser posteriormente reducido a 3-hidroxibutirato en la matriz mitocondrial por D-
3-hidroxibutirato deshidrogenasa. La proporción de hidroxibutirato/oxalacetato depende de la proporción
NADH/NAD+ en la mitocondria.
El hígado es el principal tejido donde se produce acetoacetato y 3-hidroxibutirato, y son transportados a los
tejidos periféricos. Estos son combustibles normales en el metabolismo aeróbico y son fuentes de energía:
a) Musculo cardiaco y corteza renal utiliza acetoacetato con preferencia a glucosa.
b) El cerebro se adapta en condiciones de ayuno o diabetes al uso de acetoacetato como combustible.
c) El musculo cardiaco utiliza 3-hidroxibutirato.
Utilización de cuerpos cetónicos
El hígado es el principal órgano de producción de cuerpos cetónicos. Este órgano posee todas las enzimas
necesarias para la síntesis. Sin embargo, es incapaz de utilizarlo con fines energéticos. Los cuerpos cetónicos
pasan desde las mitocondrias de hepatocito, su lugar de origen, hacia la circulación general, desde donde son
captados por tejidos periféricos.
En condiciones normales, el cerebro no utiliza cuerpos cetónicos; solo después de ayuno prolongado el
sistema nervioso experimenta una adaptación que lo habilita para oxidarlos. El musculo esquelético, corazón y
obtienen energía de ellos.
Los tejidos dotados de enzimas capaces de “activar” acetoacetato pueden utilizarlo. Existen dos mecanismos
para ello en tejidos extrahepáticos:
1) Transferencia del CoA del succinil-CoA: reacción catalizada por succinil-CoA-3-cetoacido-CoA-transferasa,
también llamada tioforasa. Es importante en musculo.
2) Formación de acetoacetil-CoA: reacción catalizada por tioquinasa que requiere ATP y una coenzima,
liberando así AMP, Ppi y acetoacetil-CoA.
Para su oxidación final, el acetoacetil-CoA es separado en dos acetil-CoA por acción de la tiolasa.
DATO: La concentración normal de cuerpos cetónicos en plasma es de 0,5 a 3 mg/dL o menor a 0,05 a 0,3 M.
Cetosis
Es el incremento de cuerpos cetonicos en sangre (es decir, mayor a 5 mg/dl O 0,5 mM). En el adulto normal
existe equilibrio entre producción y consumo de cuerpos cetónicos; en consecuencia, su concentración en
sangre es muy pequeña (1 mg por dL o menos de 0,2 mM).
Ocasionalmente se produce un ligero exceso, eliminado por orina. En personas normales, la excreción urinaria
de cuerpos cetonicos es siempre inferior a 100 mg por dia. En diversas situaciones anormales causantes de
aumento exagerado de cetogenesis, se produce un cuadro de cetosis. Cuando se excede la capacidad de
absorción de los tubulos renales se excretan acetoacetato y 3-OH-butirato por orina (cetonuria). La acetona se
elimina por pulmón con el aire espirado, que adquiere olor característico, fácilmente detectable en pacientes
con cetosis.
La principal via catabólica de los acetatos es el ciclo de Krebs siempre que haya suficiente cantidad de
oxalacetato, el mismo puede disminuir por una elevada gluconeogénesis o una disminución de piruvato ya que
el mismo puede generar oxalacetato, este puede ocurrir en paceintes diabéticos o con ayuno prolongado.
La cetosis genera un efecto a nivel de la producción de energía, en el caso del acetil CoA que se acopla al ciclo
de Krebs. Si bien hay tejidos, como el nervioso, que no están acostumbrados a generar energía a partir de la
cetogenesis, bajo ciertas circunstancias de ayuno prolongado o estimula las enzimas pueden producirlo y
aprovechar esta via metabolica. Uno de los eectos que tiene esta via metabolica es la producción de cuerpos
cetonicos, que se acumulan, y oueden ser nocivos para el organismo. En el caso del acido acetoacetico y el
beta-hidroxibutirico, pueden modificar en sangre el valor del pH, generando una acidosis metabolica.
característica de algunos pacientes diabéticos descompensados.
