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Amigos o enemigos: interacciones microbianas en la naturaleza

Nancy Weiland-Bräuer

Instituto de Microbiología General, Universidad de Kiel, 24118 Kiel, Alemania; nweiland@ifam.uni-kiel.de ; Teléfono:
+49-431-880-1649

Resumen sencillo:Los microorganismos como bacterias, arqueas, hongos, microalgas y virus forman en su
mayoría redes interactivas complejas dentro del ecosistema en lugar de existir como células planctónicas
individuales. Las interacciones entre microorganismos ocurren entre la misma especie, con especies
diferentes o incluso entre géneros, familias o incluso dominios completamente diferentes. Estas
interacciones ocurren después de la detección ambiental, seguida de la conversión de esas señales en
información molecular y genética, incluidos muchos mecanismos y clases de moléculas. Estudios
exhaustivos sobre interacciones microbianas revelan estrategias clave de los microbios para colonizar y
establecerse en una variedad de entornos diferentes. El conocimiento de los mecanismos implicados en las
interacciones microbianas es esencial para comprender el impacto ecológico de los microbios y el desarrollo
de disbiosis. Podría ser la clave para explotar estrategias y agentes específicos contra los diferentes
desafíos que enfrentan, como las enfermedades crónicas e infecciosas, la crisis del hambre, la
contaminación y la sostenibilidad.

Abstracto:Los microorganismos están presentes en casi todos los nichos de la Tierra y en su mayoría no existen
únicamente, sino que forman comunidades de especies únicas o mixtas. Dentro de dichas poblaciones microbianas
y entre los microbios y un huésped eucariota, tienen lugar diversas interacciones microbianas en un entorno en
constante cambio. Esas interacciones microbianas son cruciales para el establecimiento y mantenimiento exitoso

---- de una población microbiana. La unidad básica de interacción es la expresión genética de cada organismo de esta
--- comunidad en respuesta a estímulos bióticos o abióticos. La expresión genética diferencial es responsable de

Citación:Weiland-Bräuer, N. Amigos o producir moléculas intercambiables involucradas en las interacciones, lo que en última instancia conduce al

enemigos: interacciones microbianas en la comportamiento comunitario. Las interacciones cooperativas y competitivas dentro de las comunidades bacterianas y
naturaleza.Biología2021,10, 496. https:// entre las bacterias asociadas y el huésped son el foco de esta revisión, enfatizando la comunicación microbiana entre
doi.org/10.3390/biology10060496 células (detección de quórum). Además, se analiza la metagenómica como una herramienta útil para analizar la
compleja información genómica de las comunidades microbianas y el papel funcional de diferentes microbios
dentro de una comunidad y para identificar nuevas biomoléculas para aplicaciones biotecnológicas.
Editor académico: Katsutoshi Hori

Palabras clave:microorganismos; interacción; simbiosis; metaorganismo; metagenómica; biopelículas; la detección de

Recibido: 11 de mayo de 2021
quórum; extinción del quórum
Aceptado: 31 de mayo de 2021

Publicado: 2 de junio de 2021

Nota del editor:MDPI se mantiene neutral

1. Introducción: interacciones microbianas de un vistazo
con respecto a reclamos jurisdiccionales en

mapas publicados y afiliaciones Los microorganismos, o microbios cortos, son especismos a escala microscópica, incluido el
institucionales. grupo muy diverso de organismos unicelulares pertenecientes a los tres dominios de la vida, que
comprende bacterias, arqueas, protozoos, microalgas, hongos y virus. Los microorganismos están
presentes en casi todos los nichos de la Tierra y su distribución global es sorprendente, desde el
intestino humano hasta el subsuelo profundo en ambientes terrestres y marinos y la atmósfera
superior.1]. Los procariotas (bacterias, arqueas) y los virus forman la mayoría de los
Derechos de autor:© 2021 por el
microorganismos y, en consecuencia, representan el tema central de la revisión. A modo de ejemplo,
autor. Licenciatario MDPI, Basilea,
las bacterias alcanzan abundancias de 1× 108células/g y virus incluso de 5×109partículas/g en suelo
Suiza. Este artículo es un artículo de
seco; en los océanos, las bacterias alcanzan densidades de 5×105células/mL y partículas virales
acceso abierto distribuido bajo los
1×1011virus/mL [2]. Los microbios en su mayoría no existen únicamente sino que forman
términos y condiciones de la licencia
Creative Commons Attribution (CC BY)
comunidades de especies únicas o mixtas.3]. Dentro de dichas poblaciones microbianas, y entre los
(https:// creativecommons.org/ microbios y un huésped eucariota o el medio ambiente, se produce una gran variedad de interacciones
licenses/by/4.0/). microbianas, que van desde bacterias-bacterias, bacterias-hongos, bacterias-virus, hasta interacciones
bacteria-hospedador (planta, animal).4].
Biology2021,10, 496. https://doi.org/10.3390/biology10060496 https://www.mdpi.com/journal/biology
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Esas interacciones microbianas son cruciales para establecer y mantener exitosamente una
población microbiana en diversos ambientes y en varios huéspedes.5]. Los muchos años de
coevolución de las diferentes especies condujeron a una adaptación y especialización interdependiente
y dieron lugar a diversas relaciones simbióticas que facilitaron interacciones comensales, mutualistas y
parasitarias.5] (como se ilustra en la Tabla1). El mutualismo describe una situación en la que ambos
socios ganan, como por ejemplorizobiospp., que coloniza las raíces de la planta para fijar nitrógeno a
cambio de nutrientes [6
]. Además, las bacterias intestinales humanas sintetizan la vitamina K esencial en el tracto
gastrointestinal inferior para intercambiar fuentes de carbono.7]. Las relaciones en las que sólo uno
de los miembros de la pareja se beneficia, pero el otro no se ve afectado, se definen como
comensalismo, en contraste con el parasitismo, en el que la parte beneficiada daña a la otra parte.
Cada vez hay más evidencia de que las bacterias comensales, que residen en el intestino y las vías
respiratorias humanas, afectan profundamente la regulación de las funciones inmunofisiológicas,
incluido el metabolismo, la ontogenia y la defensa contra patógenos.8,9]. Por el contrario, las
bacterias parásitas, más conocidas como patógenas, dañan a su huésped de diversas formas, como
invadiendo tejidos, produciendo toxinas o causando daño directo a las células del huésped. Los
patógenos que causan enfermedades están bien estudiados y son ampliamente reconocidos por el
público, comoBacillus Anthracis, la causa del ántrax [10
];Borreliaspp., la causa de la enfermedad de Lyme [11];Campylobacter jejuni, una causa de
gastroenteritis [12], yHaemophilus influenza, un agente de meningitis bacteriana e infecciones del tracto
respiratorio [13]. La lista de interacciones parasitarias, centrándose particularmente en las enfermedades
humanas, podría ampliarse indefinidamente; sin embargo, la comprensión mecanicista de las
interacciones comensales y mutualistas, especialmente entre procariotas, se retrasa [14]. Las
interacciones microbianas ocurren mediante la transferencia de información molecular y genética,
incluido el intercambio de metabolitos secundarios, moléculas de señalización, señales de transducción
celular, sideróforos o elementos genéticos.5]. La unidad básica de la interacción es la expresión genética
de cada organismo en respuesta a estímulos bióticos o abióticos, encargados de producir moléculas
intercambiables involucradas en estas interacciones.15].

Tabla 1.Tipos de interacciones microbianas adaptadas de [dieciséis].

Interacción Característica Especie A Especie B Ejemplo

Simbiosis necesaria para
Mutualismo supervivencia en un determinado Beneficios Beneficios Nódulos radiculares [6]

hábitat

Sinergismo Otro mejora el Alimentación cruzada de acetato entre

Beneficios Beneficios
crecimiento de un socio bacterias [17]

Comensalismo Beneficios para un socio

Nitrificación conNitrosomonas
y el otro no se Beneficios No afectado
perjudica ni mejora ynitrobacteria[18]

Bdellovibrio sp.y BALO requieren

Parasitismo El anfitrión está comprometido Beneficios perjudicado Bacteria Gram negativa para
crecimiento [19]

Competencia
Rivalidad por el espacio Las bacterias del suelo compiten con los hongos.
perjudicado perjudicado
y nutrientes para nutrientes [20]

Antagonismo
Producto(s) de uno No afectado o
perjudicado Producción de antibióticos [21]
socio impacta a otro beneficios

A continuación, se presentan con más detalle ejemplos de interacciones microorganismo-

microorganismo y microorganismo-hospedador para demostrar la variedad y diversidad de
interacciones microbianas en diferentes hábitats.

2. Interacciones con la comunidad microbiana

Los microbios responden a su entorno químico e interactúan con otros microbios en su

vecindad.22]. La naturaleza y el significado de las interacciones dependen de la abundancia y
los tipos de microorganismos presentes, que poseen diferentes sistemas sensoriales.23].
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Celúla-
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Las interacciones celulares pueden causar efectos cooperativos, donde uno o más individuos se
benefician, o se produce una competencia entre microbios con un efecto adverso en uno o más
socios. Los microbios no se limitan a un solo tipo de interacción, y su respuesta es transitoria y
está influenciada por el entorno químico y/o físico, lo que resulta en una comunidad
microbiana altamente compleja.5].

2.1. Interacciones fúngicas

Los hongos habitan en una amplia gama de nichos ambientales y representan al menos el 25%
de la biomasa global. En su entorno natural, los hongos interactúan con otros microorganismos, como
otros hongos y bacterias (como se ilustra en la Figura1). Tanto las interacciones fúngicas
intraespecíficas como interespecíficas están mediadas por el contacto y/o moléculas de señalización
que conducen, por ejemplo, al apareamiento, alteraciones en el crecimiento y desarrollo y
patogenicidad.24]. Por ejemplo, BurkholderiaActúa como socio endosimbiótico deMicrosporas de
Rhizopus, causando la enfermedad del tizón de las plántulas de arroz. La bacteria produce rizoxina, la
toxina que mata el arroz, y permite que el hongo produzca esporas infectantes.25]. Además, los
hongos deben competir con otros organismos y entre sí por recursos, como nutrientes y espacio. La
competencia ocurre, por ejemplo, por la secreción de metabolitos secundarios o por interacción
directa, como el crecimiento excesivo y el micoparasitismo.26
]. El micoparasitismo, en el que un hongo ataca e invade a otro, contribuye significativamente a la
supresión de patógenos. micoparásitoTrichodermapor lo tanto se aplica en el control biológico de
enfermedades fúngicas de las plantas [27]. Además, se demostró que las interacciones entre hongos
y bacterias permiten la producción de metabolitos secundarios específicos de hongos.28]. Se
demostró que la interacción física exclusivamente estrecha entreAspergillus nidulansyStreptomyces
rapamycinicus activa la producción de policétidos aromáticos específicos [29]. El actinomiceto
desencadena alteraciones en la acetilación de histonas que afectan la regulación de genes
fúngicos.30]. En general, los actinomicetos son productores de muchos productos naturales con una
amplia gama de bioactividades. 31]. Un estudio sobre la vivienda en el sueloStreptomyces coelicolorLa
interacción con otras actinobacterias mostró que la mayoría de los compuestos producidos en cada
interacción eran únicos para la asociación respectiva. Se identificaron muchas moléculas bioactivas
novedosas y una extensa familia de sideróforos de acil-desferrioxamina. En total, se identificaron más
de 200 compuestos sintetizados diferencialmente, incluidas prodigininas que poseen actividades
inmunosupresoras y anticancerígenas, antibióticos actinorhodina y sideróforos celichelina y
acildesferrioxaminas.32]. Por lo tanto, las interacciones entre especies de Actinobacteria parecen ser
muy específicas y complejas, y albergan un enorme potencial para identificar nuevos compuestos
biotecnológica y médicamente relevantes.31].

