Universidad Santiago de Compostela

Access Provided by:

Neurofarmacología molecular. Fundamentos de neurociencia clínica, 3e

Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos

CONCEPTOS CLAVE
El rasgo definitorio de la adicción es el consumo compulsivo e incontrolado de una droga a pesar de las consecuencias negativas.

Las drogas adictivas inducen estados placenteros o alivian el malestar, motivando de este modo su consumo repetido.

Las drogas son gratificantes y reforzadoras. Las gratificaciones o recompensas son estímulos que el cerebro interpreta como intrínsicamente
positivos; los estímulos reforzadores son aquellos que aumentan las probabilidades de que se repitan las conductas que llevan asociadas.

Los circuitos de recompensa del cerebro sobre los que actúan las drogas adictivas, que normalmente responden a reforzadores naturales como
la comida o el sexo, comprenden las proyecciones dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA, del inglés ventral tegmental area) del
mesencéfalo hacia el núcleo accumbens (NAc) y otras estructuras del prosencéfalo.

El consumo repetido de drogas adictivas produce en el cerebro una serie de alteraciones negativas que pueden dar lugar a tolerancia,
sensibilización, dependencia y adicción.

La dependencia es un estado adaptativo que se genera en respuesta a la administración repetida de una droga; cuando se desenmascara al dejar
de consumir la droga, este estado adaptado puede producir síntomas de abstinencia.

La tolerancia hace referencia a la disminución del efecto de una droga cuando se administra repetidamente a la misma dosis o a la necesidad de
aumentar la dosis para producir el mismo efecto; la sensibilización es la respuesta opuesta a la administración repetida de una droga.

La cocaína y las anfetaminas ejercen sus efectos psicoactivos potenciando la transmisión monoaminérgica al actuar sobre el transportador de
dopamina y sobre los transportadores de serotonina y noradrenalina.

Los efectos reforzadores de los opiáceos se deben a su unión a los receptores de opioides endógenos, esepcialmente a los receptores μ del VTA y
el NAc.

Los efectos inmediatos del etanol se cree que se deben sobre todo a la facilitación de los receptores GABAA y la inhibición de los receptores NMDA
(N­methyl­d­aspartate) de glutamato. A dosis mayores, el etanol inhibe también el funcionamiento de muchos canales de iones.

Los efectos de la nicotina están causados por la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh, del inglés nicotinic ACh receptors);
sus efectos reforzadores dependen en parte de los receptores localizados en las neuronas dopaminérgicas del ATV.

El delta­9­tetrahidrocannabinol, el componente psicotropo activo de la marihuana, ejerce sus principales efectos farmacológicos al unirse a un
receptor cerebral acoplado a proteínas G que se denomina receptor CB1.

Las drogas psicotomiméticas fenciclidina (polvo de ángel, PCP) y ketamina se unen a sitios específicos del canal del receptor de glutamato NMDA,
donde actúan como antagonistas no competitivos de dicho receptor.

Las drogas producen adicción al inducir una serie de adaptaciones moleculares y celulares, que se van conociendo cada vez mejor, en varias
regiones cerebrales relacionadas con las recompensas.

INTRODUCCIÓN
La drogadicción es un síndrome conductual progresivo y a menudo mortal que se caracteriza por la búsqueda y el consumo compulsivos de una droga
a pesar de sus2023­9­11
Downloaded graves consecuencias
12:54 A Your negativas. La vida centrada en la droga que lleva el adicto puede costarle el trabajo, las relaciones personales, la
IP is 201.123.163.147
situación16:
Capítulo económica,
Refuerzolayfelicidad
trastornosy, en algunos casos, la vida. Los drogadictos parecen a menudo haber perdido la capacidad de elegir aquello
adictivos, que
Page 1 / 30
©2023 McGraw su
puede fomentar Hill.propia
All Rights Reserved.
felicidad Terms ofMuchos
y supervivencia. Use • Privacy Policyque
drogadictos • Notice
acuden• Accessibility
a tratamiento refieren que se dan perfecta cuenta de lo
destructiva que es su adicción, pero son incapaces de cambiar su conducta adictiva.
 regiones cerebrales relacionadas con las recompensas.
Universidad Santiago de Compostela

INTRODUCCIÓN Access Provided by:

La drogadicción es un síndrome conductual progresivo y a menudo mortal que se caracteriza por la búsqueda y el consumo compulsivos de una droga
a pesar de sus graves consecuencias negativas. La vida centrada en la droga que lleva el adicto puede costarle el trabajo, las relaciones personales, la
situación económica, la felicidad y, en algunos casos, la vida. Los drogadictos parecen a menudo haber perdido la capacidad de elegir aquello que
puede fomentar su propia felicidad y supervivencia. Muchos drogadictos que acuden a tratamiento refieren que se dan perfecta cuenta de lo
destructiva que es su adicción, pero son incapaces de cambiar su conducta adictiva.

En los laboratorios donde se controlan las variables sociales y medioambientales, los animales normales con acceso a drogas adictivas se administran
a sí mismos normalmente estas sustancias. Esta conducta indica que la adicción se debe a un sustrato neurobiológico conservado que poseen los
cerebros animales y humanos, y que es susceptible de regulación por las drogas adictivas. Las acciones de estas drogas sobre este sustrato neural
tienden a promover su consumo continuado de manera que se torna cada vez más involuntario. Tanto en los animales como en los seres humanos,
alrededor del 50% del riesgo de adicción es genético, pero los genes concretos que confieren dicho riesgo siguen siendo casi totalmente
desconocidos.

Comprender los determinantes biológicos de la adicción y los factores biológicos responsables de la vulnerabilidad individual a la misma ayudará a
desarrollar estrategias de tratamiento y prevención realmente eficaces. Por tanto, es importante determinar (1) las bases neuroquímicas y anatómicas,
y la función natural, de los circuitos de recompensa o gratificación del cerebro sano, y (2) las modificaciones que en estos circuitos producen las
drogas adictivas y que hacen que el cerebro adicto sea esencialmente distinto del cerebro sin drogas.

VÍAS CEREBRALES DE LA GRATIFICACIÓN

Las drogas adictivas son gratificantes y reforzadoras. Una recompensa o gratificación es un estímulo que el cerebro interpreta como intrínsecamente
positivo o como algo a lo que aproximarse. Un estímulo reforzador es aquel que aumenta la probabilidad de repetir las conductas que lleva asociadas.
No todos los reforzadores son gratificantes; por ejemplo, un estímulo negativo o punitivo podría reforzar las conductas de evitación.

Los estados placenteros inducidos por las drogas son importantes motivadores de su consumo inicial. Las acciones de las drogas que producen estos
estados producen también modificaciones, en última instancia indeseables, en los circuitos cerebrales de la recompensa que promueven su consumo
futuro. Otra forma de refuerzo es el alivio de los síntomas desagradables, ya sea de procesos preexistentes o causados por la abstinencia de la droga,
por medio de su consumo. El refuerzo condicionado, que tiene lugar cuando estímulos antes neutros se asocian a los efectos placenteros de las
drogas, es otro tipo de reforzador positivo. Todos estos mecanismos conducen a la toma repetida de la droga, lo que puede generar finalmente un
estado de adicción en las personas vulnerables.

Los efectos reforzadores de las drogas pueden demostrarse en animales; los roedores y los primates no humanos se autoadministran enseguida
ciertas drogas apretando una palanca o situando la nariz en una abertura. En este paradigma de la autoadministración, la cantidad de trabajo que
efectúa el animal (número de veces que aprieta la palanca o acerca la nariz) para acceder a determinada cantidad de droga indica la intensidad del
refuerzo inducido por dicha droga. La intensidad con que drogas diferentes refuerzan la conducta en los animales se correlaciona bien con su
tendencia a reforzar la conducta de búsqueda de dichas drogas en los seres humanos. La cocaína, por ejemplo, es muy reforzadora cuando se
inyecta por vía endovenosa. Los animales de laboratorio se autoadministran enseguida esta droga y algunos dejan de cubrir sus necesidades de cara a
la supervivencia, como la ingestión de comida y agua, o trabajan en exceso, incluso llegando a morir, para poder acceder a la cocaína. Estas pruebas
del poder que tienen las propiedades reforzantes de la cocaína ayudan a explicar su potencia adictiva en el ser humano. En general, los animales
tienen menos probabilidades de autoadministrarse las drogas que son menos adictivas en el ser humano (como la marihuana) y no se administran, o
lo hacen sin refuerzo, las que no son adictivas para el ser humano. La nicotina parece ser la excepción a la regla: aunque no refuerza intensamente la
conducta de búsqueda en los animales, sí produce una fuerte adicción en algunos seres humanos.

Otro paradigma usado para investigar la gratificación por drogas en los animales es la denominada preferencia de lugar condicionada, en la que los
animales aprenden a asociar determinado entorno con la exposición pasiva a una droga. Por ejemplo, un roedor aprende a pasar más tiempo en la
parte de una caja donde antes recibió cocaína. Este paradigma refleja los intensos efectos de condicionamiento contextual que poseen las drogas
adictivas y mide indirectamente el grado de recompensa que comportan. En el paradigma del refuerzo condicionado, los animales aprenden a asociar
una señal neutra, como una luz, con un reforzador natural como el agua. Con el suficiente entrenamiento, la señal neutra pasa a ser un reforzador
condicionado, es decir, algo que los animales se esfuerzan por conseguir (apretando palancas, arrimando la nariz). Las drogas adictivas potencian
enormemente la cantidad de trabajo que realizan los animales para obtener reforzadores condicionados.

Los sustratos neurales en que se basan la percepción de la recompensa y el fenómeno del refuerzo positivo constituyen un conjunto de estructuras
interconectadas del prosencéfalo que se denominan vías cerebrales de la gratificación o la recompensa 16–1; entre ellas están el núcleo accumbens
Downloaded 2023­9­11
(NAc; el principal 12:54del
componente A Your IP is
estriado 201.123.163.147
ventral), el prosencéfalo basal (con componentes que se han denominado “amígdala extendida”, como se
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 2 / 30
verá
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use •elPrivacy
más adelante en el presente capítulo), el hipocampo, hipotálamo y las
Policy regiones
• Notice frontales de la corteza cerebral. Estas estructuras reciben una
• Accessibility
rica inervación dopaminérgica desde el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo. Las drogas adictivas son gratificantes y reforzadoras porque
actúan sobre las vías de la recompensa potenciando la liberación de dopamina o los efectos de esta sobre el NAc o las estructuras con él relacionadas,
una señal neutra, como una luz, con un reforzador natural como el agua. Con el suficiente entrenamiento, la señal neutra pasa a ser un reforzador
Universidad Santiago de Compostela
condicionado, es decir, algo que los animales se esfuerzan por conseguir (apretando palancas, arrimando la nariz). Las drogas adictivas potencian
Access Provided by:
enormemente la cantidad de trabajo que realizan los animales para obtener reforzadores condicionados.

Los sustratos neurales en que se basan la percepción de la recompensa y el fenómeno del refuerzo positivo constituyen un conjunto de estructuras
interconectadas del prosencéfalo que se denominan vías cerebrales de la gratificación o la recompensa 16–1; entre ellas están el núcleo accumbens
(NAc; el principal componente del estriado ventral), el prosencéfalo basal (con componentes que se han denominado “amígdala extendida”, como se
verá más adelante en el presente capítulo), el hipocampo, el hipotálamo y las regiones frontales de la corteza cerebral. Estas estructuras reciben una
rica inervación dopaminérgica desde el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo. Las drogas adictivas son gratificantes y reforzadoras porque
actúan sobre las vías de la recompensa potenciando la liberación de dopamina o los efectos de esta sobre el NAc o las estructuras con él relacionadas,
o porque producen efectos parecidos a los de la dopamina.

16–1

Circuitos de recompensa de diversas drogas (cocaína, anfetaminas, opiáceos, nicotina y etanol) en un corte sagital de cerebro de
rata.Se observa la interfaz límbica–extrapiramidal. Las líneas discontinuas representan las aferencias glutamatérgicas del núcleo accumbens (NAc).
Las líneas moradas representan las eferencias del NAc que se cree que intervienen en la gratificación por drogas. Las líneas azules gruesas son las
proyecciones del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico que se consideran sustratos esenciales de la gratificación por drogas. Este sistema
dopaminérgico se origina en el área tegmental ventral (VTA) y se proyecta hacia el NAc, el tubérculo olfatorio, los dominios del caudado­putamen (C­P)
del estriado ventral y la amígdala, entre otras regiones. Las líneas rojas discontinuas son las principales aferencias glutamatérgicas del NAc. Las líneas
marrones indican las neuronas que contienen péptido opioide, que forman sistemas que podrían intervenir en la gratificación que producen los
opiáceos, el etanol y posiblemente la nicotina; en estos sistemas se incluyen los circuitos encefalinérgicos locales (segmentos cortos) y el circuito
hipotalámico de la β­endorfina (segmento largo). Las áreas doradas indican la distribución aproximada de los complejos receptores GABAA que
podrían mediar en la gratificación inducida por los sedantes/hipnóticos (etanol). Las estructuras sólidas de color verde son los receptores nicotínicos
de acetilcolina situados en las neuronas dopaminérgicas, peptidérgicas opioides y glutamatérgicas. CA, comisura anterior; ARC, núcleo arcuato; Cere,
cerebelo; TDM, tálamo dorsomedial; CF, corteza frontal; Hipoc, hipocampo; CI, colículo inferior; LC, locus coeruleus; HL, hipotálamo lateral; VO, vía
olfatoria; SGPA, sustancia gris periacueductal; NPR, núcleo pontino del rafe; CS, colículo superior; SNr, sustancia negra, parte reticulada; PV, pálido
ventral. (Adaptado con autorización de Koob GF. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci.
1992 May; 13(5):177–184.)

Hace más de 50 años se enseñó a unos animales a apretar una palanca para estimular eléctricamente determinadas regiones cerebrales, lo que arrojó
las primeras pruebas directas de la existencia de sustratos neurales específicos del cerebro capaces de mediar en el refuerzo. Aunque esta
autoestimulación intracraneal de varias estructuras cerebrales es reforzante, la estimulación del haz prosencefálico medial y sus áreas íntimamente
asociadas es la que produce el refuerzo más intenso de la conducta emparejada. Las drogas adictivas y la estimulación eléctrica reforzante activan los
mismos circuitos de recompensa en el cerebro, como indica el efecto sinérgico que producen las drogas adictivas sobre los umbrales de la
recompensa por estimulación cerebral (REC); en presencia de las drogas, se necesita menos estimulación para producir una respuesta dada.
Prácticamente todas las drogas adictivas potencian la REC. El refuerzo producido al estimular el haz prosencefálico medial se debe en gran medida a la
activación de los axones de las neuronas dopaminérgicas del VTA que se dirigen hacia el NAc y las demás estructuras prosencefálicas del sistema de
recompensa 16–1. En los efectos reforzadores de la autoestimulación del haz prosencefálico medial parecen intervenir también mecanismos que no
dependen de la dopamina. La naturaleza de estos mecanismos se desconoce, aunque se ha especulado con la participación de ciertos péptidos
hipotalámicos.

Comparación entre drogas adictivas y reforzadores naturales

Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo
Los circuitos y trastornos
de recompensa adictivos,
cerebrales
Page 3 / 30
sobre los que actúan las drogas adictivas normalmente median en el placer y en el refuerzo de las conductas
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
asociadas a reforzadores naturales como la comida, el agua, las interacciones sociales y el contacto sexual. La comida y el agua activan a las neuronas
dopaminérgicas del VTA, y la presencia de reforzadores naturales, como la comida, el agua o una pareja social o sexual, estimulan la liberación de
activación de los axones de las neuronas dopaminérgicas del VTA que se dirigen hacia el NAc y las demás estructuras prosencefálicas del sistema de
Universidad Santiago de Compostela
recompensa 16–1. En los efectos reforzadores de la autoestimulación del haz prosencefálico medial parecen intervenir también mecanismos que no
Access Provided by:
dependen de la dopamina. La naturaleza de estos mecanismos se desconoce, aunque se ha especulado con la participación de ciertos péptidos
hipotalámicos.

Comparación entre drogas adictivas y reforzadores naturales

Los circuitos de recompensa cerebrales sobre los que actúan las drogas adictivas normalmente median en el placer y en el refuerzo de las conductas
asociadas a reforzadores naturales como la comida, el agua, las interacciones sociales y el contacto sexual. La comida y el agua activan a las neuronas
dopaminérgicas del VTA, y la presencia de reforzadores naturales, como la comida, el agua o una pareja social o sexual, estimulan la liberación de
dopamina en el NAc. Así pues, las drogas conectan con redes neurales que aparentemente han evolucionado para reforzar las conductas necesarias
para la supervivencia y la reproducción. Estos sistemas se pueden considerar como complementarios de las redes de supervivencia del cerebro que
median en el aprendizaje relativo a los estímulos peligrosos y nocivos (Capítulo 15).

Las señales sensoriales que producen los reforzadores naturales activan las vías del sistema de recompensa en circunstancias normales, mientras que
las drogas adictivas activan esos mismos circuitos neurales por medios químicos 16–1, puenteando la necesidad de adquirir conductas útiles desde el
punto de vista evolutivo. Por tanto, el poderoso control que ejercen las drogas adictivas sobre la conducta podría derivar de cierta incapacidad del
cerebro para distinguir entre la activación de los circuitos de recompensa por drogas y la activación natural de los mismos circuitos por conductas
útiles. Toda actividad que active estos circuitos, ya sea la toma de drogas o un problema de supervivencia, se contempla como algo que ha de
repetirse. Más aun, la activación química de los circuitos de recompensa por drogas adictivas puede ser mucho más potente y sostenida que la
activación desencadenada por reforzadores naturales. La exposición a sustancias químicas adictivas no sólo produce estados de euforia extrema
capaces de motivar inicialmente su consumo; también causa adaptaciones igualmente extremas de los mecanismos de refuerzo y las conductas
motivadas que acaban conduciendo al consumo compulsivo. Según esto, el diseño evolutivo de los cerebros humanos y animales que ha servido para
facilitar nuestra supervivencia también nos ha vuelto vulnerables a la adicción.

