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Fisiopatología de la artrosis夽
C.-H. Roux

Resumen: Existen muchos factores de riesgo para la artrosis: edad, sexo femenino,
factores hormonales, factores genéticos, factores étnicos, alta densidad mineral ósea,
anomalías articulares estructurales, traumatismos, sobrepeso, debilidad muscular, laxi-
tud articular, excesiva actividad deportiva, algunas profesiones, fumar, condrocalcinosis
articular, etc. El peso de cada uno de estos factores varía de una articulación a otra. La
artrosis es una enfermedad de un órgano: la articulación. Todas las estructuras están
involucradas, ya sea el cartílago, el tejido sinovial, el hueso subcondral, los ligamentos,
los músculos o los tendones. Los mecanismos generales involucran factores catabólicos:
proteasas (metaloproteasas [MMP], colagenasas, estromelisinas, gelatinasas, metalo-
proteinasas de membrana, adamalisinas), serina-proteasas, tiol-proteasas y, además,
fibronectina, neuromediadores (leptina, neuropéptidos, fragmentos catabólicos), cito-
cinas inflamatorias (interleucina [IL]-1, IL-6, IL-17, IL-18, factor de necrosis tumoral,
quimiocinas), óxido nítrico, derivados reactivos del oxígeno, calpaína, eicosanoides y lípi-
dos, etc. Sus efectos se equilibran mediante factores anabólicos: factores de crecimiento
(factor de crecimiento transformante [TGF], factor de crecimiento de la insulina 1, fac-
tor de crecimiento del tejido conjuntivo, factor de crecimiento de los hepatocitos [HGF],
factores de crecimiento de los fibroblastos [FGF], inhibidor tisular de metaloproteasas,
histona deacetilasa, péptido intestinal vasoactivo [VIP], sulfatasas extracelulares, cito-
cinas antiinflamatorias, etc.) con la intervención de numerosas vías de señalización:
proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), factor nuclear kappa B (NF-␬B), vías
de la apoptosis, TGF-␤/proteína morfogenética ósea (BMP), Wnt, Hedgehog o Notch,
cinasas Janus (JAK)/transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), etc. El
cartílago es el principal tejido diana con modificaciones de la matriz extracelular y los
condrocitos. Pero también hay anomalías de ligamentos y meniscos, hueso subcondral
(iniciales para algunos), hueso nuevo (osteofito), lesión sinovial, lesión muscular, bolsa
subrotuliana, vasos y nervios, etc. La artrosis es una enfermedad inflamatoria de bajo
grado con diferentes factores favorecedores, incluyendo la edad y el síndrome metabólico
a menudo asociado. El estado inflamatorio se verifica por la presencia de sinovitis infla-
matoria limitada, anomalías de la inmunidad innata, del complemento, de las proteínas
de la fase aguda, y la intervención de muchos mediadores inflamatorios. Los factores
mecánicos también tienen un doble efecto: beneficiosos para el estrés fisiológico, perjudi-
ciales para el estrés excesivo y la inmovilización. La importancia de la genética es obvia,
sobre todo para algunas localizaciones, con un lugar importante para la epigenética,
cuyo papel está empezando a ser mejor comprendido. La artrosis es también una enfer-
medad sistémica del paciente obeso, con la intervención de adipocinas y de anomalías
lipídicas. Se acompaña de evidencia de envejecimiento celular, anomalías de la apoptosis
y autofagia, con argumentos para una combinación con una patología microcristalina.
Por lo tanto, la fisiopatología de la artrosis es compleja y ahora está claro que no es
sólo una enfermedad degenerativa del cartílago. Los progresos han permitido identificar
nuevas dianas terapéuticas específicas, pero aún quedan otras por descubrir.
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Palabras clave: Artrosis; Cartílago; Proteasas; Inflamación; Factores mecánicos; Sinovial;

Condrocito; Factores de crecimiento; Factores catabólicos; Genética; Epigenética;
Apoptosis; Autofagia; Microcristales

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Plan
Edad Sexo Factores genéticos

■ Introducción 2
Factores Tabaco Nutrición Anomalías
■ Factores de riesgo 2 étnicos estructurales
■ Artrosis, enfermedad de un órgano: la articulación 2
Mecanismos generales 2
Cartílago 3
Ligamentos y meniscos 5
Hueso subcondral 5 Profesiones Condrocalcinosis
Osteofito (o condroosteofito) 6
Sinovial 7
Músculo 7 Densidad
Factores Articulation normale mineral
Grasa intraarticular 7 hormonales ósea
Vasos y nervios 8
■ Artrosis: enfermedad inflamatoria y disinmunitaria 8
Sobrepeso
Inflamación sinovial 8
Inmunidad innata 8
Mediadores inflamatorios 9 Fuerza y debilidad Actividad Traumatismos
Edad 9 muscular deportiva
Factores mecánicos 9
Síndrome metabólico 9
Otros factores 9
■ Artrosis: enfermedad del estrés mecánico 10
Estrés fisiológico 10 Articulación artrósica
Estrés excesivo 10
Inmovilización 10
Factores reguladores 10
Figura 1. Factores de riesgo.
■ Artrosis: enfermedad genética 10
Heredabilidad de la artrosis
Estudios de asociación de genoma completo (GWAS)
10
11  Factores de riesgo (Fig. 1)
Técnica de «secuenciación del exoma completo» 11 Muchos factores de riesgo están involucrados en el des-
Modificaciones epigenéticas 11 arrollo de la artrosis. Hasta cierto punto, arrojan luz sobre
Genética mitocondrial 12 su fisiopatología, pero su importancia relativa depende de
■ Artrosis: enfermedad sistémica de personas obesas 12 la articulación en cuestión: en la rodilla predominan los
Factores de artrosis en personas obesas 12 factores mecánicos, mientras que en la mano intervienen
Adipocinas 12 sobre todo factores sistémicos [1] .
Aterosclerosis y artrosis 13

 Artrosis, enfermedad
■ Senescencia del cartílago y artrosis 13
Condrocito 13
Matriz extracelular 14 de un órgano:
■ Apoptosis y artrosis 14
Vías principales de activación 14 la articulación [2–5]

Fases 14
La artrosis, una enfermedad de la articulación en su con-
Factores 14
junto, combina la lesión del cartílago, el engrosamiento
Importancia 14
del hueso subcondral, la formación de osteofitos, la infla-
■ Autofagia y artrosis 15 mación sinovial en grado variable, la degeneración de los
■ Cristales de calcio y artrosis 15 ligamentos y meniscos en las rodillas, la hipertrofia de
■ Conclusión 16
la cápsula articular, los modificaciones en los músculos
periarticulares, los nervios y los vasos, las bolsas serosas,
las bolas de grasa, etc.

Mecanismos generales [6, 7]

 Introducción La artrosis es el resultado de la pérdida de un equili-
brio fisiológico entre procesos de síntesis y procesos de
La artrosis afecta a todos los vertebrados y es la enfer- degradación.
medad reumatológica más frecuente en humanos. Es una
enfermedad de toda la articulación y de su entorno que Factores catabólicos
incluye a todas las estructuras articulares: tejido sino- Muchos factores están involucrados, con un papel
vial, hueso subcondral, ligamentos, músculos y tendones importante para las proteasas, la fibronectina, los neuro-
y, en particular, el cartílago, que es el principal tejido transmisores y los factores inflamatorios.
diana. La importancia relativa de los factores genéticos,
las cargas mecánicas, la inflamación y el estado hormo- Factores anabólicos
nal varían de una articulación a otra. Más que una sola
enfermedad, se trata de un conjunto de afecciones, resul- Están involucrados en el mantenimiento de la homeos-
tado de diversas patologías articulares con al menos cuatro tasis y el equilibrio de los factores catabólicos.
subpoblaciones distintas, que lógicamente requieren tra- [8–10]
tamientos específicos: artrosis de origen sinovial, artrosis Vías de señalización
de origen cartilaginoso, artrosis de origen óseo y artrosis Varias vías de señalización están implicadas de manera
idiopática. equilibrada para asegurar la homeostasis del cartílago.

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Cartílago triplicación de la línea de calcificación. Los cristales de

pirofosfato de calcio (CPP) dihidratado o de hidroxiapa-
El cartílago articular [2, 10, 11] es un tejido no vas- tita están presentes en la matriz extracelular del cartílago
cularizado y no inervado, cuya nutrición se obtiene alrededor de los condrocitos hipertróficos. Coexisten dife-
principalmente por difusión del hueso subcondral y del rentes aspectos: hueso ebúrneo desnudo, hendiduras y
líquido sinovial. fisuras del cartílago, zonas de fibrilación, presencia de
osteofitos en la periferia, modificaciones en la membrana
[11, 12] sinovial y en el hueso subcondral.
Cartílago artrósico
Modificaciones del cartílago Condrocitos
Son el resultado de la tensión mecánica aplicada al car- El condrocito juega un papel esencial en las inter-
tílago normal o de la tensión normal sobre el cartílago acciones fisiopatológicas dentro del cartílago artrósico.
debilitado. Sintetiza en su entorno inmediato metaloproteasas
Inicialmente ocurren en la superficie, a nivel de las áreas (MMP) y especies reactivas del oxígeno (ROS) responsables
de máxima tensión mecánica, particularmente donde las de la condrólisis pericelular. También sintetiza citocinas
fuerzas de cizallamiento son mayores con la aparición de (interleucina [IL]-1␤, factor de necrosis tumoral [TNF]-
rugosidad, zonas de degeneración y remodelación de la ␣, factor de crecimiento transformante [TGF]-␤, IL-6,
matriz del cartílago. Estos cambios, que pueden variar etc.) que regulan de forma autocrina sus propias fun-
de un punto a otro de la misma articulación, alteran la ciones metabólicas (bucle cartílago-cartílago: círculo vicioso)
resistencia funcional y provocan la desaparición de una (Fig. 2).
barrera que protege al cartílago de moléculas catabólicas • La capacidad de los condrocitos para mantener cartíla-
o disinmunitarias. gos sanos disminuye con la edad, con el consiguiente
A medida que la enfermedad progresa, las irregularida- riesgo de degeneración articular y artrosis. Con el enve-
des y la rugosidad aumentan y se desarrolla un proceso de jecimiento, los condrocitos bajo la influencia del estrés
fibrilación. En el mejor de los casos, el tejido normal en modifican su contenido y algunos adquieren un feno-
la periferia de la lesión intenta proporcionar componen- tipo cercano al fenotipo hipertrófico, mientras que la
tes de la matriz para su reparación. Aparecen hendiduras diferenciación hipertrófica es normalmente bloqueada
y fisuras, se profundizan, y luego las lesiones alcanzan por el TGF-␤. Inicialmente, hay una pérdida de la fos-
el hueso subcondral, más allá de la línea de calcifica- forilación ALK5/Smad 2/3 (Smad 3 es un bloqueador
ción y del área calcificada. Un coágulo de sangre rellena de la diferenciación hipertrófica) y una producción de
entonces la lesión, y las células mesenquimatosas presen- serina-proteasa HtrA1 que bloquea la vía TGF-␤ y par-
tes en este coágulo pueden diferenciarse en condrocitos. ticipa en la degradación de la matriz pericelular. La
Se desarrolla un tejido fibrocartilaginoso de reparación liberación de HtrA1, de MMP-13, en conexión con el
que luego alcanza la superficie. Los fragmentos de cartí- receptor con dominio discoidina 2 (DDR-2), y de agre-
lago caen en el espacio articular, el grosor del cartílago canasas es uno de los factores en la degradación de la
disminuye, su resistencia mecánica se reduce y tiende matriz pericelular e intercelular y en la desorganiza-
a degradarse a largo plazo para finalmente desaparecer, ción estructural del colágeno y los PG. Es un proceso
dejando espacio para un hueso ebúrneo. En la artrosis, esencial en la progresión de la artrosis. Además, los
el cartílago calcificado sufre marcadas alteraciones en la productos de degradación son factores de activación
composición y estructura celular, con penetración de ele- sinovial con producción de citocinas inflamatorias y
mentos vasculares y nerviosos del hueso subcondral y factores de crecimiento y atracción de macrófagos. Las
sustitución de la médula ósea por tejido fibrovascular altas concentraciones de TGF-␤ están implicadas en la
que expresa el factor de crecimiento vascular endotelial formación de los osteofitos. Posteriormente, en con-
(VEGF), también presente en los condrocitos. En la unión tacto con lesiones mayores, proliferan los condrocitos
osteocondral hay canales que contienen vasos y nervios. en grupos y presentan altos niveles de fosforilación
Los osteoblastos y osteoclastos del hueso subcondral pro- Smad 2/3 y Smad 1/5/8 a favor de una activación de
ducen mediadores solubles que pueden pasar por la unión tipo TGF-␤. Podrían estar involucrados en un proceso
osteocondral a través de estos canales. El hueso trabecular de reparación, pero también es probable que produzcan
subyacente es esclerótico, más poroso y metabólicamente MMP-13.
activo, con quistes óseos, vasos sanguíneos, nervios sen- • En la artrosis, los condrocitos se «activan», con proli-
soriales y médula ósea (cf infra). feración celular al principio, expresión de marcadores
La pérdida de cartílago se produce en tres fases intrin- de progenitores, producción de muchas proteínas y
cadas (cuatro estadios artroscópicos). formación de racimos o clústeres en las zonas de fibrila-
En la primera fase, hay una modificación de la matriz a ción, que se encuentran principalmente en la periferia
nivel molecular con un aumento del contenido de agua, del cartílago en contacto con la luz articular. La den-
modificaciones cualitativas y cuantitativas de proteoglu- sidad celular es decisiva para mantener la integridad
canos (PG), agrecanos y glucosaminoglucanos, mientras del cartílago con la máxima fibrilación en las zonas
que la concentración de colágeno de tipo II no se modi- paucicelulares. Los condrocitos artrósicos tienen menos
fica. receptores de superficie para factores anabólicos que
En una segunda fase, en respuesta a los modificaciones los condrocitos normales. Sin embargo, tienen más
de osmolaridad y al estrés físico o químico, los condroci- receptores para IL-1␤. Expresan moléculas asociadas
tos secretan factores catabólicos y anabólicos y proliferan. con la hipertrofia y la diferenciación terminal, como
Esta respuesta de reparación llevará a la diferenciación VEGF, factor de transcripción 2 relacionado con runt
aberrante de los osteoblastos, la formación de osteofitos y (RUNX2), MMP-13, colágeno X, factor inducible por
la diferenciación fibroblástica, induciendo fibrosis o rigi- hipoxia (HIF)-2␣, IL-8, etc. Son responsables de la pro-
dez articular. ducción de NO, y por lo tanto de IL-1␤, que degrada las
La tercera fase se caracteriza por la pérdida de cartílago, macromoléculas de la matriz, de la enzima de conver-
consecuencia del fracaso del intento de estabilización, del sión de IL-1␤ (caspasa 1) y del receptor IL-1 de tipo 1.
que son responsables el daño mecánico, la muerte celular La IL-1 sintetizada por condrocitos induce la expre-
y la reducción de la capacidad de síntesis de los condroci- sión de MMP, una desintegrina y metaloproteinasa
tos, con disminución de la respuesta anabólica. con motivos de tromboespondina (ADAMTS) y otros
La reactivación de la osificación endocondral ocurre en genes catabólicos. Estas citocinas degradarán la matriz
la unión entre el cartílago calcificado y el hueso subcon- pericelular e intercelular con un bucle de alteraciones
dral, lo que resulta en la duplicación o, a veces, en la que contribuyen a una progresión por un fenómeno

