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CAPÍTULO 7

Fisiología Reproductiva

David L. Olive, Steven F. Palter, Juan Luis Giraldo Moreno

Neuroendocrinología
Anatomía
hipotálamo
Pituitaria
hormonas reproductivas
hipotálamo
Hormona liberadora de gonadotropina
Secreción de hormona pituitaria
Pituitaria anterior
pituitaria posterior
Fisiología del ciclo menstrual
Ciclo Menstrual Normal
Variaciones hormonales
Útero
Cambios cíclicos del endometrio
Desarrollo folicular ovárico
Detención meiótica del ovocito y reanudación
Desarrollo folicular
Fase lútea
Resumen de la regulación del ciclo menstrual

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PUNTOS CLAVE

1 El proceso reproductivo femenino involucra el sistema nervioso central (principalmente el

hipotálamo), la glándula pituitaria, el ovario y el útero (endometrio). Todos deben funcionar
apropiadamente para que ocurra una reproducción normal.
2 La hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH) regula simultáneamente la
hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) en la pituitaria a
través de secreciones pulsátiles. La frecuencia del pulso determina las cantidades relativas
de secreción de LH y FSH.
3 El ovario responde a la FSH y la LH de manera secuencial y definida para producir el
crecimiento folicular, la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. El ciclo está diseñado
para producir un ambiente óptimo para el embarazo; si no se produce el embarazo, el
ciclo comienza de nuevo.
4 En el ciclo menstrual temprano, el ovario produce estrógeno, que es responsable del
crecimiento del endometrio. Después de la ovulación, se produce progesterona en
cantidades significativas, lo que transforma el endometrio en una forma ideal para la
implantación del embrión. Si no se produce un embarazo, el ovario deja de producir
estrógeno y progesterona, el endometrio se desprende y el ciclo se repite.

[1] El proceso reproductivo en las mujeres es una interacción compleja y altamente

evolucionada de muchos componentes. La serie de eventos cuidadosamente orquestada
que contribuye a un ciclo menstrual ovulatorio normal requiere una sincronización y
regulación precisas de la entrada hormonal del sistema nervioso central (SNC), la glándula
pituitaria y el ovario. Este proceso delicadamente equilibrado puede interrumpirse fácilmente
y provocar fallas reproductivas, que es un problema clínico importante al que se enfrentan
los ginecólogos. Para manejar tales condiciones de manera efectiva, es fundamental que
los ginecólogos comprendan la fisiología normal del ciclo menstrual. Las estructuras
anatómicas, los componentes hormonales y sus interacciones juegan un papel vital en la
función del sistema reproductivo. Al unir las diversas piezas de este intrincado rompecabezas
se crea "el panorama general": una descripción general de cómo está diseñado para
funcionar el sistema reproductivo de las mujeres.

NEUROENDOCRINOLOGÍA
La neuroendocrinología representa facetas de dos campos tradicionales de la medicina: la
endocrinología, que es el estudio de las hormonas (es decir, sustancias secretadas en el
torrente sanguíneo que tienen diversas acciones en sitios alejados del punto de secreción);
y la neurociencia, que es el estudio de la acción de las neuronas. El descubrimiento de las
neuronas que transmiten impulsos y secretan sus productos en el sistema vascular.

283
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funcionar como hormonas, un proceso conocido como neurosecreción, demuestra que

los dos sistemas están íntimamente relacionados. Por ejemplo, el ciclo menstrual se
regula mediante la retroalimentación de las hormonas sobre el tejido nervioso del SNC.

ANATOMÍA
Hipotálamo El
hipotálamo es una pequeña estructura neural situada en la base del cerebro por
encima del quiasma óptico y por debajo del tercer ventrículo (fig. 7-1). Está
conectado directamente a la glándula pituitaria y es la parte del cerebro que es la
fuente de muchas secreciones pituitarias. Anatómicamente, el hipotálamo se divide
en tres zonas: periventricular (adyacente al tercer ventrículo); medial (principalmente
cuerpos celulares); y lateral (principalmente axonal). Cada zona se subdivide en
estructuras conocidas como núcleos, que representan ubicaciones de concentraciones
de tipos similares de cuerpos celulares neuronales (fig. 7-2).