16–1
Ejemplos de acciones farmacológicas agudas de las drogas de abuso

Droga Acción

Opiáceos Agonistas de los receptores opioides μ, δ, and κ1

Cocaína Inhibe los transportadores de recaptación de monoaminas

Anfetamina Estimula la liberación de monoaminas2

Etanol Facilita la función del receptor GABAA e inhibe la del receptor de glutamato NMDA3

Nicotina Agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina

Cannabinoides Agonistas de los receptores de cannabinoides (CB y CB )4

1 2

Alucinógenos Agonistas parciales de los receptores 5HT2A de serotonina

Fenciclidina (PCP) Antagonista de los receptores de glutamato NMDA

Inhalantes Desconocida

1Los receptores μ y δ median en las acciones reforzantes de los opiáceos.

2La anfetamina produce este efecto al actuar sobre los transportadores de monoaminas (véase 1 6 – 3).

3El etanol también afecta a muchos otros sistemas de neurotransmisión del cerebro.

44Los receptores CB son los más importantes para las acciones reforzantes de los cannabinoides.
1
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 4 / 30
La exposición repetida a una droga adictiva induce profundos cambios celulares y moleculares en las neuronas del sistema de recompensa que posee
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
el cerebro, cambios que se cree que son los que alteran los mecanismos de refuerzo que contribuyen a la adicción. Las adaptaciones inducidas por las
drogas reflejan compensaciones homeostáticas ante el exceso de estimulación y alteraciones de varios sistemas cerebrales relacionados con la
activación desencadenada por reforzadores naturales. La exposición a sustancias químicas adictivas no sólo produce estados de euforia extrema
Universidad Santiago de Compostela
capaces de motivar inicialmente su consumo; también causa adaptaciones igualmente extremas de los mecanismos de refuerzo y las conductas
Access Provided by:
motivadas que acaban conduciendo al consumo compulsivo. Según esto, el diseño evolutivo de los cerebros humanos y animales que ha servido para
facilitar nuestra supervivencia también nos ha vuelto vulnerables a la adicción.

16–1
Ejemplos de acciones farmacológicas agudas de las drogas de abuso

Droga Acción

Opiáceos Agonistas de los receptores opioides μ, δ, and κ1

Cocaína Inhibe los transportadores de recaptación de monoaminas

Anfetamina Estimula la liberación de monoaminas2

Etanol Facilita la función del receptor GABAA e inhibe la del receptor de glutamato NMDA3

Nicotina Agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina

Cannabinoides Agonistas de los receptores de cannabinoides (CB y CB )4

1 2

Alucinógenos Agonistas parciales de los receptores 5HT2A de serotonina

Fenciclidina (PCP) Antagonista de los receptores de glutamato NMDA

Inhalantes Desconocida

1Los receptores μ y δ median en las acciones reforzantes de los opiáceos.

2La anfetamina produce este efecto al actuar sobre los transportadores de monoaminas (véase 1 6 – 3).

3El etanol también afecta a muchos otros sistemas de neurotransmisión del cerebro.

44Los receptores CB son los más importantes para las acciones reforzantes de los cannabinoides.
1

La exposición repetida a una droga adictiva induce profundos cambios celulares y moleculares en las neuronas del sistema de recompensa que posee
el cerebro, cambios que se cree que son los que alteran los mecanismos de refuerzo que contribuyen a la adicción. Las adaptaciones inducidas por las
drogas reflejan compensaciones homeostáticas ante el exceso de estimulación y alteraciones de varios sistemas cerebrales relacionados con la
memoria, que sirven para mantener la adicción durante largos periodos. Estas adaptaciones alteran poco a poco el control normal de la conducta
motivada y acaban produciendo la conducta compulsiva, cada vez más involuntaria, de búsqueda de la droga que caracteriza a la adicción. Así, frente
al cerebro normal, los programas del cerebro adicto se comportan de un modo esencialmente distinto que puede durar mucho tiempo y llegar a ser,
quizá, incluso permanente.

Consecuencias farmacológicas de la exposición a drogas a largo plazo

Algunos términos farmacológicos habituales, como tolerancia, dependencia y sensibilización, resultan útiles para describir algunos de los procesos
adictivos que dependen del tiempo.Tolerancia hace referencia al efecto cada vez menor de la administración repetida de una misma dosis o a la
necesidad de aumentar la dosis para producir el mismo efecto. Puede aparecer tolerancia a algunos de los efectos de la droga pero no a otros; por
ejemplo, con frecuencia aparece tolerancia a los efectos analgésicos, euforizantes y depresores respiratorios de los opiáceos, pero no a la
constricción pupilar que provocan estas drogas. La tolerancia farmacocinética se debe a un mayor metabolismo o aclaramiento de la droga, mientras
que la tolerancia farmacodinámica deriva de adaptaciones de los elementos neurales que responden inicialmente a estas sustancias.

La tolerancia farmacodinámica es el mecanismo más importante en cuanto a influencia conductual, incluida la adicción. La sensibilización,
también denominada tolerancia inversa, se produce cuando la administración repetida de una misma dosis tiene efectos crecientes. La
dependencia 2023­9­11
Downloaded se define como
12:54un A estado
Your IPadaptativo que surge en respuesta a la administración repetida de una droga y que se hace manifiesto
is 201.123.163.147
Capítulo abstinencia
durante la16: Refuerzo,yque tiene lugar
trastornos cuando se deja de consumir la droga. La dependencia resultante del consumo a largo plazo de una
adictivos, Pagedroga
5 / 30
puede
©2023 tener
McGrawun componente
Hill. All Rightssomático,
Reserved.manifestado por síntomas
Terms of Use • Privacy físicos,
Policy •yNotice
un componente emocional o motivacional, manifestado por disforia y
• Accessibility
síntomas anhedónicos. Aunque la dependencia física y la abstinencia son elementos dramáticos del consumo de algunas drogas de abuso
(opiáceos, etanol), estos fenómenos no sirven para diagnosticar la adicción pues no son tan intensos con otras sustancias de abuso (cocaína,
anfetamina) y pueden observarse con muchos fármacos (propranolol, clonidina).
ejemplo, con frecuencia aparece tolerancia a los efectos analgésicos, euforizantes y depresores respiratorios de los opiáceos, pero no a la
constricción pupilar que provocan estas drogas. La tolerancia farmacocinética se debe a un mayor metabolismoUniversidad Santiago
o aclaramiento de Compostela
de la droga, mientras
que la tolerancia farmacodinámica deriva de adaptaciones de los elementos neurales que responden inicialmente a estas
Access sustancias.
Provided by:

La tolerancia farmacodinámica es el mecanismo más importante en cuanto a influencia conductual, incluida la adicción. La sensibilización,
también denominada tolerancia inversa, se produce cuando la administración repetida de una misma dosis tiene efectos crecientes. La
dependencia se define como un estado adaptativo que surge en respuesta a la administración repetida de una droga y que se hace manifiesto
durante la abstinencia, que tiene lugar cuando se deja de consumir la droga. La dependencia resultante del consumo a largo plazo de una droga
puede tener un componente somático, manifestado por síntomas físicos, y un componente emocional o motivacional, manifestado por disforia y
síntomas anhedónicos. Aunque la dependencia física y la abstinencia son elementos dramáticos del consumo de algunas drogas de abuso
(opiáceos, etanol), estos fenómenos no sirven para diagnosticar la adicción pues no son tan intensos con otras sustancias de abuso (cocaína,
anfetamina) y pueden observarse con muchos fármacos (propranolol, clonidina).
El diagnóstico oficial de la drogadicción que propone el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (2013), que emplea el término
trastorno por consumo de sustancias, está equivocado. Los criterios que utiliza para hacer el diagnóstico de los trastornos por consumo de
sustancias comprenden la tolerancia y la dependencia/abstinencia somática, procesos que no forman parte integral de la adicción como ya se ha
explicado. Resulta irónico y desafortunado que este manual siga evitando usar el término adicción como diagnóstico oficial, siendo dicho término el
que mejor describe el síndrome clínico.

ACCIONES INICIALES DE LAS DROGAS DE ABUSO Y LOS REFORZADORES NATURALES

Psicoestimulantes

La cocaína, las anfetaminas y la metanfetamina son los principales psicoestimulantes de abuso. También se abusa del metilfenidato, un
fármaco emparentado, aunque es mucho menos potente. Estas drogas producen inicialmente efectos subjetivos muy parecidos 16–2; las diferencias
reflejan normalmente la vía de administración y otros factores farmacocinéticos. Estos agentes también tienen importantes usos terapéuticos; la
cocaína, por ejemplo, se usa como anestésico local (Capítulo 2) y las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en dosis bajas para tratar el
trastorno de déficit de atención e hiperactividad, mientras que en dosis mayores se emplean para tratar la narcolepsia (Capítulo 13). A pesar
de sus usos clínicos, estas drogas son muy reforzadoras y su empleo a largo plazo y en dosis altas puede producir adicción, especialmente si se
administran rápidamente o fórmulas muy potentes.

16–2
Efectos agudos de los psicoestimulantes y síntomas de abstinencia

La cocaína y las anfetaminas producen sus efectos psicoactivos potenciando la transmisión monoaminérgica 16–2 al actuar sobre los transportadores
de dopamina, serotonina y noradrenalina, si bien varían los mecanismos exactos en que radica esta potenciación 16–3. Estas proteínas transportan
normalmente el neurotransmisor liberado en la sinapsis de vuelta hacia la terminal nerviosa presináptica, finalizando así la acción del transmisor
(Capítulo 6). Las acciones sobre el transportador de dopamina (DAT, del inglés dopamina transporter) son las más importantes para los efectos
reforzantes de estas drogas; por ejemplo, los ratones con una mutación nula del gen DAT son mucho menos sensibles que los ratones normales a los
efectos conductuales de la cocaína y las anfetaminas.
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos,
16–2 Page 6 / 30
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Esquema muy simplificado de las acciones agudas convergentes de las drogas de abuso sobre el sistema VTA–NAc.Los estimulantes
incrementan directamente la transmisión dopaminérgica en el NAc. Los opiáceos hacen lo mismo de modo indirecto: inhiben las interneuronas
La cocaína y las anfetaminas producen sus efectos psicoactivos potenciando la transmisión monoaminérgica 16–2 al actuar sobre los transportadores
Universidad
de dopamina, serotonina y noradrenalina, si bien varían los mecanismos exactos en que radica esta potenciación 16–3. EstasSantiago
proteínasde Compostela
transportan
normalmente el neurotransmisor liberado en la sinapsis de vuelta hacia la terminal nerviosa presináptica, finalizando así la by:
Access Provided acción del transmisor
(Capítulo 6). Las acciones sobre el transportador de dopamina (DAT, del inglés dopamina transporter) son las más importantes para los efectos
reforzantes de estas drogas; por ejemplo, los ratones con una mutación nula del gen DAT son mucho menos sensibles que los ratones normales a los
efectos conductuales de la cocaína y las anfetaminas.

16–2

Esquema muy simplificado de las acciones agudas convergentes de las drogas de abuso sobre el sistema VTA–NAc.Los estimulantes
incrementan directamente la transmisión dopaminérgica en el NAc. Los opiáceos hacen lo mismo de modo indirecto: inhiben las interneuronas
GABAérgicas del VTA, lo que desinhibe las neuronas dopaminérgicas del VTA. Los opiáceos actúan también directamente sobre los receptores
opioides de las neuronas del NAc, y los receptores opioides, igual que los D2 de dopamina, señalizan a través de la Gi; por tanto, los dos mecanismos
convergen en las neuronas del NAc. Las acciones de las otras drogas son más inciertas. La nicotina activa las neuronas dopaminérgicas del VTA
directamente al actuar sobre sus receptores colinérgicos nicotínicos e indirectamente al estimular sus receptores en las terminales nerviosas
glutamatérgicas que inervan a las células dopaminérgicas. El etanol, al promover la función del receptor GABAA, podría inhibir las terminaciones
GABAérgicas del VTA y de esta forma desinhibir las neuronas dopaminérgicas del VTA. Igualmente podría inhibir las terminales glutamatérgicas que
inervan a las neuronas del NAc. Los mecanismos de los cannabinoides comportan la activación de los receptores CB1 (que, al igual que los D2 y los
opioides, están acoplados a Gi) de las terminales nerviosas glutamatérgicas y GABAérgicas del NAc y, posiblemente, de las propias neuronas del NAc.
La PCP podría actuar inhibiendo los receptores postsinápticos NMDA de glutamato en el NAc. Por último, las pruebas indican que la nicotina y el etanol
pueden activar las vías opioides endógenas, y que éstas y otras drogas de abuso (p. ej., los opiáceos) pueden activar las vías cannabinoides endógenas
(no se muestra).

16–3

Mecanismo de acción de la cocaína y la anfetamina en las terminales nerviosas monoaminérgicas. A. La cocaína potencia las acciones de
las monoaminas en la sinapsis al inhibir las proteínas transportadoras de éstas, que normalmente devuelven a la terminal nerviosa el transmisor
previamente liberado.B . La anfetamina actúa como sustrato de las proteínas transportadoras de monoaminas y es llevada por éstas a la terminal
nerviosa. En la terminal, la anfetamina desorganiza el almacenamiento vesicular de las monoaminas transmisoras, aumentando sus niveles
extravesiculares; en consecuencia, estos transmisores se bombean al exterior de la terminal nerviosa gracias a una acción inversa de los
transportadores. Investigaciones recientes han demostrado que el tráfico de transportadores de dopamina hacia y desde la membrana plasmática de
la terminal nerviosa interviene en las acciones de los psicoestimulantes.

Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147

Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 7 / 30
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
nerviosa. En la terminal, la anfetamina desorganiza el almacenamiento vesicular de las monoaminas transmisoras, aumentando sus niveles
Universidad Santiago de Compostela
extravesiculares; en consecuencia, estos transmisores se bombean al exterior de la terminal nerviosa gracias a una acción inversa de los
Access Provided by:
transportadores. Investigaciones recientes han demostrado que el tráfico de transportadores de dopamina hacia y desde la membrana plasmática de
la terminal nerviosa interviene en las acciones de los psicoestimulantes.

Los efectos reforzadores de la cocaína y las anfetaminas requieren que esté intacto el sistema mesolímbico dopaminérgico. La administración
sistémica de antagonistas de la dopamina o de α­metilparatirosina (AMPT), un inhibidor de la síntesis de dopamina, reduce la autoadministración;
en cambio, los antagonistas de los diversos receptores adrenérgicos o serotoninérgicos influyen muy poco sobre esta conducta. Los antagonistas
selectivos de varios subtipos del receptor de dopamina (D1, D2, y D3) son eficaces para reducir las acciones reforzantes de la cocaína. Los niveles de
dopamina están elevados en el NAc durante la autoadministración de cocaína o anfetaminas, como se dijo anteriormente, y el bloqueo de la
transmisión dopaminérgica del NAc —por ejemplo, en respuesta a inyecciones de un antagonista del receptor de dopamina o de la toxina 6 ­
hidroxidopamina (Capítulo 6)— reduce drásticamente el refuerzo de la droga. En el NAc, la dopamina tiene efectos complejos sobre las neuronas
espinosas medianas GABAérgicas de proyección, observándose estimulación o inhibición dependiendo de varios factores, incluido el tipo de receptor
de dopamina expresado de modo predominante en determinada célula (véase la sección “Sistema de recompensa extendido”). Sin embargo, sigue sin
conocerse cómo contribuye la excitabilidad de estas neuronas al refuerzo que producen las drogas.

La metanfetamina es un derivado anfetamínico con efectos farmacológicos que son muy parecidos a los de la anfetamina pero que duran más
tiempo debido a ciertas consideraciones farmacocinéticas. La metanfetamina se sintetiza fácilmente a partir de varios productos de parafarmacia (p.
ej., el agonista α­adrenérgico pseudoefedrina), lo que ha llevado a que se utilice como droga de abuso cada vez más. A diferencia de la cocaína y la
anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo cuando se emplea a dosis altas.

Opiáceos
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Los opiáceos
Capítulo y sus análogos
16: Refuerzo sintéticos
y trastornos son los analgésicos más eficaces que se conocen (Capítulo 11) y drogas de abuso generalizado debido
adictivos, a sus
Page 8 / 30
efectos McGraw
©2023 sobre el sistema cerebral
Hill. All Rights de recompensa
Reserved. 16–3.
Terms La •morfina
of Use y la heroína,
Privacy Policy • Noticejunto con numerosos fármacos opiáceos (p. ej., oxicontina), están
• Accessibility
entre los opiáceos que más se consumen de modo indebido. Varios factores pueden impulsar el abuso de estas drogas: sus efectos reforzadores, su
capacidad de aliviar la disforia preexistente y los síntomas desagradables de su abstinencia, y el ansia intensa que provocan después de haberlas
tiempo debido a ciertas consideraciones farmacocinéticas. La metanfetamina se sintetiza fácilmente a partir de varios productos de parafarmacia (p.
Universidad Santiago de Compostela
ej., el agonista α­adrenérgico pseudoefedrina), lo que ha llevado a que se utilice como droga de abuso cada vez más. A diferencia de la cocaína y la
Access Provided by:
anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo cuando se emplea a dosis altas.

Opiáceos

Los opiáceos y sus análogos sintéticos son los analgésicos más eficaces que se conocen (Capítulo 11) y drogas de abuso generalizado debido a sus
efectos sobre el sistema cerebral de recompensa 16–3. La morfina y la heroína, junto con numerosos fármacos opiáceos (p. ej., oxicontina), están
entre los opiáceos que más se consumen de modo indebido. Varios factores pueden impulsar el abuso de estas drogas: sus efectos reforzadores, su
capacidad de aliviar la disforia preexistente y los síntomas desagradables de su abstinencia, y el ansia intensa que provocan después de haberlas
consumido durante mucho tiempo. La dependencia física de los opiáceos puede aparecer aparte de la adicción; por ejemplo, los pacientes con dolor
oncológico pueden desarrollar dependencia física de estas sustancias sin abusar de ellas compulsivamente. El abandono del consumo de opiáceos se
acompaña de síntomas emocionales y motivacionales, y de síntomas de abstinencia somáticos 16–3.