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Los acidos grasos se sintetizan a partir de restos de acetato (acetil-CoA), por adicicion ducesiva de estos
fragmentos de dos carbonos. Existe un sistema, localizado en el citosol, responsable de la síntesis de acidos
grasos de hasta 16 C (palmitato o acido palmitico ). En membranas de REL hay otro sistema enzimático capaz
de producir elongación de acidos grasos ya formados (es decir, acidos grasos de mas de 16 C),
Cuando la dieta supera las necesidades calóricas, el exceso de acetil-CoA es derivado hacia la síntesis de acilos
y estos incorporados a TAG que contribuyen a incrementar los depósitos de grasa.
Síntesis citoplasmática “de novo”
La síntesis completa de acidos grasos saturados a partir de acetato activo es catalizada por proteínas
multicatalíticas localizadas en hígado, riñon, cerebro, tejido adiposo, pulmón y glandula mamaria.
En glándula mamaria el principal ácido graso sintetizado es decanoico o caprico (6 a 10C). Al ser de longitud
media pueden ser incorporados fácilmente por el lactante, ya que pasan directamente a la sangre sin
quilomicrones y no requieren carnitina para penetrar en mitocondrias.
Los acetil-CoA empleados en la síntesis derivan predominantemente de la descarboxilacion oxidativa del
piruvato. Como los A.G se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA y este se genera en la matriz
mitocondrial, es necesario transferirlo al citoplasma. La membrana mitocondrial interna no es permeable a
acetil-CoA por lo que se requerirá de un sistema de transporte: las lanzaderas de citrato o lanzadera para
transferencia de grupos acetilos.
Lanzadera de citrato: el citrato se forma en la primera etapa del ciclo de Krebs por condensación de acetil-CoA
y oxalacetato catalizada por citrato sintasa. Cuando el nivel de ATP en la mitocondria es alto, se acumula
citrato porque el ATP inhibe la isocitrato deshidrogenasa y se frena el ciclo de Krebs.
El citrato atraviesa la membrana interna gracias al transportador de tricarboxilicos o al cotransportador
citrato/malato (sale citrato y entra malato). Una vez en el citosol, el citrato es escindido en reacción catalizada
por citrato liasa, en la cual participan la coenzima A y el ATP.
Se genera acetil-CoA y oxalacetato. El resto de dos carbonos es utilizado para la síntesis de ácidos grasos. El
oxalacetato no puede regresar a la mitocondria porque la membrana interna es impermeable. En cambio, el
malato y el piruvato disponen de transportadores.
El oxalacetato es reducido a malato por la malato deshidrogenasa citosólica.
En una segunda etapa, el malato es descarboxilado a piruvato. Reacción catalizada por enzima málica, ligada a
NADP
Una vez ingresado en la matriz
mitocondrial, el piruvato tiene
varias alternativas metabólicas. Una
de ellas es la carboxilación para
formar oxalacetato. Reacción
catalizada por piruvato carboxilasa,
enzima que requiere biotina y ATP.
Etapas de la síntesis de ácidos grasos
Formación de malonil-CoA
Una vez la acetil-CoA en el citosol, va a reaccionar con bicarbonato como fuente de CO2, formando malonil-
CoA, reacción catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, con biotina como coenzima. Esta última e una vitamina
del complejo B, actúa como transportador de bicarbonato. La reacción se acopla a la hidrolisis de ATP.
Parte de la energía liberada por la hidrolisis del ATP es conservada en la unión C-C y sirve para impulsar la
reacción de elongación que sigue.
El principal sitio de regulación de la
biosinteis de acidos grasos es la
Acetil-CoA carboxilasa.
