TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO
DM
DR. CRISTIAN PÉREZ
► Diabetes Mellitus tipo 1 (DM 1) falta total
de Insulina (Insulinodependientes)

► Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2) con

deterioro de las células beta y progresión
de su enfermedad
 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
a) Corregir sintomas :Poliuria, Polidipsia, Polifagia

b) Prevenir y/o tratar situaciones de hiperglucemia

severas: cetoacidosis diabeticas; coma hiperosmolar
etc.

c) Reducir mortalidad y complicaciones mediante

controles de glucemia; niveles de Hemoglobina
glicosilada(HbA1c);

d) En embarazadas y niños durante el primer año de

vida, controlar mucho la glucemia, a ser posible intentar
obtener cifras próximas a la normalidad.
 TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO
DM TIPO 2

1- HIPOGLUCEMIANTES ORALES

2- FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA

3- TRATAMIENTO COMBINADO

4- INSULINOTERAPIA
- INSULINA BASAL
 Proyección global de la epidemia de Diabetes:
2003-2025 (en millones)

48,4
58,6
23,0 39,3
36,2 81,6
19,2
39,4

7,1
15,0 43,0
75,8

14,2
26,2

2003 = 194 millones

2025 = 333 millones
Aumento del 72%
Sicree R, et al. In: Gan D, ed. Diabetes Atlas. 2nd ed. Brussels: International Diabetes
Federation; 2003:15-71.; Zimmet P. AM J Med. 2005;118(suppl 2):3S-8S.
 El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen
complicaciones en el momento del diagnóstico
8/10 individuos con
diabetes muere por
enfermedad CV6

Retinopatía Ictus
Diabética
Incremento mortalidad 2 – 4
Primera causa de veces por enfermedad CV y
ceguera en ACV5
adultos1,2

Nefropatía Enfermedad
Diabética Coronaria
Primera causa
de insuficiencia
renal terminal3,4

Neuropatía
Diabética
Vasculopatia
Primera causa de
amputación no traumática periférica
de EEII7,8
¿Cáncer?

1
UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes
Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.
6
Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost.
The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
Control metabólico ≠ Control glucémico

R. Insulina Otros FRCV

Hiperglucemia
Hiperinsulinismo (tabaquismo…)

Hipertensión Alt coagulación

Dislipemia Alt fibrinólisis

Obesidad Alt hematíes

Microalbuminuria Alt plaquetas

Homocisteína
Estrés oxidativo Alt. Fn. endotelial
Asociación Americana de Diabetes
OCTADA
 Historia Natural de la Diabetes Tipo 2
Glucosa en Plasma

350 Glucosa
300
mg/dl 250 post-prandial
200 Glucosa en
150 ayunas
100

Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula-β

En comparación
al valor normal Resistencia
a la Insulina
200
% Nivel de
100 Insulina
Función de la célula
0 β
-10 -5 0 5 1 1 2 2 3
0
Años 5 0 5 0
Adaptado de R.M. Bergenstal, International Diabetes
Centre
 USO EN DMT2 Y TIPO 1
GENERA HIPOGLUCEMIAS
VIA PARAENTERAL
UNICO TRATAMIENTO EN
EMBARAZO
 NO
AFECTAN
AL RIÑON

VIA ORAL
 VIA
SUBCUTANEA

VIA ORAL
CAUSA
HIPOGLUCEMIAS
 Principales lugares donde actúan
los grupos de antidiabéticos orales
Páncreas
Secreción
insuficiente
de insulina
Sulfonilureas
Meglitinidas Músculo
Inhibidores de la y tejido adiposo
Hígado DPP-4
Análogos de GLP-1
Producción
hepática ↓Glucemia Resistencia
excesiva de a la insulina
glucosa