En las últimas décadas, quedó claro que las interacciones de los hongos son cruciales para los
ecosistemas naturales y antropogénicos, incluida la salud humana. Por un lado, las interacciones entre
hongos representan un gran potencial para ser utilizadas en la agricultura sostenible. Con frecuencia se sugiere
que las micorrizas arbusculares pueden mejorar la nutrición de fósforo, mejorar la absorción de nitrógeno o
mejorar la resistencia a enfermedades en sus plantas hospedantes. Otros microbios, por ejemplo, las bacterias
fijadoras de nitrógeno o las bacterias solubilizadoras de fósforo, interactúan sinérgicamente con esos hongos y
benefician el desarrollo y crecimiento de las plantas.33]. La simbiosis micorrízica se vuelve importante en
sistemas agrícolas sostenibles donde los aportes de nutrientes son bajos y juegan un papel esencial en la
movilización de nutrientes a partir de residuos de cultivos.34].
Por otro lado, reconocer las interacciones fúngicas con propiedades nocivas, por
ejemplo, en la salud humana, podría conducir a mejores terapias.35].
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Figura 1.Interacciones fúngicas. Se ilustran ejemplos de interacciones fúngicas con sus respectivas consecuencias, adaptados
de [36].

2.2. Interacciones arqueales

Aunque las arqueas pueden ser los organismos más antiguos de la Tierra [37], sólo
recientemente los investigadores se dieron cuenta de las múltiples formas en que las arqueas
pueden interactuar entre sí y con organismos de otros reinos (como se ilustra en la Figura2). En
particular, los metanógenos participan en pasos esenciales del ciclo global del metano, que se llevan
a cabo parcialmente en una interacción simbiótica con diferentes socios, como animales herbívoros o
bacterias reductoras de sulfato. 38]. Hasta ahora no se ha identificado ningún patógeno de arqueas,
aunque algunos comensales de arqueas pueden estar indirectamente involucrados en infecciones
bacterianas.39]. Se describieron simbiosis mutualistas con arqueas asociadas, algunas de ellas con
gran relevancia para los ciclos ambientales globales y otras de importancia ecológica desconocida
relacionadas con mecanismos altamente específicos (revisados en [38]). Sin embargo, la identificación
y el estudio de las interacciones de las arqueas son un desafío porque las interacciones entre
organismos predominantemente no cultivables o al menos cultivables complicados son
problemáticas de detectar.40]. Sin embargo, la simbiosis arqueal entre el huéspedignicoccus
hospitalisyNanoarqueo equitansestá bien descrito incluso a nivel estructural
[41].Ignicoco(Crenarchaeota, Desulfurococcales) es una arqueona oxidante de hidrógeno,
quimiolitoautotrófica, anaeróbica, hipertermófila obligada. el simbionteN. equitansSe adhiere
directamente a la membrana externa especializada deIgnicocoy depende obligatoriamente de
laIgnicoco huésped porque el genoma altamente reducido carece de genes para rutas biosintéticas
esenciales, como la biosíntesis de lípidos, aminoácidos y nucleótidos.42]. En consecuencia, las
macromoléculas biológicas deben ser proporcionadas porIgnicoco[43] (como se ilustra en la Figura2).
Otro estudio observó agregados de arqueas estables formados porPyrococcus furiosoyMetanopyrus
kandleri, mientras que el hidrógeno producido porpirococoes utilizado pormetanopiro[44]. Esta
transferencia de hidrógeno entre especies también es destacada en los consorcios sintróficos de
arqueas y bacterias. Por ejemplo, el consorcio de “Metanobacilo omelianskii”comprende una arqueona
metanogénica y una bacteria Gram-negativa, que en sintrofia convierte el etanol en acetato y metano
[45,46]. Se describió una multitud de tales asociaciones sintróficas para metanógenos
hidrogenotróficos, por ejemplo, con el fermentativoacetobacteriaysintrofobacter[47,48],Desulfovibriobajo
bajas concentraciones de sulfato [49], ytermoanaerobacter,Desulfotomaculum, y Pelotomaculumbajo
condiciones termófilas [50–52]. Además, un proceso esencial de oxidación de metano en sedimentos
anóxicos lo llevan a cabo consorcios de Euryarchaeota (ANME, metanótrofo anaeróbico) y bacterias
reductoras de sulfato (SRB), como Desulfovibrioydesulfococo. Los socios suelen formar pequeños
agregados hasta formar esteras voluminosas [53] (como se ilustra en la Figura2). Recientemente, la
interacción célula-célula entre los filamentos gigantestaumarqueote
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candidato, Giganthauma karukerense,y se describió una Gamma-Proteobacterium oxidante de

azufre. Aquí, las bacterias forman una monocapa que cubre la superficie de la gran taumarqueote
filamenta y muy probablemente reduce la concentración de sulfuro alrededor de la célula huésped
[54].

Figura 2.Interacciones arqueales; ejemplos de interacciones arqueas adaptadas de [38].

Además, las arqueas metanogénicas son esenciales en la degradación de sustratos orgánicos

en condiciones anaeróbicas a metano y dióxido de carbono dentro de los intestinos de los animales
como nichos anaeróbicos de descomposición de nutrientes.55] (como se ilustra en la Figura2).
Sorprendentemente, un solo representante metanogénico,Metanobrevibacter smithii,es la arqueona
predominante en la microflora intestinal humana [56]. Una interacción sintrófica entre
MetanobrevibacteryBacteroides thetaiotaomicron, estudiado en ratones gnotobióticos, puede afectar el
equilibrio energético del huésped.Metanobrevibacterutiliza elbacteroidesformato del producto de
fermentación. Esta sintrofia determina además la expresión debacteroides enzimas [57]. Sin
embargo, las simbiosis entre arqueas y eucariotas no se limitan a la cadena alimentaria anaeróbica
intestinal. Las simbiosis entre metanógenos y protistas también son bien conocidas (como se ilustra
en la Figura2).
Aquí, las arqueas están directamente unidas a los hidrogenosomas de protozoos anaeróbicos y
ciliados. 58]. Las arqueas también son omnipresentes en las esponjas marinas, a veces incluso
dominantes.59], aunque su papel ecológico es casi desconocido, recientemente se correlacionaron
con el metabolismo del nitrógeno de las esponjas [60–62] (como se ilustra en la Figura2). Las
interacciones entre arqueas y otros organismos son definitivamente tan específicas y generalizadas
como las interacciones bacterianas, pero hasta ahora, los mecanismos subyacentes aún no se
conocen bien. Los hallazgos mencionados anteriormente dan sólo una impresión de la abundancia y
diversidad de las interacciones de las arqueas. Los estudios futuros con organismos modelo de
arqueas podrían conducir a conocimientos comparables a los logrados con modelos bacterianos
comoE. coliyPseudomonas aeruginosa[38].

2.3. Interacciones virus-bacterias

Las interacciones virales son ecológicamente fundamentales ya que los virus son responsables de
muchas enfermedades en varios huéspedes eu y procarióticos.63]. La presente revisión se centra en los
virus que infectan bacterias y la modulación de las comunidades bacterianas a través de esos (bacterias)
fagos. Los fagos son los microorganismos más abundantes en la biosfera, con un estimado de
4,8×1031partículas [64]. Los fagos están presentes en todas las áreas, coexistiendo en paralelo con sus
huéspedes bacterianos en la mayoría de los ecosistemas.sesenta y cinco]. Los fagos son bien conocidos
como impulsores de la diversidad microbiana, vectores de transferencia horizontal de genes, fuentes de
herramientas genéticas y de diagnóstico y terapias.sesenta y cinco]. Los bacteriófagos son asesinos
naturales de bacterias y pueden ser
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clasificados según su genoma, morfología, ciclo biológico o procedencia [66]. Una

característica distintiva destacada de los fagos es su ciclo biológico.67]. Hay dos tipos
principales, el ciclo lítico y lisogénico (como se ilustra en la Figura3). Durante el ciclo lítico, los
fagos se adhieren a la superficie de la célula huésped para inyectar sus ácidos nucleicos en la
célula. Posteriormente, el ADN de la célula huésped se degrada y el metabolismo del huésped
se dirige para iniciar la biosíntesis de fagos. Los ácidos nucleicos del fago se replican dentro de
la bacteria. De este modo se ensamblan partículas enteras de fagos virales, que se liberan de la
célula infectada mediante la lisis de la célula bacteriana. En cambio, el ciclo lisogénico se basa
en la integración del material genético del fago en el genoma de la célula huésped para
producir un profago (o fago templado). Cuando la bacteria se reproduce, el profago también se
copia y pasa a cada célula hija. Las células hijas pueden continuar replicándose con el profago,
o el profago puede salir del cromosoma bacteriano para iniciar el ciclo lítico.68]. El inicio de la
infección por fagos se desencadena por el reconocimiento específico entre la proteína de
unión a fagos ubicada en la punta de la cola o la envoltura de la cápside y un receptor ubicado
en la superficie de la célula huésped.69]. Los receptores de la superficie celular reconocidos
por el fago pueden incluir receptores de proteínas (OmpA y OmpC), receptores de
lipopolisacáridos (LPS), receptores ubicados en polisacáridos capsulares (antígeno Vi) y pili y
flagelos.70].

Figura 3.Proliferación de fagos. (Izquierda) Infección por fagos líticos comoE. coliEl fago T4 conduce a la multiplicación
del virus y la posterior lisis de la célula huésped bacteriana. (Bien) En el ciclo lisogénico, el genoma del fago (p. ej.,
deE. coliEl fago Lambda) se integra en el cromosoma bacteriano y un profago inactivo se replica como parte del
cromosoma del huésped. Los desencadenantes ambientales provocan la escisión del genoma del fago y la entrada en
el ciclo lítico.

Las interacciones con fagos pueden causar beneficio o daño a células individuales o comunidades
enteras porque las interacciones van desde mutualistas hasta comensales y parasitarias, incluida la
transmisión de nuevos fenotipos bacterianos, la modulación de la expresión y evolución de genes
bacterianos y la muerte de bacterias.71]. Algunos fagos templados pueden modular la fisiología bacteriana,
comoE. colifago Mu, que se integra aleatoriamente dentro del genoma bacteriano, mutagenizando una
población infectada y eliminando aquellas células con inserciones en genes esenciales.72]. Los fagos líticos
modulan las comunidades microbianas simplemente lisando las células infectadas. Cada vez hay más
evidencia de los hábitats acuáticos de que los fagos afectan masivamente la diversidad bacteriana, la
virulencia bacteriana, la capacidad de evolución bacteriana e incluso dan forma a la estabilidad de las
bacterias.
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ecosistemas [73]. Los fagos también alteran la estructura y función de las comunidades microbianas
mediante la transferencia horizontal de genes mediada por transducción y transformación generalizada.74].
Los profagos mejoran las defensas bacterianas contra los fagos invasores al bloquear casi todos los pasos
de la infección y replicación viral, incluida la adsorción, la inyección de ADN, la transcripción o incluso la
inducción del suicidio altruista de los huéspedes. Además, los fagos modulan la fisiología eucariota.71]. Los
cambios condicionados por los fagos en las composiciones de la comunidad microbiana se asociaron con
diversas enfermedades, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (expansión en la riqueza de
fagos) y diabetes tipo I (disminución de la riqueza y diversidad de fagos).75]. La investigación sobre
bacteriófagos hoy en día se centra cada vez más en el potencial de los fagos para tratar infecciones y
contaminaciones bacterianas.76,77]. El aumento mundial de bacterias patógenas resistentes a los
antibióticos requiere estrategias alternativas para combatir esta amenaza [78]. La terapia con fagos tiene
una tradición que se remonta a casi un siglo, pero su desarrollo se ralentizó en los países occidentales
cuando se descubrieron los antibióticos.77]. El uso terapéutico de bacteriófagos es una estrategia
prometedora en el campo médico, la industria alimentaria y la agricultura y la acuicultura. Muchos atributos
de los fagos sugieren un resultado positivo en la terapia, tanto al prevenir contaminaciones como al tratar
infecciones en curso, particularmente infecciones por biopelículas.79]. Como se demostró, las interacciones
entre fagos y bacterias son múltiples, pero su estudio, particularmente para las interacciones con arqueas y
hongos, está retrasado. De manera similar, hay menos conocimiento disponible sobre las interacciones
fago-fago, que pueden afectar el curso de las interacciones bacteria-fago, con implicaciones para la
comunidad microbiana y los organismos multicelulares asociados. Las nuevas tecnologías, como la
secuenciación de viromas de la naturaleza, la obtención de imágenes de virus y la ingeniería genética para
una comprensión molecular de las interacciones subyacentes, dirigen la investigación futura y, en última
instancia, permiten obtener conocimientos sobre esas relaciones fundamentales.sesenta y cinco].