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FIGURA 7-1 El hipotálamo y sus conexiones neurológicas con la hipófisis.

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FIGURA 7-2 Los cuerpos celulares neuronales del hipotálamo.

El hipotálamo no es una estructura aislada dentro del SNC; en cambio,

tiene múltiples interconexiones con otras regiones del cerebro. Además de las
vías bien conocidas de salida hipotalámica a la pituitaria, existen numerosas vías
de salida menos bien caracterizadas a diversas regiones del cerebro, incluido el
sistema límbico (amígdala e hipocampo), el tálamo y la protuberancia (1 ). Muchas
de estas vías forman bucles de retroalimentación en áreas que suministran
información neural al hipotálamo.

286
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287
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FIGURA 7-3 Los productos secretores hipotalámicos funcionan como factores liberadores de la
hipófisis que controlan la función endocrina de los ovarios, la tiroides y las glándulas suprarrenales.
CRH, hormona liberadora de corticotropina; TRH, hormona liberadora de tirotropina; GnRH,
hormona liberadora de gonadotropina; FSH, hormona estimulante del folículo; LH, hormona
luteinizante; T4, tiroxina; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; TSH, hormona estimulante de la
tiroides; y E2 , estradiol.

Existen varios niveles de retroalimentación hacia el hipotálamo y se conocen como

bucles de retroalimentación largos, cortos y ultracortos. El ciclo de retroalimentación
largo está compuesto por aportes endocrinos de hormonas circulantes, al igual que la
retroalimentación de andrógenos y estrógenos sobre los receptores de esteroides en el hipotálamo (2,3).
De manera similar, las hormonas hipofisarias pueden retroalimentar al hipotálamo y cumplir
funciones reguladoras importantes en la retroalimentación de circuito corto. Finalmente, las
secreciones hipotalámicas pueden retroalimentar directamente al hipotálamo en un ciclo de
retroalimentación ultracorto.
Los principales productos de secreción del hipotálamo son los factores de liberación
hipofisarios (fig. 7-3):

1. Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que controla la secreción de hormona

luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH)
2. Hormona liberadora de corticotropina (CRH), que controla la liberación de
hormona adrenocorticotrófica (ACTH)
3. Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), que regula la liberación
de la hormona del crecimiento (GH)
4. Hormona liberadora de tirotropina (TRH), que regula la secreción de la hormona
estimulante de la tiroides (TSH)

El hipotálamo es la fuente de toda la producción de hormonas neurohipofisarias. La

pituitaria posterior neural puede verse como una extensión directa del hipotálamo conectada
por el tallo infundibular en forma de dedo. Los capilares de la eminencia media difieren de los
de otras regiones del cerebro. A diferencia de las uniones estrechas habituales que existen
entre las células del revestimiento endotelial de los capilares adyacentes, los capilares de esta
región están fenestrados de la misma manera que los capilares fuera del SNC. Como resultado,
no hay barrera hematoencefálica en la eminencia media.

Hipófisis
La hipófisis se divide en tres regiones o lóbulos: anterior, intermedia y posterior. La hipófisis
anterior (adenohipófisis) es estructuralmente bastante diferente de la hipófisis neural posterior
(neurohipófisis), que es una