Biguanidas Intestino TZD

TZD Biguanidas

Absorción
Inhibidores de la
de glucosa α-glucosidasa

DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4;
TZD=tiazolidindionas.
Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med.
1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.
BIGUANIDAS
 BIGUANIDAS: Metformina
Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa;
estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de
insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular.
Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto
 Metformina
Clínica: Disminución de la producción hepática de glucosa y
mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa.
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. NO CAUSA
HIPOGLUCEMIAS
Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede
asociarse con el resto de fármacos
Mejora perfil lipídico. Disminución mortalidad CV y otras causas

Contraindicaciones: - IRC (ClCr < 60 ml/min)

- IC, (III y IV) Respìratoria o Hepática graves
- alcoholismo. Contrastes iodados
Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%)
interfiere absorción de vitamina B 12
¿Acidosis láctica ?
 Efecto de metformina sobre los factores
de riesgo cardiovascular
Metformina tiene efectos positivos sobre los factores de
riesgo cardiovascular más allá de la reducción de glucosa
Metformina

Inflamación Hipofibrinolisis
Reduce PCR1 Reduce los niveles
Dislipidemia de PAI-12

Aumenta los niveles de HDL-c

Reduce los niveles de AGL, triglicéridos y LDL-c2,3

Reducción de los factores de riesgo CV 1

Chu NV, et al. Diabetes Care 2002; 25:542–549.
2
Kirpichnikov D, et al. Ann Int Med 2002; 137:25–33.
3
DeFronzo RA, et al. New Eng.J Med 1995;
333:541–549.
TIAZOLIDINEDIONAS
GLITAZONAS: Pioglitazona
Mecanismo de acción

Receptores PPAR-γ
Endocrinología. H. de Navarra
Peroxisome-Prolifer
ator-Activated-Rece
ptor
 Glitazonas: Mecanismo de acción

TNFα ↓ Ac. Grasos Libres ↓

Resistina ↓ Leptina ↓
PPAR
γ

Adiponectina ↑ Angiotensina II ↓

PAI-1 ↓
 Glitazonas
Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis
Mejoran la utilización de la glucosa ( a nivel musculo y
tejido adiposo)
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 1.5 %. Rara hipoglucemia
Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta
fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a
secretagogos. No recomendada su utilización con insulina
Control glucemico más duradero

Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado ≥ I

- Hipertransaminasemia > 2,5 LAN
Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca
Anemia
Aumento de peso
Aumento riesgo de fracturas
INHIBIDORES DEL
SLGT-1
 EMPAGLIFOZINA Y DAPAGLIFOZINA

INDICACIONES : Monoterapia para DMT2 ,

Terapia combinada con Metformina

EFICACIA: 0.5% DE Glicemia

CONTRAINDICACIONES: DMT1, Embarazo

y lactancia

EFECTOS ADVERSOS:

Deshidratación
Infecciones Urinarias
Insuficiencia urinaria
Alteración de pruebas de FH
Diarrea osmótica
 INHIBIDORES
DE LA CARBOXILASA
INTESTINAL
DESCARBOXIDASAA
 Inhibidores de disacaridasas: Acarbosa y Miglitol

Mecanismo de acción: Disminuyen o

retrasan la absorción de carbohidratos

Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. No hipoglucemias en

monoterapia
Eficacia: descenso de HbA1c de 0,5 %.
Recomendación: Pacientes con glucemia basal normal y elevación de
GPP. Como alternativa si hay contraindicación de otros fármacos..

Contraindicaciones: - Enfermedades intestinales (inflamatoria, malabsorción ,etc)

- insuficiencia hepática
- Insuficiencia renal (ClCr < 30 ml/min)
Efectos secundarios: Digestivos
tratamiento de hipoglucemia con glucosa pura
AGONISTAS DEL
GLP-1
(INCRETINA)
 Terapias a base de
incretina

agonista receptor
Inhibidores de GLP-1

DPP-4
sitagliptina,
vildagliptina
saxagliptina exenatida
Análogo de GLP-1
Humano liraglutida
 EXENANTIDE Y LIRAGLUTIDE
INDICACIONES:
Está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en
combinación con:
•metformina
•sulfonilureas
•tiazolidindionas
•metformina y una sulfonilurea
•metformina y una tiazolidindiona
•INSULINA BASAL
•Obesidad