16–3
Efectos agudos de los opiáceos y síntomas de abstinencia

Los efectos inmediatos de los opiáceos se deben a su unión a receptores endógenos. Como se expuso en el Capítulo 7, los tres tipos de receptores
opioides que existen —μ, δ, y κ— se distinguen por sus perfiles farmacológicos y sus distribuciones anatómicas. Estos receptores pertenecen a la
superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G y presentan una homología importante, especialmente en las regiones transmembranosas e
intracelulares. Los receptores opioides se acoplan a proteínas Gi/o para inhibir la adenilato ciclasa, activar los canales de K+ rectificadores de la

entrada e inhibir los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Típicamente median en las respuestas inhibitorias que suponen reducir la excitabilidad y
las descargas celulares, e inhibir la liberación de neurotransmisores. En 16–4 se enumeran ejemplos de las acciones neurales y conductuales que
están mediadas por los receptores opioides μ, δ, y κ.

16–4
Subtipos de receptor implicados en las acciones de los opiáceos

Subtipo de receptor Efecto de los agonistas Efecto de los antagonistas

Analgesia μ, δ, κ Analgesia Ningún efecto1

Función respiratoria μ Depresión respiratoria Ningún efecto2

Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147

Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 9 / 30
©2023Función
McGraw digestiva
Hill. All Rights Reserved. μ, δ
Terms of Use • Privacy Policy •Menor motilidad
Notice • Accessibility Ningún efecto

Sedación μ, κ Sedación Ningún efecto

intracelulares. Los receptores opioides se acoplan a proteínas Gi/o para inhibir la adenilato ciclasa, activar los canales de K+ rectificadores de la
Universidad Santiago de Compostela
entrada e inhibir los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Típicamente median en las respuestas inhibitorias que suponen reducir la excitabilidad y
Access Provided by:
las descargas celulares, e inhibir la liberación de neurotransmisores. En 16–4 se enumeran ejemplos de las acciones neurales y conductuales que
están mediadas por los receptores opioides μ, δ, y κ.

16–4
Subtipos de receptor implicados en las acciones de los opiáceos

Subtipo de receptor Efecto de los agonistas Efecto de los antagonistas

Analgesia μ, δ, κ Analgesia Ningún efecto1

Función respiratoria μ Depresión respiratoria Ningún efecto2

Función digestiva μ, δ Menor motilidad Ningún efecto

Sedación μ, κ Sedación Ningún efecto

Función de recompensa μ, δ Refuerzo Aversión leve

κ Aversión Desconocido

1Puede bloquear la analgesia inducida por el estrés.

2Puede revertir la depresión respiratoria causada por los agonistas del receptor μ.

Los opiáceos activan los circuitos de recompensa del cerebro a través de dos grandes mecanismos: (1) desinhibición del VTA, que da lugar a la
liberación de dopamina en el NAc, y (2) actividad en el NAc independiente de la dopamina. Por ejemplo, los efectos reforzantes de la heroína
intravenosa pueden atenuarse en parte con la administración de un antagonista de los receptores opioides directamente en el VTA o lesionando las
neuronas dopaminérgicas del VTA. La activación de estas neuronas por los opiáceos se debe a la inhibición de las interneuronas GABAérgicas del VTA
que normalmente inhiben las principales neuronas dopaminérgicas 16–2.

Los opiáceos también producen refuerzo por sus acciones directas independientes de la dopamina sobre los receptores μ —y quizá δ— expresados en
las neuronas del NAc. Estos receptores son normalmente dianas de las neuronas encefalinérgicas (y posiblemente endorfinérgicas) que inervan esta
región cerebral. Los animales se esfuerzan en autoadministrarse opiáceos directamente en el NAc incluso en presencia del bloqueo de los receptores
de dopamina o de lesiones inducidas con 6­hidroxidopamina en las terminaciones dopaminérgicas de esta región del cerebro. Dentro del NAc, los
opiáceos inhiben directamente algunas de las poblaciones de neuronas espinosas medianas de proyección que se inhiben con dopamina. Por tanto,
los sistemas opioide y dopaminérgico parecen converger sobre una misma vía de recompensa eferente en el NAc 16–2.

A diferencia de los subtipos μ y δ del receptor opioide, la activación de los receptores κ no produce refuerzo; en realidad, es aversiva. La activación de
los receptores κ disminuye la liberación de dopamina en el NAc; de este modo, el sistema mesolímbico dopaminérgico puede mediar en los efectos
aversivos de los opiáceos, además de en sus propiedades reforzadoras. Véase en el Capítulo 11 la exposición del uso de los agonistas opioides κ (p. ej.,
los analgésicos benzomorfánicos) en el tratamiento del dolor. La activación tónica de los distintos receptores opioides del sistema de recompensa
por los péptidos opioides endogénos podría modular las respuestas a los reforzadores naturales e influir en el estado motivacional de la persona.

Etanol

El etanol es un depresor del sistema nervioso central que comparte algunos efectos conductuales con los sedanteshipnóticos como los barbitúricos y
las benzodiazepinas (16–5; Capítulos 5, 13 y 15). En el ser humano es claramente reforzante y adictivo, como lo evidencia su consumo compulsivo
generalizado. El refuerzo del etanol puede observarse también en los animales. Los muchos y graves problemas de salud que se asocian al consumo
de etanol a largo plazo, como la gastritis, la cirrosis y la desnutrición, tienen que ver muy probablemente con las extremadamente grandes
cantidades de etanol que son necesarias para producir efectos psicoactivos (hasta 100 mM en los consumidores con tolerancia) y también con la
capacidad de interactuar con múltiples sistemas fisiológicos que presenta esta molécula pequeña.
Downloaded
16–5
2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 10 / 30
Efectos
©2023 agudos
McGraw delAll
Hill. etanol y síntomas
Rights Reserved.de Terms
abstinencia
of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
las benzodiazepinas (16–5; Capítulos 5, 13 y 15). En el ser humano es claramente reforzante y adictivo, como lo evidencia su consumo compulsivo
generalizado. El refuerzo del etanol puede observarse también en los animales. Los muchos y graves problemasUniversidad
de salud queSantiago dealCompostela
se asocian consumo
de etanol a largo plazo, como la gastritis, la cirrosis y la desnutrición, tienen que ver muy probablemente conAccess Provided by:
las extremadamente grandes
cantidades de etanol que son necesarias para producir efectos psicoactivos (hasta 100 mM en los consumidores con tolerancia) y también con la
capacidad de interactuar con múltiples sistemas fisiológicos que presenta esta molécula pequeña.

16–5
Efectos agudos del etanol y síntomas de abstinencia

C H3 ­CH2 ­OH
Etanol

Efectos agudos Síntomas de abstinencia

Desinhibición Irritabilidad, temblor

Ansiólisis Ansiedad
Sedación Alteración del sueño
Menor coordinación motora Crisis comiciales

A pesar de las altas concentraciones que son necesarias para producir efectos psicoativos, el etanol ejerce acciones concretas sobre el cerebro. Los
efectos iniciales del etanol se deben principalmente a la facilitación de los receptores GABAA y la inhibición de los receptores NMDA de glutamato. En
dosis mayores, el etanol también inhibe el funcionamiento de muchos otros tipos de canales iónicos. Datos recientes confirman la hipótesis de que el
etanol afecta selectivamente estos canales mediante acciones directas sobre los sitios de unión de baja afinidad.

El etanol regula alostéricamente el receptor GABAA potenciando el flujo de cloro activado por GABA. Los efectos ansiolíticos y sedantes del etanol,
igual que los de barbitúricos y benzodiazepinas, se deben a la potenciación de la función GABAérgica. La facilitación de la función del receptor
GABAA se cree también que contribuye a los efectos reforzadores de estos fármacos. No todos los receptores GABAA son sensibles al etanol. Como se
dijo en los Capítulos Capítulos 5 y 15, los complejos receptores GABAA comprenden combinaciones de 5 familias distintas de subunidades. La
distribución regional y la abundancia relativa de estas combinaciones de subunidades varían, por lo que probablemente explican las distintas
sensibilidades de los receptores GABAA al etanol en las diferentes regiones del cerebro.

El etanol también actúa como antagonista del NMDA al inhibir de modo alostérico el paso de las corrientes de Na+ y Ca2+ activadas por el glutamato a
través del receptor NMDA. La sensibilidad de los receptores NMDA al etanol, como la de los receptores GABAA, podría depender de las subunidades
que los componen. Otros antagonistas del NMDA, como la fenciclidina (PCP) y la ketamina, provocan profundos déficits cognitivos y síntomas
psicóticos; así pues, los efectos disociativos y psicotomiméticos del etanol (en dosis altas) podrían estar mediados por este antagonismo. Como los
demás antagonistas del NMDA son reforzadores, algunas de las propiedades adictivas del etanol estarán también, probablemente, mediadas por este
mecanismo.

Aunque los mecanismos celulares por los que el etanol influye en los sistemas de refuerzo no se conocen aún, los datos señalan a la intervención de
varios sistemas de neurotransmisores (véase 16–2). Los efectos reforzadores del etanol se explican en parte por su capacidad de activar los circuitos
dopaminérgicos mesolímbicos, aunque no se sabe si este efecto está mediado en el VTA o el NAc. Tampoco se sabe si esta activación de los sistemas
dopaminérgicos está causada principalmente por la facilitación de los receptores GABAA, por la inhibición de los receptores NMDA o por ambas cosas.
El refuerzo del etanol está también parcialmente mediado por la liberación de péptidos opioides endógenos que induce en el sistema dopaminérgico
mesolímbico, aunque todavía no se sabe si el lugar predominante donde se produce esta acción es el VTA o el NAc. De acuerdo con esto, la
naltrexona, antagonista de los receptores opioides, reduce la autoadministración de etanol en los animales y se usa con efectos modestos para
tratar el alcoholismo del ser humano. El etanol afecta a muchos otros sistemas de neurotransmisores en el cerebro, lo que quizá también contribuya a
sus efectos conductuales.

La contribución genética a la adicción que se conoce mejor es el efecto protector que ejercen las mutaciones de las enzimas que metabolizan el
alcohol sobre el riesgo de alcoholismo. Las mutaciones que aumentan la actividad de la alcohol­deshidrogenasa (ADH) y disminuyen la de la aldehído­
deshidrogenasa (ALDH) son aditivas y promueven la acumulación de acetaldehído tras la ingestión de alcohol. Esto lleva a la intoxicación con dosis
bajas y produce una reacción de rubefacción que es desagradable y recuerda a la reacción al disulfiram, un fármaco que se usa para impedir las
Downloaded 2023­9­11
recaídas (véase 12:54 Estas
más adelante). A Your IP is 201.123.163.147
variantes son frecuentes entre las personas originarias del Asia Oriental y las personas que las expresan rara vez
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 11 / 30
abusan del alcohol.
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

Nicotina
sus efectos conductuales.
Universidad Santiago de Compostela
La contribución genética a la adicción que se conoce mejor es el efecto protector que ejercen las mutaciones de Access
las enzimas que metabolizan el
Provided by:

alcohol sobre el riesgo de alcoholismo. Las mutaciones que aumentan la actividad de la alcohol­deshidrogenasa (ADH) y disminuyen la de la aldehído­
deshidrogenasa (ALDH) son aditivas y promueven la acumulación de acetaldehído tras la ingestión de alcohol. Esto lleva a la intoxicación con dosis
bajas y produce una reacción de rubefacción que es desagradable y recuerda a la reacción al disulfiram, un fármaco que se usa para impedir las
recaídas (véase más adelante). Estas variantes son frecuentes entre las personas originarias del Asia Oriental y las personas que las expresan rara vez
abusan del alcohol.

Nicotina

La nicotina es el principal ingrediente psicoactivo del tabaco y la responsable de los efectos estimulantes, el refuerzo, la dependencia y la adicción que
su consumo produce 16–6. Fumar cigarrillos envía rápidamente pulsos de nicotina al torrente circulatorio. La nicotina difiere de la cocaína y los
opiáceos en que es muy reforzadora en ausencia de euforia subjetiva. La elevada incidencia de carcinogenicidad que se asocia al consumo
prolongado de tabaco se relaciona sobre todo con los compuestos distintos de la nicotina que contiene el tabaco o que son producto de su
combustión.

16–6
Efectos agudos de la nicotina y síntomas de abstinencia

Los efectos iniciales de la nicotina están causados por su activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh). Los receptores nACh son
canales catiónicos dependientes del ligando (Capítulos 6 y 9); en el sistema nervioso central están localizados a nivel postsináptico y también en las
terminaciones presinápticas, donde facilitan la liberación del neurotransmisor. Los efectos reforzadores de la nicotina, como los de las demás drogas
adictivas, dependen de que esté intacto el sistema dopaminérgico mesolímbico. Los receptores nACh situados en las neuronas dopaminérgicas del
VTA intervienen en el refuerzo de la nicotina. La autoadministración sistémica de nicotina se interrumpe cuando se administran antagonistas
directamente en el VTA, pero no cuando se administran en el NAc; es más, la nicotina es gratificante cuando se inyecta directamente en la VTA. Los
receptores formados por las subunidades α4β2 son los más importantes para estas acciones, pues su desactivación abole la gratificación nicotínica.
Existen también pruebas de la intervención de receptores homoméricos α7. Los receptores nACh de las neuronas dopaminérgicas del VTA son
normalmente activados por la inervación colinérgica procedente del núcleo tegmentario laterodorsal o el núcleo pedunculopontino (Capítulos 6 y 13).
Además, la nicotina puede estimular la liberación de dopamina en el NAc al actuar sobre los receptores nACh presinápticos situados en las terminales
dopaminérgicas del NAc. La autoadministración de nicotina también puede bloquearse con antagonistas de los receptores opioides como la
naltrexona. Estos hallazgos indican que, en los efectos reforzantes de la nicotina, intervienen los sistemas opioides endogénos, planteando la
posibilidad de poder usar estos antagonistas como tratamiento de la adicción a la nicotina.

Las variaciones de los genes que codifican varias de las subunidades del receptor nACh —α3, α5, y β4—, todos ellos agrupados en un mismo lugar del
cromosoma 15, contribuyen al riesgo de adicción a la nicotina y a algunos de los riesgos para la salud que conlleva el consumo de tabaco (p. ej.,
neumopatía obstructiva crónica y cáncer de pulmón). Aunque estas variaciones genéticas representan solamente una fracción muy pequeña del
riesgo genético total de la adicción nicotínica, constituyen uno de los factores heredables mejor conocidos entre los descubiertos. Cada vez hay más
Downloaded 2023­9­11
datos que señalan que las12:54 A Your
versiones IPsubunidad
de la is 201.123.163.147
α5 que comportan pérdida de función promueven la adicción a la nicotina al reducir los efectos
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 12 / 30
aversivos de la droga.
©2023 McGraw Según
Hill. All este
Rights esquema, la
Reserved. activación
Terms of Usede los receptores
• Privacy Policy nACh que• contienen
• Notice la subunidad α5 en la habénula lateral y la habénula
Accessibility
medial produce, respectivamente, la activación de las neuronas GABAérgicas del mesencéfalo ventral que inhiben a las neuronas dopaminérgicas del
VTA, y la activación del núcleo interpeduncular, lo que en conjunto produce una respuesta aversiva.
posibilidad de poder usar estos antagonistas como tratamiento de la adicción a la nicotina.
Universidad Santiago de Compostela
Las variaciones de los genes que codifican varias de las subunidades del receptor nACh —α3, α5, y β4—, todos ellos agrupados
Access Provided by: en un mismo lugar del

cromosoma 15, contribuyen al riesgo de adicción a la nicotina y a algunos de los riesgos para la salud que conlleva el consumo de tabaco (p. ej.,
neumopatía obstructiva crónica y cáncer de pulmón). Aunque estas variaciones genéticas representan solamente una fracción muy pequeña del
riesgo genético total de la adicción nicotínica, constituyen uno de los factores heredables mejor conocidos entre los descubiertos. Cada vez hay más
datos que señalan que las versiones de la subunidad α5 que comportan pérdida de función promueven la adicción a la nicotina al reducir los efectos
aversivos de la droga. Según este esquema, la activación de los receptores nACh que contienen la subunidad α5 en la habénula lateral y la habénula
medial produce, respectivamente, la activación de las neuronas GABAérgicas del mesencéfalo ventral que inhiben a las neuronas dopaminérgicas del
VTA, y la activación del núcleo interpeduncular, lo que en conjunto produce una respuesta aversiva.

Cannabinoides

El delta­9­tetrahidrocannabinol (THC) es uno de los diversos compuestos cannabinoides que contiene la marihuana y el principal responsable de
los efectos psicoactivos que producen los preparados de cannabis 16–7. Aunque el potencial adictivo del THC ha sido objeto de debate en el pasado,
no puede negarse su capacidad de adicción, pues existen muchos consumidores compulsivos de marihuana. Al dejar el consumo prolongado de
marihuana, lo normal es que no haya síntomas de abstinencia porque el THC persiste acumulado en los tejidos de estos consumidores. Sin embargo,
la dependencia de los cannabinoides puede demostrarse experimentalmente con antagonistas de sus receptores, que desencadenan intensos
síntomas de abstinencia de naturaleza tanto física como emocional o motivacional.

16–7
Efectos agudos de los cannabinoides y síntomas de abstinencia

1Araquidonoil­etanolamida (véase la estructura del ácido araquidónico en el Capítulo 4).

El THC ejerce sus principales efectos farmacológicos uniéndose a un receptor cerebral acoplado a proteínas G que se denomina receptor CB1, nombre
equivocado ya que los cannabinoides no son los ligandos naturales de este receptor. Los ligandos endógenos del receptor son unos derivados del
ácido araquidónico: la anandamida y el 2­araquidonoilglicerol (2­AG). El THC induce la liberación de dopamina en el NAc a través de los receptores CB1,
aunque el mecanismo sigue estando poco claro. La acción mejor definida de los cannabinoides en el NAc es la inducción de una forma característica
de depresión a largo plazo (LTD, del inglés long term depression) que está mediada por la activación de los receptores CB1 de las terminaciones
nerviosas glutamatérgicas, inhibiéndose de este modo la liberación de glutamato (Capítulos 5 y 8). La farmacología y los efectos psicoactivos de los
cannabinoides se resumen en 16–7. Curiosamente, se ha demostrado la liberación de cannabinoides endógenos tras la administración de varias
drogas de abuso, lo que ha estimulado el interés por la posible utilidad de los antagonistas o agonistas inversos (p. ej., rimonabant) del receptor CB1
en el tratamiento de la drogadicción. Se está planteando también el uso de estos antagonistas como tratamiento de la obesidad (Capítulo 10); sin
embargo, su desarrollo clínico se ha visto detenido por la elevada incidencia de depresiones y conductas suicidas, como cabía esperar del bloqueo de
un mecanismo de gratificación endógeno.