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Membrana
sinovial

Inflamación

MMP PGE2
IL-1, TNF-α, IL-6 IL-1, IL-6, TNF-α
PGE2, VEGF NO
Microcristales
Fragmentos osteocondrales
Lesiones
Hipertrofia/Mineralización
Cartílago ADAMTS-4,5 Grupos de condrocitos
NF-κB MMP-1,-3,13

MMP-3
MMP-13 Cristales
VEGF
Agrecano
IL1-β Colágeno II

RANKL

Línea de Angiogénesis
calcificación

Hueso esclerótico IL-6

Hueso subcondral
RANKL
IL-6
Osteoclasto VEGF
Hueso esponjoso
Osteoblasto

Figura 2. La patogenia de la artrosis puede considerarse esquemáticamente organizada en torno a tres bucles fisiopatológicos (o círculos
viciosos): «cartílago-cartílago», «hueso-cartílago» y «sinovial-cartílago». Las tensiones mecánicas anormales inducen lesiones cartilaginosas
que conducen a la activación de los condrocitos. Los condrocitos activados liberan localmente grandes cantidades de radicales libres,
metaloproteasas de matriz (colagenasas, agrecanasas, etc.) y citocinas. Entre estas citocinas, la interleucina (IL)-1 juega un papel esencial
en la activación del factor nuclear kappa B (NF-␬B). La IL-1 aumenta, de manera autocrina y paracrina, la producción por los condrocitos de
metaloproteasas matriciales y radicales libres responsables de la degradación de la matriz extracelular. Es el círculo vicioso intracartilaginoso.
Los condrocitos también se comunican con las células óseas subcondrales a través de mediadores como el ligando del activador del receptor
del factor nuclear kappa B (RANKL), que estimula la reabsorción ósea osteoclástica. El estrés mecánico también estimula a los osteoblastos
con la producción local de IL-6 y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF estimula la angiogénesis, mientras que
la IL-6, a través de canales y microfisuras, estimula los condrocitos superpuestos con producción de metaloproteinasas de la matriz. Es
el círculo vicioso «hueso subcondral-cartílago». El tercer ciclo patógeno involucra el cartílago y la membrana sinovial. Los fragmentos
osteocondrales, productos de degradación de la matriz de mediadores proinflamatorios, como prostaglandina (PG) E2 , óxido nítrico
(NO), citocinas, desencadenan la inflamación de la membrana sinovial y activan las células sinoviales con la producción de mediadores
catabólicos e inflamatorios que degradan directamente el cartílago o estimulan los condrocitos con la producción de factores catabólicos.
MMP: metaloproteasas de matriz; TNF-␣: factor de necrosis tumoral alfa; NO: óxido nítrico; ADAM: desintegrina y metaloproteinasa; TS:
módulo de trombospondina. Con autorización de [13] .

autosostenido. En las primeras fases de la artrosis, hay de la fricción superficial aumenta la apoptosis de los
una abundante síntesis de colágeno II, agrecano y condrocitos en las áreas intermedia y superficial del car-
colágeno X, normalmente ausente, producido por los tílago [15] . La muerte de los condrocitos se atribuye a la
condrocitos en la zona profunda, y una producción disminución de la proteína del grupo de alta movilidad
de factores anabólicos: TGF-␤, factor de crecimiento (HMGB)-2, la disminución de la autofagia, los derivados
de tipo insulina 1 (IGF-1), proteína morfogenética ósea reactivos del oxígeno y del nitrógeno. La concentración
(BMP), así como VEGF, que aumentará la vascularidad de condrocitos apoptóticos en el cartílago artrósico ha
de las capas profundas del cartílago articular, facilitando dado lugar a estimaciones muy diferentes: de menos
el transporte de las moléculas a través de los tejidos del 1% a alrededor del 20%. No parece que la apopto-
calcificados y hacia el cartílago articular y el hueso sub- sis excesiva sea el mecanismo patogénico esencial [8] (cf
condral. La expresión génica de Sox 9 se reduce bajo infra).
la influencia de citocinas proinflamatorias o del estrés
mecánico con producción de factores catabólicos. En Matriz extracelular
un modelo bovino de artrosis espontánea, el porcen- La pérdida de cartílago implica en primer lugar una
taje de células ciliadas en el cartílago degenerado y la modificación de la matriz a nivel molecular con aumento
longitud de los cilios aumentan con la gravedad de la del contenido de agua (probablemente debido a lesio-
artrosis [14] . nes proteolíticas en las fibrillas de colágeno), disminución
• Las zonas de apoptosis son las de depleción de PG y acu- de los PG y de la concentración de agrecano, reducción
mulación de residuos que conducen a la producción de la longitud de las cadenas de glucosaminoglucanos,
de pirofosfatos y a la precipitación de Ca. Diferentes mientras que la concentración de colágeno de tipo II per-
mecanismos moleculares pueden conducir a la apopto- manece invariable. La actividad de síntesis se incrementa
sis de los condrocitos, principalmente bajo la influencia inicialmente y la concentración de TGF-␤ es alta. Estos
del estrés mecánico. La calidad de la lubricación de las cambios aumentan la permeabilidad y hacen que la matriz
articulaciones también juega un papel, y el aumento sea más vulnerable a las tensiones mecánicas. Esto resulta

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en una rápida pérdida de PG sintetizados en una forma Hueso subcondral

juvenil y desorganización del colágeno con disminución
de la rigidez, la extensibilidad y la fuerza del cartílago. Tras El cartílago calcificado, separado del cartílago no calci-
este período de transición inicial en el que se incrementa ficado por la línea de calcificación por la que pasan las
la síntesis matricial, además de otras anomalías ya des- fibrillas de colágeno [2] , cubre el hueso subcondral [24] ,
critas se comprueba una disminución de la producción que a su vez está formado por una placa subcondral y un
de colágeno de tipo II y agrecano, un aumento relativo hueso trabecular subcondral. La placa ósea subcondral,
de los colágenos de tipos I, III, VI y X y una producción que es una capa delgada de hueso cortical compara-
de IL-1␤ que estimula la expresión de MMP que degra- ble al hueso cortical de otras localizaciones, se engrosa
dan los elementos de la matriz pericelular e intercelular secundariamente en la artrosis. Su porosidad es menor
con un bucle de alteraciones que contribuye a una pro- que la del hueso esponjoso trabecular subcondral, pero
gresión por un proceso autosostenido [16] . Los inhibidores los canales establecen una conexión directa con el car-
tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) que inhiben par- tílago. El número y distribución de los canales depende
cialmente las MMP y ADAMTS se reducen en la artrosis, lo de la edad y de la amplitud de las fuerzas de compresión
que resulta en un aumento del catabolismo. La degrada- transmitidas. Se concentran preferentemente en zonas
ción de los colágenos de tipos IX y XI y de otras moléculas sometidas a tensiones excesivas. Los vasos y nervios arte-
que pueden desestabilizar la organización de las fibrillas riales y venosos penetran a través de estos canales y envían
del colágeno de tipo II y permitir la expansión del agre- pequeñas ramas al cartílago calcificado, que es permea-
cano y el aumento del contenido de agua son también ble a pequeñas moléculas y cubre el hueso subcondral. El
factores de degradación de la matriz. hueso subcondral artrósico está altamente vascularizado.
La alfa-2-glucoproteína 1 rica en leucina (LRG1) se incre-
menta en el hueso subcondral y en el cartílago articular
Ligamentos y meniscos artrósico. En un modelo experimental, la LRG1 promueve
la angiogénesis y la migración de las células madre mesen-
Los modificaciones meniscales y ligamentosas, las rup- quimatosas y parece contribuir a la formación de hueso
turas del ligamento cruzado anterior, son un hecho aberrante en el hueso subcondral. Es inducida por el TNF-
común en la artrosis, a la que a menudo preceden. La ␣, y no por la IL-1␤, IL-6 o IL-17 [25] . El cartílago articular
patología de ligamentos y meniscos muestra lesiones com- y el hueso subcondral constituyen una unidad funcional
parables a las del cartílago: células en racimos, ruptura de compleja: la unión osteocondral es zona de intercambios
la matriz, fibrilación, calcificación, muerte celular. Tam- y la transferencia de sustancias se pueden realizar a tra-
bién hay un aumento de la penetración vascular y de vés de los canales que los conectan. En la artrosis, estos
la densidad nerviosa en el menisco, lo que probable- intercambios constituyen un bucle osteocartilaginoso.
mente cause dolor. Para los ligamentos cruzados existe Las quimiocinas, citocinas y proteasas secretadas por los
una correlación entre las lesiones radiológicas y la patolo- condrocitos alteran las capacidades bioquímicas y funcio-
gía del ligamento cruzado anterior. La cirugía no preserva nales de los osteoblastos del hueso subcondral. La IL-6, por
la evolución hacia la artrosis, que depende sobre todo ejemplo, con otras citocinas como la IL-1␤, puede indu-
de las lesiones asociadas a la ruptura [17] , y la reparación cir un fenotipo esclerótico en los osteoblastos, y el gen
quirúrgica del ligamento cruzado anterior no restaura per- ADAMTS-5 inactivado en ratones tiene un efecto protec-
fectamente la función mecánica. No parece haber una tor sobre el hueso subcondral. Se han detectado mayores
diferencia clara a los 2 y 5 años entre los resultados del concentraciones de IGF-1, TGF-␤ y PGE2 en cartílagos
tratamiento conservador (sólo rehabilitación) y los de la degenerados. La esfingosina 1-fosfato (S1P) presente en
reconstrucción quirúrgica con rehabilitación [18] . el líquido sinovial artrósico parece estar implicada en
Las meniscectomías y fisuras meniscales están asocia- la regulación de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y el VEGF
das a la gonartrosis y su progresión [19, 20] , pero según un (implicado en la formación de los osteofitos), así como en
estudio de resonancia magnética (RM) [21] , más que los la producción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS),
aspectos de fisuras intrameniscales, son las deformaciones MMP-13 y ADAMTS-4 por los condrocitos del cartílago
morfológicas, los aspectos de extrusiones y de maceración portadores del receptor S1P. También se sabe que los
los que se asocian con la gravedad y la progresión. La condrocitos alterados secretan mayores cantidades de fac-
hiperlaxitud articular (varo/valgo de rodilla), común en tores inductores de la osteoclastogénesis y del ligando del
los ancianos, también puede ocurrir. receptor activador de NF-␬B (RANKL), así como de los
Las calcificaciones meniscales son frecuentes (CPP osteoblastos que son la fuente principal, por lo que pue-
dihidratado e hidroxiapatita), y en el líquido de las arti- den contribuir a la osteoclastogénesis observada durante
culaciones artrósicas no es infrecuente la presencia de la progresión de la artrosis [26] .
cristales. Podrían ser responsables de una respuesta inmu- De manera similar, muchos factores óseos subcon-
nitaria estimulando los receptores de tipo Toll (TLR) de drales están involucrados en la remodelación tisular, la
los condrocitos y las células sinoviales y la producción modulación, el catabolismo del cartílago y la esclero-
de mediadores inflamatorios. Los cristales de hidroxia- sis subcondral, uno de los principales elementos de la
patita son responsables de la producción de IL-1 e IL-18 artrosis. Presentan particular interés los osteoblastos mor-
mediante la activación del inflamasoma NLRP-3 (receptor fológicamente distintos: pequeños y alargados en los
tipo Nod con dominio Pyrin) (cf infra). pacientes con artrosis con diferencias metabólicas. Un
La expresión génica en las lesiones meniscales varía aumento en la producción de MMP-2 por los osteoblastos
según el sexo, el tipo de lesión y la edad. En menores del hueso subcondral puede ser responsable de la degrada-
de 40 años, la expresión de las enzimas de degradación ción de los PG del cartílago. Se detecta un aumento en la
es mayor, y la presencia de una ruptura meniscal y/o expresión del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
una lesión del ligamento cruzado anterior aumenta la inductor de colagenasa 3 y MMP-13 en osteoblastos del
expresión de citocinas como IL-1␤, TNF-␣, proteasas como hueso subcondral. Producido por osteoblastos y no por
MMP-1, MMP-9, MMP-13, agrecanasas como ADAMTS-4 condrocitos, induce la síntesis de MMP-13 por condroci-
y 5, y quimiocinas, en particular la quimiocina (motivo tos artrósicos, lo que explica su presencia preferencial en
C-C) ligando 3 (CCL3) y la quimiocina ligando 1 similar la capa profunda del cartílago artrósico [6] .
a 3 de quimiocina (CCL3L1), así como el factor nuclear Durante la progresión de la artrosis, el hueso subcon-
kappa B 2 (NF-␬B2) [22] . En ancianos, los genes asociados dral tiene un recambio multiplicado por 20. Los explantes
a la síntesis de la matriz extracelular están deprimidos, de hueso subcondral artrósico secretan concentracio-
mientras que los asociados a la inflamación, la respuesta nes elevadas de fosfatasa alcalina (FA), osteopontina,
inmunitaria y la proliferación celular son estimulados [23] . IL-6, IL-8, activador del plasminógeno urocinasa (uPA),