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extensión del hipotálamo. La adenohipófisis se deriva embriológicamente del ectodermo

epidérmico de un pliegue de la bolsa de Rathke. Por tanto, no está compuesto de tejido
neural, como lo está la hipófisis posterior, y no tiene conexiones neurales directas con el
hipotálamo. En cambio, existe una relación anatómica única que combina elementos de
producción neural y secreción endocrina.
La adenohipófisis en sí misma no tiene riego sanguíneo arterial directo. Su principal fuente
de flujo sanguíneo es también su fuente de información hipotalámica: los vasos portales. El
flujo de sangre en estos vasos portales proviene principalmente del hipotálamo a la hipófisis.
La sangre se suministra a la hipófisis posterior a través de las arterias hipofisarias superior,
media e inferior. Por el contrario, la hipófisis anterior no tiene riego sanguíneo arterial directo.
En cambio, recibe sangre a través de un rico plexo capilar de los vasos portales que se
origina en la eminencia media del hipotálamo y desciende a lo largo del tallo hipofisario. Sin
embargo, este patrón no es absoluto y se ha producido un flujo sanguíneo retrógrado (4).
Este flujo sanguíneo, combinado con la ubicación de la eminencia media fuera de la barrera
hematoencefálica, permite el control de retroalimentación bidireccional entre las dos
estructuras.
Las células secretoras específicas de la hipófisis anterior se clasifican según sus
patrones de tinción con hematoxilina y eosina. Las células con tinción acidófila
secretan principalmente GH y prolactina y, en un grado variable, ACTH (5). Las
gonadotropinas son secretadas por las células basófilas y la TSH por los cromófobos
de tinción neutra.

HORMONAS REPRODUCTIVAS
hipotálamo

Hormona liberadora de gonadotropina

La GnRH (también llamada hormona liberadora de hormona luteinizante o LHRH) es el

factor que controla la secreción de gonadotropinas (6). Es un decapéptido producido por
neuronas con cuerpos celulares principalmente en el núcleo arqueado del hipotálamo (7-9)
(fig. 7-4). Embriológicamente, estas neuronas se originan en la fosa olfativa y migran a sus
ubicaciones adultas (10). Estas neuronas secretoras de GnRH proyectan axones que
terminan en los vasos portales en la eminencia media donde se secreta GnRH para su envío
a la hipófisis anterior. Menos claras en su función son muchas otras proyecciones secundarias
de las neuronas GnRH a ubicaciones dentro del SNC.
El gen que codifica GnRH produce una proteína precursora de 92 aminoácidos, que
contiene el decapéptido GnRH y un péptido de 56 aminoácidos conocido como péptido
asociado a GnRH (GAP). El GAP es un potente inhibidor de la secreción de prolactina y un
estimulador de la liberación de gonadotropinas.
Secreción pulsátil

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[2] La GnRH es única entre las hormonas liberadoras porque regula

simultáneamente la secreción de dos hormonas: FSH y LH. Es única entre las
hormonas del cuerpo porque debe secretarse de manera pulsátil para que sea
eficaz, y la liberación pulsátil de GnRH influye en la liberación de las dos
gonadotropinas (11–13). Utilizando animales que habían sufrido destrucción
eléctrica del núcleo arqueado y que no tenían niveles detectables de
gonadotropinas, se realizó una serie de experimentos con dosis e intervalos
variables de infusión de GnRH (13,14). Las infusiones continuas no dieron
como resultado la secreción de gonadotropina, mientras que un patrón pulsátil
condujo a patrones de secreción fisiológica y crecimiento folicular. La
exposición continua de la gonadotropa hipofisaria a la GnRH da como resultado
un fenómeno llamado regulación a la baja, a través del cual disminuye la
cantidad de receptores de GnRH en la superficie de las células gonadotropas
(15). De manera similar, la exposición intermitente a GnRH "regulará al alza" o
"autocebará" el gonadotrofo para aumentar su número de receptores de GnRH
(16). Esto permite que la célula tenga una mayor respuesta a la exposición
posterior a GnRH. De manera similar a las células marcapasos eléctricas intrínsecas
del corazón, esta acción probablemente representa una propiedad intrínseca de la
neurona secretora de GnRH, aunque está sujeta a modulación por diversas entradas neuronal
La secreción pulsátil continua de GnRH es necesaria porque la GnRH tiene
una vida media extremadamente corta (sólo de 2 a 4 minutos) como resultado
de la rápida escisión proteolítica. La secreción pulsátil de GnRH varía en frecuencia
y amplitud a lo largo del ciclo menstrual y está estrechamente regulada (fig. 7-5)
(17,18).
La fase folicular se caracteriza por pulsos frecuentes y de pequeña amplitud de
secreción de GnRH. En la fase folicular tardía, hay un aumento en la frecuencia y
amplitud de los pulsos. Sin embargo, durante la fase lútea se produce un alargamiento
progresivo del intervalo entre pulsos. La amplitud en la fase lútea es mayor que en la
fase folicular, pero disminuye progresivamente a lo largo de las 2 semanas. Esta
variación en la frecuencia del pulso permite la variación de LH y FSH a lo largo del
ciclo menstrual. Por ejemplo, la disminución de la frecuencia del pulso de GnRH
disminuye la secreción de LH pero aumenta la FSH, un aspecto importante para
mejorar la disponibilidad de FSH en la fase lútea tardía. La frecuencia del pulso no
es el único determinante de la respuesta pituitaria; influencias hormonales adicionales,
como las ejercidas por los péptidos ováricos y los esteroides sexuales, pueden
modular el efecto de la GnRH.