Fenciclidina
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 13 / 30
©2023
La PCP McGraw
(o polvo Hill. All Rights
de ángel) y la Reserved. Terms ofllamada
ketamina (también Use • Privacy Policyson
K especial) • Notice
drogas• Accessibility
estructuralmente emparentadas 16–4 que se clasifican como
anestésicos disociativos. Estas drogas se distinguen de los demás psicotomiméticos, como los alucinógenos, por su distinto espectro de efectos
farmacológicos, entre ellos sus propiedades reforzantes y los riesgos del abuso compulsivo (Capítulo 17). En dosis menores, se ha observado que la
drogas de abuso, lo que ha estimulado el interés por la posible utilidad de los antagonistas o agonistas inversos (p. ej., rimonabant) del receptor CB1
Universidad Santiago de Compostela
en el tratamiento de la drogadicción. Se está planteando también el uso de estos antagonistas como tratamiento de la obesidad (Capítulo 10); sin
Access Provided by:
embargo, su desarrollo clínico se ha visto detenido por la elevada incidencia de depresiones y conductas suicidas, como cabía esperar del bloqueo de
un mecanismo de gratificación endógeno.

Fenciclidina

La PCP (o polvo de ángel) y la ketamina (también llamada K especial) son drogas estructuralmente emparentadas 16–4 que se clasifican como
anestésicos disociativos. Estas drogas se distinguen de los demás psicotomiméticos, como los alucinógenos, por su distinto espectro de efectos
farmacológicos, entre ellos sus propiedades reforzantes y los riesgos del abuso compulsivo (Capítulo 17). En dosis menores, se ha observado que la
ketamina tiene rápidos efectos antidepresivos (Capítulo 15).

16–4

Estructuras químicas de algunas de las drogas que se autoadministran por sus efectos psicotrópicos.

Las propiedades reforzantes de la PCP y la ketamina están mediadas por la unión de estas drogas a sitios específicos del canal del receptor NMDA de
glutamato, donde ejercen de antagonistas no competitivos. La PCP se autoadministra directamente en el NAc, donde se cree que sus efectos
reforzantes se deben al bloqueo de las aferencias excitatorias glutamatérgicas que reciben las mismas neuronas espinosas medianas que son
inhibidas por los opioides y la dopamina (véase 16–2).

Otras drogas de abuso

Hay varias clases más de drogas que se clasifican como drogas de abuso 16–4 pero que rara vez provocan un consumo compulsivo. Entre ellas están
los agentes psicodélicos, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), que se usan por su capacidad de producir distorsiones perceptivas en
dosis bajas y moderadas. El uso de estas drogas se asocia a una rápida aparición de la tolerancia y a ausencia de refuerzo positivo (Capítulo 6). Los
efectos de los agonistas parciales sobre los receptores 5HT2A, con la activación anterógrada de ciertas vías de señalización, intervienen en las acciones
psicodélicas del LSD y otros alucinógenos relacionados..

La 3,4­metilendioximetanfetamina (M D M A), comúnmente llamada éxtasis o Molly, es un derivado anfetamínico. Produce efectos de tipo
psicoestimulante y débiles efectos parecidos a los del LSD en dosis bajas. A diferencia del LSD, la MDMA es reforzante (probablemente por sus
interacciones con los sistemas dopaminérgicos) y, por tanto, objeto de abuso compulsivo. Los débiles efectos psicodélicos de la MDMA parecen
deberse a sus acciones de tipo anfetamínico sobre el transportador de la recaptación de serotonina, por las que produce un eflujo de serotonina
dependiente del transportador. Se ha demostrado que la MDMA produce lesiones en las neuronas serotonínicas de los animales y los seres humanos.

Se abusa de diversas sustancias químicas volátiles, los inhalantes, por su capacidad de producir una intoxicación rápida y breve que normalmente
consiste en cierto grado de euforia y embriaguez. Entre los inhalantes de abuso hay productos comerciales que pueden adquirir los menores con
facilidad y que abarcan varios grupos químicos: por ejemplo, aerosoles, formaldehídos, disolventes caseros, adhesivos, gasolina y óxido nitroso.
Sus efectos farmacológicos y su toxicidad varían dependiendo de los componentes químicos; sin embargo, los mecanismos de acción siguen sin estar
claros. El consumo compulsivo de inhalantes puede ser grave.

A los neurofarmacólogos y a los funcionarios encargados de hacer cumplir la legislación vigente les resulta difícil mantenerse al día de la producción
de las llamadas drogas de diseño, compuestos con estructuras químicas únicas (con lo que evitan la ilegalidad durante un tiempo) y que tienen
efectos psicotrópicos muy potentes. Como ejemplo están los cannabinoides sintéticos, la mayoría de los cuales activan —con afinidades muy altas
— el receptor CB1, por lo que no sorprende que provoquen patrones de consumo compulsivo.

La cafeína y otras metilxantinas relacionadas (p. ej., teofilina y teobromina) estimulan el sistema nervioso central, elevan la capacidad de alerta,
mejoran el rendimiento psicomotor y reducen la fatiga. El consumo a largo plazo de cafeína puede producir una leve dependencia física. El síndrome
de abstinencia, caracterizado por somnolencia, irritabilidad y cefalea, no suele durar más de un día. Como el verdadero consumo compulsivo de
cafeína no se ha documentado, esta droga no se considera adictiva. El principal mecanismo responsable de los efectos farmacológicos de las
metilxantinas es el antagonismo competitivo de los receptores A1 y A2A de adenosina acoplados a proteínas G (Capítulo 8).
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 14 / 30
Función del sistema
©2023 McGraw de recompensa
Hill. All Rights enoflas
Reserved. Terms Use“adicciones
• Privacy Policynaturales”
• Notice • Accessibility

Como ya se indicó, los circuitos neurales activados por la estimulación cerebral reforzadora y por las drogas adictivas forma parte de un mecanismo
 Universidad
La cafeína y otras metilxantinas relacionadas (p. ej., teofilina y teobromina) estimulan el sistema nervioso central, Santiago
elevan la de de
capacidad Compostela
alerta,
mejoran el rendimiento psicomotor y reducen la fatiga. El consumo a largo plazo de cafeína puede producir unaAccess
leve dependencia
Provided by: física. El síndrome
de abstinencia, caracterizado por somnolencia, irritabilidad y cefalea, no suele durar más de un día. Como el verdadero consumo compulsivo de
cafeína no se ha documentado, esta droga no se considera adictiva. El principal mecanismo responsable de los efectos farmacológicos de las
metilxantinas es el antagonismo competitivo de los receptores A1 y A2A de adenosina acoplados a proteínas G (Capítulo 8).

Función del sistema de recompensa en las “adicciones naturales”

Como ya se indicó, los circuitos neurales activados por la estimulación cerebral reforzadora y por las drogas adictivas forma parte de un mecanismo
endógeno de recompensa que motiva a los individuos a buscar reforzadores naturales como la comida y el sexo. ¿Podrían estar relacionadas la
comida, las compras, el juego y el sexo de forma compulsiva —las llamadas “adicciones naturales”— con una regulación anómala de los mecanismos
de recompensa endógenos en ciertos individuos? Igual que las drogas adictivas pueden activar marcadamente las vías de gratificación y modificar en
consecuencia la conducta motivada, también es posible que estos comportamientos placenteros puedan activar excesivamente los mecanismos de
refuerzo de las recompensas en las personas sensibles. Como ocurre con las drogas, esta activación podría producir profundas alteraciones de la
motivación, promoviendo la repetición de las conductas inicialmente gratificantes a pesar de las consecuencias negativas de la compulsión resultante.
Ciertamente, la adicción a las drogas y la adicción a las recompensas conductuales podrían surgir de desregulaciones similares del sistema
dopaminérgico mesolímbico. Este planteamiento, aunque es especulativo, está avalado por los estudios de imágenes cerebrales realizados con seres
humanos.

Neuronas dopaminérgicas y aprendizaje dependiente de recompensas

¿Cómo consolida la transmisión dopaminérgica incrementada en el NAc en respuesta a los reforzadores naturales, las drogas y la estimulación
cerebral gratificante las conductas motivadas producidas por estos estímulos? La función exacta de la dopamina en el refuerzo se ha reevaluado
recientemente. En lugar de mediar sencillamente en el placer subjetivo, la dopamina puede afectar a la motivación y la atención a los estímulos
sobresalientes, incluidos los gratificantes. Varios hallazgos experimentales indican que el placer asociado a la comida no depende necesariamente de
la dopamina sino que parece verse más afectado por las drogas que influyen en los sistemas opioide y GABAérgico. Las lesiones dopaminérgicas del
NAc y el núcleo caudado, así como los antagonistas de los receptores de dopamina, pueden alterar la motivación de comer, pero sin afectar al valor
hedónico que se asigna al sentido del gusto. Si se describe el impulso motivacional en términos de querer y la evaluación hedónica en términos de
gustar, parece que querer y gustar pueden disociarse, y que la dopamina podría influir en estos fenómenos de maneras distintas. Las diferencias entre
querer y gustar se ven confirmadas por lo que refieren los adictos humanos, que aseguran que el deseo de drogarse (querer) aumenta al seguir
consumiendo drogas aunque el placer (gustar) disminuya debido a la tolerancia. Además, durante la abstinencia, el deseo de drogarse se puede
asociar más sólidamente con la disforia que con el placer.

La intervención de las neuronas dopaminérgicas en la regulación de la atención y la motivación viene indicada por los estudios electrofisiológicos de
dichas neuronas en el mesencéfalo del mono. Estas neuronas responden con fuerza a los estímulos que predicen recompensas y a las recompensas
inesperadas, pero no a las esperadas. Por tanto, parecen señalar no la recompensa en sí sino los acontecimientos más sobresalientes que merecen
atención. De este modo, son los factores que predicen la recompensa, y las gratificaciones inesperadas, las que provocan respuestas importantes de
las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo; ciertamente, estas neuronas responden menos a las recompensas que se han vuelto previsibles
conforme a la experiencia previa. Cuando las recompensas previstas no tienen lugar, las neuronas dopaminérgicas señalan esta desviación con
respecto a los sucesos esperados reduciendo la actividad en el momento en que la recompensa estaba prevista. Partiendo de estos hallazgos, parece
que estas neuronas pueden señalar los resultados positivos y negativos en relación con las recompensas previstas. Se ha sugerido que la señal
dopaminérgica podría constituir un mecanismo de aprendizaje relativo a las recompensas. La inervación dopaminérgica de la corteza prefrontal se ha
relacionado claramente con la regulación de las funciones ejecutivas del tipo de la memoria de trabajo (Capítulo 14), hallazgo que muestra una vez
más los potentes efectos que ejerce la dopamina —y los fármacos que afectan a la transmisión dopaminérgica— sobre la atención y la planificación.

El funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo es, sin embargo, más complicado que el esquema recién esbozado. Un
subconjunto de las neuronas dopaminérgicas del VTA resultan activadas —y no suprimidas— por una serie de estímulos emocionales negativos,
pensándose que potencian la atención hacia tales sucesos adversos y el recuerdo de los mismos. Una hipótesis actual es que hay distintos
subconjuntos de neuronas dopaminérgicas en el VTA, con aferencias y proyecciones eferentes distintas, que señalan por separado los estímulos
positivos y negativos del medio ambiente.

Sistema de recompensa extendido

Se cree que las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo intervienen en el refuerzo y la recompensa formando parte de un circuito neural situado en
la interfaz entre la información emocional y motivacional del sistema límbico y la regulación extrapiramidal de la conducta motora. Los principales
componentes de este circuito y los sustratos críticos de la gratificación por drogas se muestran en 16–1. Algunos investigadores denominan amígdala
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
extendida a laRefuerzo
Capítulo 16: macroestructura que adictivos,
y trastornos presuntamente integra muchas de las funciones de este circuito. Se dice que la amígdala extendida compende
Page 15 / 30
varias estructuras
©2023 basales
McGraw Hill. del prosencéfalo,
All Rights de morfología,
Reserved. Terms of Use • rasgos
Privacyinmunocitoquímicos y conectividad similares, y que parecen idóneas para mediar
Policy • Notice • Accessibility
en los aspectos de la función de recompensa; entre ellas están el núcleo del lecho de la estría terminal, la amígdala centromedial, la cubierta del NAc y
la sustancia innominada sublenticular.
 Universidad Santiago de Compostela
Sistema de recompensa extendido
Access Provided by:

Se cree que las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo intervienen en el refuerzo y la recompensa formando parte de un circuito neural situado en
la interfaz entre la información emocional y motivacional del sistema límbico y la regulación extrapiramidal de la conducta motora. Los principales
componentes de este circuito y los sustratos críticos de la gratificación por drogas se muestran en 16–1. Algunos investigadores denominan amígdala
extendida a la macroestructura que presuntamente integra muchas de las funciones de este circuito. Se dice que la amígdala extendida compende
varias estructuras basales del prosencéfalo, de morfología, rasgos inmunocitoquímicos y conectividad similares, y que parecen idóneas para mediar
en los aspectos de la función de recompensa; entre ellas están el núcleo del lecho de la estría terminal, la amígdala centromedial, la cubierta del NAc y
la sustancia innominada sublenticular.

El NAc y el VTA son componentes esenciales de los circuitos en que radican la recompensa y el recuerdo de la recompensa. Como ya se dijo, la actividad
de las neuronasdopaminérgicas en el VTA parece implicada en la previsión de las recompensas. El NAc interviene en el aprendizaje asociado al
refuerzo y en la modulación de las respuestas motoras a los estímulos que satisfacen las necesidades homeostáticas internas. La cubierta del NAc
parece especialmente importante para los efectos iniciales de las drogas en el seno del sistema de recompensa; las drogas adictivas parecen tener más
efecto sobre la liberación de dopamina en la cubierta que en el centro del NAc.

Como se refirió anteriormente, las neuronas espinosas medianas GABAérgicas del NAc son componentes críticos de la supuesta interfaz límbica–
extrapiramidal presuntamente implicada en el refuerzo y la recompensa. Por analogía con estas neuronas del estriado dorsal (Capítulo 14), las
neuronas de proyección del NAc integran las aferencias glutamatérgicas procedentes de la corteza cerebral, el hipocampo, la amígdala y el tálamo con
las procedentes del mesencéfalo. Sin embargo, contrastando con la actividad del estriado dorsal, las aferencias corticales del NAc provienen de la
corteza prefrontal (más que de la motora y otras áreas) y las aferencias dopaminérgicas tienen su origen en el VTA (en lugar de la sustancia negra).
Tanto en el NAc como en el estriado dorsal, las interacciones entre dopamina y glutamato podrían formar el sustrato del aprendizaje e,
hipotéticamente, intervenir en la plasticidad de las sinapsis formadas entre las neuronas glutamatérgicas y las neuronas del NAc y el estriado dorsal.
Las acciones de las drogas adictivas en estos circuitos podrían intervenir en la adquisición de las conductas aprendidas de búsqueda de la droga, de
acuerdo con la presunta implicación de la dopamina en la previsión de las recompensas en los animales.

Los dos subtipos principales de neuronas espinosas medianas GABAérgicas del NAc (Capítulo 18) están muy vinculados a las conductas relacionadas
con las recompensas. Uno de los subtipos constituye la vía directa que se proyecta desde el NAc hasta el VTA. Las neuronas de esta vía expresan de
forma predominante receptores de dopamina D1 más dinorfina y sustancia P. El otro subtipo constituye la vía indirecta que se proyecta desde el NAc
hasta el pálido ventral. Las neuronas de esta vía expresan de forma predominante receptores de dopamina D2 más encefalina. Los recientes estudios
optogenéticos (véase el Capítulo 2) muestran que la activación de la vía directa estimula la gratificación por drogas, mientras que la activación de la vía
indirecta la inhibe. Esto concuerda con la idea de que las drogas de abuso podrían activar las neuronas de la vía directa a través de la estimulación de
los receptores D1 e inhibir la vía indirecta a través de la estimulación de los receptores D2. En realidad, sin embargo, el efecto de las drogas sobre la
actividad de las neuronas de las vías directa e indirecta es mucho más complejo y quizá dependa en parte del grado general de activación de dichas
neuronas por la inervación glutamatérgica. Uno de los grandes objetivos de la investigación actual consiste en definir más claramente la función de
estos dos grandes tipos celulares en la conducta referida a las recompensas y en explicar cómo la regulación de su excitabilidad genera gratificación y
refuerzo.

La amígdala regula la orientación del individuo a los estímulos emocionalmente importantes y su recuerdo. Se cree que las proyecciones entre el NAc y
la amígdala son importantes para la formación de las asociaciones estímulo­recompensa. Las neuronas de la amígdala se descargan en respuesta a
los estímulos relacionados con la comida. Las lesiones de la amígdala afectan negativamente a la capacidad que tienen los animales de
experimentación de recordar el emparejamiento de un estímulo con una recompensa (sin alterar el reconocimiento del estímulo) y pueden disminuir
la respuesta a un reforzador condicionado previamente emparejado con una recompensa natural. El núcleo central de la amígdala también se ha visto
implicado en los aspectos aversivos de la abstinencia de drogas, como se describirá en una sección posterior de este capítulo, y está relacionado con
el miedo, como se explica en el Capítulo 15.

Además de la amígdala, las drogas de abuso afectan a otros circuitos cerebrales de la memoria. El hipocampo está probablemente implicado en la
mediación de las potentes asociaciones que se producen entre el consumo de la droga y las señales medioambientales. Las regiones de la corteza
prefrontal, como ya se explicó, son esenciales para la función ejecutiva. Estas regiones corticales permiten controlar los impulsos en caso de
conductas destructivas, y su deterioro, demostrado en animales y seres humanos tras la exposición crónica a una droga, parece constituir un
importante mediador de la pérdida de control del consumo que caracteriza a la drogadicción.