Ácido graso sintasa
A partir de la formación de malonil-CoA, la síntesis de acidos grasos de
hasta 16C (palmitato) es catalizada por un sistema multienzimatico
llamado acido graso sintasa. En animales esta formado por dos
subunidades idénticas que actúan asociadas. Cada una de estas es una
proteína multifuncional; en la misma cadena polipeptidica se
encuentran todas las enzimas necesarias para la síntesis y la porción
transportadora de acilos.
Cada subunidad esta compuesta por 3 dominios, con funciones diferentes:
- 1er dominio: es el sitio de ingreso y condensación de los sustratos. Contiene a su vez 3 enzimas, una de
las cuales contiene el grupo -SH que desempeña un papel importante
- 2do dominio: es la unidad de reducción. Tiene 3 sitios catalíticos. Contiene a la proteína transportadora
de acilos (PTA), el cual se encuentra también en CoA . este fija al acilo mediante un enlace tioester al
grupo su grupo SH libre. Los acilos quedan anclados y la fosfopanteteina (de PTA) actua como brazo
móvil que sirve de soporte al acilo y lo desplaza desde el sitio activo de una enzima al de la siguiente
según la secuencia de reacciones.
- 3er dominio: es el sitio en el cual se libera el acido graso formado.
Ambas subunidades están ubicadas de manera tal que la cabeza de una enfrenta la cola de otra. El complejo
cataliza la adhesión sucesiva de unidades de 2C al extremo carboxilo del acilo en crecimiento. Cada adhicion
requiere malonil-CoA y libera dióxido de carbono. Esta descarboxilacion provee energía para formar una nueva
unión C-C.
La secuencia de reacciones del sistema es:
1) Transferencia de acetato: una molecula de acetil-CoA llega al sitio de ingreso en el dominio 1 y la
acetiltransferasa (AT) une el resto acetilo por unión tioester a un grupo –SH en el sitio activo de la
enzima condensante (KS). Se libera CoA-SH.
2) Transferencia de malonilo: el malonil-CoA formado en la reacción catalizada por acetil-CoA carboxilasa
ingresa por el mismo dominio 1 que recibió al acetilo. Por accion de la malonil transferasa (MT) el resto
malonilo es transferido al –SH de la fosfopanteteina de PTA (o ACP en ingles) en el dominio 2 de la
subunidad vecina.
3) Condensación de acetilo con malonilo: el carboxilo libre del malonilo se separa como CO2. Se produce
la unión de acetilo y malonicclo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar β-cetobutiril-
ACP y se libera el acetilo de la enzima condensante.
4) Primera reducción: el β-cetobutiril-ACP formado se reduce a hidroxi-butiril-ACP por accion de la β-
cetobutiril-ACP reductasa (KR), los H+ necesarios para las reducciones provienen de NADPH.
5) Deshidratación: se pierde una molecula de agua para formar el Δ2-enoil-ACP, en la reacción catalizada
por 3-hidroxil-ACP deshidratasa (HD).
 6) Segunda reducción: el compuesto insaturado es hidrogenado por accion de la enoil-ACP reductasa (ER).
Los H necesarios para la reducción del doble enlace, provienen del NADPH.
Elongación de ácidos grasos
El sistema acido graso sintasa produce principalmente palmitato. Acidos grasos de cadena mas larga (18 C y
mas) se sintetizan a partir del palmitico por adicion sucesiva de unidades de dos carbonos. El primer paso
obligado es la activación del acilo por la tioquinasa para formar palmitoil-CoA. Intervienen dos sistemas; el mas
importante (sistema microsomal) se encuentra en la faz citosolica de membranas del retículo endoplásmico. El
malonil-CoA provee los retos de 2C y el NADPH los hidrógenos necesarios para la síntesis.
Un segundo sistema de elongación, de menor importancia, funciona en mitocondrias. Utiliza acetil-CoA y
NADH o NADPH como donantes de equivalentes de reducción.
Las etapas de elongación son similares a las de la síntesis, pero la cadena no esta unida a PTA/ACP y las
enzimas son controladas por otros genes.