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FIGURA 7-4 La hormona liberadora de gonadotropina es un decapéptido.

FIGURA 7-5 La secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina en las fases folicular y
lútea del ciclo.

Aunque la GnRH participa principalmente en la regulación endocrina de

la secreción de gonadotropinas de la pituitaria, es evidente que esta
molécula tiene funciones autocrinas y paracrinas en todo el cuerpo. El
decapéptido se encuentra en tejidos neurales y no neurales; Los receptores
están presentes en muchas estructuras extrahipofisarias, incluidos el ovario y la placenta.

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La GnRH puede participar en la regulación de la secreción e implantación de la gonadotropina coriónica

humana (hCG), y en la disminución de la proliferación celular y la mediación de la apoptosis en las
células tumorales (19). El papel de la GnRH en los sitios extrahipofisarios aún no se ha dilucidado por
completo.

Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina

Mecanismo de acción

Usados clínicamente, los agonistas de GnRH son modificaciones de la molécula nativa para aumentar
la afinidad del receptor o disminuir la degradación (20). Su uso conduce a una activación persistente de
los receptores de GnRH, como si existiera una exposición continua a GnRH.
Como sería predicho por los experimentos de infusión constante de GnRH, esto conduce a la supresión
de la secreción de gonadotropina. A una liberación inicial de gonadotropinas le sigue una profunda
supresión de la secreción. La liberación inicial de gonadotropinas representa la secreción de reservas
hipofisarias en respuesta a la unión y activación del receptor. Sin embargo, con la activación continua
del receptor gonadotrófico de GnRH, hay un efecto de regulación a la baja y una disminución en la
concentración de receptores de GnRH. Como resultado, la secreción de gonadotropinas disminuye y la
producción de esteroides sexuales cae a niveles de castración (21).

La modificación adicional de la molécula de GnRH da como resultado un análogo que no tiene

actividad intrínseca pero compite con la GnRH por el mismo sitio receptor (22). Estos antagonistas
de la GnRH producen un bloqueo competitivo de los receptores de la GnRH, evitando la
estimulación por la GnRH endógena y provocando una caída inmediata de la secreción de
gonadotropinas y esteroides sexuales (23). El efecto clínico se observa dentro de las 24 a 72 horas.
Además, los antagonistas pueden no funcionar únicamente como inhibidores competitivos; la evidencia
sugiere que también pueden producir una regulación a la baja de los receptores de GnRH, lo que
contribuye aún más a la pérdida de la actividad de las gonadotropinas (24).