2.4. Interacciones bacteria-bacteria

Las interacciones entre bacterias, ya sea entre células de la misma especie o entre diferentes
especies bacterianas, son múltiples y ubicuas en la naturaleza.23] (como se ilustra en la Figura4).
Las interacciones bacterianas se centraron en estudios de casos sobre comunicación y
comportamiento cooperativo entre mixobacterias, Quorum Sensing (QS) y formación de biopelículas
dePseudomonas[80]. Recientemente, los comportamientos cooperativos entre bacterias se han
considerado cada vez más en la biología evolutiva.4]. Las moléculas de señal extracelulares
producidas por células bacterianas pueden ser detectadas por otras células y regular la expresión de
genes. En algunas bacterias, los sideróforos se sintetizan para interacciones con la comunidad
microbiana.23,81]. EnPseudomonas spp., los sideróforos de pioverdina son esenciales para la infección
y la formación de biopelículas, y pueden ayudar potencialmente a regular el crecimiento
bacteriano.82]. En el medio marino, los sideróforos exógenos actúan como compuestos de
señalización que influyen en el crecimiento de bacterias marinas en condiciones de limitación de
hierro. Se informó que muchas bacterias marinas producen proteínas de membrana externa
reguladas por hierro exclusivamente en presencia de sideróforos exógenos producidos por otras
especies, comonorte,norte'-bis(2,3-dihidroxibenzoilo)-oh-serilserina de vibriosp. [83
]. Varias interacciones bacterianas cooperativas y competitivas dependen de la síntesis y detección de
pequeñas moléculas de señalización química en un proceso de comunicación llamado QS (QS). Varios
comportamientos sociales de las bacterias son desencadenados o afectados por el QS, como la
virulencia, la patogenicidad y la formación de biopelículas.84]. Aunque las estructuras moleculares de
las moléculas de señalización, la organización de la maquinaria de detección y las consecuencias
funcionales del proceso de señalización muestran una diversidad significativa entre diferentes
bacterias, la similitud biológica de estos procesos es innegable.85]. A continuación, las biopelículas
se examinan con más detalle como la forma más común de consorcio microbiano sintrófico en la
naturaleza. Además, se considera la QS como una estrategia de comunicación fundamental y
universal de las bacterias dentro del dominio de las bacterias y entre diferentes dominios y se
destacan los comportamientos regulados por la QS. Finalmente, se discute la interferencia con la
comunicación célula-célula bacteriana (Quorum Quenching, QQ) como un mecanismo natural para
reciclar las propias señales QS y en el contexto de una relación competitiva. Además, QQ se considera
una estrategia natural para prevenir e inhibir la colonización de bacterias (resistentes a los
antibióticos), particularmente aquellas incrustadas en una biopelícula, con un potencial prometedor
para aplicaciones futuras.
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Figura 4.Interacciones bacteria-bacteria; Ejemplos de interacciones positivas y negativas entre especies bacterianas.

2.4.1. Biopelículas

Las biopelículas son uno de los modos de vida microbiana más ampliamente distribuidos y
exitosos.86]. Una biopelícula se define como un agregado de microorganismos en el que las células están
incrustadas en una matriz autoproducida de sustancias poliméricas extracelulares (EPS) [87]. La interacción
de las células inicia la formación de biopelículas con una superficie o entre sí. Se supone que las bacterias
planctónicas se adhieren inicialmente a la superficie mediante adhesión reversible mediante fuerzas de Van
der Waals. Las células adheridas proliferan y producen una matriz extracelular para formar microcolonias, en
las que se facilita la comunicación entre las células a través de señales bioquímicas y el intercambio genético.
La matriz contiene exopolisacáridos, ADN extracelular, ARN y proteínas. Las células proliferan aún más y se
produce una estructuración espacial en todas las dimensiones, lo que da como resultado una biopelícula
tridimensional madura. Con el tiempo, las microcolonias sufren muerte celular y lisis junto con una
dispersión activa de bacterias móviles.88] (como se ilustra en la Figura5). Se supone que una biopelícula
mantiene un equilibrio a través del crecimiento y la dispersión.89]. Las biopelículas son sistemas complejos
que normalmente comprenden muchas especies de altas densidades celulares, que van desde 108a 1011células/g
de peso húmedo [90]. Las biopelículas impulsan la bio-
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Procesos cíclicos geoquímicos de la mayoría de los elementos en el agua, el suelo, los sedimentos y los
ambientes subterráneos. Todos los organismos superiores están colonizados por biopelículas, que pueden
correlacionarse con infecciones persistentes en plantas y animales, incluidos los humanos.1]. Además, las
biopelículas causan contaminación de dispositivos e implantes médicos, bioincrustaciones, contaminación del
agua de proceso o incluso del agua potable y corrosión.91]. Por el contrario, las biopelículas se utilizan en
aplicaciones biotecnológicas, incluida la filtración de agua potable, la degradación de residuos (agua) y la
biocatálisis de procesos biotecnológicos, como la producción de productos químicos finos y a granel, así como
biocombustibles.92].

Figura 5.Desarrollo de biopelículas. (Panel superior) Las bacterias que nadan libremente inicialmente se adhieren a una superficie sólida y las
bacterias colonizadoras forman agregados estructurados llamados microcolonias. Las biopelículas están compuestas por numerosas
microcolonias, que están encerradas en una matriz polimérica extracelular. Las biopelículas sufren permanentemente composición/
descomposición. (Panel inferior) Micrografías de barrido láser confocal deKlebsiella oxitocaFormación de biopelículas M5aI.

El estilo de vida de las biopelículas es distinto del de las células bacterianas de vida libre. Las
comunidades de biopelículas tienen propiedades emergentes, como interacciones físicas, metabólicas y
sociales, incluido un mayor intercambio de genes y una mayor tolerancia a los antimicrobianos.93]. La
tolerancia en las biopelículas puede resultar tanto de la matriz de la biopelícula que actúa como barrera de
difusión y zona de inactivación de los antimicrobianos como del crecimiento lento de las células de la
biopelícula, lo que incluso conduce a la latencia de las células. Además, se detectó en las biopelículas una
alta proporción de células estacionarias (persistentes) con un rendimiento metabólico modificado.93]. La
resistencia de las células de la biopelícula a los antimicrobianos también puede ocurrir mediante la absorción
de genes de resistencia a través de la transferencia horizontal de genes, ya que la competencia genética y la
acumulación de elementos genéticos móviles aumentan en las biopelículas.94]. La organización en
biopelículas permite y promueve interacciones para una gran cantidad de organismos debido a la proximidad
creada. La proximidad permite el intercambio de metabolitos, moléculas de señalización y material genético
entre organismos.86] (como se ilustra en la Figura4). Además, la heterogeneidad, como células con
diferentes capacidades metabólicas o gradientes fisiológicos, proporciona oportunidades para la
cooperación.95]. La actividad fisiológica heterogénea en las biopelículas produce gradientes verticales de
aceptores y donadores de electrones, valor de pH y condiciones redox.96]. Uno de los desencadenantes
externos más importantes del establecimiento de gradientes es la disponibilidad de aceptores de electrones
como el oxígeno, lo que resulta en microcolonias aeróbicas en la capa superior del biofilm y la formación de
zonas anaeróbicas en las capas profundas.97]. La heterogeneidad en las biopelículas también permite la
organización espacial de especies mixtas, como en las alfombras microbianas. Aquí, los microorganismos
fototróficos, por ejemplo, algas, cianobacterias y bacterias fototróficas anoxigénicas, generan y liberan
sustratos orgánicos como exudados, que se utilizan de especies heterótrofas vecinas en estrecha
proximidad, mejorando así su actividad metabólica.98] (como se ilustra en la Figura4).
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Las interacciones metabólicas entre diferentes especies en biopelículas también se pueden observar
en el proceso de nitrificación, en el que las bacterias oxidantes de amoníaco convierten el amonio en
nitrito, que posteriormente es oxidado por bacterias oxidantes de nitrito.18] (como se ilustra en la
Figura4). Los ejemplos de cometabolismo o intercambio metabólico conducen a una partición de
recursos más eficiente entre los miembros de la comunidad, lo que respalda aún más el concepto de
coevolución de los miembros de la biopelícula.86]. La cooperación no necesariamente ocurre en todas
las biopelículas, e incluso se sugirió que la mayoría de las interacciones entre especies en las
biopelículas son negativas, ya que las células compiten entre sí.23]. Los mecanismos de competencia
en las biopelículas incluyen antibióticos, bacteriocinas, vesículas de membrana extracelular y sistemas
de secreción tipo VI. En última instancia, esto provoca la inhibición de la adhesión inicial de la biopelícula,
la colonización de la superficie (por ejemplo, natación y enjambre deP. aeruginosacélulas en la
superficie, evitando así la adhesión de competidoresAgrobacterium tumefacienscélulas [99]), o la
producción de biosurfactantes con propiedades antimicrobianas [100] (como se ilustra en la Figura4).
Además, los invasores pueden inhibir la maduración de una biopelícula y promover su dispersión a
través de la regulación negativa de la síntesis de adhesinas, la inhibición de la comunicación entre
células o la degradación de los polisacáridos, ácidos nucleicos y proteínas de la matriz.101].
En conclusión, numerosos estudios de biopelículas identificaron principios fundamentales que subyacen
a muchas de las propiedades y fenotipos clave de las biopelículas, por ejemplo, interacciones célula-célula,
estructuración espacial y heterogeneidad. Aunque los estudios de consorcios microbianos en entornos
naturales fueron revolucionados por la metagenómica, la mayoría de los conocimientos se obtuvieron con
comunidades de biopelículas menos complejas en el laboratorio, a menudo descuidando las escalas espaciales
y temporales de las interacciones microbianas en los conjuntos.3]. Comprender cómo alterar o promover la
función de las comunidades de biopelículas, reconocidas como la forma principal de vida bacteriana en la
naturaleza, es una prioridad para la microbiología moderna.95]. En consecuencia, es esencial obtener un
amplio conocimiento sobre QS, que desempeña un papel crucial en la formación de biopelículas para varias
especies bacterianas, y tendría inmensas implicaciones para una mejor comprensión de la ecología
microbiana y el tratamiento de las infecciones microbianas.