CONTRAINDICACIONES:
•No uso en DMT1 y cetoacidosis diabética
•No en IRC grave
•Puede causar pancreatitis
•Hipoglucemia con sulfonilurea
•No uso en embarazo y lactancia
 Administración sc 2 veces/dia

exenatide ► Reducción A1c 1.5%

Byetta® ► Indicado en DM2 con IMC ≥ 30

► Terapia dual:
Asociación con metformina/SU/pioglitazona
► Triple terapia:
Metformina+Su ó metformina+piog
Contraindicaciones:
► Insuficiencia cardiaca III y IV
► Enfermedad infl intestinal. Gastroparesia
Efectos secundarios:
► nauseas ( transitorias)
► Pancreatitis aguda.
► Se desconocen sus efectos a largo plazo
 Slide No 41

Comparación indirecta de análogos GLP-1 vs.

inhibidores de DPP-4
Inhibidores de
Parámetros DPP-4 Análogos GLP-1

Injección sc
Administración oral

Reducíón de HbA1c 0.6–0.7% 1.0–1.5%

Autoanálisis de glucosa No es necesario No es necesario

Presión arterial sistólica Sin cambios Reducción

Hypoglucemia Muy bajo riesgo* Muy bajo riesgo*

Peso corporal Sin cambios Reducción

*puede aumentar si co-administrada cn una SU

Derived from Drucker et al. Lancet 2006;368:1696-1701; Richter et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD006739;
Colagiuri et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl.1): S360 (Abstract 899); Schmitz et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl.1): PS078 (Abstract
888)
INHIBIDORES DE
DPP4
(DIPEPTIDIL
PEPTIDASA)
 Inhibidores DPP-4: Sitagliptina

Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. No hipoglucemias en

monoterapia
Eficacia: descenso de HbA1c de 1.5 %.
Recomendación:
en monoterapia como alternativa a metformina y/o Su
asociada a metfomina SU ó pioglitazona
asociada en triple terapia a met+Su ó met+pioglitazona
asociada a insulina con ó sin metformina

Contraindicaciones: insuficiencia renal ClCr < 60 ml/min

Efectos secundarios: gastrointestinales: nauseas, dolor abdominal
cefaleas
procesos respiratorios infecciosos
¿pancreatitis?
Se desconocen sus efectos a largo plazo
 Inhibidores DPP-4: Vildagliptina
Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial.
Eficacia: descenso de HbA1c de 1.5 %.
Recomendación:
no está indicado en monoterapia
asociada a metfomina ó pioglitazona ( dosis dividida), asociada a SU (
dosis 50 mg )

Contraindicaciones: insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min

alteracion hepatica ( transaminasas ≥ 3 VN)
Efectos secundarios: Medir transaminasas
gatrointestinales. Nauseas, dolor abdominal
cefaleas. Mareos, alteraciones piel (ampollas)
procesos respiratorios infecciosos
¿pancreatitis?
Se desconocen sus efectos a largo plazo
 Inhibidores DPP-4: Saxagliptina
Eficacia: descenso de HbA1c de 1.5 %.
Recomendación:
no está indicado en monoterapia
asociada a metfomina , SU ó pioglitazona

Contraindicaciones: insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min

insuficiencia hepatica grave
Efectos secundarios:
gatrointestinales. Vomitos
cefaleas. Mareos, alteraciones piel (ampollas)
procesos respiratorios infecciosos
¿pancreatitis?
Se desconocen sus efectos a largo plazo
Inhibidores de DDP-4 comercializados
SECRETAGOGOS