Estructura: agonistas y antagonistas

Como hormona peptídica, la GnRH se degrada por ruptura enzimática de los enlaces entre sus
aminoácidos. Las alteraciones farmacológicas de la estructura de la GnRH llevaron a la creación de
agonistas y antagonistas (fig. 7-4). Los sitios primarios de escisión enzimática se encuentran entre los
aminoácidos 5 y 6, 6 y 7, y 9 y 10.
La sustitución del aminoácido de posición 6, glicina, por análogos de aminoácidos grandes y voluminosos
dificulta la degradación y crea una forma de GnRH con una vida media relativamente larga. La sustitución
en el extremo carboxilo terminal produce una forma de GnRH con mayor afinidad por el receptor. La alta
afinidad resultante y la lenta degradación producen una molécula que imita la exposición continua a la
GnRH nativa (20). Por lo tanto, al igual que con la exposición constante a GnRH, se produce una
regulación a la baja.
Los agonistas de GnRH se usan ampliamente para tratar trastornos que dependen de la función ovárica.

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hormonas (21). Se utilizan para controlar los ciclos de inducción de la ovulación y tratar la
pubertad precoz, el hiperandrogenismo ovárico, los leiomiomas, la endometriosis y los
cánceres dependientes de hormonas. El desarrollo de antagonistas de GnRH resultó más
difícil porque se necesitaba una molécula que mantuviera la unión y la resistencia a la
degradación de los agonistas pero que no activara el receptor. Los primeros intentos
implicaron la modificación de los aminoácidos 1 y 2, así como los utilizados anteriormente
para los agonistas. Los antagonistas comerciales tienen modificaciones estructurales en los
aminoácidos 1, 2, 3, 6, 8 y 10. Se espera que el espectro de tratamiento sea similar al de los
agonistas de GnRH, pero con un inicio de acción más rápido.

Se desarrollaron estructuras de moléculas pequeñas no peptídicas con alta afinidad por

el receptor de GnRH (25). Estos compuestos demostraron la capacidad de suprimir el eje
reproductivo de manera relacionada con la dosis a través de la administración oral, a
diferencia del enfoque parenteral requerido con los análogos peptídicos tradicionales (26).
La investigación puede dilucidar un papel terapéutico ampliado para estos antagonistas.

Opioides endógenos y efectos sobre la

GnRH Los opioides endógenos son tres familias relacionadas de sustancias naturales
producidas en el SNC que representan los ligandos naturales de los receptores opioides (27–
29). Hay tres clases principales de opioides endógenos, cada uno derivado de moléculas
precursoras:

1. Las endorfinas reciben su nombre por su actividad endógena similar a la morfina. Estas
sustancias se producen en el hipotálamo a partir del precursor proopiomelanocortina
(POMC) y tienen diversas actividades, incluida la regulación de la temperatura, el apetito,
el estado de ánimo y el comportamiento (30).
2. Las encefalinas son los péptidos opioides más ampliamente distribuidos en el cerebro y
funcionan principalmente en la regulación del sistema nervioso autónomo.
La proencefalina A es el precursor de las dos encefalinas de mayor importancia: metionina-
encefalina y leucina-encefalina.
3. Las dinorfinas son opioides endógenos producidos a partir del precursor proencefalina B
que cumplen una función similar a la de las endorfinas, produciendo efectos conductuales
y exhibiendo una alta potencia analgésica.

Los opioides endógenos juegan un papel importante en la regulación de la función

hipotalámica-pituitaria. Las endorfinas parecen inhibir la liberación de GnRH dentro
del hipotálamo, lo que resulta en la inhibición de la secreción de gonadotropinas (31).
Los esteroides sexuales ováricos pueden aumentar la secreción de endorfinas centrales, lo
que reduce aún más los niveles de gonadotropina (32).
Los niveles de endorfina varían significativamente a lo largo del ciclo menstrual, con

293
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niveles máximos en la fase lútea y un nadir durante la menstruación (33). Esta

variabilidad inherente, aunque ayuda a regular los niveles de gonadotropina, puede contribuir
a los síntomas específicos del ciclo que experimentan las mujeres que ovulan. Por ejemplo,
la disforia experimentada por algunas mujeres en la fase premenstrual del ciclo puede estar
relacionada con la abstinencia de opiáceos endógenos (34). Esta teoría se ve reforzada por
el hallazgo de que la inhibición de la abstinencia de opiáceos por parte de la naltrexona alivia
muchos síntomas premenstruales (35).