2.4.2. Comunicación bacteriana: detección de quórum

Muchas bacterias utilizan un sistema de comunicación entre células llamado Quorum Sensing para
coordinar comportamientos dependientes de la densidad de población.80]. QS se basa en la síntesis y
percepción de moléculas de bajo peso molecular, los llamados autoinductores (AI), que difunden sobre
la membrana citoplasmática o son transportados activamente y detectados explícitamente por un
receptor específico (como se ilustra en la Figura6). Cuando la IA se une a su receptor correspondiente,
la transducción de señales posterior activa la transcripción de los genes diana, que a menudo incluyen
aquellos que codifican la respectiva AI sintasa (autorregulación).102]. Cuando aumenta la densidad de
población, la concentración de la molécula de señalización supera un umbral ("quórum"), lo que provoca
que se sinteticen más autoinductores mediante la inducción de la AI sintasa. Esto forma un circuito de
retroalimentación positiva y el receptor se activa por completo. La activación del receptor cambia la
regulación de los genes diana, lo que lleva a una transcripción sincronizada en la población.103]. Por
lo tanto, los comportamientos dependientes de la densidad celular están coordinados (para una
revisión, ver [104]), por ejemplo, colonización, virulencia, patogenicidad y formación de biopelículas
como se mencionó anteriormente [105,106].
Los sistemas QS se encontraron tanto en bacterias Gram negativas como Gram positivas.107].
Las bacterias gramnegativas se comunican a través de homoserina lactonas aciladas (AHL) (como se
ilustra en la Figura6A) [104]. La primera descripción de QS fue sobre la bacteria marina
bioluminiscente.Vibrio fischeri. En altas densidades celulares, en asociación simbiótica con el calamar
bobtail hawaiano Escolopes de Euprymna,V. fischeriactiva la bioluminiscencia a través de QS y ayuda al
calamar a enmascarar su sombra mientras evita a los depredadores. Dos componentes, LuxI y LuxR,
afectan la expresión de genes diana, por ejemplo, ellujosoperón (luxICDABE) responsable de la
bioluminiscencia en
V. fischeri[108]. Desde entonces, se demostró que sistemas AHL QS similares están ampliamente
distribuidos en bacterias Gram-negativas que controlan diversos comportamientos, como la producción
de toxinas secretadas y factores de virulencia, la formación de biopelículas y la conjugación. Muchas
bacterias albergan más de una combinación de receptor de señal.109]. Para
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ejemplo,P. aeruginosatiene dos homólogos completos de tipo LuxRI, LasRI y RhlRI, que operan en una
jerarquía [110]; yB. thailandensistiene incluso tres homólogos de LuxRI [111]. Se propuso que la
obtención de recursos costosos en energía para diferentes sistemas de comunicación AHL podría
proporcionar beneficios específicos en diferentes entornos [112]. Las bacterias grampositivas se
comunican mediante oligopéptidos modificados y sistemas reguladores de dos componentes (como
se ilustra en la Figura6B). Brevemente, las moléculas de señalización son pequeños péptidos no
modificados o modificados postraduccionalmente secretados a través de proteínas exportadoras ABC.
La fosforilación del receptor quinasa debido a la unión del péptido activa la proteína reguladora, que
actúa como factor de transcripción del gen diana QS.113]. Producción de factor de virulencia enBacillus
cereusy Estafilococo aureus, la competencia deB. subtilisy la formación de biopelículas de Streptococcus
pneumoniae son sólo algunos ejemplos de regulación genética dependiente de QS en bacterias Gram
positivas.114,115]. QS permite que las bacterias no sólo se comuniquen entre sí, sino también entre
diferentes especies bacterianas. Por lo tanto, el autoinductor-2 (AI-2) es sintetizado y reconocido por
muchas especies bacterianas diferentes. Por tanto, AI-2 parece ser una señal casi universal (como se
ilustra en la Figura6C) [116]. El sistema AI-2 se describió por primera vez en
harveyi[117]. La AI-2 sintasa, llamada LuxS, produce el precursor de AI-2, 4,5-dihidroxi-
2,3-pentadiona (DPD) [117]. El DPD puede ciclarse espontáneamente para generar algunas
isoformas, denominadas colectivamente AI-2.118–120]. Diferentes isoformas se unen a diferentes
receptores de señales; por ejemplo, la forma S se une al receptor de señal LuxP enharveyi, mientras
que la forma R se une a la proteína del receptor LsrB enSalmonella enterica serotipo TyphimuriumoE.
coli[121]. Por ejemplo, se informó que AI-2 participa en la regulación de la producción de bacteriocinas
y la formación de biopelículas enS. mutans, formación de biopelículas deS. anginosusyListeria
monocytogenes, regulación de la virulencia deS. neumoníayS. pyogenesy la producción de toxinas
enclostridio(revisado en [122]). En general, la respuesta bacteriana a ciertos autoinductores es
múltiple y adaptable. Géneros bacterianos muy diferentes pueden detectar el mismo compuesto que
en el caso del AI-2. Moléculas ligeramente modificadas de la misma clase química incluso activan
diferentes respuestas entre diferentes especies del mismo género.123]. En consecuencia, varias
moléculas QS químicamente diferentes actúan conjuntamente en un organismo particular.124].
Estudios recientes se centraron además en el papel de QS en las interacciones microbianas
cooperativas y competitivas, concentrándose así en QS como un comportamiento social.80]. Muchos
productos regulados por QS son productos secretados o excretados, como las proteasas secretadas, y
por lo tanto pueden ser utilizados por cualquier miembro de la comunidad, aunque su síntesis implica
un costo metabólico para una sola célula individual.125]. La cooperación dependiente de QS se
demostró, por ejemplo, para la producción regulada de elastasa enP. aeruginosa, una proteasa
necesaria para el crecimiento cuando las poblaciones se cultivan con caseína como única fuente de
carbono y energía [126
,127]. Además, el enjambre bacteriano es un rasgo social debido a la producción conjunta de
tensioactivos secretados en varias especies bacterianas, incluidasP. aeruginosayB. subtilis[128–130]. Por
el contrario, varias especies bacterianas utilizan QS para controlar la producción de toxinas secretadas
o dirigidas a las células, por ejemplo, las bacteriocinas enEstreptococoespecies [131,132] y efectores
de secreción tipo VI enB. thailandensis[133]. En las comunidades del suelo,P. fluorescensyP.
aureofaciens use fenazinas reguladas por QS para combatir el hongoGaeumannomyces graminis y
colonizar la planta [134]. La competencia dependiente de AHL también se observó paraP.
aeruginosayS. aureus comunidades mixtas, que comúnmente cocultivan en infecciones de heridas
crónicas.P. aeruginosasuele superar o disminuir elS. aureuspoblación por síntesis de compuestos
regulada por QS, que bloqueanS. aureusrespiración oxidativa, como 4-hidroxi-2-heptilquinolinanorte-
óxido o piocianina. Después,P. aeruginosainduceS. aureuslisis celular por la proteasa LasA regulada
por QS [135].
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Figura 6.Sistemas de detección de quórum (QS) y estrategias de extinción de quórum (QQ). (A) Las bacterias Gram negativas producen
autoinductores difusibles (AI, triángulos) mediante una sintasa homóloga de LuxI. Los IA se difunden hacia el interior de la célula y se
unen a un receptor afín (homólogo de LuxR). Este complejo se une a los promotores de genes diana y activa su transcripción. (B) Las
bacterias Gram positivas producen y modifican un péptido precursor (bucle) y luego lo secretan a través de un casete de unión a ATP
(ABC). Un sistema de dos componentes detecta moléculas de señalización y la proteína de respuesta fosforilada se une a genes
promotores específicos para modular su expresión. (C) El sistema QS deharveyicombina elementos QS Gram negativos y Gram positivos,
en los que LuxLM sintetiza acil-homoserina lactonas (AI-1, triángulos) y la enzima LuxS sintetiza una segunda AI universal (AI-2,
pentágonos). Los IA son detectados por sistemas de dos componentes cuyas señales son transducidas por fosforelay y terminan en
la expresión del operón estructural luciferasa (luxCDABÉ). (D) Ejemplos de estrategias QQ. (1) inhibición de la biosíntesis de IA; (2)
inhibición del transporte de señales; (3) degradación, modificación o antagonismo de las IA, y
(4) inhibición del reconocimiento de señales.

Además, la evidencia reciente muestra que QS no se limita al dominio de las bacterias, sino
que también muestra que QS no se limita a las bacterias y permite la comunicación entre las
bacterias y sus huéspedes. Mientras tanto, los científicos comprendieron que estas señales
bacterianas modulan la transducción de señales en células de mamíferos.136], y que las hormonas
del huésped pueden interactuar con las señales QS para modular la expresión de genes bacterianos
[137]. Estas observaciones no son sorprendentes ya que procariotas y eucariotas coexistieron
durante millones de años y el desarrollo de los eucariotas dependió de comunidades
bacterianas.138]. El campo de investigación de la “señalización entre reinos” todavía está en sus
inicios, pero el creciente número de publicaciones en esta área demuestra que la comunicación
entre microbios y huéspedes está en el
centro de atención. A continuación se presentan ejemplos destacados de comunicación entre
microbios y huéspedes, que revelan su importancia para las interacciones entre bacterias y
huéspedes. El primer ejemplo de QS entre bacterias y plantas se encontró en la relación entre la
bacteria marinaV. anguillarum y las algas verdesenteromorfa[139]. Formación de biopelículasvibrioLas
células liberan AHL y atraen zoosporas, la etapa reproductiva móvil de las algas, que posteriormente
se asientan para establecerse y desarrollarse en un hábitat determinado. Mientras tanto, se conocen
varias interacciones entre algas y microbios dependientes de QS (para una revisión, consulte [140]).
La primera demostración de una respuesta específica de una planta a las AHL bacterianas se
demostró en las leguminosas.Faseolus vulgaris[141] yMedicago truncatula[142]. Aquí, las AHL de
ambos simbióticos (Sinorhizobium meliloti) y patógeno (P. aeruginosa) las bacterias causaron cambios
significativos en las plantas
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la expresion genica. Además, Gao et al. han demostrado queM. truncatularesponde a la comunicación
bacteriana produciendo su pequeña molécula que imita AHL [143]. La interacción planta-bacteria
más estudiada en el medio marino es el alga roja.Delisea pulcra, que secreta furanonas bromadas
para proteger de los microorganismos incrustantes. Las algas liberan esas furanonas bromadas, que
inhiben múltiples procesos dependientes de AHL, incluida la motilidad de enjambre enSerratia
liquefaciensy bioluminiscencia envibrioespecies así como QS basado en AI-2 envibrioespecies
[144,145]. Debido a sus efectos inhibidores de QS, las furanonas halogenadas mostraron un
potencial práctico para tratar enfermedades en la acuicultura de camarón y redujeron la virulencia
deP. aeruginosaen modelos de ratón [146]. Además, uno de los mecanismos de señalización entre
reinos mejor estudiados con plantas hospedantes es la relación entrerizobio especies y su leguminosa
huésped simbiótica. En esta simbiosis, el complejo intercambio de señales entre las bacterias y la
planta conduce a la exitosa formación de nódulos radiculares, en los que residen las bacterias y fijan
el nitrógeno atmosférico.147]. Las plantas desarrollaron múltiples mecanismos para interpretar las
señales bacterianas QS e iniciar respuestas de atracción/defensa de una manera específica de tejido,
que incluso son específicas de la señal.142,148]. Los hongos también se comunican mediante
pequeñas moléculas de señalización e incluso hablan con las bacterias cercanas.149]. Sin embargo,
no se demostró que los hongos produzcan análogos de autoinductores bacterianos.150]. El ejemplo
más destacado es la levadura.Candida albicans, cuya molécula QS farnesol actúa de manera
dependiente de la densidad celular y provoca un cambio morfológico entre levadura e hifas [151].
Desde el descubrimiento del farnesol, el QS se describió en varias otras especies de hongos y se
demostró que participa en la regulación del crecimiento, la resistencia al estrés, la morfogénesis y la
formación de biopelículas.149,152]. Hasta ahora, las moléculas QS fúngicas identificadas incluyen
péptidos, por ejemplo, deCriptococo neoformans[153], oxilipinas enA. nidulans[154], y alcoholes y sus
derivados como el tirosol enC. albicans[155]. Además, cada vez hay más pruebas experimentales de
que las bacterias pueden reconocer las hormonas de los mamíferos. Aquí, la investigación se centra
principalmente en patógenos, que activan su producción de factores de virulencia para responder a las
hormonas de los mamíferos. El sistema de señalización AI-3/epinefrina/ norepinefrina es un buen
ejemplo. El patógeno entéricoE. colidetecta AI-3 producido por la comunidad microbiana
gastrointestinal (GI) para activar genes de virulencia que resultan en lesiones de colon. Las hormonas
eucariotas epinefrina y norepinefrina presentes en el tracto gastrointestinal activan la expresión de
los genes de virulencia en la enfermedad enterohemorrágica.E. coli(ECEH) [137]. Así, ECEH captura las
hormonas eucariotas, promoviendo posteriormente la colonización de la mucosa del colon humano
que causa lesiones del colon. Esta regulación adrenérgica de la virulencia no parece limitarse a ECEH.
Los análisis in silico observaron esta forma de interacción en otras especies bacterianas como
Especificaciones de Salmonella., Shigella flexneri,Francisella tularensis,H influenzae,Erwinia carotovoa,
Pasteurella multocida, Ralstonia eutrofa,cromobacteria violaceum,yV. parahaemolyticus[156,157].
Además, los opioides como la endorfina y la dinorfina se conocen como nuevas hormonas
secuestradas por bacterias patógenas comoP. aeruginosa. Las bacterias reconocen esos opioides para
mejorar su virulencia al aumentar la producción de sus sistemas QS, lo que lleva a una persistenteP.
aeruginosa Colonización en los pulmones de pacientes con fibrosis quística.158]. Además de la
implicación mencionada de los IA en la patogénesis bacteriana, tampoco se deben descartar los
efectos de los IA sobre las células eucariotas. Cada vez hay más evidencia de que los IA, es decir, la
homoserina lactona (HSL) 3-oxo-C12, son capaces de modular la transducción de señales y las
respuestas inmunes del huésped eucariota.159]. Además, altas concentraciones de 3-oxo-C12-HSL
indujeron apoptosis debido a la movilización de calcio desde el retículo endoplásmico.160]. En
contraste con los efectos perjudiciales causados por las señales QS deP. aeruginosa, un estudio de
Fujiya et al. sugiere una relación cooperativa entre bacteria y huésped mediada por QS
bacteriano.161]. Gram positivas