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prostaglandinas, IGF-1, ácido ribonucleico mensajero VEGF por osteoblastos en las zonas escleróticas del hueso
(ARNm), osteocalcina, colágeno de tipo 1, factores de cre- subcondral artrítico. En los cocultivos, los condrocitos
cimiento: IGF-1, IGF-2, TGF-␤, así como las catepsinas B, cultivados con osteoblastos de zonas esclerosadas tienen
K y L, y MMP-2 y 9. El aumento de la actividad anabólica una producción reducida de agrecano, glucosaminoglu-
de los osteoblastos del hueso subcondral está relacio- cano, colágeno II y una mayor producción de MMP-3
nado con la formación de los osteofitos. Sin embargo, y 13 [36] . Por lo tanto, existen muchos argumentos a
no está necesariamente acompañado de una mineraliza- favor de las interacciones entre el cartílago articular y el
ción equivalente, y el osteoide es abundante en el hueso hueso subcondral. Probablemente exista un diálogo per-
subcondral, tanto en la placa cortical como en el hueso manente entre el hueso subcondral y el cartílago a través
trabecular [26] . Este aumento del osteoide puede ser el de moléculas proinflamatorias y prodegradativas, facto-
resultado, entre otras cosas, de una disminución en el res de crecimiento y MMP, que se difunden al cartílago a
número de receptores de los osteoblastos para la parathor- través de los canales que conectan los dos compartimen-
mona (PTH) y una acumulación de IGF-1 libre. Reduce el tos. Algunos factores están involucrados tanto en el hueso
módulo elástico y aumenta la rigidez estructural. subcondral como en el cartílago y, de hecho, algunos
El TGF-␤, presente en gran cantidad en el hueso subcon- factores transcripcionales realizan funciones en ambos
dral artrósico, es capaz de inducir la síntesis de MMP-13 tejidos. El factor transcripcional conocido como factor de
por los condrocitos y los osteoblastos y ser responsable unión al núcleo (CBF)-␣1, por ejemplo, está implicado en
del aumento de su concentración en las capas interme- la diferenciación osteoblástica y en la maduración de los
dias y profundas del cartílago artrósico. La homeostasis condrocitos. El CBF-␤ es esencial para mantener el gro-
del hueso subcondral implica un equilibrio entre la sor cortical, estabilizando RUNX2 en los osteoblastos, y
reabsorción ósea, mediada por la vía de señalización para diferenciar los condrocitos estabilizando las proteí-
RANK/RANKL que activa el factor de transcripción NF- nas RUNX2 y RUNX3 en el cartílago [8] . Findlay y Kuliwaba
␬B con inducción de la expresión de IL-1␤, IL-6, PGE2 , en 2016 [32] realizaron una revisión de los mecanismos de
y la formación ósea, controlada por la osteoprotegerina intercambio a nivel celular e in vivo.
(OPG), un receptor soluble producido por los osteoblas-
tos cuya unión a RANKL provoca la diferenciación de los
osteoclastos. En la artrosis, la homeostasis es destruida y la Osteofito (o condroosteofito)
vía de señalización OPG/RANK/RANKL se interrumpe [27] .
Las propiedades estructurales y funcionales del hueso Es un hueso nuevo formado por un proceso de osifica-
periarticular en la artrosis son el resultado de la adaptación ción endocondral probablemente debido a la producción
dinámica a cargas previamente aplicadas, con variación local de factores de crecimiento [37] y en particular BMP-
en el volumen y la densidad del hueso subcondral, bajo la 2 por los condrocitos [38] . Los factores mecánicos no son
acción de sustancias producidas localmente por los osteo- indispensables para el inicio de la formación de osteofitos,
blastos como MMP-1, MMP-13, capaces de degradar el pero es probable que participen en el proceso. Los osteo-
hueso y el cartílago, así como PGE2 e IL-6, que según fitos se desarrollan en las articulaciones afectadas, pero
sus concentraciones parecen diferenciar dos subgrupos de pueden producirse sin lesiones mayores.
osteoblastos subcondrales [28] . La intervención del estrés El hecho inicial es una proliferación de células madre
mecánico en la producción de PGE2 e IL-6 por el osteo- mesenquimatosas desde el periostio a la periferia de la
blasto, la estimulación de la expresión génica de MMP-2 articulación con diferenciación en condrocitos y osifica-
y la síntesis de MMP-3 y MMP-13 se han observado en un ción endocondral. Las células que pertenecen a la estirpe
modelo experimental [29] . La remodelación ósea local tam- sinovial pueden contribuir. El factor PAR2 por medio de
bién puede ser el resultado de cargas repetitivas excesivas los condrocitos está involucrado en el desarrollo de los
que crean microlesiones, microfisuras en áreas específi- osteofitos, como lo muestran Huesa et al (2016) [33] en
cas y podría ser la explicación de la esclerosis subcondral. un modelo de ratones meniscectomizados. Los osteofitos
La RM detecta lesiones de la médula ósea denominadas humanos en desarrollo contienen fibroblastos y precon-
«edema óseo» de patología variable, que suele ser normal, drocitos mesenquimatosos, el osteofito maduro de los
a veces necrosis grasa (11%), a veces trabéculas anorma- condrocitos hipertróficos y osteoblastos. Los tejidos pre-
les (8%), a veces fibrosis (4%) o edema (4%), casi siempre cartilaginosos iniciales expresan los colágenos de tipo
localizadas en áreas de denudación del cartílago [30] . Se I y II. Las áreas del cartílago de los osteofitos contie-
asocian a la duplicación de la línea de calcificación y al nen colágeno de tipo II de tipo fetal. Los precondrocitos
aumento de la vascularización y el dolor, y son predictivas mesenquimatosos expresan ARNm de procolágeno II A y
de la progresión de un pinzamiento articular [31] . Pueden los condrocitos maduros expresan ARNm de procolágeno
observarse tanto en las imágenes T1 y T2 como en las T2 de tipo II B. Las áreas fibrocartilaginosas expresan colá-
solamente [32] . Su mecanismo involucra a RANKL y VEGF. geno de tipo II y colágeno de tipo III. El colágeno de tipo
Rara vez regresan. I se expresa en el hueso y en la zona fibrosa de los osteofi-
Los modificaciones en el hueso subcondral, presentes tos. Los condrocitos hipertróficos que expresan colágeno
antes de que el cartílago se vea afectado, son de aparien- de tipo X están presentes en áreas de osificación endocon-
cia osteoporótica y se cree que están relacionados con dral. El proceso de formación puede ser rápido. El TGF-␤,
un defecto en la transmisión de la carga a través de la la BMP-2 y la BMP-9 juegan un papel directo, como lo
placa cortical engrosada. Según Huesa et al, 2016 [33] , las demuestran los experimentos con inyección directa en
modificaciones óseas están mediadas por la intervención la articulación o con bloqueo selectivo de sus vías de
del receptor 2 activado por proteasa (PAR2) y preceden a señalización, que inhibe la formación osteofítica. El IGF-
la lesión cartilaginosa, de la que no son necesariamente 1 y el receptor IGF-1 de tipo 1, el receptor del factor de
responsables. Se trata de la esclerostina y de la vía Wnt/␤- crecimiento de fibroblastos (FGF)-3, la proteína relacio-
catenina [34] . La esclerostina, un potente inhibidor de nada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y su receptor
la vía Wnt, contribuye a la regulación de la formación también están involucrados. Las adipocinas (adiponec-
ósea. Su expresión es alta en los osteoblastos artrósicos, tina, visfatina) también se encuentran en los osteofitos
y se correlaciona con altas concentraciones de TGF-␤ de manera precoz y tardía y, por lo tanto, parecen interve-
y bajas concentraciones de sirtuina 1 (Sirt1). También nir en su desarrollo [39] , así como las alarminas S100A8/A9
se encuentran quistes óseos frecuentes en áreas de gran producidas por los macrófagos sinoviales [40] , que intervie-
destrucción cartilaginosa y fenómenos vasculares: ate- nen en la formación y el crecimiento de los osteofitos y
rosclerosis, neoangiogénesis en la unión cartílago-hueso en la producción y activación de las MMP [41] . La vía Wnt
subcondral, aumento de fenómenos de trombosis y de podría regular la formación de osteofitos, y su bloqueo por
isquemia regional [35] , y aumento de la producción de Dkk-1 reduce la formación osteofítica [42] . La ubicación de

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los osteofitos en áreas articulares donde la carga es alta es de quimiocinas (IL-8, CCL5), citocinas (IL-1, IL-6, TNF),
un argumento para creer que contribuyen a la estabilidad NO, PGE2 y mediadores proangiogénicos como el VEGF,
de la articulación. puede estar desencadenada por productos de degrada-
ción del cartílago con muchos ligandos como tenascina,
fibronectina, fragmentos de ácido hialurónico (patrones
Sinovial moleculares asociados al daño [DAMP]).
Un engrosamiento sinovial y/o un derrame se detec- La vía canónica de NF-␬B interviene en la regulación
tan con frecuencia por ecografía y/o RM con gadolinio y ascendente de la expresión de quimiocinas (IL-8, CCL5),
son precursores de lesiones radiológicas [43] . La sinovial a citocinas (RANKL, IL-1␤, IL-6, TNF-␣), COX-2 y VEGF [27] .
menudo incluye hiperplasia de las vellosidades, fibrosis, La sinovitis también puede ser el resultado de la activa-
residuos, así como hiperemia con infiltrados inflamato- ción del complemento por la fibromodulina (vía clásica) y
rios de linfocitos (T, B, macrófagos), difusos o en agregados la proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP)
perivasculares, generalmente de bajo grado, a veces pre- (vía alterna). Estas anomalías proporcionan argumentos
sentes en las primeras etapas de la enfermedad, quizá más para una intervención disinmunitaria en la artrosis (cf
frecuentes en las etapas avanzadas, o después de lesio- infra).
nes que pueden aumentar el riesgo de artrosis. Existe una La sinovitis también puede estar relacionada con la
relación entre sinovitis y manifestaciones clínicas y disca- presencia de microcristales (uratos, fosfato de calcio
pacidad, y la progresión de la enfermedad. básico [BCP], CPP) capaces de activar el inflamasoma con
Los macrófagos M1 (productores principalmente de la producción de IL-1 (cf infra).
citocinas proinflamatorias) y M2 (productores de factores Las interacciones sinovial-condrocitos son esenciales en
antiinflamatorios) están presentes en la sinovial artrósica, el mecanismo patogénico de la artrosis, y constituyen un
y los macrófagos CD68, que pueden representar hasta el círculo vicioso responsable de la progresión de las lesiones
90% de los macrófagos, parecen desempeñar un papel estructurales (bucle sinovial-cartílago).
importante. Los macrófagos son menos numerosos en
la artrosis que en la artritis reumatoide, pero son res-
ponsables de la producción de citocinas inflamatorias Músculo
IL-6, IL-8, MMP- 1, MMP-3, MMP-9, TNF-␣ e IL-1. Los
La debilidad muscular y la atrofia pueden ser conse-
macrófagos M1 son responsables de la producción de cito-
cuencias de una artrosis. Por el contrario, el riesgo de
cinas inflamatorias, en parte a través de la producción
artrosis en la rodilla puede estar parcialmente relacionado
de R-espondina-2 (Rspo2) en el modelo experimental de
con un déficit muscular, al menos en algunos estudios [49] .
artrosis con colagenasa [44] .
El músculo de las personas artrósicas presenta altas con-
Los macrófagos diferenciados por el factor estimulante
centraciones de IL-6 y cinasas inflamatorias, en particular
de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) pro-
transductores de señales y activadores de transcripción
ducen en cultivo las alarminas S100A8 y S100A9. Las
(STAT-3), NF-␬B y cinasa c-Jun N-terminal (JNK)-1, así
alarminas S100A9 están implicadas en la producción de
como un aumento de la expresión de los genes que codi-
citocinas inflamatorias y activan la señalización Wnt en
fican MCP-1, TNF-␣ y el supresor de la señalización de
la sinovial artrósica [45] .
citocinas 3 (SOCS-3) en combinación con una reducción
La sinovial artrósica contiene más células Th1 que Th2
de fuerza [50] . Parece que la respuesta inflamatoria en la
y es el sitio de una sobreexpresión de mediadores proin-
artrosis es uno de los factores del déficit muscular y tam-
flamatorios, tanto en la artrosis precoz como en la artrosis
bién afecta a los elementos tisulares a distancia de la
tardía, con altas concentraciones de IL-1, IL-6, TNF, IL-2
articulación. En un modelo experimental, después de la
e IFN-␥, así como IL-17, IL-22 en las zonas inflamatorias
meniscectomía, el estrés oxidativo tiene un efecto induc-
de la sinovial [46] , producidos por las células sinoviales, en
tor muy precoz sobre la disfunción muscular [51] .
particular por fragmentos de cartílago que actúan como
cuerpos extraños. Estos mediadores producidos por la
sinovial se difunden en el cartílago a través del líquido Grasa intraarticular
sinovial donde están presentes en concentraciones altas,
activan los condrocitos de la capa superficial del cartílago, La estructura más estudiada es la bolsa infrarrotuliana
con síntesis de MMP y degradación del cartílago, y aumen- (bolsa de Hoffa) [52] . Es una forma particular de tejido
tan la apoptosis. También pueden inducir angiogénesis adiposo en estrecho contacto con la sinovial y el cartí-
sinovial, aumentar la síntesis de citocinas inflamatorias y lago de la rodilla. En la artrosis está infiltrada por células
de MMP por las propias células sinoviales, con perpetua- inmunitarias, adipocitos, macrófagos, etc. Contiene fibras
ción de la degradación del cartílago. nerviosas nociceptivas capaces de mantener la inflama-
La IL-1␤ y el TNF-␣, que son los más estudiados, proba- ción mediante la liberación de sustancia P. Los elementos
blemente supriman la síntesis de la matriz del cartílago, celulares, adipocitos, macrófagos y células T, producen
aumentan su catabolismo y, en el hueso, conducen a y secretan adipocinas, citocinas, quimiocinas y factores
un proceso de osteoclastogénesis por estimulación de los de crecimiento capaces de aumentar la producción de
macrófagos y a osteopenia. citocinas proinflamatorias y MMP, que pueden afectar la
La IL-15 y la IL-17, que intervienen en los mecanis- sinovial y el cartílago con inhibición de la síntesis de
mos patogénicos de la artrosis, también están presentes proteínas de la matriz. También se producen mediadores
en la articulación artrósica en concentraciones altas, así anabólicos/antiinflamatorios beneficiosos como FGF-2,
como muchas otras quimiocinas, como CCL19 y su recep- IL-4 o IL-10, con una mayoría de macrófagos antiinfla-
tor CCR7, la proteína 1 quimiotáctica de los monocitos matorios (CD206) en las formas avanzadas [53] . Se ha
(MCP-1), que se asocian a las manifestaciones clínicas. establecido una correlación negativa con la artrosis de
Los mastocitos también están presentes en el tejido rodilla, lo que hasta cierto punto sugiere un papel regula-
sinovial artrósico en una concentración relativamente dor.
alta que corresponde a las lesiones estructurales. Tienen Otras formaciones parecían estar afectadas, en particu-
una pequeña producción de IL-17 A [47] comparable a la de lar la bolsa suprarrotuliana y la bolsa de grasa en el fondo
la artritis reumatoide, con inducción de citocinas proin- del acetábulo [54] . Todas tienen un fenotipo común: per-
flamatorias [44] . fil menos adipógeno que el tejido graso periférico, más
El desencadenamiento de la sinovitis puede deberse a la fibroso, características inflamatorias.
activación de TLR, en particular TLR-4, del que depende Estas estructuras parecen desempeñar un papel deleté-
el efecto catabólico sobre los condrocitos de las alarmi- reo en la artrosis debido a su fenotipo inflamatorio y a su
nas S100A8 y S100A9 [48] . Esta activación con producción estrecha interacción con la sinovial.

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Vasos y nervios comparadas con las de la artritis reumatoide, los masto-

citos están presentes en concentraciones comparables o
Las microfisuras producidas por la tensión mecánica y incluso más altas. Los mastocitos activados son un grupo
los poros en el hueso subcondral son conductos para la heterogéneo que puede subdividirse en función de si con-
invasión vascular del cartílago calcificado y la difusión de tienen triptasa sola (aumentada en la artrosis) o triptasa
pequeñas moléculas. y quimasa (ambas aumentadas en la artritis reumatoide).
La angiogénesis mediada por el TGF-␤, uno de los pri- También están presentes los linfocitos citolíticos espon-
meros hechos de la artrosis, es seguida por la invasión táneos (NK) y las células dendríticas. Se han detectado
vascular y nerviosa de la unión osteocondral con sustitu- marcadores moleculares de células dendríticas sinoviales
ción de la médula ósea por tejido fibrovascular y expresión en un modelo postraumático de artrosis del conejo en las
del VEGF y del factor de crecimiento nervioso (NGF), primeras etapas después de la cirugía, lo que sugiere su
aumento de la actividad osteoclástica, infiltración de célu- participación precoz.
las inflamatorias y proliferación de células endoteliales. Los mediadores inflamatorios están presentes en el
En modelos experimentales de artrosis, se observan líquido sinovial artrósico, así como muchas proteínas,
modificaciones precoces en la vascularización de la sino- algunas de las cuales son de origen plasmático [62] , como
vial y del hueso subcondral bajo la influencia de factores el suero amiloide A, constituyentes del colágeno, PG,
angiogénicos predominantes y también de factores anti- complemento y calcio (CPP e hidroxiapatita). Los autoan-
angiogénicos, así como en la inervación con aumento de ticuerpos contra el cartílago, también presentes, pueden
la expresión de NGF y crecimiento de nervios sensitivos. contribuir a la degradación del cartílago. La presencia de
Los dos fenómenos están relacionados con vías comunes altas concentraciones de CD14 soluble en el líquido sino-
que implican factores proangiogénicos como el VEGF, el vial en etapas precoces y tardías de la artrosis indica una
NGF y neuropéptidos, en particular la sustancia P, el factor intervención de la inmunidad innata [63] .
liberador de corticotropina (CRF), la urocortina y el pép-
tido intestinal vasoactivo (VIP). En los seres humanos, en
el menisco, el hueso subcondral y el cartílago, el aumento
de la vascularización y de la inervación sensitiva es fuente Inmunidad innata
potencial de dolor e inflamación. El sistema inmunitario innato [64] reconoce a los patóge-
nos a través de receptores de reconocimiento de patrones
 Artrosis: enfermedad (PRR), que comprenden múltiples familias de receptores
responsables de una primera línea de defensa antimicro-
inflamatoria y disinmunitaria biana. En el líquido sinovial artrósico existen DAMP que
se pueden clasificar en cuatro clases: productos de degra-
La artrosis ha sido considerada durante mucho tiempo dación de la matriz extracelular (biglucanos, fibronectina,
como la consecuencia de un proceso de sobrecarga, pero ácido hialurónico de bajo peso molecular, tenascina C),
esta idea ha cambiado con el descubrimiento de la impli- proteínas plasmáticas (␣1 y ␣2-microglobulina, fibrinó-
cación de muchos mediadores como las citocinas, las geno, proteína de unión de la vitamina D [VDBP]),
prostaglandinas y las MMP. Las concentraciones de pro- alarminas intracelulares de células alteradas o necróticas
teína C reactiva (CRP) ultrasensible predicen el desarrollo (HMGB1, S100A8 y S100A9) y microcristales del cartí-
y la progresión de la artrosis y pueden ser consistentes lago como fosfato de calcio básico, CPP dihidratado, ácido
con una inflamación sinovial de bajo grado, aunque la úrico. Están involucrados en la activación sinovial y la
explicación es controvertida en cuanto a su papel cau- destrucción del cartílago. Los DAMP interactúan con los
sal o accesorio en un proceso ampliamente degradativo y receptores PRR, de los cuales los más importantes son TLR-
mecánico. El papel de la sinovitis y del hueso subcondral 2 y 4 [62] , y con los receptores de productos finales de
también parecía importante [55, 56] . glucosilación avanzada (RAGE) para inducir una respuesta
celular inflamatoria que involucra NF-␬B. Se encontró que
TLR-2 y 4 estaban sobreexpresados en el cartílago artró-
Inflamación sinovial sico en las lesiones [65] . El líquido sinovial de los pacientes
La tumefacción de las articulaciones con engrosa- con lesiones artrósicas precoces del cartílago muestra una
miento sinovial y/o derrame es parte de la sintomatología mayor respuesta fibroblástica a los ligandos TLR-2 y TLR-4
de la artrosis, y la posibilidad de accesos dolorosos, a de los sinoviocitos. La activación de TLR-4 por fragmentos
veces nocturnos, puede permitir una conexión con la de hialuronano parece estar involucrada [66] . Estos factores
artropatía inflamatoria. La inflamación sinovial se aso- pueden inducir respuestas catabólicas en los condrocitos
cia con dolor y/o evolución estructural [48, 55, 57, 58] . El y/o reacciones inflamatorias en los sinoviocitos.
engrosamiento sinovial puede ser detectado por RM con El aumento de las concentraciones de IL-15 se observa
inyección de gadolinio [58] , ecografía o incluso artroscopia. en el líquido sinovial de la gonartrosis incipiente en com-
Se ha observado tejido comparable a un pannus altamente paración con la gonartrosis avanzada, con un número
vascularizado en la rodilla, susceptible de producir IL-1 de CD8 sinovial correlacionado con la concentración de
y MMP [59] , pero en la artrosis los infiltrados inflamato- MMP-1 [67] .
rios son generalmente limitados. Sin embargo, la sinovitis CD14 es una proteína multifuncional y un correceptor
suele preceder a las lesiones radiológicas, y la infiltración de varios TLR presentes de forma soluble en grandes can-
celular, como la sobreexpresión de mediadores inflamato- tidades en el suero en las artrosis precoces y avanzadas. Es
rios, es precoz. un mediador de la inmunidad innata, pero su papel en el
Muchos tipos de células generalmente implicadas en inicio y la progresión de la artrosis está por definir [63] .
los procesos inmunológicos intervienen en la sinovitis Wang et al [68] le atribuyen al complemento un papel
mediante la infiltración de macrófagos, células B activa- central, con una expresión y activación anormalmente
das y linfocitos T, sobre todo CD3+, CD4+ y CD8+. Los alta de la vía clásica, la vía alterna y los componentes del
macrófagos pueden ser activados de diferentes maneras, complejo de ataque de membrana (MAC) en humanos en
en particular por los DAMP y el complemento. Produ- el líquido sinovial artrósico. El complemento puede ser
cen IL-1␤, pro-MMP y linfotoxina. En los ratones, en el activado por varios factores, incluyendo: COMP, fibromo-
modelo de la artrosis con colagenasa, los macrófagos sino- dulina, colágeno, lectina, agrecano, por la vía directa o
viales juegan un papel importante en la producción de por la vía alternativa.
MMP [60] . También están involucrados en la formación de La COMP [69] , que forma parte de la familia de la trom-
osteofitos [61] y en la producción de TGF-␤. Mientras que bospondina, es abundante en el cartílago articular [2] y
las concentraciones de macrófagos y de células T son bajas se detectó en el líquido sinovial de la rodilla artrósica

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al mismo tiempo que el C3. Es un activador de la vía con la conversión de las tensiones articulares mecáni-
alternativa del complemento y un interesante marcador cas (estiramiento, compresión, cizallamiento, presión)
pronóstico de la enfermedad artrósica. La acción del com- en señales intracelulares activadas en las células por
plemento puede prevenirse con la carboxipeptidasa B, que mecanorreceptores de superficie (canales iónicos, inte-
inhibe activadores del sistema del complemento. grinas). En caso de tensiones anormales, estas señales
pueden llevar a la sobreexpresión por los osteoblastos
subcondrales de mediadores inflamatorios como prosta-
Mediadores inflamatorios glandinas, quimiocinas [76] y, en general, genes implicados
Varios marcadores pronósticos tienen concentraciones en la remodelación ósea, la formación ósea y la angio-
séricas más altas en el paciente artrósico [69] y en la artrosis génesis. Los mediadores inflamatorios, inducidos por las
sintomática de rodilla. En un subgrupo de pacientes con lesiones del cartílago y el estrés oxidativo, comprome-
dolor y mayor riesgo de progresión, los leucocitos peri- ten la viabilidad de los condrocitos y los reprograman
féricos se muestran activados con expresión de IL-1␤ [70] . hacia la diferenciación hipertrófica y las respuestas
Muchas quimiocinas y receptores de quimiocinas están proinflamatorias y procatabólicas. La conversión señal
presentes en el líquido sinovial, y también son expre- mecánica-mediadores de la inflamación está mediada por
sados por los condrocitos, en particular IL-8, CXCL12, la activación de vías de señalización con intervención
que participa en la producción de MMP-13. Así como junto a las vías convencionales como NF-␬B y la pro-
CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CCR6, CCL2 (MCP-1) teína cinasa activada por mitógenos (MAPK), la vía de
y su receptor CCR2. Lo mismo que CCL3 (proteína infla- transcripción del factor inducible de la hipoxia (HIF)-2␣
matoria de macrófagos [MIP] 1␣), CCL4 (MIP 1␤), CCL5 y la vía de transcripción dependiente de Zn2 + mediada
(regulado en la activación, células T normales expresa- por el transportador de cinc ZIP8 que está aumentado
das y secretadas [RANTES]), CCL19 y 21 y su receptor en el cartílago artrósico [23] . También se han identificado
común CCR7. El CCL19 y su receptor CCR7 se expresan factores permisivos en la reprogramación procatabólica
en una etapa precoz en la sinovial [71, 72] . Estas quimioci- de los condrocitos artrósicos por mediadores inflamato-
nas pueden estar implicadas en la activación de las vías rios, en particular anomalías en la función mitocondrial
catabólicas, la hipertrofia de condrocitos y, en general, en y disminución de actividad de la serina/treonina cinasa,
los mecanismos patogénicos. En la actualidad también se AMPK (proteína cinasa activada por monofosfato de ade-
hace mucho hincapié en el papel de las adipocinas, que nosina [AMP]) y Sirt1, que son reguladores de la energía.
podría ser importante (cf infra). Así, la artrosis podría ini- Estos factores interactúan con las respuestas inflamatorias
ciarse y/o agravarse por la presencia de inflamación de moleculares y los mecanismos de proteostasis que nor-
bajo grado, sistémica, con la intervención de mediadores malmente resuelven el estrés celular, como la respuesta
inflamatorios circulantes. de proteína desplegada (UPR) y la autofagia [77] .

Edad Síndrome metabólico

El síndrome metabólico es uno de los principales
La edad, el principal factor de riesgo de la artrosis, se factores de riesgo para la artrosis. La inflamación metabó-
acompaña de inflamación tanto sistémica como local. La lica [78] , al estar presente durante el síndrome metabólico,
inflamación sistémica puede originarse en el tejido adi- desempeña un papel importante en la patogenia de la
poso con un aumento de la producción de citocinas, como artrosis, causa de estrés oxidativo e inflamación que con-
la IL-6, que tiene una fuerte asociación con la edad, y el ducirá a la disfunción celular. La obesidad abdominal
TNF-␣. Localmente, los condrocitos, las células menisca- crónica, con sus anomalías lipídicas y glucídicas, se asocia
les y la almohadilla grasa infrarrotuliana son fuentes de a un estado inflamatorio de bajo grado con concentracio-
mediadores inflamatorios cuya producción incrementada nes elevadas de citocinas, componentes inflamatorios de
con la edad contribuye a la artrosis. Un vínculo entre la la fase aguda (complemento, CRP) y otros mediadores. Los
edad y la inflamación podría ser también la reducción por adipocitos, como los macrófagos, sintetizan citocinas pro-
la inflamación de la eliminación de las proteínas oxida- catabólicas como IL-6, IL-1 y TNF-␣, asociadas a la pérdida
das, con el corolario de aumentar la concentración celular de cartílago, antiinflamatorias como IL-4, IL-10, IL-13, y
de los derivados reactivos del oxígeno que contribuyen al adipocinas como la leptina y la resistina, que son proca-
estrés oxidativo. Sin embargo, el estrés oxidativo es un tabólicas y pueden causar degradación articular, así como
factor de senescencia celular, en particular de los condro- la adiponectina que es protectora. La hipertrigliceridemia
citos con envejecimiento de secreción (fenotipo secretor y la hipercolesterolemia se asocian con modificaciones
asociado a senescencia [SASP]) que afecta a varios media- artrósicas, y el colesterol de lipoproteína de alta densidad
dores inflamatorios y prodegradativos [73] . La producción (HDL) con una reducción del riesgo. La hiperglucemia se
de MMP-13 por los condrocitos después de la estimulación asocia con un estado inflamatorio de bajo grado y es per-
por parte de la IL-1␤ aumenta con la edad, al igual que judicial para el cartílago a través de los AGE y el estrés
la producción de IL-1␤ por el linfocito no estimulado, lo oxidativo.
que sugiere que los condrocitos que envejecen adquieren
este fenotipo [2, 74] . Los productos finales de glucosila-
ción avanzada (AGE) producidos en tejidos envejecidos, Otros factores
capaces de debilitar el cartílago al alterar sus propieda- El NO y las ROS están elevados en la artrosis y pueden
des mecánicas, pueden desencadenar la activación de los ser inducidos por la IL-1. El TNF parece estar implicado
condrocitos al unirse a los receptores específicos RAGE, en la progresión de la artrosis en la diabetes de tipo 2,
un proceso que puede conducir a la sobreproducción de mientras que la insulina parece tener un efecto antiin-
citocinas proinflamatorias y MMP [75] . El aumento bien flamatorio a nivel sinovial [79] . No parece haber ninguna
establecido del riesgo de artrosis después de la menopau- evidencia de nexos entre alelos de susceptibilidad a la
sia también apunta necesariamente a una intervención artrosis y genes de la inflamación, pero la epigenética
de los estrógenos conocidos por inhibir la expresión de la separa dos grupos de artrósicos con y sin intervención
secreción de citocinas proinflamatorias como la IL-1 [55] . activa de genes en relación con la inflamación [80] . La
acetilación/desacetilación de histonas modula los genes
del catabolismo del cartílago, en particular la producción
Factores mecánicos de MMP en respuesta a la IL-1. Entre las funciones de
También son fuentes de inflamación. La intervención los micro-ARN (ARNmi) está también la inhibición de
de los mecanorreceptores en la articulación es evidente ADAMTS, COX-2 e iNOS (cf infra).

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 Artrosis: enfermedad el cobayo, este engrosamiento está asociado con la sus-

ceptibilidad a la osteoartritis. Es posible que intervenga
del estrés mecánico el fenotipo de los osteoblastos y se ha demostrado que la
compresión cíclica de osteoblastos aislados de las zonas
Es la explicación patogénica más antigua de la artrosis no escleróticas del hueso subcondral revela un fenotipo
primaria que resultaría de las tensiones de carga, cizalla- inflamatorio similar al de los osteoblastos de las zonas
miento y estiramiento responsables de microtraumatismo escleróticas artrósicas [83] .
y desgaste del cartílago articular por efectos acumulativos
negativos. Esta opinión tiene algo de verdad, pero debe
matizarse. Inmovilización
También conduce a adelgazamiento del cartílago, pér-
Estrés fisiológico dida de PG y reblandecimiento. La reducción de la carga
estática o la inmovilización estimula el receptor IL-1 que
Es necesario para la regulación de la actividad de sín- activa ERK1/2, AP-1 y la producción de MMP y ADAMTS,
tesis de los condrocitos, con potentes efectos anabólicos, con reducción de la síntesis de agrecano y colágeno II [82] .
anticatabólicos y antiinflamatorios. El mismo beneficio En los humanos, después de una lesión medular, el grosor
se encuentra también en la artrosis. Tanto en animales del cartílago femoral medido por ecografía está correlacio-
como en humanos, el ejercicio moderado aumenta el gro- nado de forma negativa con la gravedad y la duración de
sor del cartílago y el contenido de PG. Los mecanismos, la enfermedad [84] .
aún imperfectamente entendidos, implican algunas cas-
cadas de señalización. El estrés de las tensiones y el estrés
compresivo implican para la respuesta antiinflamatoria la
Factores reguladores
vía de transducción NF-␬B a la que inhiben, pero existen El factor de transcripción cAMP responsive element
mecanismos independientes. También hay liberación de bp/p300-interacting transactivator, with Glu/Asp-rich
IL-4 mediada por integrinas con intervención del citoes- carboxy-terminal domain 2 (CITED2), cuya expresión se
queleto de actina, perturbación mecánica de los canales incrementa in vitro por presión hidrostática y flujo de
activados por el estiramiento, una vía purinérgica que cizallamiento moderados e in vivo por movilización arti-
implica la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) y cular, podría tener un papel central. Su efecto es supresor
la subsiguiente activación de purinorreceptores (P2) o de de la expresión de MMP-1 y MMP-13. La inmovilización
AMP cíclico (AMPc) y la vía de MAPK [2] . de las patas traseras de la rata reduce la expresión de
CITED2 y conduce a una mayor expresión de MMP-1 y
MMP-3 y degradación del cartílago [7] . El factor de cre-
Estrés excesivo cimiento FGF-2 actúa como protector por transducción
El estrés excesivo, una carga estática, incluso fisioló- de señales mecánicas cuyo origen es la matriz pericelular
gica pero prolongada, suprimen la síntesis de la matriz de los condrocitos. Estas señales suprimen la expresión
del cartílago, promueven la condrólisis, disminuyen la de ADAMTS-4 y ADAMTS-5 y reducen la degradación
producción de colágeno II, de la proteína central del agre- del cartílago. El FGF-2 también tiene efectos catabólicos
cano y de las proteínas de unión, disminuyen la rigidez al estimular la expresión de MMP-1, MMP-3 y MMP-13
del cartílago, disminuyen la viabilidad de los condroci- mediante explantes de cartílago y condrocitos en cultivo.
tos y aumentan la expresión de agrecanasas en explantes El grado de la fuerza soportada determina si la señal
de cartílagos bovinos. Una sobrecarga activa la integrina transmitida por el FGF-2 es protectora o catabólica [7] .
␣5␤1, que perturba la red de actina del citoesqueleto y esti-
mula a los miembros de NF-␬B y de la familia MAPK: ERK,
JNK, p 38 MAPK. Estos factores aumentan la producción  Artrosis: enfermedad
de NO, enzimas proteolíticas (MMP-1, 3, 8 y 13), ADAMTS
(4 y 5), ROS, citocinas como IL-1 y TNF-␣ que pueden genética
inducir quimiocinas, en particular IL-8, y otras citocinas,
IL-6, IL-17, IL-18 o PGE2 , responsables de lesiones en el La contribución de la genética a la artrosis se estima en
cartílago. La compresión de explantes de cartílago bovino un 30%. Muchos genes están implicados en su aparición
a 1,0 MPa y 0,5 Hz 3 horas al día durante 7 días resulta en y progresión, cada uno de los cuales tiene una pequeña
una disfunción mitocondrial con producción de ROS [81] . influencia en el riesgo, lo que requiere el uso de cohortes
La inducción de ADAMTS-4 y 5 requiere RUNX2, mientras grandes y bien definidas con un fenotipo robusto para los
que la de MMP-13 también requiere NF-␬B y HIF-2␣ [71] . estudios [85] .
De forma indirecta, las señales mecánicas pueden inter-
actuar con canales iónicos activados por estiramiento o Heredabilidad de la artrosis
aumentar las concentraciones de calcio intracelular, lo
que estimula la producción de caspasas (3 y 9) y conduce a Ha sido establecida por epidemiología, estudios fami-
la apoptosis [82] . Las proteasas aumentan la actividad cata- liares y estudios de gemelos que han demostrado el fuerte
bólica y destructiva al producir fibronectina, fragmentos componente genético de la artrosis, particularmente en la
de colágeno que se unen a las integrinas y anexina V que mano, la rodilla y la cadera. La heredabilidad se estima en
induce citocinas. La obesidad y la sobrecarga se combinan el 39-79% [86] . La enfermedad es poligénica, compleja, con
para interferir con la función de los condrocitos, como se múltiples locus de riesgo.
muestra en modelos experimentales (ratones obesos) con El grado de agregación es inferior al de la artritis reuma-
la intervención de adipocinas, en particular de la leptina toide. La heterogeneidad genética, los pequeños efectos
con una sinergia leptina-IL-1 que conduce a la activación y el escaso conocimiento de la etiología, que debería
de proteasas. También están implicados mecanismos epi- ser un prerrequisito, son limitaciones de los estudios
genéticos [71] . El uso excesivo de las articulaciones, como la de genes candidatos y dificultan la identificación de los
actividad insuficiente, puede causar degradación del car- locus de riesgo. Los estudios de genes candidatos, la bús-
tílago y lesiones mecánicas con una mayor expresión de queda de polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) y
RUNX2, MMP-1, MMP-3, MMP-13 y ADAMTS-5 [7] . los estudios familiares han llevado a una asociación con
El hueso subcondral también está sujeto a tensión más de 200 genes, particularmente aquéllos que codifi-
mecánica. En ratones in vivo, la compresión genera un can el procolágeno de tipo II (COL2A1), el polimorfismo
engrosamiento del hueso cortical subcondral. Además, en Taq I del receptor de vitamina D (VDR) [87] , así como el

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polimorfismo del receptor de estrógeno alfa [88] o el factor Metilación del ácido desoxirribonucleico
de diferenciación y crecimiento 5 (GDF5), confirmado en
Uno de los principales mecanismos de la regulación
un metaanálisis [89] , con un papel crucial para varias de
epigenética es la adición de un grupo metilo a algunas
sus variantes.
bases de nucleótidos. Interviene mediante la modula-
ción de la represión transcripcional de los genes, ya sea
inhibiendo la unión de los factores de transcripción o
Estudios de asociación de genoma por medio de proteínas inhibidoras. Éste es un meca-
completo (GWAS) nismo importante que puede explicar las modificaciones
en el transcriptoma del condrocito. Su implicación en la
Implican la genotipificación de un gran número de
artrosis se ha hecho evidente con diferentes perfiles de
casos y controles para un conjunto de SNP seleccionados
metilación del ADN en el cartílago normal y en el cartí-
y tienen en cuenta la mayoría de las variantes genómicas
lago artrósico de la rodilla [94] . Los genes que promueven
comunes. Han surgido resultados contradictorios. Según
los factores catabólicos como MMP-3, 9, 13 o ADAMTS-4
Reynard [86] , en 2016, se identificaron 14 locus de sus-
son desmetilados, y la metilación influye en la expresión
ceptibilidad que alcanzaban importancia después de la
de COL9A1. Los alelos de susceptibilidad como GDF5 o
replicación en al menos una cohorte independiente, y
DIO2 (que codifican la enzima yodotironina-desyodinasa
11 locus que sugerían una asociación. Según Rodríguez-
tipo 2) confieren el riesgo de artrosis a través del pro-
Fontenla, en 2014 [90] se reportó una significación en
ceso de metilación del ADN. La expresión de la leptina
particular para un locus en el cromosoma 7q22 asociado
está regulada por la metilación del ADN por los condro-
con la artrosis de rodilla, MCF2L asociado con la artrosis
citos artrósicos, y su descenso disminuye la MMP-13 en
de rodilla y cadera, cinco locus identificados en el estudio
la artrosis. En la artrosis, las metiltransferasas parecen
arcOGEN GWAS (GNL3/GLT8D1 asociados con la artrosis
estar presentes a concentraciones normales y es difícil
de rodilla y cadera, ASTN2 asociado con artrosis grave de
saber si las diferencias epigenéticas en el cartílago artrósico
la cadera en mujeres, FILIP1-SENP6 y PTHLH asociados
preceden a la enfermedad o si son consecuencia de modi-
con artrosis de la cadera, CHTS11 asociado con artrosis
ficaciones ambientales. Lo mismo ocurre con el hueso
grave de la cadera) y DOT1L asociado con el grosor del
subcondral [95, 96] .
espacio articular en la cadera y la artrosis de la cadera en
varones, así como para otros ocho locus cercanos al nivel
de significación. Sin embargo, los autores sólo consideran Modificaciones postranscripcionales
asociaciones significativas con Col11A1 y VEGF (artrosis de las histonas
de cadera en humanos). Un análisis de estas dificultades Estas modificaciones, el segundo mecanismo impor-
llevó a Loughlin [85] a seleccionar dos genes candidatos tante de la regulación epigenética, modifican la conforma-
adicionales para la artrosis de la cadera en el cromosoma ción de la cromatina y tienen una influencia importante
20q13: NCOA3 con expresión reducida y SULF2 con expre- en el anabolismo y el catabolismo de los condrocitos. En
sión aumentada. un modelo de artrosis en conejos, la administración de
inhibidores de la histona deacetilasa tiene un efecto pro-
tector sobre el cartílago [97] . En los humanos, la histona
Técnica de «secuenciación del exoma deacetilasa 7 está elevada en los condrocitos del cartí-
completo» lago artrósico. Los inhibidores de la histona deacetilasa
bloquean la expresión en el cartílago de varias citocinas
Esta técnica, que permite la «captura» de todas las inflamatorias.
secuencias de codificación, ha identificado, para un
número muy pequeño de pacientes en Arabia Saudita, Microácidos ribonucleicos
variaciones genéticas que probablemente puedan con-
tribuir a la patogenia de la artrosis con respecto a la La lista de ARNmi que pueden estar implicados en la
degradación del cartílago, la inflamación y la respuesta artrosis es larga [98] : se han identificado más de 30, en
inmunitaria con mutaciones en los genes HSPG2, SUSD5, particular miR-9, miR-27, miR-34a, miR-140, miR-146a,
ITGA8, PXN, COL2A1 y COL6A6 [91] . Estos datos arrojan miR-558, miR-602 [99] , miR-455 [100] , miR-145 [100–103] , miR-
luz sobre posibles mecanismos patogénicos, pero toda- 27b [104] , anormalmente expresados en la artrosis humana,
vía existe una considerable disparidad entre el número de lo que sugiere implicaciones potenciales para la homeos-
locus de enfermedad o fenotipo descubiertos por GWAS y tasis del cartílago y el desarrollo de la artrosis, y con los
la caracterización del mecanismo biológico que vincula el factores catabólicos y anabólicos [105] . La expresión de
genotipo con el fenotipo reportado para sólo una pequeña miR-140, elevada en el cartílago artrósico, parece tener
proporción de estas asociaciones [86] . una fuerte influencia en la homeostasis de los condroci-
tos y en la protección contra la artrosis. El miR-140 regula
los genes de IGFBP-5, ADAMTS-5 y MMP-13 y modula
Modificaciones epigenéticas el aumento de la expresión de agrecano en respuesta a
la IL-1␤. Se reduce en los condrocitos artrósicos debido
La dificultad para identificar los genes que transmiten a una estimulación por la IL-1␤, mientras que su con-
plenamente la susceptibilidad a la artrosis puede deberse a centración aumenta en el cartílago artrósico. Esto podría
la baja penetrancia de los polimorfismos, pero otra expli- significar la existencia de áreas localizadas de prolifera-
cación podría ser la transmisión de cambios epigenéticos, ción de condrocitos con regeneración de cartílago, lo que
es decir, modificaciones transmisibles en la expresión explicaría la sobreexpresión local de ARNm. Los condro-
génica o fenotipos celulares motivados por causas distin- citos knockdown en miR-140 experimentan cambios en
tas de los modificaciones en el ácido desoxirribonucleico la expresión de los genes involucrados en el anabolismo
(ADN). Los cambios epigenéticos a nivel de la metila- y el catabolismo y los ratones miR-140-nulos desarro-
ción del ADN o de las histonas están implicados en la llan artrosis precoz. Además de ADAMTS-5 y MMP-13,
regulación del catabolismo y el anabolismo de los con- se han reportado otros objetivos potenciales de miR-140,
drocitos y se ven afectados de forma significativa por el en particular la diferenciación de condrocitos [97, 106] , así
envejecimiento celular y el estado metabólico, factores como la interacción con el receptor de estrógeno E2 [107] .
importantes en el inicio y la evolución de la artrosis. TGF-␤ Smad 3 regula la expresión de miR-140 en con-
Además de estos mecanismos, se han utilizado ARN no drocitos artrósicos. La proteína inducida por la proteína
codificantes, de los cuales los más ampliamente explora- quimiotáctica de monocitos 1 (MCPIP-1), que regula la
dos son los ARNmi [92, 93] . expresión de IL-6, es una diana de miR-9 presente en altas

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concentraciones en el cartílago artrósico. El miR-146 en los fenotipos asociados con la artrosis, en particular los
expresado en el cartílago artrósico en correlación inversa relacionados con el metabolismo, el envejecimiento y la
con MMP-13 aumenta por el esfuerzo mecánico y puede regulación epigenética nuclear. El papel del ADNmt es,
ser un factor en la apoptosis de los condrocitos y la degra- por lo tanto, central [115] .
dación del cartílago [8] . El miR-125b regula la expresión de
ADAMTS-4 en el condrocito humano artrósico [108] . Una
característica común de los modelos animales de artro-  Artrosis: enfermedad
sis es la regulación positiva del RUNX2, un factor clave
de transcripción que no se expresa en el cartílago nor- sistémica de personas obesas
mal, que codifica enzimas de degradación de la matriz
La carga ponderal no explica el aumento de la frecuen-
como MMP-9, MMP-13 y ADAMTS-5 y que desempeña un
cia de la artrosis digital en las personas obesas, que se debe
papel central en la expresión de varios genes que causan la
necesariamente a factores sistémicos [116] . En el caso de las
artrosis. Parece existir un mecanismo endógeno de regula-
articulaciones portantes, el estrés mecánico ya conside-
ción negativa de la expresión de la proteína RUNX2, cuya
rado sigue siendo, por supuesto, un factor esencial.
actividad se ejerce a lo largo del período de desarrollo,
cuando la hipertrofia es indispensable por la influencia de
varios ARNmi, en particular miR-204 y miR-211 [105] . Tam- Factores de artrosis en personas obesas
bién parece asignarse un papel importante al miR-138,
Sin embargo, muchos otros factores parecen estar impli-
fuertemente expresado en muchos tejidos e implicado
cados, en particular un estado crónico de inflamación de
en la regulación del fenotipo condrocítico, cuyo mante-
bajo grado, como lo demuestra el aumento de la CRP,
nimiento requiere una expresión baja de miR-138 en el
que está presente en la obesidad, y también se asocia con
cartílago [109] .
el riesgo de gonartrosis y su progresión en las mujeres.
También hay anomalías metabólicas implicadas, como
Otras transcripciones las anomalías lipídicas (hipercolesterolemia con dismi-
La degradación de los ARNm del transcriptoma es un nución del colesterol HDL, hipertrigliceridemia), que son
medio para controlar su concentración en los condrocitos elementos del fenotipo metabólico de la artrosis. La hiper-
artrósicos. lipidemia puede estar asociada con aspectos preartrósicos
Transcripciones de corta duración en la RM, como lesiones de la médula ósea, según un
metaanálisis [117] . Se han identificado proteínas relaciona-
Se expresan más comúnmente en los condrocitos artró-
das con el metabolismo de los lípidos en el cartílago y los
sicos y algunos de los genes pueden estar involucrados en
condrocitos artrósicos. Entre ellas se encuentra el receptor
la artrosis, en particular los de ADAMTS-1, 5, 9 [110] .
activado por proliferador de peroxisoma ␦ (PPAR␦), que
Transcripciones no codificantes promueve los procesos catabólicos del cartílago, mientras
El transcriptoma humano contiene, además de ARNm que su inhibición protege contra la artrosis postraumá-
codificantes, un gran número de transcripciones no tica [118] . Durante la artrosis experimental en ratones, se ha
codificantes, incluyendo muchos «ARN no codificantes demostrado una relación entre la progresión de la artro-
largos» (ARNncl) involucrados en procesos biológicos. Su sis y la dieta, con un papel en la relación entre los ácidos
papel no ha hecho más que empezar a ser estudiado. grasos PUFA omega 6 (precursores de eicosanoides proin-
Algunos están sobreexpresados en la artrosis: human flamatorios: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos,
immunodeficiency virus type I enhancer binding protein 2 etc.) y los omega 3 (inhibidores de la inflamación), cuya
AS (Hivep 2-AS) supresor de IL-6, IL-8, TNF, G-CSF, MIP- disminución reduce el desarrollo de la artrosis postraumá-
1␤, IL-7AS (supresor de IL-6), H 19 (función anabólica), tica de rodilla. Esta reducción podría lograrse mediante la
ARNncl relacionado con lesiones en el cartílago (CIR), modulación de citocinas catabólicas: IL-6, IL-1␤, TNF-␣,
aumento de la expresión de MMP-13 y ADAMTS-5 e inhi- etc., o la inmunidad innata. En cambio, durante la artrosis
bición de la producción de colágeno y agrecano. Otros espontánea de la rodilla, la reducción no aparece [53] .
están subexpresados: gen 3 expresado maternalmente
(MEG3) inversamente correlacionado con el VEGF, homeo-
box antisense intergenic ARN (HOTAIR), grow arrest-specific 5 Adipocinas
(GAS-5), que aumenta la expresión de MMP y ADAMTS-4, Además de estos elementos, las adipocinas participan
inductor de apoptosis [111] . en una amplia gama de actividades, sobre todo el metabo-
lismo de los lípidos y la modulación de la inflamación [119] .
Genética mitocondrial La más explorada de estas adipocinas es la leptina, que
desempeña un papel proinflamatorio y catabólico en el
Los haplogrupos de ADN mitocondrial (ADNmt) pare- metabolismo del cartílago [120] . Es producida por el tejido
cen estar relacionados con la artrosis de varias maneras: adiposo y muchos otros tejidos, incluyendo el cartílago,
prevalencia de la enfermedad en poblaciones españolas y se encuentra en el líquido sinovial artrósico en con-
y asiáticas, marcadores genéticos accesorios para las con- centraciones altas. Su expresión en la almohadilla grasa
centraciones séricas de biomarcadores de colágeno de infrarrotuliana y en los tejidos sinoviales obtenidos de
tipo II y enzimas proteolíticas, y baja producción de pacientes artrósicos es también alta. A pesar de la falta
NO en los condrocitos de las articulaciones humanas o de consenso, parece estar implicada en la fisiopatología
aumento de la longitud de los telómeros. También pare- de la artrosis por, entre otras cosas, la inducción de MMP
cen desempeñar un papel en la progresión radiológica de (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 y MMP-13), ADAMTS-4
la artrosis [112] . El haplogrupo G del ADN mitocondrial y MMP-13), ADAMTS-4 y 5, la molécula de adhesión celu-
se asocia con un mayor riesgo de artrosis, mientras que lar vascular 1 (VCAM-1) y la IL-8 por el condrocito [119–122] ,
el haplogrupo B4 tiene un riesgo menor. El mecanismo así como por la disminución de la producción de media-
podría implicar un aumento de la fosforilación oxidativa dores anabólicos. También puede actuar en sinergia con
mitocondrial y una disminución de la glucólisis [113] . El IL-1␤. Los niveles de expresión de la leptina y su recep-
haplogrupo J se asocia con un menor riesgo de lesión de tor parecen correlacionarse con el grado de lesión del
la médula ósea detectada por RM [114] . Las mitocondrias cartílago, con una correlación entre la concentración de
regulan diferentes procesos implicados en la patogéne- leptina en el líquido sinovial y la gravedad radiológica de
sis de la artrosis, especialmente inflamación, apoptosis, la artrosis [121] . También se ha reportado actividad ana-
metabolismo del calcio, ROS, etc. Contienen su propio bólica con aumento de la síntesis de PG y colágeno y
material genético, el ADNmt, que influye de forma directa proliferación de condrocitos [123] .

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Se ha descubierto que las concentraciones de adipo- Condrocito

nectina en plasma sérico [119] son significativamente más
altas en la artrosis en relación con la inflamación sino- En la senescencia de condrocitos inducida por el estrés
vial y, para algunos, con la gravedad. La adiponectina crónico, el acortamiento telomérico puede deberse a lesio-
induce la secreción de iNOS, IL-6, IL-8 y prostaglandi- nes del ADN asociadas con concentraciones altas de
nas por el condrocito. Sin embargo, también inhibe la oxígeno reactivo que exceden la capacidad antioxidante
expresión de MMP-13 inducida por la IL-1␤ y aumenta de la célula. La carga mecánica y/o la estimulación por
la producción de TIMP-2 por los condrocitos. También citocinas, a través de la generación de ROS, también
existe una correlación inversa con la gravedad de la artro- podría contribuir a la alteración del ADN. En la artrosis
sis. Por lo tanto, su papel es ambiguo. Los condrocitos de rodilla, se ha establecido una relación entre la longitud
artrósicos humanos también producen visfatina, también de los telómeros de los condrocitos y la proximidad de la
producida por el tejido adiposo, la sinovial, el cartílago lesión, la gravedad de la artrosis y el grado de senescencia.
y las células mononucleares sanguíneas. Desarrollada y Para la artrosis radiológica de la mano, se ha encontrado
almacenada sobre todo en la sinovial, su concentración un vínculo con el acortamiento de los telómeros de leu-
en el líquido sinovial está correlacionada con los marcado- cocitos circulantes.
res de degradación. Aumenta la expresión de ADAMTS-4,
ADAMTS-5, MMP-3 y MMP-13, y puede ser la adipocina Genes relacionados con la senescencia
con la mejor correlación (correlación inversa) con la gra-
vedad de la artrosis [124] , lo que sugiere un papel de la (p16, p21, p53)
visfatina en la artrosis. Para la resistina del líquido sino- La expresión de los genes relacionados con la senescen-
vial, la relación con la gravedad es directa. La quemerina, cia (p16, p21, p53) aumenta en las células senescentes.
igualmente expresada por los condrocitos, así como su Parecen estar involucrados durante el estrés oxidativo en
receptor también pueden estar involucrados. Su concen- la inducción de la caveolina 1, que tiene una asociación
tración es alta en el líquido sinovial artrósico sin relación positiva con la degradación del cartílago y la activación
con la gravedad. Su expresión se ve incrementada por IL- de MAPK, lo que resulta en una disminución de la síntesis
1␤ y aumenta la producción de TNF-␣, IL-1␤, IL-6 e IL-8, de agrecano y colágeno II. La acumulación de p16 en el
así como varias MMP: MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8 condrocito parece jugar un papel esencial.
y MMP-13. Estos factores pueden estar involucrados en
la degradación del colágeno y del agrecano. La lipocalina
2 (LCN2) y la omentina también han sido implicadas, y
Estrés oxidativo
otras están por descubrir. El estrés oxidativo se considera el factor principal de las
lesiones del ADN y de la senescencia. Las lesiones oxida-
tivas y la degeneración del cartílago están relacionadas.
Aterosclerosis y artrosis En los ancianos, el aumento del estrés oxidativo reduce la
La naturaleza del vínculo entre la aterosclerosis y sensibilidad del condrocito a los factores de crecimiento,
la artrosis puede estar dentro de este marco, pero de lo que está relacionado con la artrosis. Su intervención
momento no parece haber una explicación indiscutible parece llevarse a cabo mediante una regulación ascen-
de la relación entre el grosor íntima/media carotídeo y la dente de p53 y p21 y mediante la activación de la vía
prevalencia de la artrosis de rodilla, o la asociación entre la p38 MAPK con efecto de inestabilidad de los telómeros,
placa carotídea y la artrosis erosiva interfalángica, aunque disfunción mitocondrial y apoptosis de los condrocitos.
a veces se cite una inflamación de bajo grado [125] .
Fenotipo SASP
 Senescencia del cartílago Los condrocitos senescentes exhiben no sólo caracte-
rísticas de detención del crecimiento, sino también las
y artrosis [2, 126, 127]
del fenotipo SASP, cuyos mecanismos subyacentes están
asociados con las lesiones del ADN, con producción de
La senescencia celular es un fenómeno de parada irre- citocinas proinflamatorias y enzimas que degradan la
versible del crecimiento celular después de un número matriz. Muchos factores producidos a concentraciones
definido de duplicaciones. La senescencia replicativa altas están presentes tanto en los tejidos como en el
conocida como «intrínseca» está asociada al límite de líquido sinovial: GM-CSF, oncogén regulado por el cre-
replicación de la célula (límite de Hayflick), cuya disminu- cimiento (GRO) ␣, ␤, ␥, IGFBP-7, IL-l␣, IL-6, IL-7, IL-8,
ción de la capacidad de replicación está relacionada con el MCP-1, MCP-2, MIP-1␣, MMP-1, MMP-10 y MMP-3. Los
acortamiento de los telómeros. La otra vía de senescencia, condrocitos en los ancianos artrósicos secretan altas canti-
muy probablemente relacionada con el cartílago, se llama dades de MMP catabólicas y citocinas. Producen más IL-7
«senescencia extrínseca» o senescencia prematura indu- y reaccionan a la IL-7 con un aumento en la producción
cida por el estrés. Puede estar inducida por varios factores de MMP-13, lo que provoca degeneración del cartílago.
como lesiones del ADN y estrés oxidativo, que causan La inflamación y la senescencia están relacionadas, y la
la interrupción prematura del ciclo celular. La senescen- IL-l␤ es a la vez inductora de una expresión de p16 INK4a
cia celular se caracteriza por un aumento en el tamaño (marcador y mediador de la senescencia celular) y de la
de la célula, una reducción en la longitud de los teló- producción de MMP (MMP-1 y MMP-13), relacionando
meros, un aumento en la expresión de p21, p16 y p53, así la inflamación y la senescencia en la patogenia de la
altas concentraciones de ROS y elevada actividad de ␤- artrosis y en su progresión.
galactosidasa, asociada con la senescencia (SA-␤-Gal). Las
células senescentes muestran una expresión alterada de la
proteína intracelular, patrones de secreción conservados
Sirt6
de citocinas proinflamatorias que contribuyen al envejeci- Parece que Sirt6 ha desempeñado un papel impor-
miento y a la progresión de las enfermedades relacionadas tante en la reparación del ADN, el mantenimiento de
con la edad y una menor respuesta a los factores de cre- los telómeros, la atenuación de la inflamación, etc. Su
cimiento: TGF-␤ (preservación de la respuesta anabólica depleción en ratones está asociada con el desarrollo de
pero pérdida del efecto anti-IL-1), FGF, factor de creci- fenotipos antiguos. En los condrocitos humanos, la deple-
miento derivado de plaquetas (PDGF), IGF-1, BMP-6 y 7, ción conduce a una disminución de la proliferación de los
con concentraciones más bajas de algunos de estos facto- condrocitos y a una senescencia prematura con daños en
res en cartílagos más viejos. el ADN y disfunción de los telómeros [128] .

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Matriz extracelular la matriz, lo que ha llevado al reconocimiento de que

el aumento del fosfato y de los iones calcio puede ser
El adelgazamiento del cartílago con la edad corresponde un mecanismo responsable de la apoptosis de los con-
a una pérdida de la matriz con reducción en el contenido drocitos. También pueden ser eliminados en un proceso
de PG, resultando en una menor hidratación y la altera- que involucra condrocitos CD163 con actividad fagocí-
ción de sus capacidades. El recambio del colágeno es más tica [129] . Diferentes estímulos son, in vitro, capaces de
rápido y, por lo tanto, aumenta su degradación. También conducir a la apoptosis.
hay una acumulación de fragmentos de agrecanos liga-
dos al ácido hialurónico. El cartílago del anciano es sobre
todo el sitio de una acumulación de AGE, que suprimen Factores
la producción de colágeno II y son responsables de una
producción de factores catabólicos. El condrocito expresa El NO producido en grandes cantidades en el cartílago
receptores RAGE cuya activación aumenta la producción artrósico puede representar un iniciador de la apoptosis
de proteasas. Estos fenómenos ya han sido explicados. por medio de un mecanismo dependiente de las mitocon-
La senescencia también se acompaña de calcificaciones drias, y su papel ha sido demostrado en varios estudios. El
meniscales y cartilaginosas más frecuentes. Su significado NO obtenido in vitro con nitroprusiato de sodio induce
no está claramente establecido. la muerte de condrocitos humanos en cultivo con la pro-
ducción de marcadores de apoptosis. También induce la
expresión de COX-2, y puede ser un factor de degrada-
 Apoptosis y artrosis [8, 11] ción del ADN en condrocitos humanos artrósicos a través
de un aumento de PGE2 cuyo efecto no está claro.
La apoptosis, muerte celular programada, se diferencia La unión de las células entre sí o con la matriz
de la muerte celular de la necrosis, que no está pro- extracelular es esencial para su crecimiento, función y
gramada. Se caracteriza por un marcado aumento de la supervivencia. Esta dependencia del anclaje es un hecho
cantidad de aparato de Golgi, retículo endoplasmático y esencial para la prevención de la apoptosis. Durante la
lisosomas primarios, la presencia de vacuolas autofágicas artrosis, la degradación del cartílago se acompaña de pér-
y la amplificación de la extrusión de material celular. El dida de PG y perturbación de la red de colágeno con
término «condroptosis» se refiere específicamente al tipo alteración del entorno y anclaje de los condrocitos den-
de muerte celular que se observa comúnmente en los con- tro de la matriz extracelular y aumento de la apoptosis.
drocitos, que no es una apoptosis clásica. El colágeno de tipo II, un componente principal de la
matriz extracelular, es importante para la supervivencia
de los condrocitos en el cartílago articular. In vitro, su
Vías principales de activación eliminación por la colagenasa conduce a la apoptosis con-
Hay dos vías principales de activación ya explicadas drocítica, reversible por la adición de colágeno.
(texto e informaciones complementarias). Una deno- En la artrosis avanzada, el cartílago humano expresa
minada «extrínseca» (vía de los receptores de muerte) marcadores de estrés del retículo endoplasmático que
implica señales extracelulares, en particular la activación sugieren la posibilidad de su intervención en la patogenia
de la familia de los receptores de muerte (FAS [CD95/APO- de la artrosis. Este estrés induce la expresión de los genes
1], superfamilia de receptores de TNF [TNFR], ligando de estrés del retículo endoplasmático y activa la apopto-
inductor de apoptosis relacionado con el TNF [TRAIL] R1 y sis de los condrocitos de los ratones chop knock out y del
R2), y la otra, denominada «intrínseca», implica las mito- cartílago artrósico humano [8] .
condrias y es inducida por señales intracelulares. Esta vía En el caso particular de la artrosis postraumática, las
está implicada en la apoptosis condrocítica inducida por el metalotioneínas, pequeñas proteínas ricas en cisteína
estrés. Ambas vías resultan en la activación de las caspasas capaces de quelar cationes divalentes, que actúan como
que son iniciadoras (caspasas 2, 8, 9 y 10), y efectoras (cas- reservorio de minerales esenciales (zinc, cobre) y prote-
pasas 3, 6 y 7) activadas por las caspasas iniciadoras. Las gen a la célula de los metales pesados, podrían tener un
caspasas inflamatorias (caspasas 1, 5, 11, 12 y 13) no se ven efecto antiapoptótico [130] .
afectadas por la apoptosis. Las vías están interconectadas
a través de las mitocondrias.
Importancia
Fases Las publicaciones sobre el número de células apoptóti-
cas en el cartílago humano artrósico son contradictorias.
La apoptosis se produce en tres fases: efectora, de degra- La muerte celular por apoptosis no es un fenómeno
dación y de eliminación. generalizado. La apoptosis sucede a partir de las zonas
• La fase efectora se caracteriza por un aumento del superficiales, al principio de la evolución, luego del
Ca2+ libre intracelular, la activación de endonuclea- cartílago medio, donde predominan las lesiones cartilagi-
sas, transglutaminasas tisulares y proteasas celulares nosas, pero también se describe en la capa profunda y se
(particularmente las caspasas), y una desregulación correlaciona con la gravedad de la artrosis [131] . La impor-
mitocondrial con una mayor activación de varios tancia de la apoptosis para los condrocitos a menudo se
genes, en particular el gen c-myc, los de la superfamilia sobreestima en las publicaciones [132] , sobre todo porque
bcl-2 y el gen p53. A partir de un «punto sin retorno» se la apoptosis de los condrocitos y las lesiones de la matriz
fija el destino apoptótico de las células. extracelular están entrelazadas y son interdependientes
• En la fase de degradación, se produce la degrada- en un círculo vicioso cuyo primum movens es difícil de
ción de ácidos nucleicos y proteínas, la activación determinar. También se puede observar que la artrosis es
de endonucleasasas y transglutaminasas tisulares, y la un proceso evolutivo lento, que no se adapta bien a un
reorganización del citoesqueleto. proceso rápido como la apoptosis.
• La fase de eliminación, a cargo de los macrófagos, no Respecto a los osteoblastos, la inhibición de la apoptosis
ocurre en el cartílago articular adulto, que carece de aumenta la masa ósea. Al igual que con los condroci-
macrófagos. tos, los efectos de la apoptosis sobre la formación ósea
Los elementos citoplasmáticos y nucleares, y los cuer- dependen en gran medida de p53, cuyo efecto sobre los
pos apoptóticos son liberados y pueden contribuir a la osteoblastos es inhibir la proliferación, aumentar la apop-
degradación del cartílago promoviendo la instalación de tosis de los osteoblastos y acelerar su diferenciación. La
calcificaciones de la matriz. Las zonas inferiores del cartí- apoptosis de los osteocitos es un factor que conduce a
lago artrósico muestran una calcificación progresiva de la reabsorción ósea por liberación de ATP, y su necrosis