Por último, varios sistemas peptídicos del hipotálamo (p. ej., melanocortinas, orexinas, hormona concentradora de melanina) se han visto
involucrados en las acciones que ejercen las drogas de abuso sobre el cerebro. Estos sistemas, que normalmente actúan de intermediarios entre el
deseo y la necesidad fisiológica de comer (Capítulo 10), podrían corromperse por efecto de las drogas de abuso y contribuir a los síndromes adictivos.
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
La optogenética
Capítulo y otrasyherramientas
16: Refuerzo relacionadas permiten ya a los científicos determinar, con una precisión sin precedentes, cómo influyen
trastornos adictivos, Pagecada
16 / 30
©2023
una McGraw
de estas Hill.
áreas All RightsyReserved.
cerebrales, Terms ofconcretos
los tipos neuronales Use • Privacy Policy
de cada • Notice
región, • Accessibility
en los distintos aspectos de la gratificación y el refuerzo, y en las
conductas compulsivas que caracterizan a la adicción.
conductas destructivas, y su deterioro, demostrado en animales y seres humanos tras la exposición crónica a una droga, parece constituir un
Universidad Santiago de Compostela
importante mediador de la pérdida de control del consumo que caracteriza a la drogadicción.
Access Provided by:

Por último, varios sistemas peptídicos del hipotálamo (p. ej., melanocortinas, orexinas, hormona concentradora de melanina) se han visto
involucrados en las acciones que ejercen las drogas de abuso sobre el cerebro. Estos sistemas, que normalmente actúan de intermediarios entre el
deseo y la necesidad fisiológica de comer (Capítulo 10), podrían corromperse por efecto de las drogas de abuso y contribuir a los síndromes adictivos.

La optogenética y otras herramientas relacionadas permiten ya a los científicos determinar, con una precisión sin precedentes, cómo influyen cada
una de estas áreas cerebrales, y los tipos neuronales concretos de cada región, en los distintos aspectos de la gratificación y el refuerzo, y en las
conductas compulsivas que caracterizan a la adicción.

MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES DE LA ADICCIÓN

La pérdida de control del consumo de drogas que caracteriza a la adicción aparece progresivamente a consecuencia de procesos cerebrales que
dependen del tiempo, que están inducidos por las drogas y que acaban usurpando el control volitivo normal de las conductas motivadas. La
tolerancia, la dependencia y la sensibilización son procesos adaptativos que la exposición repetida a la droga induce con el tiempo en las neuronas;
cuando se inducen dentro de los sistemas de refuerzo, estos procesos se convierten en componentes críticos de la adicción. Estas adaptaciones
pueden considerarse ejemplos de plasticidad neural inducidos por las drogas y consisten en alteraciones que, dependiendo de la experiencia, se
producen en varios procesos moleculares y celulares, como la regulación de los receptores, los canales iónicos, las proteínas de señalización
intracelular y la expresión génica. Varios circuitos neurales sufren cambios adaptativos en respuesta a una sola droga; las consecuencias funcionales
de los cambios de cada circuito tienen que ver con (1) la naturaleza de las adaptaciones y (2) la función normal de las neuronas que sufren dichas
adaptaciones.

Uno de los retos que hoy plantea la investigación de las adicciones consiste en determinar cómo contribuye cada adaptación a los aspectos crónicos
del proceso adictivo y en confirmar las acciones celulares y moleculares de las drogas que inducen estas adaptaciones. Las secciones siguientes
resumen algunos de los procesos adaptativos que induce en las neuronas la administración crónica de una droga, muchos de los cuales podrían
formar la base de las alteraciones de los sistemas de refuerzo que son la causa de la adicción.

Adaptaciones implicadas en la tolerancia y la dependencia de carácter emocional y motivacional

El componente emocional y motivacional de la tolerancia y la dependencia queda indicado por el incremento escalonado del consumo (tolerancia) y
por síntomas de abstinencia tales como anhedonia, depresión, ansiedad y estados motivacionales negativos (dependencia). El que estos síntomas
puedan tipificarse como antitéticos de los efectos iniciales de las drogas adictivas sugiere que podrían deberse a contradaptaciones a la exposición
prolongada a la droga. Es más, igual que los efectos reforzantes de las drogas adictivas se cree que están relacionados con acciones ejercidas sobre el
sistema de recompensa que posee el cerebro, los aspectos emocionales y motivacionales de la tolerancia y la dependencia asociadas al consumo
prolongado de estas drogas podrían estar relacionados con adaptaciones inducidas por dichas drogas en los mismos circuitos.

Efectivamente, los trabajos realizados en la última década han determinado que el VTA y el NAc intervienen no sólo en los efectos reforzantes
inmediatos de las drogas adictivas sino también en los aspectos emocionales y motivacionales de la tolerancia y la dependencia que el consumo a
largo plazo produce. En general, la menor actividad del VTA y la mayor actividad del NAc se asocian a una menor sensibilidad del individuo a los efectos
gratificantes de las drogas y a la disforia que acompaña a la abstinencia, aunque los distintos subtipos de neuronas del NAc probablemente muestren
patrones diferentes de regulación. En cualquier caso, estas regiones del cerebro podrían ser el lugar en que se producen las adaptaciones comunes
que inducen las drogas en relación con los cambios que experimenta el refuerzo con el tiempo, en los que radican la tolerancia y la dependencia de
tipo emocional y motivacional. Al mismo tiempo sabemos que cada droga induce también efectos específicos sobre el cerebro, efectos que también
son importantes para algunos aspectos de la adicción.

Regulación al alza de la vía del cAMP

Uno de los mecanismos moleculares mejor conocidos de la tolerancia y la dependencia que producen las drogas es la regulación al alza de la vía de
señales del cAMP, demostrada inicialmente con los opiáceos. Según este esquema, ilustrado en 16–5, los opiáceos inhiben de forma aguda la vía del
cAMP al activar los receptores opioides y su acoplamiento a las Gi/o. Ante la exposición crónica a los opiáceos, muchas células se adaptan a esta
inhibición regulando al alza sus niveles de adenilato ciclasa (la enzima que cataliza la síntesis de cAMP) y de proteína­quinasa A (el principal efector del
cAMP) (Capítulo 4). La regulación al alza de estas enzimas compensa la inhibición de la vía del cAMP y restablece sus niveles normales de actividad.
Esto se puede contemplar como tolerancia. Cuando el opiáceo se retira, la vía regulada al alza del cAMP no se ve contrarrestada y las acciones del cAMP
adquieren niveles anormalmente altos. Esto se puede contemplar como dependencia y abstinencia. Esta regulación al alza de la vía del cAMP se ha
demostrado en numerosas regiones de los sistemas nerviosos central y periférico, donde se ha visto que media en diversos aspectos de la tolerancia y
la dependencia
Downloaded de los opiáceos,
2023­9­11 12:54 Adependiendo de la función ejercida por dichas regiones. Por ejemplo, en el VTA y el NAc, la regulación al alza de la vía
Your IP is 201.123.163.147
del cAMP 16:
Capítulo media en la tolerancia
Refuerzo dependencia de los efectos gratificantes de los opiáceos, mientras que en el locus coeruleus (LC), un núcleo
y laadictivos,
y trastornos Page 17 / 30
©2023 McGrawdel
noradrenérgico Hill.tronco
All Rights Reserved.
del encéfalo, Terms
dicha of Useproduce
regulación • Privacy Policy • Notice
dependencia • Accessibility
física y síndrome de abstinencia. Las investigaciones de la última
década han aportado información detallada sobre los mecanismos moleculares por los que los opiáceos regulan al alza la vía del cAMP en el LC,
mecanismos que parecen funcionar también en otras regiones cerebrales 16–1.
inhibición regulando al alza sus niveles de adenilato ciclasa (la enzima que cataliza la síntesis de cAMP) y de proteína­quinasa A (el principal efector del
cAMP) (Capítulo 4). La regulación al alza de estas enzimas compensa la inhibición de la vía del cAMP y restablece Universidad Santiagodede
sus niveles normales Compostela
actividad.
Esto se puede contemplar como tolerancia. Cuando el opiáceo se retira, la vía regulada al alza del cAMP no se ve Access
contrarrestada
Provided by: y las acciones del cAMP

adquieren niveles anormalmente altos. Esto se puede contemplar como dependencia y abstinencia. Esta regulación al alza de la vía del cAMP se ha
demostrado en numerosas regiones de los sistemas nerviosos central y periférico, donde se ha visto que media en diversos aspectos de la tolerancia y
la dependencia de los opiáceos, dependiendo de la función ejercida por dichas regiones. Por ejemplo, en el VTA y el NAc, la regulación al alza de la vía
del cAMP media en la tolerancia y la dependencia de los efectos gratificantes de los opiáceos, mientras que en el locus coeruleus (LC), un núcleo
noradrenérgico del tronco del encéfalo, dicha regulación produce dependencia física y síndrome de abstinencia. Las investigaciones de la última
década han aportado información detallada sobre los mecanismos moleculares por los que los opiáceos regulan al alza la vía del cAMP en el LC,
mecanismos que parecen funcionar también en otras regiones cerebrales 16–1.

16–5

La regulación al alza de la vía del cAMP como mecanismo de la tolerancia y dependencia de los opiáceos. Los opiáceos inhiben de
forma aguda la actividad funcional de la vía del cAMP (medida, p. ej., por los niveles celulares de cAMP o de fosforilación de proteínas dependiente de
AMPc). Al continuar la exposición a los opiáceos, la actividad funcional de la vía del cAMP se recupera gradualmente y aumenta muy por encima de los
niveles de control al retirar el opiáceo (p. ej., por la administración de naloxona, antagonista del receptor opioide). Estos cambios del estado funcional
de la vía del cAMP están mediados por la inducción de la adenilato ciclasa y la proteína­quinasa A (PKA, del inglés protein kinase A) en respuesta a la
administración crónica de opiáceos. La inducción de estas enzimas explica la recuperación gradual de la actividad funcional de la vía del cAMP que se
observa durante la exposición crónica a opiáceos (tolerancia y dependencia), y la activación de la vía del cAMP que se observa al retirar el opiáceo en
cuestión (abstinencia). (Reproducido con autorización de Nestler EJ. Historical review: Molecular and cellular mechanisms of opiate and cocaine
addiction. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25(4):210–218.)

16–1 Mecanismos moleculares de la dependencia opiácea: estudios del locus coeruleus

El locus coeruleus (LC), localizado en la parte dorsal de la protuberancia, es el principal núcleo noradrenérgico del cerebro y una estructura
importante para la regulación de los estados de atención y la actividad del sistema nervioso autónomo (Capítulos 6, 9 y 13). El LC también se ha
implicado en los efectos vegetativos y estresantes de la abstinencia de opiáceos. Aunque los opiáceos inhiben la actividad de las neuronas del LC, la
exposición continuada a estas drogas da lugar a tolerancia y dependencia: los índices de descargas deprimidos vuelven a la normalidad y la
administración de un antagonista opioide hace que dichos índices se eleven por encima de los valores normales. La excitación de las neuronas del
LC durante la abstinencia opiácea es necesaria y suficiente para producir muchos de los signos y síntomas físicos de abstinencia.

La regulación al alza de la vía de señalización del cAMP en las neuronas del LC contribuye a estas variaciones de la excitabilidad inducidas por los
opiáceos (véase la figura). Durante la exposición aguda, los opiáceos inhiben las neuronas del LC principalmente aumentando la conductancia de
un canal rectificador de entrada de K+ a través del acoplamiento directo con la Gi/o. En paralelo, la inhibición de la vía del cAMP reduce la
fosforilación de otras muchas proteínas, afectando con ello a muchos otros procesos de la neurona.

Por ejemplo, reduce el estado de fosforilación del factor de transcripción CREB, lo que podría iniciar algunas de las alteraciones a más largo plazo
de la función del LC. También reduce la fosforilación y la actividad de la tirosina­hidroxilasa (TH), la enzima limitadora de la velocidad con que se
Downloaded 2023­9­11 12:54
sintetiza la noradrenalina. LasAflechas
Your hacia
IP is 201.123.163.147
arriba en negrita resumen los efectos de la exposición prolongada a la morfina en el LC. Dicha
exposición prolongada aumenta los niveles de adenilato ciclasa de tipo I y tipo VIII, de las subunidades catalítica (C) y reguladora de tipo Page
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, II (RII)18
de/ la
30
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
PKA, y de varias fosfoproteínas, entre ellas CREB y TH. Estos cambios contribuyen a alterar el fenotipo del estado de drogadicción. Por ejemplo, la
excitabilidad intrínseca de las neuronas del LC se incrementa al aumentar la actividad de la vía del cAMP, lo que contribuye a la tolerancia, la
 opiáceos (véase la figura). Durante la exposición aguda, los opiáceos inhiben las neuronas del LC principalmente aumentando la conductancia de
un canal rectificador de entrada de K+ a través del acoplamiento directo con la G / . En paralelo, la inhibición deUniversidad
i o
Santiago
la vía del cAMP reducede
la Compostela
Access Provided by:
fosforilación de otras muchas proteínas, afectando con ello a muchos otros procesos de la neurona.

Por ejemplo, reduce el estado de fosforilación del factor de transcripción CREB, lo que podría iniciar algunas de las alteraciones a más largo plazo
de la función del LC. También reduce la fosforilación y la actividad de la tirosina­hidroxilasa (TH), la enzima limitadora de la velocidad con que se
sintetiza la noradrenalina. Las flechas hacia arriba en negrita resumen los efectos de la exposición prolongada a la morfina en el LC. Dicha
exposición prolongada aumenta los niveles de adenilato ciclasa de tipo I y tipo VIII, de las subunidades catalítica (C) y reguladora de tipo II (RII) de la
PKA, y de varias fosfoproteínas, entre ellas CREB y TH. Estos cambios contribuyen a alterar el fenotipo del estado de drogadicción. Por ejemplo, la
excitabilidad intrínseca de las neuronas del LC se incrementa al aumentar la actividad de la vía del cAMP, lo que contribuye a la tolerancia, la
dependencia y la abstinencia que presentan estas neuronas. La regulación al alza de la adenilato ciclasa de tipo VIII y de la TH está mediada por
CREB, mientras que la regulación al alza de la adenilato ciclasa de tipo I y de las subunidades de PKA parece producirse por mecanismos
independientes de CREB.

(Figura adaptada con autorización de Nestler EJ, Aghajanian EK. Molecular and cellular basis of addiction. Science. 1997;278:58.)

Curiosamente, la regulación al alza de la vía del cAMP en el NAc es una adaptación común a la exposición crónica a diversos tipos de drogas adictivas,
como los opiáceos, la cocaína y la anfetamina, pero no se asocia al consumo de sustancias no adictivas. La activación experimental de la vía del
cAMP en el NAc reduce la sensibilidad de los animales a los efectos gratificantes de cada una de estas drogas, lo que concuerda con la hipótesis de que
esta adaptación constituye un mecanismo de tolerancia y dependencia de tipo emocional y motivacional. Esto avala la existencia de un conjunto
común y compartido de mecanismos moleculares de la drogadicción que estarían mediados por el circuito VTA–NAc 16–6.

16–6

Esquema muy simplificado de algunas de las acciones crónicas comunes de las drogas de abuso sobre el circuito VTA–NAc. El panel
superior (Control) muestra una neurona dopaminérgica del VTA que inerva a una neurona GABAérgica del NAc, así como las aferencias
Downloaded 2023­9­11
glutamatérgicas 12:54 Adel
de las neuronas Your
VTAIPy el
is NAc,
201.123.163.147
en condiciones normales. Tras la administración crónica de la droga se producen diversas
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 19 / 30
adaptaciones.
©2023 McGraw EnHill.
el VTA, la exposición
All Rights a las drogas
Reserved. Terms induce
of Use la tirosina­hidroxilasa
• Privacy (TH)• Accessibility
Policy • Notice y aumenta las respuestas glutamatérgicas de los receptores
AMPA, posiblemente a través de la inducción de GluA1 y la alteración del tráfico de receptores AMPA. Además, las neuronas dopaminérgicas del VTA
disminuyen de tamaño en respuesta a los opiáceos y los cannabinoides, pero no a otras drogas de abuso. En el NAc, todas las drogas inducen el factor
común y compartido de mecanismos moleculares de la drogadicción que estarían mediados por el circuito VTA–NAc 16–6.
Universidad Santiago de Compostela
Access Provided by:
16–6

Esquema muy simplificado de algunas de las acciones crónicas comunes de las drogas de abuso sobre el circuito VTA–NAc. El panel
superior (Control) muestra una neurona dopaminérgica del VTA que inerva a una neurona GABAérgica del NAc, así como las aferencias
glutamatérgicas de las neuronas del VTA y el NAc, en condiciones normales. Tras la administración crónica de la droga se producen diversas
adaptaciones. En el VTA, la exposición a las drogas induce la tirosina­hidroxilasa (TH) y aumenta las respuestas glutamatérgicas de los receptores
AMPA, posiblemente a través de la inducción de GluA1 y la alteración del tráfico de receptores AMPA. Además, las neuronas dopaminérgicas del VTA
disminuyen de tamaño en respuesta a los opiáceos y los cannabinoides, pero no a otras drogas de abuso. En el NAc, todas las drogas inducen el factor
de transcripción ΔFosB, que podría mediar entonces en algunos de los aspectos compartidos de las adicciones a través de la regulación de numerosas
dianas génicas. Varias drogas, pero no todas, inducen también la actividad de CREB en esta región, lo que podría estar mediado por la regulación al
alza de la vía del cAMP. En la exposición a estimulantes se han hallado otras alteraciones más. Los estimulantes inducen cambios cronodependientes
en las respuestas glutamatérgicas de los receptores AMPA de las neuronas del NAc, posiblemente mediados por la alteración del tráfico o la expresión
de las subunidades de estos receptores o de varias proteínas de densidad postsinápticas (p. ej., PSD95, Homer­1). Estas variaciones de las respuestas
glutamatérgicas postsinápticas se asocian a cambios complejos en la inervación glutamatérgica del NAc, efectos mediados en parte por la regulación
al alza de AGS3 (activador de la señalización de las proteínas G) en las neuronas corticales, y por la regulación a la baja del transportador de cistina­
glutamato (sistema xc−) en la glía en respuesta a los estimulantes. Los estimulantes y la nicotina también inducen la aparición de dendritas en las
neuronas del NAc, aunque se ha publicado que los opiáceos producen el efecto opuesto. El efecto neto de esta compleja desregulación de la función
del glutamato y la estructura sináptica se desconoce por el momento.