B. subtilissintetizar un pentapéptido (factor de competencia y esporulación, LCR) para regular la

expresión de competencia y esporulación. Sin embargo, el LCR también activa dos vías cruciales de
supervivencia dependientes de quinasas en las células epiteliales intestinales al prevenir la lesión
celular y la pérdida de la función de barrera.161].
Los numerosos ejemplos de participación de QS dentro del dominio bacteriano y entre dominios
que conducen a interacciones cooperativas y competitivas señalan la importancia de este sistema de
comunicación fundamental. Dado que muchas bacterias utilizan QS para controlar la expresión
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de factores de virulencia, regulan la patogenicidad y la formación de biopelículas, la interferencia con este

mecanismo de comunicación célula-célula constituye además una estrategia novedosa y prometedora para
controlar enfermedades infecciosas bacterianas.162–165].

2.4.3. Interferencia con la comunicación bacteriana: extinción del quórum

El término "Quorum Quenching" (QQ) describe todos los procesos que interfieren con la
comunicación bacteriana entre células.166]. En una comunidad polimicrobiana, algunas bacterias se
comunican con células vecinas mediante QS, mientras que otras interrumpen la comunicación debido
a mecanismos QQ; por lo tanto, durante mucho tiempo se pensó que funcionaba principalmente
como un mecanismo de defensa contra los competidores [84,90,167]. Los diferentes mecanismos QQ
operan bloqueando diferentes pasos involucrados en QS, que comprenden (i) bloquear la generación
y acumulación de señales, (ii) prevenir la recepción de señales e (iii) inhibir la autoinducción y
activación. 109] (como se ilustra en la Figura6D). (i) En primer lugar, la inhibición de la biosíntesis de
la molécula señal se puede lograr inhibiendo las enzimas involucradas como la cadena acilo (proteína
portadora de acil-acilo) (ACP) y la S-adenosilmetionina sintasa, o interfiriendo con las propias sintasas
como homólogos de LuxI y LuxS.165]. (ii) En segundo lugar, se identificaron varias moléculas
pequeñas que imitan o desactivan las interacciones complejas entre la molécula de señalización y sus
receptores proteicos [168]. Se hace una distinción entre un agonista, que implica una función como la
AHL nativa basada en la estructura mímica, y un antagonista que bloquea el sitio de unión del
receptor y evita la unión de la molécula de señalización.169]. Por ejemplo, un agonista de AHL paraP.
aeruginosase identificó, que no muestra una conexión estructural obvia con la AHL (3-oxo-C12-HSL),
pero se predijo que se uniría en el mismo bolsillo proteico de la proteína receptora que la AHL [170].
Además, una serie de bromofuranonas naturales exhiben una potente inhibición antagonista de QS y
parecen funcionar perturbando la dimerización de la proteína receptora y no mediante unión
competitiva en el sitio del ligando.171].
Además, las dicetopiperazinas (DKP) son dipéptidos cíclicos que comparten similitudes estructurales con
los péptidos de señalización en los tejidos de los mamíferos. Son producidos por diversas bacterias como
P. aeruginosa, Proteus mirabilis,Citrobacter freundii,yEnterobacter aglomerantes[172], y levaduras,
hongos y líquenes [173]. DKP actúa como antagonista de AHL en QS basado en LuxR y como agonista
en otros [172]. Además, la inhibición cruzada por péptidos autoinductores (AIP) de bacterias Gram
positivas enS. aureusrepresenta un ejemplo de mecanismo QQ por inhibidores porque cada uno de los
cuatro AIP presentes enS. aureusinhibe específicamente QS en competenciaS. aureusgrupos [174].
Cada AIP activa específicamente su receptor afín pero inhibe la activación de todos los demás
mediante unión competitiva a los receptores no afines. Así, cada AIP inhibe la activación de la cascada
de virulencia en los otros tres grupos deS. aureus. Coinfección con dos diferentesS. aureuslos grupos
resultan en competencia intraespecies; elS. aureusEl grupo que primero establece su cascada QS
suprime al otro grupo [175]. Con base en la importancia de la S-ribosilhomocisteína (SRH) en la
síntesis del precursor DPD para la generación de la molécula de señalización universal AI-2, varios
grupos de investigación encontraron análogos de sustrato de inhibidores potenciales de SRH que se
dirigen a la síntesis de AI-2. Los análogos de SRH, S-anhidroribosil-L-homocisteína y S-homoribosil-L-
cisteína, exhibieron actividades inhibidoras contra LuxS.176]. Se informó además que varios análogos
de SRH eran inhibidores potenciales de LuxS. Los estudios cinéticos indican que estos compuestos
actúan como inhibidores competitivos reversibles contra LuxS.177]. Como SRH es el intermediario más
importante para la síntesis de DPD, la 5-metiltioadenosina nucleosidasa (MTAN) también es
importante como enzima durante el proceso de síntesis. MTAN está codificado por elpfsgen en
bacterias y cataliza la muerte hidrolítica de sus sustratos para formar adenina y S-ribosilhomocisteína.
De acuerdo con el mecanismo de la reacción catalizada por MTAN, se diseñaron y sintetizaron varios
análogos del estado de transición, por ejemplo, But-DADMe-ImmA, que inhiben la síntesis de AI-
2.178]. Además, se informaron varios ligandos agonistas paraharveyiproteína receptora LuxP, la mayoría
de las cuales son análogos de DPD o AI-2 (borato S- THMF) que compiten por la unión a LuxP con AI-
2 natural.179,180]. Ren et al. encontró que el compuesto de furanona natural (5Z)-4-bromo-5-
(bromometileno)-3-butil-2(5H)-furanona podría inhibir el QS mediado por AI-2 enharveyiyE. coli[181]. Se
encontró que un análisis de muchas muestras de plantas, ácido ursólico y 7-hidroxiindol
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inhibidores de enterohemorragiaE. colibiopelículas al bloquear la vía AI-2 [182,183]. Investigaciones

anteriores demostraron que ciertos componentes de los alimentos inhiben la señalización de AI-2
utilizando una cepa reporteraharveyiBB170 [184]. Los inhibidores de AI-2 QS en muestras de lavado
de carne de aves se caracterizaron mediante la identificación de varios ácidos grasos de extinción. El
ácido linoleico, el ácido oleico, el ácido palmítico y el ácido esteárico expresaron una inhibición de AI-
2 que oscila entre aproximadamente el 25 y el 99 %.185]. (iii) En tercer lugar, la modificación o
degradación de las moléculas de señalización QS impide que se acumulen. La degradación de la señal
QS puede estar mediada por mecanismos químicos, metabólicos y enzimáticos.186]. La degradación
química se informó principalmente a pH alcalino, lo que llevó a la apertura del anillo de lactona de las
AHL.187]. Sin embargo, a pH ácido, el anillo se recicla y se restablece la actividad. Algunos organismos
comoVariovórax paradójicoyP. aeruginosapuede metabolizar las AHL como única fuente de carbono,
suprimiendo así las bacterias QS competitivas en paralelo a la generación de energía.188,189]. Se
observó degradación enzimática de las moléculas de señalización de QS en una amplia gama de
procariotas y eucariotas. Las AHL-lactonasas hidrolizan el enlace éster del anillo de homoserina
lactona de las moléculas de AHL.190]. La primera AHL-lactonasa codificada por elaiiAEl gen se
caracterizó a partir deAislado de bacilo 240B1 [ 191]. Se identificaron homólogos en una variedad de
bacterias, incluidas especies Gram positivas y Gram negativas. Las AHL-lactonasas se pueden agrupar
en dos grupos según sus homologías de secuencia. El primero es el cluster AiiA con representantes
deBacilo[192]. El segundo es el grupo AttM con miembros Gram negativos, por ejemplo,A.
tumefaciensy Klebsiella pneumoniae[193,194]. Las AHL-lactonasas son, con diferencia, las enzimas
que degradan AHL más específicas entre las enzimas QQ conocidas.
Hidrolizan las AHL de cadena corta y larga, pero no muestran actividad residual en otras moléculas
pequeñas.195]. Se identificaron paraoxonasas (PON) en mamíferos, otros vertebrados e invertebrados.
196,197] y también son capaces de hidrolizar el anillo de homoserina lactona de las AHL [173]. Las
enzimas PON parecen ser más activas con las moléculas AHL de cadena larga, utilizadas a menudo por
patógenos eucariotas, por ejemplo,P. aeruginosa[198]. Las PON son bien conocidas por sus actividades
enzimáticas de amplio espectro, a diferencia de las lactonasas.199]. Las AHL-acilasas inactivan las señales
de AHL escindiendo el enlace amida de AHL, produciendo así los ácidos grasos correspondientes y la
homoserina lactona.188]. Estas enzimas están ampliamente conservadas en varias bacterias, incluidas
Variovórax,ralstonia,yP. aeruginosa[200,201]. Existen diferencias notables en las especificidades de
sustrato entre las AHLacilasas, que se demuestran en la eficacia de degradar las AHL de cadena
larga.202
]. Las AHL-oxidorreductasas no degradan las AHL, pero modifican el grupo 3-oxo de la molécula para
generar los correspondientes derivados 3-hidroxi.203]. Dependiendo de la especificidad del receptor
AHL, la modificación puede afectar o no la actividad de señalización del respectivo AHL.204]. La extinción
de la señalización de los Gram positivos es posible, por ejemplo, mediante las NADPH oxidasas
ubicadas en las membranas de los fagocitos, que son responsables de la generación de especies
reactivas de oxígeno bactericidas durante la defensa del huésped y esenciales para el sistema
inmunológico innato. 205]. La enzima inactiva los péptidos autoinductores (AIP) a través de sus
productos enzimáticos.206].
Por ejemplo, la inactivación de la señal AIP deS. aureusEs causado por la oxidación del grupo metionina
sulfanilo C-terminal de la señal a la forma sulfóxido correspondiente, lo que resulta en la pérdida de
actividad AIP.207]. A diferencia de varios mecanismos y compuestos de extinción de AHL, hasta ahora
solo se han informado muy pocos mecanismos de interferencia de AI-2, en particular las enzimas AI-2
QQ.E. coliLa AI-2 quinasa LsrK se usó in vitro para fosforilar AI-2, lo que resultó en una respuesta QS
reducida cuando se agregó ex vivo a