Secreción de hormona pituitaria

Pituitaria anterior

La hipófisis anterior es responsable de la secreción de los principales factores

liberadores de hormonas (FSH, LH, TSH y ACTH), así como de GH y prolactina. Cada
hormona es liberada por un tipo específico de célula pituitaria.

gonadotropinas

Las gonadotropinas FSH y LH son producidas por las células gonadotropas de la

pituitaria anterior y son responsables de la estimulación folicular ovárica.
Estructuralmente, existe una gran similitud entre la FSH y la LH (fig. 7-6). Son
glicoproteínas que comparten subunidades ÿ idénticas y se diferencian únicamente en la
estructura de sus subunidades ÿ, que les confieren especificidad de receptor (36,37). La
síntesis de las subunidades ÿ es el paso regulador de la velocidad en la biosíntesis de
gonadotropinas (38). La TSH y la hCG placentaria comparten subunidades ÿ idénticas con
las gonadotropinas. Hay varias formas de cada gonadotropina, que difieren en el contenido
de carbohidratos como resultado de la modificación posterior a la traducción. El grado de
modificación varía con los niveles de esteroides y es un importante regulador de la bioactividad de las g
prolactina

La prolactina, un polipéptido de 198 aminoácidos secretado por el lactotrofo pituitario

anterior, es el principal factor trófico responsable de la síntesis de leche por parte de
la mama (39). Normalmente se secretan varias formas de esta hormona, que se nombran
según su tamaño y bioactividad (40). La transcripción del gen de la prolactina es estimulada
principalmente por el estrógeno; otras hormonas que promueven la transcripción son la TRH
y una variedad de factores de crecimiento.

294
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FIGURA 7-6 La similitud estructural entre la hormona estimulante del folículo (FSH), la
hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Las subunidades ÿ
son idénticas y las subunidades ÿ difieren.

La secreción de prolactina está bajo el control inhibidor tónico de la secreción

hipotalámica de dopamina (41). Por lo tanto, los estados de enfermedad caracterizados
por una disminución de la secreción de dopamina o cualquier condición que interrumpa
el transporte de dopamina por el tallo infundibular hasta la glándula pituitaria dará como
resultado un aumento de la síntesis de prolactina. A este respecto, la prolactina es única
en comparación con todas las demás hormonas hipofisarias: se encuentra
predominantemente bajo inhibición tónica y la liberación del control produce un aumento
en la secreción. Clínicamente, los niveles elevados de prolactina se asocian con
amenorrea y galactorrea, y debe sospecharse hiperprolactinemia en cualquier
individuo con síntomas de cualquiera de estas condiciones.
Aunque la prolactina parece estar principalmente bajo control inhibitorio, muchos
estímulos pueden provocar su liberación, incluida la manipulación de los senos,
las drogas, el estrés, el ejercicio y ciertos alimentos. Las hormonas que pueden
estimular la liberación de prolactina incluyen TRH, vasopresina, ácido ÿ-aminobutírico
(GABA), dopamina, ÿ endorfina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), factor de crecimiento
epidérmico (EGF), angiotensina II, estrógenos y posiblemente GnRH (42–46). ). Quedan
por determinar las contribuciones relativas de estas sustancias en condiciones normales.

Hormona estimulante de la tiroides, hormona adrenocorticotrópica y hormona del crecimiento

Las otras hormonas producidas por la hipófisis anterior son TSH, ACTH y GH. La
TSH es secretada por los tirotrofos hipofisarios en respuesta a la TRH.
Al igual que la GnRH, la TRH se sintetiza principalmente en el núcleo arqueado del
hipotálamo y se secreta a la circulación portal para su transporte a la hipófisis. Además
de estimular la liberación de TSH, la TRH es un importante estímulo para el