SULFONILUREAS
GLIMEPIRIDIDA, GLIBENCLAMIDA,
GLICAZIDA
Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas
Sulfonilureas
Glinidas
 Sulfonilureas
Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con
reducción de glucemia basal y postprandial
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %.
Recomendación:
•Pacientes con intolerancia a Metformina como monoterapia.
•Asociado cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial.
•Pueden asociarse a insulina basal
Utilizar Glimepiride y Glicazida

Contraindicaciones: - Insuficiencia renal ( glimepiride y glicazida en IR leve)

- Insuficiencia hepatica grave
- Alergia a Sulfamidas
Efectos secundarios: Hipoglucemias ( riesgo de hipoglucemias graves)
aumento de peso
Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco
MEGLITINIDAS
 Glinidas: Repaglinida y Nateglinida

Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina,

Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con

reducción de glucemia postprandial y en menor medida la basal
Tomar al inicio de la comida ( no tomar si no va a comer)
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %.
Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como
monoterapia Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo
postprandial. Pueden asociarse a Insulina basal
Indicada en cualquier grado de insuficiencia renal

Contraindicaciones: - No asociar a gemfibrozilo

- insuficiencia hepatica grave
Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas que SU en algunos
trabajos)
 Los algoritmos coinciden en:
-Primer fármaco a utilizar: Metformina ( en todo paciente con
DM2, tenga ó no tenga exceso de peso). Dosis progresivamente
creciente.
-Segundo fármaco:
- SU (ADA/EASD, NICE, MSC).
- Individualizar: Canadiense, GEDAPS

…no coinciden en:

- Metformina desde el inicio ( ADA/EASD) ó no

- Fármaco a utilizar en caso de no tolerancia o contraindicación de MET
-Segundo escalón: ¿individualizar?
-Inclusión de nuevos fármacos
-Criterios economicistas ( MSC)
-Mantener ó no SU al iniciar Insulina
1º fármaco
► Sulfonilurea
► Repaglinida
► Sitagliptina
► metformina
► Pioglitazona
► Acarbosa
► insulina
2º fármaco

► Sulfonilurea
► Repaglinida
► Sitagliptina
► Metformina
► Vildagliptina
+
► Saxagliptina
► Pioglitazona
► Exenatide
3º fármaco
► INSULINA
Metformina ► Sulfonilurea
+ ► Repaglinida
► Sitagliptina
2º fármaco
► Pioglitazona
► Exenatide
Triple terapia
► La más estudiada:
metformina+sulfonilurea+pioglitazona

► En ancianos, la más segura:

metformina+repaglinida+pioglitazona

► Si limitaciones para glitazonas

metformina +sulfonilureas + IDDP-4 ( menos estudiadas)
La elección va a depender
de:
► Potencia para reducir A1c
► Riesgo de inducir hipoglucemias
► Influencia en el peso corporal
► Impacto sobre glucemia basal o postprandial
► Patologias asociadas
► Riesgo de efectos adversos
► Tolerancia
► coste
 Dieta + Ejercicio + Educación

Se alcanza objetivo No se alcanza objetivo de HbA1c *

de HbA1c *

HbA1c 7 - 8,5% HbA1c > 8,5%

Continuar con el
mismo Tto.

Si Intolernacia o CI, valorar: Metformina Asintomático Hiperglucemia

1.SU**
sintomática
2. IDPP-4***
3. Repaglinida
Metformina asociada a:
4. Pioglitazona Insulina +
- sulfonilureas** o glinida o
5. Inhibidores de disacaridasas metformina
- IDPP-4 *** o
6. Insulina
No se alcanza objetivo de
- TZD o HbA1c* en 3 meses

- Agonistas GLP-1

No se alcanza objetivo de
HbA1c* en 3 meses

Metformina + insulina basal Triple terapia: metformina,

sulfonilurea, pioglitazona
No se alcanza objetivo de
HbA1c* en 3 meses

Metformina + Insulinoterapia intensiva

 ❑ ….más inhibidores DDP-IV

❑ ….más analogos GLP-1

Fármacos ► Lisixenatide ( Sanofi)
futuros
❑ Activadores GK

❑ Nuevas insulinas