E. colipoblaciones, así comoSalmonella typhimuriumyharveyiculturas [208]. Inhibición altamente efectiva

de la formación de biopelículas reguladas por AI-2 deKlebsiellaespecies fue demostrado por la
primera enzima de extinción AI-2 derivada del metagenoma. Aquí, las señales de AI-2 probablemente
fueron modificadas por la oxidorreductasa QQ-2 identificada [209].
QQ se considera como un mecanismo natural desarrollado por organismos que regulan comportamientos a
través de QS para el reciclaje o eliminación de sus señales QS o por organismos QQ en el contexto de una relación
competitiva con organismos productores de señales QS.166]. Se descubrió que QQ estaba relacionado con el ajuste
fino de las funciones QS, por ejemplo, la eliminación de la señal QS regulaba la transferencia del plásmido Ti enA.
tumefaciens, que es crucial para la infección de las plantas con la enfermedad de la agalla de la corona [210]. El
reciclaje de señales QS ocurre principalmente en microorganismos que
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producir moléculas QS [166]. Por ejemplo, enP. aeruginosa,las amidasas HacB, PvdQ y QuiP
contribuyen al reciclaje de AHL al convertir las AHL en ácidos grasos y homoserina lactona
(HSL) asimilados aún más por la bacteria.211]. Asimismo, LsrF y LsrG intervienen en la
degradación de AI-2, terminando así la inducción dellsroperón y cerrando el ciclo de señalización
AI-2 enE. coli[212
]. En microorganismos que no producen QS pero son sensibles a la toxicidad de las señales de
QS, las enzimas QQ desempeñan un papel importante en la desintoxicación.213]. En Gram
positivos BaciloEn las cepas que se comunican a través de péptidos y no de AHL, se identificó la
lactonasa AiiA.Baciloespecies protegerse de las AHL degradando esas moléculas de
señalización, que expresan una actividad bactericida contra varios Gram-positivos.166,214].
Además, la señalización QS es interferida por un organismo que no produce señales QS, pero
aprovecha los procesos QQ. 166]. Varios eucariotas, incluidas plantas, animales y huéspedes de
patógenos emisores de QS, expresan enzimas que pueden inactivar las señales de QS.106].
Como se mencionó anteriormente, varios estudios evaluaron la implicación de las paraoxonasas
altamente conservadas (PON1, PON2 y PON3).173,215,216], por ejemplo, en defensa contra el
patógenoP. aeruginosa. El suero y las células epiteliales traqueales de los mamíferos podrían
inactivar eficientemente las AHL de cadena larga de este patógeno.196,197]. La mayoría de los
entornos naturales albergan diversos microorganismos y, dentro de estas comunidades, las
bacterias compiten con sus vecinas por el espacio y los recursos. Por lo tanto, los competidores
también desarrollaron varios mecanismos para desarmar los sistemas QS y evitar la
colonización y competencia bacteriana. Inhibidores y antagonistas de la recepción de señales
[166,217] o inactivación enzimática se identificaron entre bacterias en ambientes naturales, como
ya se señaló anteriormente [166,218–220]. Sin embargo, el número de modelos investigados en
condiciones naturales es bajo y los esfuerzos para descifrar las funciones QQ en un contexto
biológico racional a nivel de células, poblaciones, microbiota y metaorganismos están
subrepresentados.
Las investigaciones sobre QQ también se extendieron a dominios aplicados para el desarrollo
de estrategias antibacterianas y contra enfermedades dirigidas a patógenos y bacterias formadoras
de biopelículas en la medicina, la agronomía y la industria.221]. El desarrollo de tratamientos basados
en la interferencia QS está impulsado en gran medida por enfoques alternativos o complementarios a
los antibióticos a menudo ineficaces.222–224]. Las aplicaciones biotecnológicas concebibles son
múltiples y hasta la fecha se han publicado varios ejemplos, pero su aplicación es todavía sólo una
potencial y es necesario realizar estudios para orientar el potencial hacia un uso real. En la
acuicultura, se necesitan con urgencia alternativas efectivas a los antibióticos, ya que se ve
significativamente afectada por brotes de enfermedades de patógenos a menudo resistentes a los
antibióticos.225]. Para contrarrestar el desarrollo de resistencias, la administración de antibióticos se
restringe cada vez más en la acuicultura. Patógenos oportunistas conocidos
comovibriosp.,Aeromonassp., yPseudomonassp. a menudo regulan la patogénesis a través de QS; en
consecuencia, la interrupción de QS como un nuevo enfoque antiinfeccioso tiene un gran potencial
para su aplicación en la acuicultura [226]. Se encontró que las furanonas bromadas eran efectivas
para neutralizar el efecto retardador del crecimiento deharveyi presiones. Mejoraron la supervivencia y
el crecimiento de los rotíferos [227,228] y artemia más protegida artemia franciscanay trucha
arcoirisOncorhynchus mykissde patógenovibrioespecies infecciones [229, 230]. Varios metabolitos
bacterianos también pudieron bloquear los fenotipos regulados por QS en patógenos de la
acuicultura, entre ellosshewanellasp. [231,232],Halobacillus salinus[217], y varias bacterias intestinales
de eucariotas marinos [233]. Al incorporar ácido kójico deAspergiloespecies En una pintura no tóxica,
la colonización y el crecimiento de bacterias y diatomeas se controlaron con éxito mediante la
interferencia QS en entornos marinos artificiales [234]. En la industria, QQ se aplica en el tratamiento
de aguas residuales, donde los biorreactores de membrana utilizados para la recuperación y
desalinización de agua salobre y de mar están limitados por la bioincrustación de los filtros de
membrana.235]. Biopelículas incrustantes formadas porAeromonas hidrofilay
P. putida[236] se previenen mediante compuestos que interfieren con pequeñas señales agregados a los
recubrimientos antiincrustantes o mediante la inmovilización de enzimas QQ u organismos marinos diseñados
para secretar inhibidores de QS [237–240]. QQ también encuentra su camino en el cultivo de plantas. Las
bacterias epífitas se aprovechan para controlar enfermedades al interferir con la virulencia regulada por QS de
patógenos vegetales comoP. jeringa[241,242]. Se espera que la ingeniería de la producción de enzimas QQ en
plantas y microbios asociados a plantas ayude a la protección de cultivos, como ya se ha hecho
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demostrado para plantas transgénicas de tabaco y papa, que expresaron heterólogamente la

lactonasa Aiia, lo que resultó en una patogenicidad reducida deErwinia carotovora[190,191].
Finalmente, también se contempla la aplicación de QQ en medicina. El uso del ajo como inhibidor del
QS contraP. aeruginosa, que es intrínsecamente resistente a muchos antibióticos y causa infecciones
crónicas, fue demostrado por Rasmussen et al. [243]. Este tratamiento hizo que la biopelícula fuera
susceptible a los antibióticos, como la tobramicina, y a la fagocitosis por los neutrófilos.244]. En
2010 se informó del primer ensayo clínico sobre el uso de macerado de aceite de ajo como inhibidor
de QS para el tratamiento de pacientes humanos que padecen fibrosis quística.245] y resultó en una
ligera mejora de la función pulmonar, el peso y la puntuación de los síntomas de los pacientes con
fibrosis quística. Además, Hentzer et al. demostró que la formación de biopelículas y la producción
de factores de virulencia enP. aeruginosase redujo en presencia de furanonas sintéticas, que tienen el
potencial de incorporarse como inhibidores de QS en las superficies de implantes y catéteres
quirúrgicos.240,246]. Sin embargo, más tarde mostraron efectos secundarios tóxicos [228].
Uno de los requisitos previos más importantes para encontrar compuestos QQ eficaces es su
detección con biosensores. Los reporteros AHL y AI-2 fueron desarrollados por diferentes
investigadores basándose en la fusión de un promotor controlado por QS con un gen
reportero.128,144,184,236,247– 254]. Estos biosensores permiten la detección sensible, cuantitativa
y en tiempo real de señales QS. Las cepas reporteras a menudo no pueden producir señales QS
nativas; sin embargo, pueden responder a autoinductores exógenos, a menudo con un fenotipo
detectable, como la producción de pigmento violaceína encromobacteria violaceumCV026 [249] y
producción de bioluminiscencia enharveyi[255] oA. tumefaciensA136 [256]. La mayoría de los
reporteros fueron diseñados inicialmente para identificar nuevas moléculas de señalización. El
promotor QS es inducido por moléculas señal posiblemente presentes en el medio ambiente, lo que
conduce a la expresión del fenotipo respectivo. Mediante la adición simultánea de cantidades
definidas de autoinductores inductores de promotores en el ensayo, estos biosensores también se
pueden usar para identificar compuestos QQ que interfieren con estas moléculas señal. En resumen,
imitan el sistema QS natural con fenotipos fácilmente identificables.257]. Sorprendentemente, se
publican principalmente reporteros basados en AHL-QS, que permiten la identificación de
compuestos que interfieren con AHL, como los que degradan AHL.218] o
- modificando [203] compuestos así como agonistas de AHL [258] y antagonistas [259].harveyi, un
reportero para detectar compuestos QQ contra QS Gram-negativos y específicos entre especies, fue
desarrollado para identificar posibles compuestos activos de QQ por la ausencia de luminiscencia [260].
Basado en este tipo de sistema, una pantalla indicará un compuesto que interfiere con el QS
mediante la desaparición de la señal informadora. Un problema crucial de este procedimiento es que
otros factores además de los compuestos QQ también pueden provocar una reducción de la señal,
por ejemplo, reduciendo el crecimiento celular. Por lo tanto, puede ser difícil obtener información
confiable sobre la especificidad de un compuesto que interfiere con el QS y que muestra efectos
pleiotrópicos adicionales porque la disminución en la señal informadora no es necesariamente
proporcional a la disminución en la lectura monitorizada.243]. Rasmussen et al. diseñó otro tipo de
sistema de detección denominado Selector de inhibidor de detección de quórum (QSIS) para evitar
estos problemas. El sistema QSIS se basa enE. coli, que comprende un gen letal inducible por AHL que
codifica una proteína tóxica. Cuando la cepa detecta AHL en el entorno circundante, se expresa el gen
letal y, en consecuencia, se inhibe el crecimiento. Por el contrario, la presencia de un compuesto que
interfiere con el QS rescata a la bacteria, ya que no se induce la expresión del gen letal y la bacteria
puede crecer.261]. Este método de selección positiva para el crecimiento ha demostrado ser
poderoso para el aislamiento tanto de compuestos sintéticos como de extractos de plantas y hongos
con actividades de extinción de AHL.98]. Como ya se mencionó, a diferencia de los AHL, hasta la
fecha solo se identificaron unos pocos compuestos AI-2 QQ, probablemente debido a la falta de
sistemas de información adecuados [165,262]. Según se informa, en principio se pueden utilizar
algunos sistemas indicadores para la detección de compuestos similares a
AI-2 para la identificación de actividades de extinción de AI-2. Un ejemplo es el mencionado
anteriormente.harveyi-sistema informador basado en una sintasa autoinductora mutada (LuxS) que
puede usarse para detectar la acumulación externa de AI-2, lo que lleva a la bioluminiscencia [263].
Un segundo sistema de reporte se basa enlacZfusión a laE. coliPromotor inducible AI-2lsra[264].
Además, la cepa reportera AI2-QQ.1 se estableció basándose en la estrategia innovadora de
Rasmussen y sus colaboradores, que ahora
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permite identificar biomoléculas novedosas y no tóxicas que interfieren con el QS basado en AI-2
mediante selección positiva [254]. Hoy en día, los aislados bacterianos, los extractos y las bibliotecas
metagenómicas y sintéticas se pueden detectar rápidamente en busca de compuestos QQ con dichos
biosensores, y los compuestos se pueden probar más a fondo para su aplicación. Sin embargo, el
descubrimiento de nuevas estrategias QQ y su aplicación efectiva en el control de patógenos y
biopelículas bacterianas generó dudas sobre el potencial de desarrollo de resistencia contra los agentes
QQ. Esto se ha convertido en una discusión controvertida [265]. La falta de efectos directos sobre la
viabilidad de las bacterias dio lugar a la hipótesis de que la selección y la aparición de mutantes
resistentes podría ser menos frecuente que el tratamiento antibiótico tradicional. Sin embargo,
Defoirdt et al. cuestionó la suposición de que la alteración del QS no conduce a resistencia y sugirió
que la aptitud de las bacterias puede verse afectada a través de la variabilidad en los genes centrales
del QS.266]. Además, un estudio ha demostrado que los compuestos QQ pueden generar resistencia
a QQ enP. aeruginosa[267]. Las bacterias podrían escapar fácilmente de los enfoques QQ alterando la
expresión de genes centrales en la vía de señalización QS objetivo, como los genes implicados en la
síntesis, detección y transducción de señales. Por tanto, es probable que las bacterias desarrollen
resistencia a QQ; sin embargo, se sugirió que las posibilidades de desarrollar resistencia son menores
que con los antibióticos convencionales [225].
En conclusión, las estrategias QQ han evolucionado en muchos pro y eucariotas como un
mecanismo para reciclar o eliminar sus propias señales QS sintetizadas o como una estrategia
competitiva contra organismos productores de señales QS. Además, QQ podría convertirse en una
alternativa eficaz para combatir infecciones y biopelículas bacterianas, ya sea como agente único o en
combinación con antibióticos u otras estrategias alternativas. Sin embargo, los estudios futuros deberían
centrarse en los mecanismos subyacentes de QQ a nivel molecular, su papel biológico en las
comunidades microbianas y su uso como tratamiento antibacteriano en condiciones realistas para
excluir efectos secundarios tóxicos.