BIOSINTESIS DE TRIACILGLICERIDOS (TAG)
La síntesis requiere de glicerol y acidos grasos, pero para ello, deben ser activados, el primero en glicerol-3-P y
los segundos en acil-CoA, en ambos casos los procesos requieren ATP y las quinasas correspondientes.
El glicerol-3-P es esterificado en los carbonos 1 y 2 para formar el 1, 2 diacilglicerol-P o acido fosfatidico, para
la formación del mismo se utilizan 2 acil-CoA y la accion de la aciltransferasa, también se liberan 2 CoA.
El acido fosfatidico sufre hidrolisis, por accion de la acido fosfatidico fosfohidrolasa dando 1,2 diacilglicerol y
fosforo inorgánico.
METABOLISMO DE COLESTEROL
El colesterol no esta presente únicamente en las membranas, con funciones estructurales regulando la fluidez,
sino también es el precursor de la síntesis de otros compuestos, como sales biliares, hormonas essteroideas,
etc.
La dieta habitual provee unos 300 mg de colesterol por dia. Esta sustancia es absorbida en intestino al estado
libre y esterificada dentro de las células de la mucosa, principalmente con acido oleico, reacción catalizada por
acil-CoA colesterol-aciltransferasa (ACAT). Los esteres de colesterol son incorporados junto a TAG en los
quilomicrone enviados a la sangre, donde son sometidos a la accion de la lipoproteína lipasa. Las partículas
residuales o remanentes, con colesterol esterificado, son captadas por el hígado para su degradación final.
Muchos del colesterol que no es absorbido es excretado en la amteria fecal.
El organismo no depende del aporte exógeno para sus necesidades de colesterol; casi todos los tejidos tienen
la capacidad para sintetizarlo. Un adulto normal produce alrededor de 1 g por dia; de este total correspone al
hígado algo mas de la mitad; el resto principalmente a intestino, gónadas, glándula suprarrenal, piel, musculo y
tejido adiposo.
BIOSINTESIS DE COLESTEROL
Se da por condensación del acetil-CoA, reacción catalizada por la tiolasa, dando como resultado una
acetoacetil-CoA (intermediario de los cuerpos cetonicos), da lugar, a partir de la hidroximetilglutaril-CoA
sintetaza, a la hidroximetilglutaril-CoA, que con la participación del NADPH (reducido) que se va a oxidar y la
hidroximetilglutaril-CoA reductasa (enzima que regula la reacción de síntesis de colesterol), generara el acido
mevalonico. El cual ira produciendo una serie de intermediarios, que serán derivados de isoprenilos.
Una de ellas dara lugar al escualeno, que es precursor de síntesis de una vitamina. Este compuesto generara
una serie de reacciones de ciclación para producir el lanosterol el cual será precursor de esteroles previos, que
con modificaciones en los dobles enlaces y por la adhesión de ciertos sustituyentes en los carbonos de la
estructura de ciclopentanoperhidrofenantreno formaran la estructura final del colesterol.
Se consideran 3 fases en el proceso de biosíntesis de colesterol:
1) Conversión de acetatos a mevalonato.
2) Conversión de mevalonato en escualeno.
3) Conversión de escualeno en colesterol.
Colesterol plasmático
El colesterol que llega a la sangre circula unido a diferentes lipoproteínas, pero la mayor parte esta asociada a
LDL. Del total del colesterol, las dos terceras partes se encuentran esterificadas, reacción catalizada por la
lectina-colesterol-aciltransferasa (LCAT), que transfiere un resto acilo insaturado. Esta reacción se cumple
principalmente en HDL, que reciben colesterol libre de tejidos extrahepáticos. Una vez esterificado el
colesterol es transferido, principalmente a VLDL y quilomicrones.
El nivel de colesterol intracelular ejerce accion reguladora: a) el aumento de colesterol en la celula inhibe la
HMG-CoA reductasa, con lo cual se deprime la síntesis. Al bloquearse la via que genera colesterol endógeno, la
celula solo dispondrá del incorporado con sus receptores LDL; b) el colesterol en exceso, es almacenado en la
celula como esteres de colesterol; c) la acumulación de colesterol inhibe la síntesis de receptores LDL. De esta
manera, las células ajustan la cantidad de receptores a sus necesidades.