Regulación del CREB

Cabría esperar que la proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP (CREB; Capítulo 4) interviniese en los aspectos emocionales y
motivacionales de la dependencia partiendo de lo que sabemos sobre la regulación al alza de la vía del cAMP que las drogas inducen en el NAc. El
tratamiento prolongado con opiáceos o psicoestimulantes aumenta la función del CREB en el NAc y esta adaptación, como la regulación al alza de la
vía del cAMP, actúa como mecanismo de la tolerancia y la dependencia de tipo emocional y motivacional, y como mediadora de los síntomas
emocionales aversivos de la abstinencia. Estas acciones llevan a aumentar la autoadministración en los modelos animales, lo que supuestamente
constituiría un mecanismo de refuerzo negativo. Con este supuesto concuerdan los recientes hallazgos de que el CREB aumenta la excitabilidad de las
neuronas del NAc, lo que se ha relacionado directamente con una menor sensibilidad a las drogas. Uno de los genes que el CREB utiliza para producir
este efecto es el que codifica la prodinorfina. La dinorfina actúa normalmente disminuyendo la liberación de dopamina en el NAc al unirse a los
receptores opioides κ situados, a nivel presináptico, en las terminales nerviosas dopaminérgicas de esta región. Este hallazgo plantea la posibilidad,
avalada por la experimentación animal, de que los antagonistas de los receptores κ quizá sirvan como tratamiento de los síndromes de
abstinencia. Uno de los grandes objetivos de la investigación actual consiste en identificar los demás genes regulados por el CREB y en definir su
influencia sobre la tolerancia y la dependencia que inducen las drogas.
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Regulación
Capítulo de la transmisión
16: Refuerzo GABAérgica
y trastornos adictivos, y glutamatérgica Page 20 / 30
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Los cambios funcionales de los canales iónicos y la alteración de la expresión de subunidades de los receptores GABAA y NMDA son las adaptaciones
que más se citan en relación con las consecuencias conductuales de la exposición crónica al etanol. El consumo a largo plazo de etanol reduce la
neuronas del NAc, lo que se ha relacionado directamente con una menor sensibilidad a las drogas. Uno de los genes que el CREB utiliza para producir
Universidad
este efecto es el que codifica la prodinorfina. La dinorfina actúa normalmente disminuyendo la liberación de dopamina en el Santiago de Compostela
NAc al unirse a los
receptores opioides κ situados, a nivel presináptico, en las terminales nerviosas dopaminérgicas de esta región.Access
Este hallazgo
Provided by: plantea la posibilidad,

avalada por la experimentación animal, de que los antagonistas de los receptores κ quizá sirvan como tratamiento de los síndromes de
abstinencia. Uno de los grandes objetivos de la investigación actual consiste en identificar los demás genes regulados por el CREB y en definir su
influencia sobre la tolerancia y la dependencia que inducen las drogas.

Regulación de la transmisión GABAérgica y glutamatérgica

Los cambios funcionales de los canales iónicos y la alteración de la expresión de subunidades de los receptores GABAA y NMDA son las adaptaciones
que más se citan en relación con las consecuencias conductuales de la exposición crónica al etanol. El consumo a largo plazo de etanol reduce la
potenciación de las respuestas mediadas por el GABAA que inducen las benzodiazepinas y el propio etanol; estos hallazgos indican que el etanol altera
al receptor GABAA. La naturaleza de este cambio no se ha desvelado, a pesar de haberse investigado intensamente. Se ha supuesto que la exposición a
largo plazo al etanol altera la expresión o la actividad de determinadas subunidades del receptor GABAA en regiones cerebrales concretas. Con
independencia del mecanismo de que se trate, se piensa que las reducciones de la sensibilidad del receptor GABAA que induce el etanol contribuyen a
la tolerancia al mismo, y también que podrían mediar en algunos aspectos de la dependencia física de este alcohol.

El complejo receptor NMDA también sufre cambios adaptativos en respuesta a la exposición crónica al etanol, cambios que parecen contribuir
significativamente a la dependencia física. Se ha publicado que el consumo de etanol a largo plazo aumenta el número de sitios de unión para los
ligandos del receptor NMDA y también la magnitud de los flujos de Ca2+ mediados por este receptor en ciertas regiones cerebrales. Los aumentos de
las proteínas y los mRNA específicos de las subunidades del receptor NMDA podrían mediar en algunas de estas modificaciones inducidas por el
etanol. El mayor funcionamiento del receptor NMDA es paralelo al curso temporal de la susceptibilidad comicial que se observa en los animales
durante el síndrome de abstinencia; este fenómeno también podría explicar la reducción de los signos de abstinencia que tiene lugar al administrar
antagonistas del NMDA. Las adaptaciones inducidas por el etanol en otros canales iónicos también contribuyen probablemente a la tolerancia y la
dependencia que produce este alcohol.

Más allá del etanol, se ha comprobado que las acciones a largo plazo de otras drogas de abuso implican adaptaciones de los receptores de GABA y de
glutamato, aunque sus funciones específicas en la tolerancia y la dependencia están peor definidas. Para más información sobre el papel del sistema
glutamatérgico en los mecanismos de la adicción, véase la sección “Mecanismos de sensibilización”.

Regulación del CRF por las drogas

El factor liberador de corticotropina (CRF, del inglés corticotropin releasing factor) es un neuropéptido que expresan las neuronas del hipotálamo, el
núcleo central de la amígdala y otras regiones cerebrales (Capítulo 7). Desempeña un papel importante en las respuestas al estrés y se ha relacionado
con los estados de ansiedad (Capítulo 10 y 15). Estudios más recientes han implicado a los sistemas del CRF en la mediación de muchos de los aspectos
ansiogénicos y aversivos del síndrome de abstinencia. La liberación de CRF aumenta, sobre todo en el núcleo central de la amígdala, durante la
abstinencia de etanol, opiáceos, cocaína, nicotina y cannabinoides. También se han documentado acciones directas del CRF en el VTA y el NAc.
De acuerdo con todo ello, los antagonistas del CRF han logrado revertir los efectos aversivos de la abstinencia de cocaína, etanol y opiáceos en
animales de laboratorio, hallazgo que ha conducido a la actual evaluación de estos compuestos en el tratamiento de los síndromes de abstinencia.

Regulación de la señalización de los receptores

Un mecanismo de la tolerancia a los opiáceos que ha recibido mucha atención es el desacoplamiento funcional de los receptores opioides con
respecto a sus proteínas G. Este desacoplamiento podría suponer cambios por fosforilación de las afinidades de los receptores o de las proteínas G
con disminución de la interacción funcional. Esta fosforilación podría estar mediada por proteína­quinasas dependientes de cAMP o de Ca2+, o por
quinasas de receptores de proteína G (GRK, del inglés G protein­compled receptor kinase), todas ellas reguladas por la exposición a opiáceos. Como se
explicó en el Capítulo 4, las GRK fosforilan las formas de receptores acoplados a proteínas G que se unen a los agonistas, incluidos los receptores
opioides, y pueden contribuir a la internalización e insensibilización de estos receptores. La familia Gi/o de proteínas G supone el mecanismo principal
de acoplamiento de los receptores opioides, dopaminérgicos de tipo D2 y CB1, y podría constituir un sustrato común importante para las alteraciones
de la transducción de señales que las drogas inducen en estos sistemas receptores. Ciertamente, la tolerancia a la estimulación del receptor D2 se ha
relacionado con el consumo creciente de drogas en animales, y se ha observado una regulación a la baja parecida de los receptores D2 del NAc y el
estriado dorsal en los adictos humanos a toda una serie de sustancias distintas.

La tolerancia también podría estar mediada por otras muchas de las proteínas que modulan las interacciones entre receptores y proteínas G. Por
ejemplo, las proteínas
Downloaded 2023­9­11reguladoras de laIP
12:54 A Your señalización de las proteínas G (RGS, del inglés regulators of G protein signaling) controlan el funcionamiento
is 201.123.163.147
de las subunidades
Capítulo α regulando
16: Refuerzo la actividad
y trastornos adictivos,GTPasa intrínseca de dichas subunidades (Capítulo 4). Sería de esperar que los aumentos delPage nivel21
de/ 30
©2023 proteínas
dichas McGraw Hill.
que All Rightslos
inducen Reserved.
opiáceos Terms of Useespecíficas
en regiones • Privacy del
Policy • Notice
cerebro • Accessibility
contribuyeran a la tolerancia. Estos mecanismos son actualmente
objeto de investigación.
de la transducción de señales que las drogas inducen en estos sistemas receptores. Ciertamente, la tolerancia a la estimulación del receptor D2 se ha
relacionado con el consumo creciente de drogas en animales, y se ha observado una regulación a la baja parecida Universidad Santiago
de los receptores de Compostela
D del NAc y el
2
Access Provided by:
estriado dorsal en los adictos humanos a toda una serie de sustancias distintas.

La tolerancia también podría estar mediada por otras muchas de las proteínas que modulan las interacciones entre receptores y proteínas G. Por
ejemplo, las proteínas reguladoras de la señalización de las proteínas G (RGS, del inglés regulators of G protein signaling) controlan el funcionamiento
de las subunidades α regulando la actividad GTPasa intrínseca de dichas subunidades (Capítulo 4). Sería de esperar que los aumentos del nivel de
dichas proteínas que inducen los opiáceos en regiones específicas del cerebro contribuyeran a la tolerancia. Estos mecanismos son actualmente
objeto de investigación.

Se cree que la tolerancia de la nicotina se debe a otro mecanismo más mediado por receptores. La exposición a largo plazo a la nicotina aumenta el
número de receptores nACh en la mayoría de las regiones del cerebro. Este cambio refleja con toda probabilidad la estabilización de las subunidades
del receptor ya que no se ha detectado ninguna variación de la expresión de mRNA. A pesar de este incremento del número de receptores, la mayoría
de los estudios indican que la exposición a la nicotina reduce la reactividad funcional de dichos receptores. Por tanto, parece que la tolerancia está
relacionada con una insensibilización de los receptores nACh debida a la presencia persistente de nicotina (Capítulo 9).

Regulación de la morfología neuronal del VTA

La exposición crónica a opiáceos o cannabinoides reduce el tamaño de las neuronas dopaminérgicas del VTA. No se observa ningún efecto sobre
las neuronas GABAérgicas del VTA ni sobre las neuronas dopaminérgicas de la vecina sustancia negra. Investigaciones recientes han demostrado que
este efecto de los opiáceos está mediado por la regulación a la baja de una vía de transducción de señales controlada por factores de crecimiento.
Concretamente, la exposición crónica a opiáceos reduce la actividad de la cascada de señales IRS–fosfatidilinositol­3­quinasa (PI3K)–AKT–TORC2
(Capítulo 4), que ha demostrado ser un potente regulador del tamaño neuronal en varios sistemas. Este menor tamaño de las neuronas
dopaminérgicas del VTA se ha relacionado directamente con una menor sensibilidad a los efectos gratificantes de los opiáceos y, por tanto, parece
constituir un mecanismo de tolerancia farmacológica. La infusión directa de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, del inglés brain­derived
neurotrophic factor; Capítulo 8) en el VTA impide esta reducción del tamaño neuronal en el VTA y sensibiliza a los animales a los efectos gratificantes
de las drogas de abuso. Estos hallazgos han abierto nuevas posibilidades al desarrollo de nuevos tratamientos de la drogadicción.

Ansia de consumo de drogas y recaída en la adicción

La conducta de consumo de drogas que acompaña a la adicción se mantiene por (1) el refuerzo que genera la exposición a la sustancia y (2) la
motivación para aliviar el malestar que ocasiona la abstinencia. Sin embargo, los síntomas de la dependencia tanto física como emocional y
motivacional ceden con relativa rapidez una vez que se deja de consumir la droga y no pueden explicar la elevada incidencia de recaídas que
presentan los consumidores de drogas adictivas, sobre todo mucho tiempo después de que desaparezcan los síntomas de abstinencia. Se ha
supuesto que el ansia de consumo, que puede definirse como el deseo de volver a experimentar los efectos de una sustancia psicoactiva, es lo que
motiva la búsqueda de la droga durante el desarrollo de la adicción, y también lo que desencadena la recaída en respuesta al estrés o a estímulos
condicionados, incluso después de años de no consumir. De acuerdo con esto, se ha supuesto que el malestar del síndrome de abstinencia podría
reflejar la presencia de adaptaciones homeostáticas en los circuitos de recompensa mesolímbicos que se revertirían en semanas o meses, mientras
que la recaída tardía correspondería a una remodelación sináptica relativamente permanente en esas mismas regiones o en regiones diferentes del
cerebro. Esta hipótesis se expone con más detalle en la sección siguiente.

Estos rasgos de la drogadicción a más largo plazo pueden cuantificarse en los modelos de la recaída, donde los animales vuelven a presentar las
conductas de búsqueda de la droga previamente aprendidas al cabo de un período de abstinencia. En los animales, como en los seres humanos, la
exposición a una droga de abuso, a los estímulos asociados con esa droga o al estrés puede reactivar con intensidad la conducta de búsqueda de la
droga. Estos modelos animales han permitido identificar algunos de los mecanismos neurobiológicos de la recidiva, algunos de los cuales se ilustran
en 16–7. No debe sorprender que varias drogas de abuso induzcan la recaída al activar el sistema dopaminérgico mesolímbico, efecto mediado
principalmente por la activación de los receptores de dopamina D2; se trata de un hallazgo que confirma la relación íntima que existe entre los
mecanismos de la recaída y los relacionados con el refuerzo farmacológico.

16–7

Principales vías por las que se supone que el estrés, las drogas de abuso y los estímulos asociados a las drogas provocan la
recidiva de la conducta de búsqueda de la sustancia. El estrés y los estímulos asociados a las drogas activan las proyecciones excitatorias
glutamatérgicas (Glu) hacia el VTA desde la corteza prefrontal (CPF) y la amígdala (Amig), y hacia el núcleo accumbens (NAc) desde la CPF, la Amig y el
hipocampo (Hipo) (entre otras regiones). Las drogas de abuso estimulan la liberación de dopamina (DA) desde las neuronas dopaminérgicas del VTA
que se proyectan hacia el NAc. En la recidiva inducida por el estrés intervienen también el factor liberador de corticotropina (CRF) y el eje hipotálamo­
hipófiso­suprarrenal
Downloaded 2023­9­11(HPA), y posteriormente
12:54 la activación de las neuronas dopaminérgicas del VTA. Aunque la liberación de dopamina en el NAc es un
A Your IP is 201.123.163.147
suceso neuroquímico
Capítulo 16: Refuerzocomún por el adictivos,
y trastornos que los tres estímulos provocan la recidiva, el estrés y el CRF también actúan sobre circuitos cerebrales más22 / 30
Page
©2023 McGraw
amplios Hill.
por medio deAll Rights Reserved.
mecanismos Terms of
independientes deUse • Privacy Policy
la dopamina, • Notice
causando • Accessibility
la reanudación de la conducta de búsqueda de la droga (no se
muestra). Tampoco se muestran las conexiones recíprocas entre la CPF, la Amig y el Hipo. (Modificado con autorización de Self DW, Nestler EJ. Relapse
to drug seeking: Neural and molecular mechanisms. Drug Alcohol Depend. 1998; 51:49.)
Principales vías por las que se supone que el estrés, las drogas de abuso y los estímulos asociados a las drogas provocan la
Universidad
recidiva de la conducta de búsqueda de la sustancia. El estrés y los estímulos asociados a las drogas activan Santiago
las proyecciones de Compostela
excitatorias
Access Provided by:
glutamatérgicas (Glu) hacia el VTA desde la corteza prefrontal (CPF) y la amígdala (Amig), y hacia el núcleo accumbens (NAc) desde la CPF, la Amig y el
hipocampo (Hipo) (entre otras regiones). Las drogas de abuso estimulan la liberación de dopamina (DA) desde las neuronas dopaminérgicas del VTA
que se proyectan hacia el NAc. En la recidiva inducida por el estrés intervienen también el factor liberador de corticotropina (CRF) y el eje hipotálamo­
hipófiso­suprarrenal (HPA), y posteriormente la activación de las neuronas dopaminérgicas del VTA. Aunque la liberación de dopamina en el NAc es un
suceso neuroquímico común por el que los tres estímulos provocan la recidiva, el estrés y el CRF también actúan sobre circuitos cerebrales más
amplios por medio de mecanismos independientes de la dopamina, causando la reanudación de la conducta de búsqueda de la droga (no se
muestra). Tampoco se muestran las conexiones recíprocas entre la CPF, la Amig y el Hipo. (Modificado con autorización de Self DW, Nestler EJ. Relapse
to drug seeking: Neural and molecular mechanisms. Drug Alcohol Depend. 1998; 51:49.)

La estimulación de la conducta de búsqueda de drogas por los estímulos relacionados con las mismas y por el estrés se cree que está mediada por
mecanismos dependientes e independientes de la dopamina. Los mecanismos que dependen de la dopamina se conocen cada vez mejor (véase 1 6 –
7). Los estímulos o contextos asociados a las drogas se cree que activan los circuitos de la amígdala y el hipocampo que intervienen en el recuerdo de
los sucesos emocionalmente sobresalientes. La amígdala, a su vez, se piensa que activa las neuronas dopaminérgicas del VTA de modo directo,
mediante aferencias glutamatérgicas o de CRF, e indirecto, a través de la corteza prefrontal. La amígdala y el hipocampo también activan directamente
las neuronas del NAc mediante aferencias glutamatérgicas. Se piensa que el estrés activa el sistema dopaminérgico mesolímbico a través de sus
efectos sobre la corteza prefrontal, la amígdala y el eje hipotálamo­hipófiso­suprarrenal (HPA, del inglés hypothalamic pituitary adrenal) (Capítulo 10).
El efecto de la activación del eje HPA inducida por el estrés podría estar mediado por el CRF o por la elevación de los niveles circulantes de
glucocorticoides.

Aunque los mecanismos de la sensibilización se han asociado sobre todo a los mecanismos de la recidiva, nuestro conocimiento de los cambios
moleculares y celulares que se producen en el circuito VTA–NAc y en otras partes del sistema de recompensa, y que median en la recidiva, las señales
asociadas a las drogas y el estrés, es todavía rudimentario. Éste sigue siendo uno de los campos más importantes de la investigación del abuso de
drogas.