2.5. Interacciones microbio-huésped

Hace medio siglo, Lynn Margulis reconoció por primera vez la importancia de las bacterias en la
evolución de los organismos superiores.268–271]. En 2007, Ilana Zilber-Rosenberg y Eugene
Rosenberg introdujeron el término "hologenoma" para describir la suma del genoma del huésped y
los genomas microbianos asociados.272–274]. Esto sentó las bases para un cambio de paradigma
aún en curso en biología. Hoy en día, se establece un nuevo marco conceptual, el concepto de
holobionte/ metaorganismo, que considera un holobionte/metaorganismo como la suma de un
huésped multicelular y sus especies asociadas (como se ilustra en la Figura7) [275]. La teoría del
holobionte considera todas las especies asociadas independientemente de su tipo de asociación
(transitoria o permanente) o su función. El concepto de metaorganismo se centra en la función y
contribución (beneficiosa o perjudicial) de la microbiota asociada al huésped en un entorno
determinado, que dependen de la identidad, abundancia y actividad de los microbios (en lo sucesivo,
el término "metaorganismo" se refiere principalmente usado) [272,274,276]. La creciente conciencia
de que los organismos multicelulares no pueden considerarse de forma aislada sino sólo en
interdependencia con sus microbios asociados condujo a dos ideas importantes. En primer lugar, la
salud y el estado físico de un huésped parecen ser fundamentalmente multiorganismos, donde
cualquier alteración dentro de la compleja asociación puede tener consecuencias drásticas para la
salud de los miembros. En segundo lugar, el huésped y los microbios interactúan y coevolucionan
intensamente.277–279] (como se ilustra en la Figura7). Varios estudios ya indican que una
microbiota específica asociada al huésped contribuye al metabolismo, el desarrollo, la morfogénesis
de los órganos, la protección e inmunidad de los patógenos, el comportamiento, la detección y
adaptación ambiental, las transiciones del desarrollo y la reproducción. 278,280–294] (como se
ilustra en la Figura7). La función de un microbio o consorcio específico no es estática porque depende
de la etapa de desarrollo, edad, estado reproductivo o condición fisiológica del huésped.276,278,295].
La enorme contribución de la microbiota a la aptitud de su huésped se puso de manifiesto
principalmente en la última década. La protección contra patógenos y el suministro de nutrientes
esenciales se identificaron como las contribuciones más generales e importantes de la microbiota
asociada a la salud del huésped. En los corales, las bacterias comensales protegen contra el
patógeno blanqueador.V. shiloi[296] y producir
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inhibidores para reducir la colonización por patógenos en el moco de coral [297]. Varios experimentos
informaron además que los animales estériles son considerablemente más sensibles a la infección y la
muerte después de la administración de un patógeno que los animales convencionales, por ejemplo, como se
demostró en la infección de cobayas conShigella flexneri[298], ratones conV. cólera[299], y conejos
conBacteroides vulgatus[300]. Asimismo, en humanos, se ha demostrado que la microbiota normal protege
contra la infección por patógenos en la cavidad bucal, el intestino, la piel y el epitelio vaginal.301–304].
Representantes de los géneros.Pseudomonas,flavobacterias, yBacilopuede proteger a las plantas de
fitopatógenos mediante la interacción directa con el patógeno o induciendo resistencia sistémica en las
plantas hospedantes.305,306]. En general, los microorganismos que residen en la rizosfera de una planta
son esenciales para promover el crecimiento de las plantas, suprimir enfermedades, eliminar compuestos
tóxicos y asimilar nutrientes a las plantas.307]. Además, la utilización de microbios beneficiosos para la
productividad de los cultivos presenta una forma eficiente de modular el rendimiento y la productividad de los
cultivos manteniendo el estado de salud y la calidad de las plantas.308–310]. La utilización de interacciones
beneficiosas entre microbios y plantas se está convirtiendo en el estándar contra los pesticidas y fertilizantes
sintéticos y de base química en la industria agrícola.307,311,312]. Además, la contribución de la microbiota a
la nutrición de los huéspedes se conoce desde hace muchos años. Por ejemplo, los simbiontes bacterianos
quimioautótrofos, como las bacterias oxidantes de azufre, sintetizan materia orgánica a partir de CO.2y son la
principal fuente de nutrición para su huésped animal [313]. A su vez, el huésped, al igual que las almejas y
los mejillones, proporciona a sus simbiontes un hábitat en el que tienen acceso a los sustratos de
quimioautotrofia (O2, CO2, y compuestos inorgánicos reducidos como H2 S) [314]. En los seres humanos, la
microbiota intestinal es un ecosistema complejo que desempeña un papel esencial en el catabolismo de la
fibra dietética, la producción de vitaminas y aminoácidos y la desintoxicación de sustancias químicas
nocivas.315,316]. En los últimos años, varios estudios han demostrado que el microbioma también
contribuye al desarrollo de una variedad de tejidos, funciones y órganos.273,317]. Un ejemplo del
desarrollo dependiente de bacterias se puede ver en muchas algas verdes, que se desarrollan anormalmente
en ausencia de bacterias.318]. Por ejemplo, el alga verde marina.ulva lactucapierde su morfología foliar típica
en el cultivo axénico y se desarrolla en colonias en forma de acerico. Sin embargo, estas colonias de algas
anormales pueden restaurarse a su morfología típica mediante la recolonización con bacterias marinas
apropiadas.319].
Además, se demostró que las bacterias intestinales dan forma a los tejidos, las células y el perfil molecular
del sistema inmunológico gastrointestinal de los mamíferos durante el desarrollo.320]. Los microbios
interactúan con las células huésped a través de moléculas adhesivas en su superficie, promoviendo así la
interacción con los receptores de la célula huésped y desencadenando respuestas del huésped entre esas
respuestas inmunes y reacciones metabólicas y de comportamiento.321]. Por ejemplo, los primeros
experimentos con ratones demostraron que la microbiota intestinal afecta al cerebro y, en consecuencia, al
comportamiento.322]. Es muy probable que durante la evolución, la colonización de la microbiota intestinal
se integre en la programación del desarrollo cerebral que afecta al sistema nervioso central y al
comportamiento.323]. Las bacterias se comunican con el cerebro a través de niveles cambiantes de
metabolitos y hormonas de la dieta.324]. La microbiota intestinal puede ser un regulador clave del estado
de ánimo, la cognición, el dolor y la obesidad.325].
Comprender el eje microbiota-intestino-cerebro puede brindar nuevos conocimientos sobre las variaciones
individuales en la cognición, la personalidad, el estado de ánimo, el sueño y la conducta alimentaria y cómo
los microbios contribuyen a una variedad de enfermedades neuropsiquiátricas que van desde trastornos
afectivos hasta autismo y esquizofrenia. Por lo tanto, comprender estas complejas interacciones huésped-
microbio puede ser clave para desarrollar terapias contra enfermedades, pero también encontrar prebióticos y
probióticos para prevenir infecciones y trastornos en el futuro.326]. Además de la cooperación entre la
microbiota y el huésped, existen numerosos ejemplos de interacciones entre diferentes especies de
microorganismos dentro de un metaorganismo, como la alimentación cruzada entre microbios en el moco
de los holobiontes de coral.327] o compartir “bienes públicos” en biopelículas microbianas en la superficie
exterior de animales o plantas, así como en el tracto digestivo de los animales [328], lo que en última
instancia resulta en un beneficio físico para el metaorganismo en su conjunto. Algunas interacciones
microbianas cooperativas se denominan interacciones mutualistas de subproductos. Por ejemplo, el
huésped se beneficia de los subproductos del metabolismo bacteriano, como se conoce a los ácidos grasos
de cadena corta producidos por las bacterias en el intestino grueso de los mamíferos durante el
metabolismo anaeróbico.329,330]. El
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áfido-BuchneraLa simbiosis ejemplifica que los beneficios para el huésped al final también tienen
una ventaja para el simbionte y, por tanto, para todo el metaorganismo, ya que la sobreproducción
de aminoácidos, que son esenciales para el insecto huésped, por parte del endosimbionte, que
consume mucha energía, configura finalmente el entorno para el endosimbionte [331,332]. Los
múltiples ejemplos de cooperación no contradicen la competencia existente dentro del
metaorganismo entre diferentes miembros de la comunidad microbiana, como se discutió
anteriormente (ver Sección2.4).

Figura 7.El concepto de metaorganismo; un metaorganismo consta de un huésped multicelular y su microbiota asociada ubicada en un entorno
específico. Se presentan factores seleccionados que podrían influir en la colonización bacteriana de las superficies del huésped y, en última instancia,
afectar diversas funciones del huésped.

El concepto de metaorganismo lleva a suponer que la evolución de los organismos huéspedes

multicelulares se produjo principalmente mediante la cooperación con su microbiota asociada. La
cooperación entre los microbios y entre los microbios y su huésped coevolucionó durante millones
de años, ejemplificada por los hongos micorrízicos arbusculares y las raíces de las plantas vasculares
(hace aproximadamente 400 millones de años) [333]. Aquí, los hongos del filo Glomeromycota
penetran en las células corticales de las raíces de una planta vascular formando arbúsculos. El hongo
permite a su planta huésped capturar nutrientes como fósforo, azufre, nitrógeno y micronutrientes del
suelo. La simbiosis de micorrizas arbusculares probablemente jugó un papel crucial en la evolución de
las plantas vasculares y su colonización inicial en la tierra. Se presume que la simbiosis de micorrizas
arbusculares es la simbiosis vegetal más prevalente conocida y se encuentra en el 80% de las familias
de plantas vasculares.334]. Las relaciones mutualistas evolucionadas son más conocidas por las algas
y corales endosimbióticos (hace aproximadamente 240 millones de años) [335], los rumiantes y su
microbiota (hace aproximadamente 60 millones de años) [336], y los grandes simios y la microbiota
intestinal (hace 15 a 20 millones de años) [ 337,338]. El microbioma intestinal también demuestra
evolución al adquirir una microbiota en rumiantes y termitas, donde los microbios degradan la
celulosa del material vegetal, permitiendo al huésped metabolizar esos nutrientes.339,340]. Una de
las principales ventajas de la adquisición de microbiota es que permite una rápida adaptación a
nuevos entornos. Se muestra un ejemplo de este tipo para la bacteria.Burkholderia,que es resistente a
un insecticida, y además condujo a la resistencia del insecto huésped al insecticida [341]. La evolución
de los metaorganismos también puede adquirirse mediante la transferencia horizontal de información
genética microbiana al cromosoma del huésped.342]. Existen numerosos ejemplos conocidos de
transferencia horizontal de genes (THG) entre simbiontes y sus huéspedes, por ejemplo, la
transferencia de genes biosintéticos para la producción de carotenoides de un hongo a
pulgones.343], transferencia de genes desde el endosimbionteWolbachiaal huésped artrópodo [344],
y transferencia del elemento nuclear intercalado largo (LINE-1) del ser humano al patógenoNeisseria
gonorrhoeae[345].
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En resumen, todos los animales y plantas están habitados por organismos microbianos, que
influyen en la salud y la aptitud de sus huéspedes y, en última instancia, forman un metaorganismo
que alberga interacciones complejas entre los miembros de la comunidad microbiana y entre los
microbios y su huésped. La investigación sobre las interacciones huésped-microbio se convirtió en
un campo interdisciplinario emergente. Un microbioma diverso y complejo confiere beneficios
inmunológicos, metabólicos y conductuales; su alteración puede contribuir al desarrollo de
enfermedades. Sin embargo, los mecanismos moleculares y celulares que controlan las interacciones
dentro de los metaorganismos no se conocen bien y muchas interacciones clave entre los
organismos asociados siguen siendo desconocidas. Los estudios futuros deberían centrarse
particularmente en las consecuencias funcionales de las interacciones y el impacto de la microbiota en
la historia de vida y la aptitud evolutiva del huésped.