Papel del hígado en el metabolismo del colesterol
El colesterol contenido en el hígado procede de: a) el aporte dietario incorporado en el intestino en los
quilomicrones y captado por células hepáticas con los remanentes de esas partículas; b) los tejidos
extrahepáticos que lo ceden a HDL, en donde la LCAT lo esterifica y luego es transferido a VLDL y
quilomicrones. Los remantes de estas partículas son finalmente internados en hepatocitos; y c) síntesis en
propio hígado a partir de acetil-CoA derivado de la dieta de carbohidratos.
Catabolismo y excreción de colesterol
Nuestro organismo no dispone de enzimas para degradar el ciclopentanoperhidrofenantreno, de modo que es
excretado intacto. El hígado es el órgano de eliminación de colesterol. Buena parte es transformado en acidos
biliares (de los cuales se producen 300 a 500 mg por dia).
Con la bilis se excretan hacia el intestino no solo acidos biliares, sino también colesterol. En el intestino estos
compuestos son en parte reabsorbidos y vuelven al hígado para cerrar el ciclo enterohepático. El colesterol y
acidos biliares no absorbidos sufren en intestino la accion de bacterias de la flora normal y son eliminados en
las heces (500 mg por dia). Existe un equilirio entre el colesterol sintetizado y excretado.
La eliminación por via urinaria de colesterol representa una proporción muy pequeña del total excretado.
Regulación
Como ya mencionamos, la síntesis hepática de colesterol y de acidos biliares es modulada por el nivel de
colesterol libre en las células. El colesterol libre inhibe la etapa catalizada por hidroxi-3-metil-glutaril CoA
(HMG-CoA) reductasa, principal sitio de regulación, activando la acil-CoA-coleterolacil transferasa y
disminuyendo la concentración de receptores LDL, lo que reduce la síntesis.
Existe una correlacion directa entre los niveles de colesterol totales en plasma y la incidencia de accidentes
coronarios (infartos). Valores de colesterolemia por encima de 240 mg por dL, mas otros factores, aumentan
notablemente el riesgo de padecer este tipo de accidentes.
El conocimiento del metabolismo de colesterol permitio diseñar recursos farmacológicos para reducir los
niveles de esta sustancia en la sangre. Existen drogas que inhiben la síntesis de colesterol actuando sobre la
HMG-CoA reductasa, lo que disminuye la concentración intracelular de colesterol y estimula la síntesis de
receptores LDL. Con lo que favorece la remoción de LDL en circulación. Se utilizan también residuos que se
unen a acidos biliares e impiden su absorción. La reducción del retorno de acidos biliares disminuye la sintesus
de colesterol.
 ANEXO

OTRAS VIAS DE OXIDACION

LANZADERAS DE CITRATO

Aterosclerosis
Enfermedad que se da como consecuencia de una alteración en el metabolismo de los lípidos. Consiste en la
acumulación de grasas en la capa interna del endotelio vascular de las arterias.
Lo que ocurre es que las fibras musculares lisas presentes en las arterias, van a endocitar el exceso de
lipoproteinas de baja densidad cargadas de colesterol lo cual va a generar que estas células en algún momento
se rompan geerando estructuras espumosas y provocando que se acumule por debajo del endotelio el
colesterol junto con tejido necrotico
Esto va a generar citokinas que reclutaran monocitos que se introducirán en esta capa para generar
macrófagos que liberaran mediadores químicos que atraerán plaquetas para generar el agregado plaquetario
lo que puede generar trombos que pueden provocar la obstrucción de la circulación en la arteria con la
consecuente necrosis del tejido posterior a la circualcion. Es una efermedad que se manifiesta desde muy
corta edad y esta muy relacionada con una dieta rica en lípidos y baja actividad física entre otros factores
predisponentes de riesgo como el tabaquismo, alcoholismo y estrés.