El ansia de consumir drogas podría depender de la sensibilización de los procesos neurales

El ansia de consumir puede intensificarse con el consumo repetido de la droga y persistir mucho tiempo en los períodos de abstinencia. En efecto, en
los modelos animales, la recaída en la autoadministración de una droga puede aumentar durante los períodos de abstinencia, fenómeno que se
conoce como incubación del ansia de droga. A diferencia de los tipos homeostáticos de adaptación que se cree que intervienen en la tolerancia y la
dependencia, se supone que la intensificación del ansia de consumo implica adaptaciones que potencian el refuerzo de la droga, más que
contrarrestarlo. Se ha propuesto que la sensibilización de los procesos neurales relacionados con esta ansia, o con los estímulos ambientales
asociados a la droga (las señales), es la que conduciría al aumento progresivo de la búsqueda de sustancias que caracteriza a la adicción. Esta
sensibilización parece aumentar el atractivo del consumo y de los estímulos asociados a la droga.

La sensibilización de algunos de los sistemas que reaccionan ante las drogas ya se ha demostrado en roedores tras la exposición repetida a drogas
adictivas y a estímulos asociados a ellas. Se ha observado una sensibilización conductual bien caracterizada, con aumento de la actividad locomotora
y aparición de movimientos estereotipados, tras la administración repetida e intermitente de prácticamente todas las drogas de abuso. Es más, se
produce una sensibilización cruzada a muchos de estos agentes, lo que apunta hacia la intervención de mecanismos neurobiológicos comunes (veáse
16–6).

Dado que no se conocen los mecanismos moleculares y celulares exactos de la conducta de buscar drogas, resulta difícil demostrar hasta qué punto
contribuye la sensibilización al incremento de esta conducta. Sin embargo, el deseo de consumir una droga es claramente distinto de su aspecto
gratificante inicial; de hecho, la adicción permanece en muchos casos cuando la droga ya ha perdido parte de su efecto euforizante a causa de la
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
tolerancia o de alguna patología (p. ej., gastritis alcohólica, cáncer de pulmón, SIDA).
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 23 / 30
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Mecanismos de sensibilización
produce una sensibilización cruzada a muchos de estos agentes, lo que apunta hacia la intervención de mecanismos neurobiológicos comunes (veáse
Universidad Santiago de Compostela
16–6).
Access Provided by:

Dado que no se conocen los mecanismos moleculares y celulares exactos de la conducta de buscar drogas, resulta difícil demostrar hasta qué punto
contribuye la sensibilización al incremento de esta conducta. Sin embargo, el deseo de consumir una droga es claramente distinto de su aspecto
gratificante inicial; de hecho, la adicción permanece en muchos casos cuando la droga ya ha perdido parte de su efecto euforizante a causa de la
tolerancia o de alguna patología (p. ej., gastritis alcohólica, cáncer de pulmón, SIDA).

Mecanismos de sensibilización

Los efectos reforzadores de las drogas adictivas dependen de la sensibilización. La administración repetida, sistémica o local en el VTA, de
psicoestimulantes, opiáceos o etanol, entre otros, produce una progresiva potenciación de las acciones reforzadoras. La sensibilización resultante de
esta administración requiere la activación persistente del sistema dopaminérgico mesolímbico. Como la activación de este sistema interviene en el
refuerzo inicial de las drogas, la sensibilización observada con la administración repetida de dichas drogas podría estar mediada por cambios en el
sistema dopaminérgico mesolímbico que aumentarían su reactividad a las exposiciones posteriores a estas sustancias.

Adaptaciones del VTA

Los efectos de las drogas sobre el VTA son esenciales para la inducción de la sensibilización conductual. La inyección local directa de morfina o
anfetamina en el VTA puede potenciar las respuestas conductuales inducidas por las drogas, y la inyección intra­VTA de antagonistas de la dopamina
puede bloquear la capacidad que posee la anfetamina sistémica de sensibilizar. En cambio, la inyección local de drogas en el NAc no produce
sensibilización de las respuestas conductuales.

La administración de drogas también genera adaptaciones en el sistema glutamatérgico del VTA que podrían tener importancia para la sensibilización
de las respuestas a las mismas. La administración a corto o largo plazo de cualquiera de toda una serie de drogas de abuso induce un efecto de tipo
potenciación a largo plazo (LTP, del inglés long term potentiation) en las sinapsis excitatorias de las neuronas dopaminérgicas del VTA al aumentar las
respuestas al glutamato del receptor AMPA. Esto podría estar mediado inicialmente por un mayor tráfico de subunidades del receptor AMPA hacia la
sinapsis y, en las situaciones más crónicas, por la inducción de la expresión de subunidades. La sobreexpresión experimental de subunidades de los
receptores AMPA en las neuronas del VTA se ha comprobado que sensibiliza a los animales a los efectos de activación locomotora y de refuerzo de las
drogas de abuso, lo que también indica que los cambios de los receptores AMPA del VTA contribuyen a la sensibilización.

La potenciación de los niveles de dopamina que inducen las drogas en el NAc, que reflejan una mayor actividad dopaminérgica mesolímbica, puede
persistir durante semanas junto a la sensibilización conductual tras el tratamiento prolongado con psicoestimulantes u opiáceos. Los mecanismos
moleculares de esta facilitación de la liberación de dopamina se desconocen, aunque podrían implicar una regulación al alza de la función del
receptor AMPA.

Adaptaciones glutamatérgicas en el NAc y las regionesque lo inervan

La sensibilización a los psicoestimulantes y las anomalías conductuales con ella relacionadas (p. ej., recidiva de la conducta de autoadministración) se
asocian a efectos complejos y que dependen del tiempo sobre las sinapsis glutamatérgicas del NAc. Las primares fases de la abstinencia de los
psicoestimulantes se caracteizan por efectos de tipo LTD, mientras que las fases posteriores se caracterizan por efectos de tipo LTP 16–8. Estas
respuestas podrían estar mediadas por una alteración del tráfico de subunidades del receptor AMPA desde (LTD) o hacia (LTP) la membrana sináptica,
así como una expresión alterada de determinadas subunidades y proteínas asociadas del AMPA. Por ejemplo, el aumento del número de receptores
AMPA carentes de subunidad GluA2, y por tanto con mayor permeabilidad al Ca2+ y mayor conductancia global, se ha relacionado con la plasticidad de
tipo LTP que se observa en las últimas fases de la abstinencia. Como cabría esperar, esta plasticidad sináptica inducida por las drogas se correlaciona
con los cambios morfológicos, también inducidos por las drogas, que experimentan las espinas dendríticas de las neuronas del NAc (véase a
continuación).

16–8

Modelo de plasticidad sináptica y estructural en relación con la adicción. La exposición crónica a la cocaína produce una reorganización
transitoria y dependiente del tiempo de los receptores de glutamato AMPA y NMDA en las sinapsis de las neuronas espinosas medianas (NEM) del
núcleo accumbens (NAc), así como cambios estructurales en las espinas dendríticas de las NEM del NAc que se correlacionan con formas distintas de
plasticidad sináptica. Por ejemplo, la cocaína crónica induce expresión superficial de receptores NMDA, formación de sinapsis silentes y depresión a
largo plazo (LTD) en los puntos de corte de la abstinencia inicial. En la abstinencia más prolongada, estos cambios sinápticos revierten, produciéndose
una mayor expresión de receptores AMPA de superficie, la consolidación de la sinapsis en una espina mayor en forma de seta y potenciación a largo
plazo (LTP). La exposición a una dosis de provocación de cocaína puede provocar la rápida reestructuración de algunas de las espinas en forma de
Downloaded 2023­9­11
seta devolviéndolas 12:54 A
a su forma Your IP
delgada, is 201.123.163.147
mientras que en otras puede crecer aún más la forma de seta (no se muestra). (Reproducido con autorización
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 24 / 30
de Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. The addicted synapse: mechanisms of synaptic and structural plasticity in
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
nucleus accumbens. Trends Neurosci. 2010; 33:267–276.)
transitoria y dependiente del tiempo de los receptores de glutamato AMPA y NMDA en las sinapsis de las neuronas espinosas medianas (NEM) del
Universidad Santiago
núcleo accumbens (NAc), así como cambios estructurales en las espinas dendríticas de las NEM del NAc que se correlacionan dedistintas
con formas Compostela
de
plasticidad sináptica. Por ejemplo, la cocaína crónica induce expresión superficial de receptores NMDA, formación deProvided
Access sinapsisby: silentes y depresión a

largo plazo (LTD) en los puntos de corte de la abstinencia inicial. En la abstinencia más prolongada, estos cambios sinápticos revierten, produciéndose
una mayor expresión de receptores AMPA de superficie, la consolidación de la sinapsis en una espina mayor en forma de seta y potenciación a largo
plazo (LTP). La exposición a una dosis de provocación de cocaína puede provocar la rápida reestructuración de algunas de las espinas en forma de
seta devolviéndolas a su forma delgada, mientras que en otras puede crecer aún más la forma de seta (no se muestra). (Reproducido con autorización
de Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. The addicted synapse: mechanisms of synaptic and structural plasticity in
nucleus accumbens. Trends Neurosci. 2010; 33:267–276.)

Uno de los grandes objetivos de las investigaciones en curso consiste en definir estas adaptaciones sinápticas con mucha mayor especificidad. Por
ejemplo, ¿se producen estas adaptaciones selectivamente en las sinapsis glutamatérgicas procedentes de determinada región (p. ej., corteza
prefrontal, amígdala, hipocampo) y se afectan principalmente las sinapsis que conducen a la vía directa o a la indirecta? Trabajos recientes realizados
con métodos optogenéticos han empezado ya a responder a estas preguntas cruciales. En las investigaciones futuras será también importante llegar a
comprender mejor las adaptaciones moleculares y celulares en que se basa la alteración de la función glutamatérgica observada en el sistema cerebral
de recompensa en los modelos de la adicción. Es probable que tales adaptaciones tengan lugar no sólo a nivel postsináptico en las neuronas del NAc
sino también a nivel presináptico en las neuronas glutamatérgicas que inervan el NAc. La caracterización de las adaptaciones de la función
glutamatérgica en los modelos de la adicción ha despertado considerable interés por actuar sobre los componentes de las sinapsis excitatorias en el
seno del desarrollo de nuevos tratamientos de la drogadicción.

A pesar de la función central que desempeña la neurotransmisión glutamatérgica alterada en los fenómenos relacionados con la adicción, se debe
prestar más atención a los otros mecanismos por los que la exposición crónica a una droga de abuso podría influir en la excitabilidad de las neuronas
del sistema de recompensa. La plasticidad de toda la célula (también llamada plasticidad no sináptica o plasticidad homeostática; Capítulo 2) como
mecanismo de la drogadicción merece examinarse dada la observación de que la sensibilización a los psicoestimulantes se asocia a reducciones de la
actividad de los canales de Na+ y Ca2+ dependientes de voltaje que poseen las neuronas espinosas medianas del NAc. Asimismo, publicaciones
recientes refieren que el funcionamiento de las sinapsis inhibitorias del NAc y otras regiones del sistema de recompensa cerebral se alteran en
respuesta a la exposición crónica a las drogas psicoestimulantes.

Finalmente, aunque la mayoría de los trabajos realizados hasta la fecha se han centrado en los psicoestimulantes, se necesita investigar en paralelo la
plasticidad glutamatérgica y de otros tipos que se observa en el sistema de recompensa con el consumo de otras clases de drogas adictivas.

Inducción del ΔFosB en el NAc

A diferencia de todos los demás miembros de la familia Fos de factores de transcripción, que se inducen rápida y transitoriamente en respuesta a
varias perturbaciones, el ΔFosB se induce tan sólo ligeramente con los estímulos iniciales. Sin embargo, con la estimulación repetida, el ΔFosB se
acumula en las neuronas debido a rara estabilidad (véase 4–26 en el Capítulo 4). Este fenómeno se produce dentro del NAc y varias zonas cerebrales
más con muchos tipos de drogas adictivas: cocaína, anfetaminas, opiáceos, nicotina, etanol, cannabinoides y PCP. Estudios recientes de la
expresión selectiva de ΔFosB en el NAc de ratones adultos han hallado pruebas directas de que la inducción de ΔFosB en las neuronas de la vía directa
de esta región genera respuestas conductuales sensibilizadas a las drogas de abuso, como la mayor autoadministración y la recaída. Este es un
ejemplo más de las adaptaciones comunes que se producen ante las drogas de abuso y que influyen en los aspectos comunes de las adicciones (véase
16–6).

Downloaded 2023­9­11
Se está trabajando 12:54 A Your
para identificar IP is 201.123.163.147
qué genes diana utiliza el ΔFosB para mediar en la sensibilización. Una diana parece ser la subunidad GluA2 del
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 25 / 30
receptor AMPA de glutamato; su inducción podría mediar parcialmente en las respuestas de tipo LTD que inducen las drogas en el NAc, ya que los
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
receptores AMPA que contienen subunidades GluA2 transportan menos corriente que los receptores AMPA que carecen de estas subunidades
(Capítulo 5). Otra diana es la quinasa 5 dependiente de ciclina (CDK5; Capítulo 4), cuya inducción podría contribuir al nacimiento de espinas
más con muchos tipos de drogas adictivas: cocaína, anfetaminas, opiáceos, nicotina, etanol, cannabinoides y PCP. Estudios recientes de la
expresión selectiva de ΔFosB en el NAc de ratones adultos han hallado pruebas directas de que la inducción de ΔFosB en las neuronas
Universidad Santiagode
delaCompostela
vía directa
de esta región genera respuestas conductuales sensibilizadas a las drogas de abuso, como la mayor autoadministración y laby:
Access Provided recaída. Este es un
ejemplo más de las adaptaciones comunes que se producen ante las drogas de abuso y que influyen en los aspectos comunes de las adicciones (véase
16–6).

Se está trabajando para identificar qué genes diana utiliza el ΔFosB para mediar en la sensibilización. Una diana parece ser la subunidad GluA2 del
receptor AMPA de glutamato; su inducción podría mediar parcialmente en las respuestas de tipo LTD que inducen las drogas en el NAc, ya que los
receptores AMPA que contienen subunidades GluA2 transportan menos corriente que los receptores AMPA que carecen de estas subunidades
(Capítulo 5). Otra diana es la quinasa 5 dependiente de ciclina (CDK5; Capítulo 4), cuya inducción podría contribuir al nacimiento de espinas
dendríticas en las neuronas del NAc, como se expondrá en la sección siguiente. Se han identificado muchas más dianas del factor ΔFosB. Como hecho
destacado, las investigaciones parecen indicar que alrededor del 25% de todos los genes regulados por el consumo crónico de cocaína en el NAc
podrían estarlo a través de la inducción de ΔFosB. Una pregunta interesante que plantean estos estudios es si los antagonistas del ΔFosB podrían
servir o no para tratar los trastornos adictivos.

Inducción de espinas dendríticas en las neuronas del NAc

Se ha observado que la exposición crónica a ciertas drogas de abuso aumenta la longitud y el número de las ramificaciones dendríticas, y la densidad
de espinas dendríticas y neuronas del NAc y la corteza prefrontal. Estos cambios morfológicos se han documentado con varias drogas estimulantes,
como la cocaína, la anfetamina y la nicotina, y se ha postulado que serían el sustrato de las respuestas conductuales sensibilizadas a las drogas y
sus señales asociadas. Más aún, cada vez son más las pruebas de que la inducción de ΔFosB, a través de la inducción de CDK5 y muchas otras dianas
génicas, es parcialmente responsable de estos cambios morfológicos. Se ha avanzado también en la delimitación de las vías bioquímicas proximales
que median en el crecimiento alterado de las espinas en respuesta a los estimulantes, incluida la intervención de las pequeñas proteínas G (Rac,
miembros de la familia Rho; Capítulo 4) y la regulación anterógrada que ejercen sobre la LIM­quinasa, la cofilina y el citoesqueleto de actina. Como se
dijo anteriormente, las alteraciones morfológicas de las espinas dendríticas se correlacionan con los cambiantes patrones de plasticidad
glutamatérgica que se observan durante la abstinencia, asociándose el mayor número de espinas finas e inmaduras a las adaptaciones de tipo LTD y el
agrandamiento de espinas en forma de seta a las adaptaciones de tipo LTP (véase 16–8).

Sin embargo, sorprendentemente, la morfina causa alteraciones opuestas en la morfología de las neuronas del NAc, a pesar de que también induce
el ΔFosB y sensibiliza la conducta. Por tanto, se precisan más trabajos para conocer mejor las bases moleculares de estos cambios morfológicos de las
neuronas del NAc y la corteza prefrontal, y comprender sus consecuencias funcionales.

TRATAMIENTO DE LA ADICCIÓN
Los principales objetivos del tratamiento de la adicción son facilitar la abstinencia y prevenir las recaídas. Estos objetivos han resultado ser difíciles de
conseguir en el tratamiento de muchas formas de adicción; en efecto, el mantenimiento con opiáceos de efecto prolongado está aceptado como
alternativa de la abstinencia en muchas de las personas adictas a los opiáceos. El tratamiento farmacológico suele consistir en reducir los síntomas de
abstinencia, pero hasta ahora no ha sido eficaz para prevenir las recidivas. La posibilidad de recaer dura más tiempo que los síntomas de abstinencia y
obedece a mecanismos complejos como el aprendizaje asociativo. No obstante, existe la posibilidad teórica de que el uso de medicamentos que
bloqueen los efectos reforzantes de las drogas o la plasticidad inducida por ellas pueda reducir el ansia de consumo y la probabilidad de una recidiva
16–7. Estos medicamentos podrían mostrarse eficaces si son capaces de actuar sin producir ellos mismos efectos reforzantes o anhedónicos muy
intensos, y si pueden ejercer sus acciones beneficiosas sin interferir con la reactividad del organismo a las recompensas naturales. Desgraciadamente,
excepto la naltrexona, que es sólo parcialmente eficaz en el tratamiento del alcoholismo, aún no se ha determinado el empleo clínico de ningún
tratamiento reductor de la recompensa (p. ej., agonistas o antagonistas de los receptores opioides κ, CB1 o CRF1).

