Andrés Ricardo Beltrán Méndez
Resumen para el tema de Síntesis y modificaciones de las proteínas.
RESUMEN DEL ARTÍCULO. DESREGULACIÓN DE LA TRADUCCION EN LAS
ENFERMEDADES HUMANAS.
Articulo de revisión autores Soroush Tahmasebi, Arkady Khoutorsky, Nature
REviews Molecular cell Biology
Los avances en la secuenciación han logrado que se estudie las enfermedades a
una escala genómica. La lista de enfermedades que causan mutaciones se
expande rápidamente y las mutaciones que afectan el ARNm se encuentran
entre estas. La traducción de proteínas es uno de los procesos más complejos en
la célula. Se da gracias a la acción orquestada de mRNA , ribosomas tRNA. Esto
con el fin de formar la cadena polipeptidica. Esto se ve afectado en el cáncer pero
también en otras enfermedades. Hay ribosomopatias, disfunción del RNAt.
En 1990 se realizó el primer reporte que asocio error en el tARN con una
enfermedad (epilepsia mioclonica de fibras rojas)
Se ha asociado errores en la traducción con numerosas enfermedades
distintas al cáncer :
o Inmunodeficiencias
o Desordenes metabólicos
o Desórdenes neurológicos
La traducción es un proceso que tiene varios subprocesos como la
iniciación, la elongación la terminación y el reciclaje ribosómico.
La iniciación empieza con la lectura del UTR 5 prima cuando se identifica el
codón de inicio.
Este es un paso limitante en el proceso por la velocidad con la que se
realiza.
La rapamicina, las cinasas activadoras mitogenas. Y la respuesta de estrés
integrada. En ocasiones son limitantes o facilitadores del proceso
Alteraciones en los procesos de traducción son deletéreos para la fisiología
y el desarrollo
Las mitocondrias tienen un sistema de traducción independiente que se
parece mas al de células procariotas y que puede afectar en ultimas
también y producir enfermedades al dañar la maquinaria de generación de
energía de la célula.
Categorizar en tres grupos los desordenes de traducción
o Los que involucran al tRNA ya sea en su síntesis o su función
o Ribosomopatias
o Desregulación de ISR respuesta integrada al estres
o Desregulación de mTOR mecanistic target de rimpamicina
Las nuevas técnicas de secuenciación del genoma han hecho más fácil
encontrar mutaciones causantes de estas alteraciones. Así como
considerar posibilidades terapéuticas.
Desregulación de la función del tRNA
o Los componentes de la maquinaria de traducción tRNA mtRAN
enzimas modificantes del tRNA proteínas ribosomales etc.
Frecuentemente mutan en enfermedades mitocondriales.
Son de los desórdenes congénitos más comunes.
Pueden resultar desordenes genéticos de mitocondrias o del
genoma general
Tienen fenotipos diferentes y edades de inicio de la
enfermedad distintas.
Se ha visto por ejemplo en enfermedades mitocondriales
tRNA
El genoma mitocondrial se transmite únicamente por la
madre , tiene 37 genes , 22 mtRNA y dos rRNA. La
mayoría de las proteínas mitocondriales están
codificadas en el núcleo y se traducen en el citoplasma
por mRNA y se transportan posteriormente a la
mitocondria.
Se exponen más a mutaciones deletéreas
Tienden a mutar mucho también por ser de transmisión
uniparental.
Sin embargo no suele notarse porque hay múltiples
mitocondrias deberían estar afectadas a mayoría hay
un umbral.
Se cree que hay efectos específicos de algunos genes
a pesar que se pensaría que el musculo y el sistema
nervioso a ser mas provistos de mitocondrias se
afectarían mas, la realidad es que no es asi y esto
parece explicado por lo anterior.
Los efectos pueden ser multiorganicos o específicos de
alguno
o MERRF
o MELAS
El tRNA del citoplasma
SE han visto enfermedades asociadas con este
proceso sobre todo en lo referido al splicin por ejemplo
en exón 20 esto se ha visto por ejemplo en judíos
askenazi
Esto ha repercutido también en enfermedades sobre
todo a nivel del sistema nervioso.
Aminoacil tRNA sintetasas
Aminoacil tRNA sintetasa mitocondrial: Por ejemplo en
cardiomiopatías o encefalopatías. Son autosómicas recesivas
y son fatales en el primer año de vida
tRNA aminoacil Sintaca del Citoplasma
Por ejemplo afeccion del sistema nervioso
o Charcot-Marie-Tooth
o Haploinsuficiencia
o Neuropatías
Factores de elongación de la traducción
Por ejemplo el Facto TU TS y el G y las contrapartes
del citoplasma
o Ribosomopatias
Los defectos en la biogenes de el ribosoma y su función
causan enfermedades llamadas ribosomooatias.
Los ribosomas de los mamíferos consisten de cuatro rRNA y
de proteínas ribosomales.
Por lo general estas enfermedades presentan fenotipos
específicos para tipos celulares y afectan la medula, el
esqueleto y el cráneo.
EJ anemia de Diamond Blackfan reticulocitopenia , anemia
macrocitico y disminución en precursores hematopoyéticos
eritroides. Afecta a subunidad 40s. Afeccion a GATA1
TAmbien se encuentra el 5q-ddelecion del brazo largo del
cromosoma 5 por haploinsuficiencia. Puede haber
trombocitosis y deficiencia de proteína EGR!