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conduce a la reabsorción por liberación de DAMP, lo que que el aumento de la expresión de mTOR en el cartí-
conduce a la liberación de citocinas proinflamatorias, a la lago artrósico humano está asociado con un aumento de
expresión del ligando RANKL, a la osteoclastogénesis y al la apoptosis de los condrocitos y una disminución de la
reemplazo del hueso alterado [133] . expresión de genes esenciales para la autofagia (en par-
ticular ULK1, LC3 y ATG5). En la publicación de Chang
et al (2013) [134] , se encuentra que la rapamicina puede
 Autofagia activar la autofagia con un efecto protector sobre los con-
drocitos jóvenes, mientras que la activación excesiva de la
y artrosis [8, 11, 131, 134, 135]
autofagia conduce a la muerte celular de los condrocitos
artrósicos in vitro. Por lo tanto, parece que la autofagia
Entre los diversos mecanismos para la eliminación de es tanto un mecanismo de protección celular para el car-
macromoléculas y organelas dañadas se encuentra la auto- tílago joven como un factor de mortalidad celular para
fagia, que puede estar causada por tensiones extracelulares el cartílago artrósico. El doble papel de la autofagia en la
o intracelulares como las ROS, la acumulación de organe- citoprotección y la muerte celular así como su impacto en
las degradadas, el agotamiento del oxígeno, o suprimida la longevidad se encuentran entre las características más
por el HIF-2␣. fascinantes del proceso, que claramente tiene un impacto
La autofagia comienza con el secuestro de compuestos directo en el desarrollo, vinculado a la edad, de la dege-
citoplasmáticos para formar un fagóforo y luego un auto- neración del cartílago.
fagosoma limitado por una membrana. Su fusión con el Las alteraciones de la autofagia también pueden causar
lisosoma permite la degradación de sus componentes den- trastornos en la función mitocondrial, lo que resulta en
tro de un autolisosoma. La autofagia está implicada en una interrupción de la síntesis de la matriz y una dismi-
la inmunidad celular, la señalización, la diferenciación nución de la viabilidad de los condrocitos. La autofagia
celular y la apoptosis. La autofagia excesiva puede con- puede combinarse con la apoptosis, como se sugiere en
ducir a la muerte celular caracterizada por la formación las primeras etapas de la artrosis por el aumento de ambos
de lisosomas citoplasmáticos. El proceso es esencial para procesos en los condrocitos de la capa superficial del car-
la homeostasis y la regulación de la maduración y super- tílago. Sirt1 previene la interrupción del crecimiento, la
vivencia de los condrocitos en el cartílago articular. Su senescencia y la apoptosis; su inhibición conduce a un
disminución en el cartílago articular bajo la influencia aumento de la apoptosis de los condrocitos. Representa a
del estrés inflamatorio o mecánico, o un aumento en la un coordinador de autofagia y limita la inducción por NF-
mortalidad celular con la edad, resulta en un incremento ␬B de las respuestas inflamatorias y catabólicas. Su mayor
en la toxicidad de los productos proteicos y una dismi- expresión en el cartílago se acompaña de un aumento
nución en la eliminación del autofagosoma. La autofagia del colágeno II, colágeno IX, agrecano y COMP. Su con-
está regulada positivamente por la proteína cinasa acti- centración es baja en el cartílago artrósico. Sirt1 también
vada por AMP (AMPK), ULK1 (cinasa-1 de tipo Unc-51) promueve en el cartílago la expresión de genes de la matriz
y beclina 1, y negativamente por la activación de la pro- como COL2A1, COL9A1 y COMP [97] . La activación de
teína cinasa AKT. Los factores de longevidad Sirt1, mTOR, Sirt1 por resveratrol (polifenol de la clase de los estil-
FoxO3, NF-␬B y p53 regulan la autofagia. La diana de beno) previene a los condrocitos de la muerte celular.
rapamicina en células de mamífero o mTOR y NF-␬B son La serina/treonina cinasa AMPK parece ser un regula-
represores de la vía de la autofagia bajo la influencia de dor esencial de la homeostasis del cartílago que puede
señales de estrés e inflamación. Sirt1 y FoxO3 aumentan ser inducida por el estrés metabólico bajo la influencia
la autofagia. La disminución de la autofagia con la edad de las sestrinas y cuyo efecto reductor sobre las res-
está relacionada con la ineficacia de las hidrolasas lisosó- puestas catabólicas de los condrocitos es esencial para
micas [11] , con la consiguiente acumulación de organelas la homeostasis del cartílago. Su concentración se reduce
dañadas y un mayor riesgo de desarrollar artrosis. en el cartílago artrósico y en el cartílago viejo [136] . El
La autofagia podría tener un papel protector en la eje AMPK/Sirt1 desempeña un papel importante. Sirt6,
artrosis, de modo que su deficiencia reduce la condro- menos estudiada, parece compartir los mismos efectos
protección. En varias publicaciones, los marcadores de protectores que Sirt1 [137] .
la autofagia ULK1, beclina 1 y LC3-II (proteína aso-
ciada a microtúbulos 1A/1B-cadena ligera 3) expresados
en condrocitos humanos normales lo son menos en los
condrocitos artrósicos. Un hallazgo similar se hizo en
 Cristales de calcio
el cartílago artrósico de ratones con artrosis espontá- y artrosis [138, 139]

nea y durante artrosis quirúrgicas experimentales. Sin

embargo, según algunos [134] , la expresión de los marca- Los cristales de calcio se encuentran frecuentemente
dores beclina 1 y LC3 es más importante en el cartílago en el cartílago articular y el líquido sinovial artrósicos,
artrósico en la zona superficial que en el cartílago enveje- con diferencias significativas según el modo de búsqueda.
cido. También parece que la naturaleza del estrés iniciador Pueden ser más una consecuencia de la edad que de la
es un punto importante, con la posibilidad de supervi- artrosis, pero la gravedad de la artrosis está positivamente
vencia o muerte celular. El estrés oxidativo es responsable correlacionada con la importancia de la calcificación de la
de una acumulación de complejos inflamatorios multi- matriz y la aparición del fenotipo hipertrófico en los con-
proteicos: los inflamasomas. La respuesta inflamatoria, drocitos artríticos que causa la calcificación de la matriz
dependiente de NLRP-3, activada por una serie de señales, extracelular [12] .
implicará las captasas, particularmente la captasa 1 acti- La calcificación ocurre en la etapa final de la hipertrofia
vadora de IL inflamatorias y la inhibición de la autofagia. de condrocitos, pero no está necesariamente relacionada
Un aumento de la apoptosis y de la mortalidad por con ella. Los cristales de calcio incriminados, a menudo
condrocitos acompaña a la supresión de la autofagia en asociados en la misma articulación, son cristales de CPP
modelos experimentales y en humanos durante la artro- y cristales de BCP, un grupo heterogéneo que contiene
sis. La rapamicina (inhibidora de mTORC1 = supresora de hidroxiapatita de calcio, apatita carbonatada, ortofosfato
la autofagia) reduce la gravedad de la artrosis experimental de calcio, fosfato de calcio carbonatado amorfo, fosfato
en ratones, con degradación cartilaginosa significativa- tricálcico, whitlockita. Son producidos por células com-
mente reducida, mantiene la celularidad y reduce la petentes en el proceso de mineralización.
expresión de ADAMTS-5 e IL-1␤ en el cartílago articular. Las vías de regulación incluyen ectoenzimas como
Aumenta la expresión de los reguladores de la autofagia la glucoproteína-1 de membrana plasmática (Pc-1), que
y previene la muerte celular. También se ha demostrado separa el ATP en AMP + pirofosfato inorgánico (PPi);

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fosfatasa alcalina no específica de tejido (Tnap), que hidro- Juegan un papel en la mineralización del cartílago indu-
liza el PPi en fosfato inorgánico (Pi), y transportadores cida por la relación PPi/Pi y los componentes de la matriz
como el gen Ankh (homólogo humano del gen respon- extracelular que podrían estar involucrados en la localiza-
sable de la anquilosis progresiva), transportador de PPi, ción de los CPP en sitios de metaplasia articular. La IL-1␤
Pit-1 y Pit-2 transportadores de Pi, anexina-5 transporta- aumenta la producción, a partir de células sinoviales,
dora de Ca. El PPi es un potente inhibidor de la formación de exosomas que en cultivos con condrocitos producen
de cristales de apatita, pero su exceso conduce a depósitos altas concentraciones de mediadores catabólicos, incluida
de CPP. La pérdida de función de Pc-1 o Ankh provoca MMP-13. Estos mismos exosomas también son capaces de
depósitos de calcio, y en los modelos murinos cambios estimular la pérdida de PG.
similares a los de la artrosis. En los humanos, en la artrosis,
la expresión de Pc-1 y Ankh aumenta. Los determinantes
críticos de la mineralización del cartílago son la concen-
tración de ATP, Pi y PPi extracelulares, regulada por varias
 Conclusión
proteínas que tienen una mayor expresión en el condro- La fisiopatología de la artrosis es compleja y ahora
cito artrósico, y por el TGF-␤, que estimula fuertemente está claro que la enfermedad no se limita a una afección
su elaboración en el cartílago viejo y puede contribuir a degenerativa del cartílago. Todos los componentes de la
la formación de cristales en la persona anciana [140] . articulación están implicados, lo que justifica las actua-
El papel patógeno de los cristales en el desarrollo y la les terapias multimodales. Hasta cierto punto, se puede
agravación de la artrosis, aunque controvertido, parece pensar que la identificación de los factores más específi-
estar relacionado con su acción sobre los sinoviocitos y cos involucrados podría ser una guía para el tratamiento.
condrocitos. Son parte de los DAMP. La mineralización Cuando el origen de la artrosis es sinovial, la diana tera-
del cartílago hialino y el fibrocartílago es un hecho tri- péutica esencial debe ser lógicamente la inflamación; si
vial en la artrosis avanzada, pero de hecho el proceso es se trata de cartílago, se deben preferir los tratamientos
muy precoz. Se ha observado en individuos muy jóvenes y anticatabólicos o anabólicos; cuando se trata del hueso
en etapas muy precoces de la evolución artrósica. Incluso subcondral, los tratamientos antirresortivos pueden ser la
se encuentra en las zonas no portantes del cartílago. Es primera opción. Sin embargo, esta distinción lógica sigue
un proceso dinámico, que no ocurre para los condrocitos siendo teórica y sólo es posible para la artrosis incipiente.
del cartílago normal, lo que implica una disfunción en el En una etapa avanzada, los diferentes factores se combi-
metabolismo de los condrocitos artrósicos. Su asociación nan.
con un aumento en la expresión de los genes implicados Se han identificado nuevas dianas terapéuticas específi-
en la homeostasis de Pi y PPi sugiere en la artrosis la transi- cas gracias a los considerables avances en la comprensión
ción a un fenotipo de condrocito promineralizante cuyos fisiopatológica. Quedan por descubrir otros objetivos, que
mecanismos están en gran medida indeterminados [138] . Es serán un reto para los próximos años.
probable que los cristales de CPP y BCP activen diferentes
vías y causen la degradación del cartílago. En la artrosis,
los depósitos de BCP aumentan. Estos cristales estimulan Agradecimientos: Queremos agradecer al profesor Robert Aquaron,
la síntesis de IL-6 por los condrocitos. La propia IL-6 esti- bioquímico honorario de la Facultad de Medicina de Marsella, su ines-
mula en bucle una y otra vez la producción autocrina de timable ayuda y la revisión de la parte bioquímica.
IL-6 por medio de condrocitos con nuevos depósitos de
cristales por inducción de genes de la calcificación: Ank,
Anx5 y Pit1. El proceso resultará en la producción de IL-6
inducida por BCP. Los cristales de IL-6 y BCP inducirán la  Bibliografía
producción por el condrocito de enzimas degradativas de
la matriz extracelular como MMP-3, MMP-13 y ADAMTS- [1] Visser AW, de Mutsert R, le Cessie S, den Heijer M, Rosen-
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es el mismo para los cristales de CPPi. Este círculo vicioso types of osteoarthritis: the NEO study. Ann Rheum Dis
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 E – 26-007-D-40  Fisiopatología de la artrosis

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C.-H. Roux, Professeur (ROUX.C2@chu-nice.fr).

Service de rhumatologie, Centre hospitalier universitaire Pasteur, 30, voie Romaine, 06001 Nice, France.
Laboratoire motricité humaine-éducation-sport-santé (LAMHESS), EA6312, Institut de biologie Valrose (iBV)-Centre national de la recherche
scientifique (CNRS), unité mixte de recherche 7277-Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) U1091-Université
Nice Sophia Antipolis (UNS), Parc Valrose, 06108 Nice, France.
Centre de recherche clinique du Centre hospitalier universitaire de Nice, Hopital Archet 1, 06202 Nice, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Roux CH. Fisiopatología de la artrosis. EMC - Kinesiterapia -
Medicina física 2021;42(3):1-20 [Artículo E – 26-007-D-40].

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Para citar este artículo, no utilice esta referencia sino la referencia de la versión original publicada en EMC – Aparato locomotor
2020;53(3):1-20 [E – 14-018].
DOI of original article:http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(19)42131-X

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20 EMC - Kinesiterapia - Medicina física

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