Psicoestimulantes

El tratamiento farmacológico de la adicción a psicoestimulantes es en general insatisfactorio. Como ya se dijo anteriormente, el cese del consumo de
cocaína y otros psicoestimulantes no produce en las personas dependientes un síndrome de abstinencia físico, aunque sí puede generar disforia,
anhedonia y un deseo intenso de volver a consumir la droga. En los roedores, la abstinencia de estas drogas se caracteriza por un umbral mayor para
la REC, lo que podría constituir un modelo de anhedonia. Se ha supuesto que estos síntomas se deben a la menor reactividad del sistema
dopaminérgico mesolímbico que caracteriza a la abstinencia de psicoestimulantes; por consiguiente, se ha postulado que los agonistas de la
dopamina podrían aliviar estos síntomas y que estos agentes podrían tener utilidad clínica siempre que no sean ellos mismos muy reforzantes.

Desafortunadamente, los agonistas D2 como la bromocriptina y el agonista indirecto débil amantadina no han dado muy buenos resultados en la
clínica. Los agonistas dopaminérgicos D1, que han dado algunos resultados en modelos animales, no se han probado aún suficientemente en ensayos
clínicos.
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 26 / 30
©2023 McGraw varias
Se han utilizado Hill. Allclases
Rights
deReserved. Terms(Capítulo
antidepresivos of Use • Privacy
15) paraPolicy
aliviar •elNotice
ánimo•disfórico
Accessibility
y los demás síntomas de tipo depresivo, pero no han
resultado especialmente efectivos. Asimismo, otros fármacos serotoninérgicos, entre ellos los agonistas 5HT1A y 5HT2A/2C, y los antagonistas 5HT3,
dopaminérgico mesolímbico que caracteriza a la abstinencia de psicoestimulantes; por consiguiente, se ha postulado que los agonistas de la
dopamina podrían aliviar estos síntomas y que estos agentes podrían tener utilidad clínica siempre que no seanUniversidad
ellos mismosSantiago de Compostela
muy reforzantes.
Access Provided by:

Desafortunadamente, los agonistas D2 como la bromocriptina y el agonista indirecto débil amantadina no han dado muy buenos resultados en la
clínica. Los agonistas dopaminérgicos D1, que han dado algunos resultados en modelos animales, no se han probado aún suficientemente en ensayos
clínicos.

Se han utilizado varias clases de antidepresivos (Capítulo 15) para aliviar el ánimo disfórico y los demás síntomas de tipo depresivo, pero no han
resultado especialmente efectivos. Asimismo, otros fármacos serotoninérgicos, entre ellos los agonistas 5HT1A y 5HT2A/2C, y los antagonistas 5HT3,
también han resultado ineficaces.

Se ha intentado inmunizar a animales frente a la cocaína como modo de disminuir la biodisponibilidad de la droga en administraciones posteriores.
Esta inmunoterapia sigue siendo controvertida con respecto a las drogas que, como la cocaína, tienen ya una semivida extremadamente corta; la
medida sería también selectiva de un solo tipo de droga, como la cocaína, y no funcionaría frente a una droga sustitutiva como la anfetamina. Un
método relacionado consistiría en desarrollar un medicamento que se uniera al sitio de la cocaína en el DAT, bloqueando de esta forma la unión de la
cocaína, sin afectar a la función del transportador. Actualmente, las terapias cognitivo–conductuales son el tratamiento de mayor éxito para
prevenir la recaída en el consumo de psicoestimulantes.

Opiáceos

El tratamiento de la adicción a los opiáceos tiene dos vertientes. El paso inicial y más sencillo consiste en desintoxicar al paciente adicto, lo que se
realiza tratando de minimizar los síntomas de abstinencia físicos. El segundo paso, mucho más difícil, consiste en tratar los síntomas emocionales y
motivacionales de la abstinencia y en lograr que el paciente continúe sin consumir. Uno de los tipos de desintoxicación consiste en administrar de
modo sustitutivo una droga más segura. Por ejemplo, se puede usar un agonista opiáceo de acción prolongada, como la metadona, para sustituir a la
heroína, que tiene una semivida mucho más breve 16–9; posteriormente se puede ir bajando lentamente la metadona. Un método alternativo
consiste en emplear un agonista del receptor adrenérgico α2, como la clonidina, que actúa en parte sobre los autorreceptores de las neuronas del LC
para contrarrestar la hiperactividad de rebote que se observa en los síndromes de abstinencia físicos (véase 16–1). La clonidina permite retirar la
metadona y otros opiáceos de forma relativamente cómoda y rápida. Su empleo también es compatible con la administración de un antagonista del
receptor opioide como la naltrexona en los protocolos de desintoxicación rápida. En ausencia de clonidina, la naltrexona precipita un síndrome de
abstinencia muy intenso e intolerable.

16–9

Estructuras químicas de algunos de los agonistas y antagonistas del receptor opioide que poseen utilidad clínica.(Véanse en el
Capítulo 11 las estructuras de los agonistas opiáceos que se emplean en el tratamiento del dolor.) Me, metilo; Et, etilo; tBu, terc­butilo; Ph, fenilo.

La naltrexona, un antagonista opiáceo de acción prolongada, se ha usado no sólo para desintoxicar sino también para prevenir la recaída de los
consumidores ya desintoxicados. El empleo matinal de naltrexona bloquea la euforia que acompaña a la heroína y otros opiáceos, haciendo de esta
forma menos probable la recaída. Con el tiempo, este tratamiento también puede ayudar a extinguir la asociación entre droga y refuerzo. Sin
embargo, el uso clínico de la naltrexona se ve limitado porque se asocia a tasas de observancia bajas, lo que se debe aparentemente al hecho de que la
naltrexona produce disforia.

Muchos adictos
Downloaded a los opiáceos
2023­9­11 12:54noA pueden
Your IPlograr la abstinencia. En estas personas, el tratamiento farmacológico consiste en mantener un opiáceo oral
is 201.123.163.147
de acción16:
Capítulo prolongada
Refuerzocomo el L­α­acetilmetadol
y trastornos adictivos, (L A A M) o la metadona 16–9. Este tratamiento posee varias ventajas. Suprime el ansia de consumo
Page 27 / 30y
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
la búsqueda de la droga, y limita el consumo intravenoso con sus riesgos de contraer hepatitis y SIDA. Además, al allanar los picos y valles que suelen
caracterizar al consumo de heroína, y bloquear la urgencia por encontrar heroína durante el día, este tratamiento facilita la rehabilitación y aumenta
las posibilidades de que la persona conserve su empleo y estabilice sus relaciones sociales. La metadona y el LAAM se administran generalmente en el
consumidores ya desintoxicados. El empleo matinal de naltrexona bloquea la euforia que acompaña a la heroína y otros opiáceos, haciendo de esta
Universidad Santiago de Compostela
forma menos probable la recaída. Con el tiempo, este tratamiento también puede ayudar a extinguir la asociación entre droga y refuerzo. Sin
Access Provided by:
embargo, el uso clínico de la naltrexona se ve limitado porque se asocia a tasas de observancia bajas, lo que se debe aparentemente al hecho de que la
naltrexona produce disforia.

Muchos adictos a los opiáceos no pueden lograr la abstinencia. En estas personas, el tratamiento farmacológico consiste en mantener un opiáceo oral
de acción prolongada como el L­α­acetilmetadol (L A A M) o la metadona 16–9. Este tratamiento posee varias ventajas. Suprime el ansia de consumo y
la búsqueda de la droga, y limita el consumo intravenoso con sus riesgos de contraer hepatitis y SIDA. Además, al allanar los picos y valles que suelen
caracterizar al consumo de heroína, y bloquear la urgencia por encontrar heroína durante el día, este tratamiento facilita la rehabilitación y aumenta
las posibilidades de que la persona conserve su empleo y estabilice sus relaciones sociales. La metadona y el LAAM se administran generalmente en el
contexto de intervenciones psicosociales muy estructuradas. Un fármaco alternativo es la buprenorfina 16–9, que es agonista parcial del receptor
opioide μ. Este fármaco, que por sí mismo produce solamente efectos reforzadores leves, bloquea los efectos de la heroína al unirse al receptor μ. Sin
embargo, a diferencia de la naltrexona, la buprenorfina no produce disforia. La suboxona, una combinación de dosis fijas de buprenorfina y
naloxona, ha demostrado ser útil como tratamiento a largo plazo de la adicción a opiáceos.

Etanol

La desintoxicación del etanol implica normalmente administrar benzodiazepinas como el clordiazepóxido, que presenta dependencia cruzada con
el etanol a nivel de los receptores GABAA (Capítulos 5 y 15). Se administra una dosis que impida los síntomas físicos asociados a la abstinencia del
etanol, como taquicardia, hipertensión, temblor, agitación y crisis comiciales, y luego se va reduciendo lentamente de modo gradual. Las
benzodiazepinas se usan porque son menos reforzadoras que el etanol en los alcohólicos. Es más, el uso gradual de una benzodiazepina de semivida
larga reduce la probabilidad de que surjan síntomas de abstinencia si se compara con la retirada directa del etanol.

El disulfiram, aunque está aprobado para tratar el alcoholismo, no se usa mucho. Inhibe de forma irreversible la ALDH, con lo que provoca la
acumulación del compuesto tóxico acetaldehído tras el consumo de etanol. La reacción al etanol que induce el disulfiram se caracteriza por
rubefacción, mareo, náuseas y vómitos. El motivo de que se use el disulfiram es que devalúa el consumo de alcohol al asociarlo con una experiencia
enormemente aversiva. Aun así, los datos clínicos no avalan su uso en la mayoría de los casos; aunque puede reducir el número de días en que se
consume alcohol en algunas personas, el fármaco no es eficaz para impedir que se vuelva a beber masivamente en la mayoría de los casos. Además, la
reacción etanol–disulfiram puede producir morbilidad grave, como una marcada hipotensión. Algunos clínicos creen que el disulfiram puede resultar
de utilidad en pacientes escogidos y muy motivados. Más recientemente se ha propuesto el disulfiram para la adicción a la cocaína en vista de su débil
actividad inhibidora de la dopamina­β­hidroxilasa; se están realizando intentos de demostrar esta eficacia en pacientes.

Otros dos medicamentos están aprobados en Estados Unidos como tratamiento del alcoholismo junto a las intervenciones psicosociales; sin
embargo, ninguno se utiliza mucho debido a su eficacia, relativamente modesta. Como ya se dijo, parte de los efectos gratificantes del etanol están
mediados por la activación de las vías opioides endógenas, lo que indica que la naltrexona podría servir para tratar el alcoholismo. Aunque se ha
visto que la naltrexona reduce los efectos gratificantes del etanol y el riesgo de recaída en numerosos ensayos clínicos, sus efectos son modestos en la
mayoría de los pacientes. El acamprosato es un derivado de la homotaurina que posee cierta similitud con el GABA pero carece de efectos
apreciables sobre los receptores de GABA. Modula levemente la función del receptor NMDA en los roedores, facilitando los receptores de algunas
regiones del cerebro y antagonizando los de otras. Desafortunadamente, el acamprosato no es lo bastante eficaz para la mayoría de los alcohólicos.

Nicotina

La adicción a la nicotina se aborda actualmente con tratamiento sustitutivo, es decir, con nicotina misma en preparados más seguros que el tabaco (p.
ej., parches, chicles, cigarrillos electrónicos). Varios antidepresivos (especialmente el bupropión) son eficaces en algunas personas. Las
investigaciones recientes se han interesado por el desarrollo de antagonistas o agonistas parciales selectivos de las subunidades α4β2 del nAChR
como tratamiento de la adicción nicotínica. Uno de estos fármacos, la vareniclina, ya está aprobado en Estados Unidos. Parece eficaz en un
subconjunto de pacientes.

LECTURAS SELECCIONADAS

Agrawal A, Verweij KJ, Gillespie NA, et al The genetics of addiction—a translational perspective. Transl Psychiatry. 2012;2:e140. [PubMed: 22806211]

Crabbe JC, Kendler KS, Hitzemann RJ. Modeling the diagnostic criteria for alcohol dependence with genetic animal models. Curr Top Behav
Neurosci. 2013;13:187­–221. [PubMed: 21910077]

De Biasi M, Dani JA. Reward, addiction, withdrawal to nicotine. Annu Rev Neurosci . 2011;34:105­–130. [PubMed: 21438686]
Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 28 / 30
Fowler McGraw
©2023 CD, Kenny PJ.AllNicotine
Hill. aversion: neurobiological
Rights Reserved. Terms of Usemechanisms and •relevance
• Privacy Policy to tobacco dependence. Neuropharmacology. 2014;76:533­–544.
Notice • Accessibility
[PubMed: 24055497]
Agrawal A, Verweij KJ, Gillespie NA, et al The genetics of addiction—a translational perspective. Transl Psychiatry. 2012;2:e140. [PubMed: 22806211]
Universidad Santiago de Compostela
Access Provided by:
Crabbe JC, Kendler KS, Hitzemann RJ. Modeling the diagnostic criteria for alcohol dependence with genetic animal models. Curr Top Behav
Neurosci. 2013;13:187­–221. [PubMed: 21910077]

De Biasi M, Dani JA. Reward, addiction, withdrawal to nicotine. Annu Rev Neurosci . 2011;34:105­–130. [PubMed: 21438686]

Fowler CD, Kenny PJ. Nicotine aversion: neurobiological mechanisms and relevance to tobacco dependence. Neuropharmacology. 2014;76:533­–544.
[PubMed: 24055497]

Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nat Rev Neurosci.
2011;12:652­–669. [PubMed: 22011681]

Grueter BA, Rothwell PE, Malenka RC. Integrating synaptic plasticity and striatal circuit function in addiction. Curr Opin Neurobiol. 2012;22:545­–551.
[PubMed: 22000687]

Kalivas PW. The glutamate homeostasis hypothesis of addiction. Nat Rev Neurosci. 2009;10:561­–572. [PubMed: 19571793]

Kalivas PW, Volkow ND. New medications for drug addiction hiding in glutamatergic neuroplasticity. Mol Psychiatry. 2011;16:974­–986. [PubMed:
21519339]

Koob GF, LeMoal M. Neurobiology of Addiction . New York: Academic Press; 2006.

Kreek MJ, Levran O, Reed B, Schlussman SD, Zhou Y, Butelman ER. Opiate addiction and cocaine addiction: underlying molecular neurobiology and
genetics. J Clin Invest. 2012;122:3387­–3393. [PubMed: 23023708]

Lee BR, Ma YY, Huang YH, et al Maturation of silent synapses in amygdala–accumbens projection contributes to incubation of cocaine craving. Nat
Neurosci. 2013;16:1644­–1651. [PubMed: 24077564]

Lüscher C. Drug­evoked synaptic plasticity causing addictive behavior. J Neurosci. 2013;33:17641­–17646. [PubMed: 24198356]

Morris CV, DiNieri JA, Szutorisz H, Hurd YL. Molecular mechanisms of maternal cannabis and cigarette use on human neurodevelopment. Eur J
Neurosci. 2011;34:1574­–1583. [PubMed: 22103415]

Muschamp JW, Carlezon WA Jr. Roles of nucleus accumbens CREB and dynorphin in dysregulation of motivation. Cold Spring Harb Perspect Med.
2013;3:a012005. [PubMed: 23293139]

Nugent FS, Kauer JA. LTP of GABAergic synapses in the ventral tegmental area and beyond. J Physiol. 2008;586:1487­–1493. [PubMed: 18079157]

Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. The dark side of food addiction. Physiol Behav. 2011;104:149­–156. [PubMed: 21557958]

Pickens CL, Airavaara M, Theberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. Neurobiology of the incubation of drug craving. Trends Neurosci.
2011;34:411­–420. [PubMed: 21764143]

Pierce RC, Wolf ME. Psychostimulant­induced neuroadaptations in nucleus accumbens AMPA receptor transmission. Cold Spring Harb Perspect Med.
2013;3:a012021. [PubMed: 23232118]

Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. Drug addiction and the memory systems of the brain. Ann NY Acad Sci. 2008;1141:1­–21.

Robertson SD, Matthies HJ, Galli A. A closer look at amphetamine­induced reverse transport and trafficking of the dopamine and norepinephrine
transporters. Mol Neurobiol. 2009;39:73­–80. [PubMed: 19199083]

Robinson TE, Berridge KC. The incentive sensitization theory of addiction: some current issues. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3137­–
3146. [PubMed: 18640920]

Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction. Nat Rev Neurosci. 2011;12:623­–637. [PubMed: 21989194]

Russo SJ, Dietz

Downloaded DM, Dumitriu
2023­9­11 12:54 D,
A Morrison
Your IP isJH, Malenka RC, Nestler EJ. The addicted synapse: mechanisms of synaptic and structural plasticity in
201.123.163.147
Capítulo 16: Refuerzo
nucleus accumbens. y trastornos
Trends adictivos,
Neurosci. 2010;33:267­–276. [PubMed: 20207024] Page 29 / 30
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Schroeder JP, Cooper DA, Schank JR, et al Disulfiram attenuates drug­primed reinstatement of cocaine seeking via inhibition of dopamine β­
hydroxylase. Neuropsychopharmacology . 2010;35:2440­–2449. [PubMed: 20736996]
Robinson TE, Berridge KC. The incentive sensitization theory of addiction: some current issues. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3137­–
Universidad Santiago de Compostela
3146. [PubMed: 18640920]
Access Provided by:

Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction. Nat Rev Neurosci. 2011;12:623­–637. [PubMed: 21989194]

Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. The addicted synapse: mechanisms of synaptic and structural plasticity in
nucleus accumbens. Trends Neurosci. 2010;33:267­–276. [PubMed: 20207024]

Schroeder JP, Cooper DA, Schank JR, et al Disulfiram attenuates drug­primed reinstatement of cocaine seeking via inhibition of dopamine β­
hydroxylase. Neuropsychopharmacology . 2010;35:2440­–2449. [PubMed: 20736996]

Schultz W. Updating dopamine reward signals. Curr Opin Neurobiol. 2013;23:229­–238. [PubMed: 23267662]

Serrano A, Parsons LH. Endocannabinoid influence in drug reinforcement, dependence and addiction­related behaviors. Pharmacol Ther.
2011;132:215­–241. [PubMed: 21798285]

Wise RA. Dual roles of dopamine in food and drug seeking: the drive–reward paradox. Biol Psychiatry. 2013;73:819­–826. [PubMed: 23044182]

Downloaded 2023­9­11 12:54 A Your IP is 201.123.163.147

Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos, Page 30 / 30
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility