CAPÍTULO
82 Linfoma no Hodgkin
Silvia Rivas Vera Marco Jesús Peraza Cervera
Ana Florencia Ramírez Ibargüen Roberto Elías Hernández Mora
Carmen Lome Maldonado José Leonardo Tovar Bobadilla
Introducción
Los linfomas son neoplasias derivadas del sistema inmunitario. Los linfomas no Hodgkin
(LNH) corresponden a 90% de todos los linfomas ya que el 10% restante son linfomas de
Hodgkin (LH). Los LNH tienen una amplia gama de características histológicas y clínicas
y en su última edición del año 2008 la OMS los clasifica como neoplasias linfoides B y
T ∕ NK maduras.1,2
Epidemiología
La incidencia global de las neoplasias linfoides (LNH, LH, mieloma múltiple [MM] y leu-
cemias linfoides) es de 12.5 × 105, lo que convierte a este grupo de neoplasias en la séptima
causa más común de cáncer. Las tasas de incidencia más altas de LNH se observan en
países industrializados y las más bajas en el este de Asia; asimismo, se ha observado un
aumento de 11% en la incidencia en varones durante 1997-2008. La frecuencia específica de
los diferentes subtipos de linfomas varía con la región geográfica; el linfoma T ∕ NK es más
frecuente en Asia, México y Centroamérica, mientras que el linfoma folicular y la leuce-
mia linfocítica (LLC) crónica son más frecuentes en Europa y Norteamérica. En contraste,
el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es el más frecuente en todo el mundo.
Los LNH son la octava causa de muerte por cáncer en el mundo. Para 2014, en Estados
Unidos, se estiman 70 800 nuevos casos y 18 990 muertes.3 En el INCan de México, duran-
te los últimos dos años, se reportaron alrededor de 280 casos nuevos de LNH, de los cuales
58% fueron de LDCGB, seguido de los linfomas foliculares (12%), en tanto que los linfo-
mas T representan tan solo el 11%, entre los cuales el linfoma T ∕ NK es el más frecuente.
Etiología
Factores ambientales y genéticos
El incremento global en la incidencia de LNH sugiere un papel clave de los factores am-
bientales en su etiología, que interactúan en una red compleja con factores genéticos e
infecciosos. La probabilidad de diagnosticar una neoplasia hematológica aumenta con la
edad, además de ser más frecuente en varones que en mujeres. Los estados graves de in-
munosupresión (HIV ∕ sida y trasplante de órganos) constituyen un riesgo bien establecido
para LNH.
Se ha descrito la asociación familiar de linfoma, lo que implica susceptibilidad genética
o exposición ambiental compartida. El riesgo de LNH es 2 a 3 veces mayor en familiares
en primer grado de pacientes con neoplasias hematopoyéticas y de siete o más para LLC.
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3 Parte XIII Neoplasias hematológicas
La exposición a factores ambientales relacionados con la ocupación, como pesticidas,
benceno, organoclorados, aumenta el riesgo de linfoma.4 Algunas afecciones médicas como
la diabetes pueden aumentar el riesgo de linfomas, mientras que el uso de estatinas puede
disminuirlo.5 No se han encontrado datos consistentes en relación con el efecto protector
de la radiación ultravioleta y la vitamina D.6
Algunos estudios reportan una disminución del riesgo con el aumento en la paridad.
El efecto del consumo de alcohol, tabaco y factores dietéticos sobre el riesgo de LNH ha
sido dudoso y está sujeto a investigación constante. Se ha vinculado el incremento en el
índice de masa corporal (IMC) con el LNH, en particular con el linfoma difuso de células
grandes (LDCG).
Factores infecciosos
Algunos virus guardan una relación consistente con los linfomas, como el virus de Eps-
tein-Barr (EBV), el virus del herpes 8 (HHV-8), virus de la hepatitis C (HCV) y el HTLV-1.
H. pylori es una bacteria causal relacionada con el linfoma. El virus de inmunodeficiencia
humana (HIV) no produce linfoma por un mecanismo directo sino a través de la inmu-
nosupresión. La infección por el EBV y en consecuencia el antecedente de mononucleosis
infecciosa guarda una relación consistente con el LH, linfoma de Burkitt (LB) endémico y
LDCGB. La infección concomitante por el HCV con algunos tipos de LNH (LDCG, linfo-
ma de la zona del manto —LZM— y linfoma de linfocitos pequeños LPL) se encuentra en
grandes poblaciones tanto con seroprevalencia aumentada como disminuida de HCV. El
HTLV-1 es la causa de leucemia ∕ linfoma de células T del adulto.2
Clasificación
Las neoplasias de células B y T ∕ NK son un grupo de proliferaciones clonales maduras e
inmaduras en diferentes estadios de diferenciación. Esta clasificación se basa en la utiliza-
ción de información validada que define las diferentes entidades basada en sus caracterís-
ticas clínicas, morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y moleculares. De esta manera,
la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica a estas entidades en varias categorías
(cuadro 82-1). Esta clasificación cuenta con el respaldo de estudios internacionales con-
fiables y reproducibles y permite el reconocimiento de entidades definitivas y provisorias;
ello facilita la comunicación entre clínicos y patólogos o hematopatólogos, lo que permite
establecer pautas terapéuticas e información pronóstica relevante en el curso clínico de los
pacientes afectados.2 En el cuadro 82-2 se resumen las características morfológicas, inmu-
nohistoquímicas, moleculares y genéticas de las entidades más frecuentes.7-14
Fisiopatología
Aún restan por aclararse los principales mecanismos patogénicos de los linfomas. Se
cree que los LNH-B se originan durante la diferenciación y desarrollo del linfocito B, ya
que de manera habitual durante estas etapas se llevan a cabo modificaciones del DNA
como parte de la respuesta inmunitaria.
La célula B inicia su desarrollo con la síntesis del receptor de la célula B (BCR), y
luego los linfocitos abandonan la médula ósea hacia tejido linfoide secundario donde son
activados por la exposición a un antígeno en un centro germinal reactivo. Aquí, el DNA
sufre dos modificaciones, que son la hipermutación somática y la recombinación para el
cambio de clase de inmunoglobulina. Durante estos procesos, pueden aparecer alteraciones
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Capítulo 82 Linfoma no Hodgkin 4
Cuadro 82-1 Clasificación de la OMS actualizada.
Neoplasias de células B
Neoplasia de células B precursoras:
Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras ∕ linfoma linfoblástico (LLB)
Neoplasias de células B periféricas:
Leucemia linfocítica crónica de células B ∕ linfoma linfocítico de células pequeñas. Leucemia prolinfo-
cítica de células B
Linfoma linfoplasmacítico ∕ inmunocitoma
Linfoma de células del manto
Linfoma folicular
Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal del tipo del tejido linfático relacionado
con las mucosas (MALT)
Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (± células B monocitoides)
Linfoma esplénico de la zona marginal (± linfocitos vellosos)
Leucemia de células pilosas
Plasmacitoma ∕ mieloma de células plasmáticas
Linfoma difuso de células B grandes
Linfoma de Burkitt
Neoplasias de células T y de supuestas células NK
Neoplasia de células T precursoras:
Leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras y LLB
Neoplasias de células T y de células T/NK periféricas
Leucemia linfocítica crónica de células T ∕ leucemia prolinfocítica
Leucemia linfocítica de células T granulares
Micosis fungoide ∕ síndrome de Sézary
Linfoma de células T periféricas, sin otra indicación
Linfoma hepatoesplénico de células T γ/δ
Linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis
Linfoma angioinmunoblástico de células T
Linfoma extraganglionar de células T ∕ CN tipo nasal
Linfoma intestinal de células T tipo enteropático
Linfoma de células T adultas ∕ leucemia (virus linfotrópico humano de células T [HLVT] 1+)
Linfoma anaplásico de células grandes tipo sistémico primario
Linfoma anaplásico de células grandes tipo cutáneo primario
Leucemia de células CN de crecimiento rápido
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular
Linfoma de Hodgkin clásico
Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular
Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos
Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta
Linfoma de Hodgkin con vaciamiento de linfocitos
genéticas que predispongan a la generación de una célula B neoplásica. Según la etapa y el
lugar donde ocurra la alteración, se generan linfomas con diferentes perfiles de expresión
génica.15
La fisiopatología de los LNH-T es todavía más desconocida. Al igual que los linfocitos B,
el linfocito T atraviesa por diferentes estados de maduración durante los que expresa mar-
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5 Parte XIII Neoplasias hematológicas
Cuadro 82-2 Neoplasias de células B maduras más frecuentes.
Marcadores Estudios genéticos
Diagnóstico Patrones morfológicos/subtipos inmunohistoquímicos y moleculares
Linfoma Células B pequeñas de centro ger- CD20+, CD79a+, t(14;18) (q32;q21)
folicular minal que se acompañan de centro- BCL2+, BCL6+, Reordenamientos
blastos. Clasificación de Berard: CD10+, CD5-, de BCL2 Reorde-
Grado 1: 0-5 centroblastos ∕ cap CD43-. namientos de IGH
Grado 2: 6-15 centroblastos ∕ cap (100%) y cadenas
Grado 3: > 15 centroblastos ∕ cap ligeras
Grado 3A: con centrocitos presentes
Grado 3B: sin centrocitos
Patrón:
–Predominantemente folicular
–Difuso
Linfoma Células grandes con patrón de CD20+, CD79a+, Rordenamiento
difuso de infiltración difuso y diferenciación CD10+ (30-60%), clonal de IGH
células inmunoblástica o centroblástica. BCL6+ (60-90%), con mutaciones
grandes B Variantes morfológicas: -Centro- MUM1+ (35-65%), hipersomáticas en
NOS blástico, CD30+ (anaplási- regiones variables.
–Inmunoblástico co), CD5+(10%) t(14;18) (20-30%),
–Anaplásico Reordenamientos
Variantes moleculares: de MYC (10%),
–De origen en el centro germinal Anormalidades
–De origen posgerminal de la región 3q27
(30%).
Linfoma de Células transformadas monomorfas CD20+, CD10+, Rordenamientos
Burkitt de mediano tamaño con patrón en BCL6+, BCL2− ∕ +, clonales de IG.
cielo estrellado Tdt-, Ki67 (~100% t(8;14)(q24;q32):
Variantes morfológicas: de las células). EBER c-myc e IgH (75%);
–Clásico +: variable t(2;8)(p12;q24):
–Plasmocitoide Igκ y c-myc (15%);
–Pleomórfico t(8;22)(q24;q11):
c-myc e Ig λ (10%)
Neoplasias de células T maduras más frecuentes
Linfoma Infiltrado polimorfo, angiodestruc- CD2+, CD5− ∕ +, TCR e Ig–
extragan- ción y angiocentricidad CD7− ∕ +, CD3− ∕ +,
glionar granzima B+,
de células TIA1+, CD4-, CD8-,
NK ∕ T, tipo CD56+ ∕ −, TdT-
nasal
Linfoma Patrón histológico variable. Pan-T variable TCR+. Ganancias
periférico Patrón histológico específico: (CD2+ ∕ −, CD3+ ∕ −, recurrentes en 7q,
de células T, –Lennert CD5− ∕ +, CD7− ∕ +), 8q, 17q, 22q y
inespecífico –T folicular la mayoría de casos pérdidas recu-
–Zona T es CD4+. Algunos rrentes en 4q, 5q,
casos son CD8+, 6q, 9p,10q, 12q,
pocos casos son 14q. Deleciones en
CD4− ∕ CD8- o 5q,10q y 12q
CD4+ ∕ CD8+
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Capítulo 82 Linfoma no Hodgkin 6
cadores con el receptor de células T (TCR) y la exposición a antígenos que pudiesen con-
tribuir a la fisiopatología.2
Biología molecular de los linfomas
El estudio de la genética molecular del linfoma contribuye al diagnóstico, pronóstico y tra-
tamiento del mismo, para lo cual se utilizan varias técnicas. Los precursores B o T reorde-
nan sus genes de Ig o TCR para convertirse en células maduras B o T con reordenamientos
que son exclusivos para cada célula; como resultado, todos los linfomas tienen un marcador
clonal que puede detectarse por un estudio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
en tejido fresco o parafinado. Existen además alteraciones cromosómicas que definen al-
gunos tipos específicos de linfoma, las cuales suelen ser translocaciones específicas que es
posible detectar por bandeo cromosómico, técnicas de FISH, o bien se pueden detectar los
productos de los genes transcritos por RT-PCR. Hoy en día, los estudios de FISH pueden
contribuir al diagnóstico de LF (BCL2), LCM (CCND1), linfomas MALT (MALT1), LB
(MYC) y LDCG (BCL2, MYC y BCL6).
Los microordenamientos analizan muchos genes al mismo tiempo y generan un perfil
de expresión génica (GEP). Las vías que se activan de forma anormal producen patrones
específicos de expresión (firmas genéticas).
Cuadro clínico y estadificación
Evaluación clínica y biológica
Es necesario conocer el diagnóstico (histoinmunopatología), la extensión de la enfermedad
(estadificación), los factores pronósticos y las comorbilidades del paciente para planear el
tratamiento.
La evaluación del paciente incluye en interrogatorio, la exploración clínica, los análisis
sanguíneos, los estudios de imagen, el examen de la médula ósea y otras pruebas histoló-
gicas específicas. El interrogatorio detallado debe indagar sobre síntomas B (fiebre > 38°C,
diaforesis nocturna y pérdida ponderal > 10% del peso corporal en seis meses o en un plazo
menor). Estos síntomas están presentes en 25% de los pacientes. Otros síntomas inespecí-
ficos incluyen pobre estado funcional, prurito, fatiga. La exploración física debe enfocarse
en todas las zonas linfoportadoras superficiales, anillo de Waldeyer, tamaño del hígado y
el bazo, en los testículos y la piel.
Los estudios de laboratorio deben incluir la citología hemática, química sanguínea,
electroforesis de proteínas, velocidad de eritrosedimentación, ácido úrico, deshidrogenasa
láctica (LDH), microglobulina β2 y albúmina. También conviene efectuar estudios sero-
lógicos en busca de infecciones por HIV, HCV, HBV, además de pruebas de embarazo a
las mujeres en edad fértil. En un estudio ideal, se debiera ofrecer la criopreservación del
semen a los varones.
La revisión del extendido de la sangre periférica y el inmunofenotipo pueden sugerir el
diagnóstico (p. ej., eosinofilia en el LH, linfocitosis en linfoma de células del manto, células
hendidas en el linfoma folicular y blastos en el LDCG). La biopsia y el inmunofenotipo de
la médula ósea (MO) son obligatorios para detectar infiltración. Debe realizarse punción
lumbar diagnóstica en caso de LB, LL y LDCG de alto riesgo.
El diagnóstico definitivo se establece mediante la revisión histopatológica del tejido
tumoral, con las consiguientes pruebas inmunohistoquímicas que corroboran el inmunofe-
notipo (cuadro 82-1).
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7 Parte XIII Neoplasias hematológicas
Estudios de imagen y estadificación
Para detectar enfermedad ganglionar y extraganglionar oculta, se realiza una tomografía
computarizada (TC) de cuello, tórax y abdomen. Los pacientes con sospecha de linfoma
en el sistema nervioso central requieren resonancia magnética (RM) del cráneo. En la TC,
los ganglios de 1 cm o mayores y los defectos de llenado en bazo ∕ hígado se consideran
infiltrados linfomatosos. Una masa ganglionar se considera voluminosa si es de 10 cm o
mayor o equivale a una tercera parte del diámetro del tórax o más.
La tomografía por emisión de positrones (PET-CT) es el avance reciente más impor-
tante en la estadificación no invasiva, con alta sensibilidad y especificidad para detectar
sitios ganglionares y extraganglionares que pasan desapercibidos en la TC. Debe ser parte
de la estadificación de rutina en el LDCG y en el LH. Se sugieren la endoscopia y el ultra-
sonido endoscópico en linfomas MALT y otros linfomas que involucran el tubo digestivo
(LCM y linfoma de células T periférico [LCTP]).
Aunque de manera original se desarrolló para LH, la clasificación de Ann Arbor aún se
utiliza para el LNH, aunque es de poca utilidad para linfomas extraganglionares primarios.
Clasificación clinicopronóstica
Existen varias formas de clasificar los LNH. Desde el punto de vista clinicopronóstico, se
dividen en linfomas indolentes y linfomas agresivos. Los de tipo indolente tienen un pro-
nóstico relativamente favorable y una sobrevivencia mediana hasta de 10 años, pero por lo
general no son curables en las etapas clínicas avanzadas. La mayor parte de tales linfomas
tiene un patrón morfológico nodular o folicular. Los LNH de tipo agresivo tienen una his-
toria natural más breve, pero un número importante de estos pacientes se cura mediante
tratamiento combinado. En general, gracias al tratamiento moderno, la sobrevivencia glo-
bal a cinco años es cercana a 50-60%.
Factores pronóstico clínicos
Con el surgimiento de nuevas terapias, ha sido cada vez más difícil establecer un índice
que refleje el pronóstico de respuesta y supervivencia de los pacientes. Sin embargo, el
índice pronóstico internacional (IPI) desarrollado antes de la inclusión de rituximab en
los regímenes terapéuticos se conserva como una herramienta clínica fundamental al de-
terminar grupos de riesgo relacionados con la supervivencia (cuadro 82-3).16 De manera
inicial, esta escala se aplicó a todos los tipos de linfomas, pero más adelante se aportaron
escalas específicas para algunos tipos de ellos (cuadro 82-2).17 En fecha posterior, Sehn
y colaboradores realizaron un análisis retrospectivo en pacientes con LDCGB de nuevo
diagnóstico tratados con rituximab y quimioterapia estándar y redistribuyeron los factores
del IPI en tres grupos pronóstico al que denominaron IPI revisado (r-IPI) (cuadro 82-4).18
Existen además otros factores pronóstico como marcas de expresión génica, componentes
del microambiente y translocaciones citogenéticas que se vinculan con la respuesta y la
supervivencia antes mencionados.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con LNH depende del tipo de linfoma y el estadio clínico.
Dentro de las opciones terapéuticas se encuentran la quimioterapia, inmunoterapia y ra-
dioterapia.
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Capítulo 82 Linfoma no Hodgkin 8
Cuadro 82-3 Índice pronóstico internacional.
Supervivencia global
Grupos de riesgo Puntos Respuesta global (%) (5 años)
Bajo 0-1 87 73
Intermedio bajo 2 67 51
Intermedio alto 3 55 43
Alto 4-5 44 26
Cuadro 82-4 Índice pronóstico internacional para linfoma folicular (FLIPI).
Supervivencia global Supervivencia global
Grupos de riesgo Puntos a 5 años (%) a 10 años (%)
Bajo 0-1 91 71
Intermedio 2 78 51
Alto 3 o más 53 36
Un punto por cada uno de los siguientes factores:
1) Hemoglobina menor de 12 g ∕ dl
2) LDH elevada
3) Estadio Ann Arbor III o IV
4) Edad mayor de 60 años
5) Más de cuatro sitios extraganglionares
Hasta hace poco más de 10 años, el régimen CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vin-
cristina y prednisona) fue el estándar de oro para el tratamiento de diferentes LNH,19 pero
hacia finales de la década de 1990-1999 surgió un anticuerpo quimérico monoclonal an-
ti-CD20, el rituximab, una inmunoglobulina de clase G1 cuyo objetivo es la proteína CD20,
que se expresa de manera exclusiva en las células B maduras. Este anticuerpo demostró
buenos resultados en linfomas indolentes y agresivos en los primeros estudios de fase II, por
lo que con prontitud se realizaron estudios en el linfoma difuso.20 En pacientes mayores de
60 años con diagnóstico de LDCGB, el rituximab en combinación con CHOP (R-CHOP)
demostró remisiones completas mayores que las del CHOP solo (76 versus 63%; p = 0.0005)
y aumento en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG).21
Resultados similares se lograron en grupos de pacientes más jóvenes.22
No obstante los buenos resultados con este tratamiento dirigido al objetivo, los pa-
cientes jóvenes con IPI alto representan todavía un desafío para el tratamiento, ya que
tienen mal pronóstico, pobres respuestas y mayor riesgo de recurrencia. Además, 30%
de estos pacientes desarrolla enfermedad refractaria.23 Una de las estrategias propuestas
para estos pacientes es el uso de dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante au-
tólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TauCPH), sobre la cual se han realizado
múltiples estudios.24
En el caso de los linfomas indolentes, se han propuesto diversas conductas de trata-
miento, que van desde “observar y esperar” para iniciar tratamiento, a rituximab como mo-
noterapia, combinaciones con alquilantes y análogos de citarabina como FCR (fludarabina,
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9 Parte XIII Neoplasias hematológicas
Cuadro 82-5 IPI revisado (R-IPI) y su impacto pronóstico.
Supervivencia libre
Número de factores de enfermedad a 4 Supervivencia global
Grupo de riesgo de IPI años (%) a 4 años (%)
Muy bueno 0 94 94
Bueno 1, 2 80 79
Malo 3, 4, 5 53 55
ciclofosfamida, rituximab), hasta medicamentos de más reciente uso como bendamustina,
que además de ser superior al esquema estándar tiene mayor seguridad con menos efectos
adversos. Varios estudios ha propuesto la terapia de mantenimiento con rituximab con
base en el aumento del periodo libre de enfermedad, aunque no de la supervivencia global
en linfomas foliculares.
Los linfomas T no se benefician con el tratamiento con antracíclicos, por lo que se
han propuesto esquemas basados en etopósido, platinos y L-asparaginasa sin que por el
momento exista un manejo estándar.
La ventaja de entender mejor las vías de señalización que participan en la fisiopatología
de los linfomas ha permitido el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al objetivo con resul-
tados alentadores tanto en primera línea de tratamiento como en linfomas recurrentes y en
recaída. Entre estas, se encuentran los inhibidores del proteosoma, inmunomoduladores,
inhibidores de las vías m-TOR, inhibidores de la cinasa de tirosina y nuevos anticuerpos
dirigidos contra CD19, CD22, CD79, CD30, entre otros.
En los próximos años se asistirá al advenimiento de nuevos avances diagnósticos-te-
rapéuticos que seguramente mejorarán el tratamiento de los linfomas.
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