3. Métodos para estudiar las interacciones microbianas.

Los microorganismos desempeñan un papel vital en diversos ecosistemas y caracterizar las

interacciones entre ellos es un paso esencial para comprender la organización y función de las
comunidades microbianas.346]. Una clave para comprender las interacciones microbianas es el
desarrollo continuo de métodos de vanguardia y plataformas experimentales controladas. El hecho
de que la gran mayoría (95-99%) de los microbios no fueran cultivados apunta a la urgente
necesidad de enfoques y métodos independientes del cultivo, que se resumen como "metagenómica"
[347]. El término metagenómica fue utilizado por primera vez por Jo Handelsman en 1998.348]. La
metagenómica se define como el análisis genómico de un conjunto de organismos en un hábitat
determinado mediante la extracción directa y la clonación de todo el ADN.349]. En consecuencia, la
metagenómica puede desbloquear la enorme diversidad microbiana no cultivada presente en un
entorno. Los estudios de metagenómica identificaron muchos genes microbianos novedosos que
codifican vías metabólicas, como la adquisición de energía, el metabolismo del carbono y el
nitrógeno, y nuevos genes, partículas y compuestos aplicables a la biotecnología.350–354]. La
metagenómica permite la investigación de microbios en sus ambientes naturales y comunidades
complejas asociadas con superficies bióticas y abióticas como en metaorganismos.355]. Hay dos
tipos básicos de estudios de metagenómica: (i) metagenómica basada en secuencias que implica la
secuenciación y análisis de ADN de muestras ambientales, y (ii) metagenómica basada en funciones
que comprende la detección de una función o actividad particular.356]. La metagenómica basada en
secuencias se puede utilizar para ensamblar genomas, identificar genes, encontrar rutas metabólicas
completas y analizar la diversidad y abundancia microbiana, proporcionando información sobre la
ecología de los microbios en la comunidad y dentro de un metaorganismo.357–362]. La
metagenómica funcional es un poderoso enfoque experimental para estudiar la función de los genes,
a partir del ADN extraído de poblaciones microbianas mixtas o de un metaorganismo completo. Un
enfoque funcional se basa en la construcción y selección de bibliotecas metagenómicas, es decir,
bibliotecas físicas que contienen ADN clonado a partir de metagenomas ambientales en cadenas
principales de vectores. Las bibliotecas basadas en cósmidos o fosmidos se utilizan a menudo debido
a su tamaño de inserción grande y consistente y su alta eficiencia de clonación. 350–353,356,363].
Además, la metagenómica condujo al descubrimiento y caracterización de una amplia gama de
biocatalizadores y compuestos novedosos para aplicaciones clínicas, industriales y biotecnológicas.
Por ejemplo, la investigación de bacterias simbióticas mediante metagenómica condujo a la
identificación de una policétido sintasa de tipo I poco común, lo que permitió la generación de
nuevos compuestos antitumorales.364]. El análisis de las bibliotecas metagenómicas reveló una alta
frecuencia de nuevos antibióticos presentes en el suelo.365]. Se encontró un nuevo antibiótico, la
palmitoilputrescina, en el agua del tanque de plantas tropicales (bromelias), y un nuevo mecanismo
bacteriano para la inactivación de la tetraciclina en el metagenoma oral.366]. La metagenómica
identificó además nuevas vías de degradación xenobiótica utilizadas por los procariotas en el medio
ambiente.367
], que puede utilizarse en biotecnología. Una de las principales áreas de la investigación metagenómica
desde el principio fue el descubrimiento de nuevos biocatalizadores, incluidas esterasas, nitrilo
hidratasas, alcohol reductasas, amidasas, celulasas, amilasas, enzimas ramificadoras de glucógeno y
pectato liasas.368–374].
Además de la metagenómica, los avances en secuenciación y tecnologías "ómicas" mejoraron el
seguimiento eficaz de la composición de la comunidad microbiana y la actividad metabólica de los
microbios.
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permitiendo además correlaciones sobre funciones microbianas [375]. La secuenciación simultánea del
ARN de células procarióticas y eucariotas puede revelar cómo interactúan el huésped y su microbiota
asociada a nivel de expresión génica.376]. Los métodos in situ adicionales también pueden ayudar a
capturar interacciones microbianas [377]. Las técnicas para la obtención de imágenes cuantitativas
de bacterias marcadas y su entorno, incluido el etiquetado de hibridación fluorescente in situ de
bacterias y la obtención de imágenes no invasivas de componentes del medio extracelular, añaden
una dimensión espacial crítica a los estudios microbianos.377,378]. El etiquetado metabólico permite
incluso rastrear la actividad microbiana [379]. Hoy en día, los enfoques sintéticos también ayudan a
explorar la complejidad de las interacciones microbianas.380,381]. Por un lado, las comunidades
microbianas sintéticas ofrecen una complejidad reducida y pueden modelarse matemáticamente más
fácilmente.382]. Por otro lado, los avances en biología sintética permitieron la ingeniería de microbios
con propiedades genéticamente definidas.383]. Estas bacterias diseñadas se combinaron con
entornos artificiales para estudiar las interacciones microbianas en respuesta a señales ambientales.
Experimentalmente, se desarrollaron métodos basados en microcámaras para imitar el entorno
natural, ejemplificados en un ensayo de microfluidos para evaluar las interacciones dinámicas raíz-
microbio.384] y en un ensayo de quimiotaxis in situ (ISCA) para estudiar los comportamientos
microbianos marinos a escalas espacialmente relevantes [385]. Sin embargo, no se debe descuidar
que la comprensión de las interacciones de la comunidad microbiana, particularmente todas las
interacciones complejas que tienen lugar en los metaorganismos, también depende de enfoques
dependientes del cultivo.295]. El cultivo de bacterias está muy sesgado hacia unos pocos grupos
filogenéticos. Se desarrollaron y se seguirán desarrollando nuevos conceptos de cultivo basados en
una mejor comprensión de la ecología de bacterias que antes no eran cultivables. En este caso, los
medios que imitan los tipos y concentraciones naturales de sustratos y nutrientes, las técnicas de
cultivo de alto rendimiento y los enfoques que explotan la formación de biopelículas y las
interacciones bacterianas mejoraron de manera crucial las técnicas de cultivo.386]. La metagenómica
y la genómica unicelular pueden revelar aún más características metabólicas desconocidas, la
información necesaria para mejorar el cultivo o incluso el cocultivo de microbios.387]. En particular,
los estudios sobre las interacciones huésped-microbio se basan en la combinación de huéspedes en
gran parte (gnotobióticos) o completamente (axénicos) libres de gérmenes con aislados microbianos
cultivados para obtener información detallada sobre las contribuciones de los microbios a la función
del metaorganismo.284,388]. Estos experimentos de recolonización permiten asignar una función a
microbios específicos.276,388,389] así como para determinar la dinámica de colonización de
microbios [388,390] y para dilucidar las interacciones entre bacterias y bacterias [284,391]. Todas
las tecnologías presentadas pueden proporcionar información sobre las complejidades de las
comunidades microbianas, la función de los microbios y la interacción entre estos microbios y sus
huéspedes. A pesar de los notables avances en el estudio de las comunidades microbianas, todavía
estamos lejos de comprender el panorama completo. Más allá de los enfoques puramente
observacionales, se deben mejorar los métodos experimentales y computacionales que faciliten la
interpretación de las interacciones de los microbios entre sí y con sus comunidades. Es necesario
desarrollar e implementar herramientas de análisis y modelado computacional para investigar las
correlaciones ambientales y comprender las dependencias microbianas y su coevolución.392].
Además de comprender las interacciones microbianas, la investigación también se centró en
investigaciones para utilizar consorcios microbianos en procesos biotecnológicos, incluida la fermentación, el
tratamiento de residuos y la agricultura, durante milenios.393]. Sin embargo, sólo una mejor comprensión de
los ecosistemas microbianos naturales y el desarrollo de nuevas herramientas para construir consorcios
sintéticos y de ingeniería ampliaron enormemente las posibilidades de utilizar consorcios microbianos para
diversas aplicaciones, incluida la bioproducción de medicamentos, biocombustibles y biomateriales.394]. Las
comunidades microbianas que comprenden varios socios a menudo pueden realizar conjuntamente procesos
complejos de manera más eficiente, produciendo el producto deseado a un ritmo mayor que el de una sola
especie.395]. Se espera que las interacciones entre los socios microbianos en estas comunidades mixtas
afecten significativamente el rendimiento combinado de los microorganismos y el bioproceso en su conjunto.
Las interacciones comensales o mutualistas entre los miembros microbianos de un consorcio pueden mejorar
significativamente el resultado del bioproceso, asegurando su aplicación industrial y su estabilidad a largo
plazo.395]. Más allá de ser simplemente positivas o negativas, beneficiosas o inhibidoras, las interacciones
microbianas pueden implicar un conjunto diverso
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de mecanismos, dependencias y propiedades dinámicas. Esta complejidad de interacciones

debe estudiarse mediante el desarrollo de técnicas de vanguardia que permitan dilucidar las
relaciones multidimensionales y dinámicas entre los microbios y entre los microbios y el
huésped.

4. Conclusiones
Los microorganismos viven en estrecho contacto entre sí y con huéspedes multicelulares, que
normalmente incluyen muchas especies. Además, los microbios están expuestos a variaciones en el
medio ambiente, que a su vez afectan las interacciones. Las interacciones microbianas son, por
tanto, muy complejas y participan muchos mecanismos y moléculas.5]. Los estudios sobre
interacciones microbianas dieron lugar a importantes hallazgos en microbiología, botánica, zoología
y ecología. La investigación sobre interacciones microbianas también permitió descubrimientos para
aplicaciones clínicas, industriales y biotecnológicas, por ejemplo, el desarrollo de fármacos
antimicrobianos basados en productos naturales como los compuestos que interfieren con el QS.
Además, la comprensión de que un organismo multicelular libre de gérmenes no existe en la
naturaleza condujo al concepto de holobionte/metaorganismo y a un cambio de paradigma en las
ciencias de la vida. Ahora se cree que sería imposible comprender completamente un organismo
multicelular sin considerar los microbios asociados, pero es posible estudiar los microbios sin
conocer los animales y las plantas. Todavía queda mucho por comprender sobre los mecanismos
moleculares y los lenguajes utilizados por los microorganismos y las moléculas y señales
involucradas en las interacciones microbianas, en particular con el huésped. Se necesita con urgencia
el desarrollo y perfeccionamiento de herramientas y métodos, incluidos modelos in vitro e in vivo,
para comprender mejor y caracterizar las interacciones microbianas con más detalles moleculares.
Elucidar interacciones microbianas complejas en un entorno natural en constante cambio es
probablemente la tarea más desafiante.

Fondos:Esta investigación fue financiada por VOLKSWAGENSTIFTUNG, subvención número 95546.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:No aplica.

Expresiones de gratitud:El trabajo fue facilitado por la Universidad de Kiel, en particular por RA Schmitz-
Streit del Instituto de Microbiología General.

Conflictos de interés:El autor declara que no hay conflicto de interés.

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