Ambos se puede tratar con L-Leucina que promueve la
traducción del mRNA y la biogénesis de los ribosomas.
Hay otros como Schwachman- DIamond Syndrome disfunción
pancreática exocrina. Falla en hematopoyesis y neutropenia y
defecto óseos. SE muta el gen de maduración ribosómica.
Hipoplasia de cartílago y cabello es otro ejemplo de
ribosomopatias.
También se ha visto que guarda relación con p53 aunque
también se ha visto que hay vías independientes de p53
o Respuesta integrada al Estrés ISR
Son cambios que se dan en la expresión génica para
adaptarse al estrés.
SE activan quinasas
HRI
eIF2AK2
PKR
EIF2AK2
Entre otras.
Ejemplos en ocasiones diabetes y algunos fenotipos del
sistema nervioso que se sobrepone con WRS
o La vía mTOR en las enfermedades
PI3K-AKT-mTORC1
Esta via regula muchos procesos tanto catabólicos como
anabólicos.
Síntesis de proteínas, lipogenenesis, producción de ácidos
nucleicos pero también autofagia.
Rapamicina isla de pascua. Diana terapéutica que inhibe
traducción
o Otros factores en enfermedades neurológicas
o PI3K-AKT-mTORC1 via
En conclusión el proceso de síntesis de proteínas puede generar enfermedades
incluidas el cáncer pero no reducidas únicamente a este, dentro de estre proceso
hay varios factores que pueden verse afectados a la hora de presentar el fenotipo
de la enfemedad.
Entre los mecanismos involucrados tenemos los que tienen que ver con mRNA
con ribosomatiastambian con mTOR y por ISR
RESUMEN DE TEMA
Traducción, proceso final del dogma de la biología molecular.
Lo estudia la transcriptoma paso de RNA a proteínas.
La traducción es distinta entre Eucariotas y Procariotas
Procariotas hacen todo rápido y suele ser simultáneamente y en el mismo
lugar
En Eucariotas primero se replica el DNA, no tienen que ser inmediatos los
procesos
o EL núcleo se encarga de crea algunos RNA
o Algunas proteínas se sintetizan en el retículo endoplasmatico para
tecnificar algunos procesos.
o El citoplasma es un ambiente rico en Agua, el interior del retículo
endoplasmatico es hidrofóbico.
o Las mitocondrias tienen su propio aparato de producción.
Chaperonas, permiten la migración dependiendo a donde deba dirigirse
o De distribución
o DE reconocimiento de proteínas mas plegadas
Ayuda a replegar
o Hay 5 familias de acuerdo a su peso molecular.
o También existen cochaperona
Del retículo endoplásmico rugoso al liso. En el liso se realiza la
glucolizacion de ahí pasa al Golgi. El Golgi trafico vesicular.
Una enfermedad solo se explica por un gen cuando es un gen maestro sin
embargo la mayoría de enfermedades que son por genes por lo general
afecta a varios.
El mRNA es el que lleva el código para ser traducido
tRNA lleva el aminoácido correcto al ribosoma para que se pueda después
sintetizar
Ribosomas. Conformados por RNA ribosomales y proteínas
o Mixto
mRNA procariotas son policistronico: Puede codificar una misma región
mas de una proteína.
Regiones UTR protegen el código y adicionalmente tienen secuencia en la
5 prima para ser reconocido. Y el tres prima tiene la de migración y hasta
donde va.
Los mRNA procariotas no tienen intrones.
Intrones son elementos regulatorios
Eucariotas monocistronicos, uno solo codifica una proteína
o Tiene 7 metilguanosina y cola poliAAA
o Tienen tanto intrones como exones
o Tiene múltiples modificaciones, bucles, nodos, elementos
regulatorios, Secuencias de modificación.
o Muchos elementos regulatorios
o UTR
Varios codones pueden codificar el mismo aminoácido
El Codón AUG solo codifica para metionina
o Es el de inicio de la traducción del ribosoma
o El inicial siempre va a ser la metionina
Hay tres puntos de parada
El triptófano tiene un solo codón
Mutaciones sin sentido: codifican para parada
Tenemos caperuza de 7 metilguanosina
Los antibióticos inhiben regiones específicas de factores en las
subunidades ribosomales
EPA
El sentido de la traducción siempre es 5-3
El factor de elongación tipo 1 reconoce factores de transferencia
El enlace peptídico se comporta casi como un enlace covalente. ES
responsable de la estructura primaria de las proteínas
Polirribosomas
Extremo amino se uno con el extremo carboxilo
Las mitocondrias tienen sus propios ribosomas, propios rRNA
El tamaño mitocondrial es menor, el tamaño ribosomal de las mitocondrias
se parece más al de las bacterias que al eucariota.
Rapamicina: Inhibe síntesis de proteínas porque bloque mTOR. Bloquea el
factor de inicio tipo 4
Cloranfenicol se une a la subunidad 50S
Eritromicina se une a la 50S, bloquea sitio A bloquea elongación
Tetraciclinas interfieren con el factor de transferencia al mRNA
La temperatura no rompe el enlace peptídico
Estructura secundaria es plegamiento en X e Y
La estructura cuaternaria es la unión de dos o más primarias, dimericas,
trimericas etc
Las proteínas se pueden fosforilar, glucosilar, glicacion. Acilacion