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liberación de prolactina. La TSH estimula la liberación de T3 y T4 de la glándula tiroides, lo

que a su vez tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción hipofisaria de TSH.
Las anomalías de la secreción tiroidea (hiper e hipotiroidismo) se asocian frecuentemente con
disfunción ovulatoria como resultado de diversas acciones sobre el eje hipotalámico-pituitario-
ovárico (47).
La hormona adrenocorticotrófica es secretada por la hipófisis anterior en respuesta
a otro factor liberador hipotalámico, CRH, y estimula la liberación de glucocorticoides
suprarrenales. A diferencia de otros productos de la hipófisis anterior, la secreción de ACTH
tiene una variación diurna con un pico temprano en la mañana y un nadir al final de la tarde.
Al igual que con las otras hormonas hipofisarias, la secreción de ACTH está regulada
negativamente por la retroalimentación de su producto final primario, que en este caso es el
cortisol.
La hormona pituitaria anterior que se secreta en mayor cantidad absoluta es la GH.
Se secreta en respuesta al factor liberador hipotalámico, GHRH, y por la hormona tiroidea y
los glucocorticoides. Esta hormona se secreta de forma pulsátil pero con una liberación
máxima durante el sueño. Además de su papel vital en la estimulación del crecimiento lineal,
la GH juega un papel diverso en la homeostasis fisiológica. La hormona desempeña un papel
en la mitogénesis ósea, la función del SNC (mejora de la memoria, la cognición y el estado de
ánimo), la composición corporal, el desarrollo de los senos y la función cardiovascular.
También afecta la regulación de la insulina y actúa anabólicamente. La GH parece tener un
papel en la regulación de la función ovárica, aunque no está claro hasta qué punto cumple
este papel en la fisiología normal (48).

pituitaria posterior

Estructura y función

La pituitaria posterior (neurohipófisis) está compuesta exclusivamente de tejido neural

y es una extensión directa del hipotálamo. Se encuentra directamente adyacente a la
adenohipófisis pero es embriológicamente distinto, derivado de una invaginación del tejido
neuroectodérmico en el tercer ventrículo. Los axones de la hipófisis posterior se originan a
partir de neuronas con cuerpos celulares en dos regiones distintas del hipotálamo, los núcleos
supraóptico y paraventricular, llamados así por su relación anatómica con el quiasma óptico y
el tercer ventrículo. Juntos, estos dos núcleos componen el sistema magnocelular hipotalámico.
Estas neuronas pueden secretar sus productos sintéticos directamente desde los botones
axónicos hacia la circulación general para actuar como hormonas. Este es el mecanismo de
secreción de las hormonas de la pituitaria posterior, oxitocina y arginina vasopresina (AVP).

Aunque este es el modo principal de liberación de estas hormonas, se identificaron muchas

otras vías secundarias, incluida la secreción en el portal.

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circulación, secreción intrahipotalámica y secreción hacia otras regiones del SNC (49).

Además de las funciones establecidas de la oxitocina y la vasopresina, se sugirieron

otras funciones diversas en modelos animales. Estas funciones incluyen la modulación de
la actividad sexual y el apetito, la consolidación del aprendizaje y la memoria, la regulación
de la temperatura y la regulación de los comportamientos maternos (50). En el ser humano,
estos neuropéptidos estaban vinculados al apego social (51–53). Las variantes de los
receptores de estas dos moléculas se vincularon con el espectro de trastornos autistas, lo
que sugiere que se requiere una función adecuada de estos dos neuropéptidos con sus
receptores para un comportamiento interactivo grupal positivo. Esta relación se ve reforzada
por una fuerte asociación entre el comportamiento altruista y la longitud de la región
promotora del receptor AVP-1a (52,54). Los comportamientos humanos complejos pueden
estar parcialmente gobernados por un sistema de neuropéptidos relativamente simple. La
investigación continua debería ayudar a dilucidar esta fisiología y las posibles intervenciones terapéut

Oxitocina
La oxitocina es un péptido de 9 aminoácidos producido principalmente por el núcleo
paraventricular del hipotálamo (fig. 7-7). La función principal de esta hormona en
humanos es la estimulación de dos tipos específicos de contracciones musculares (fig.
7-8). El primer tipo, la contracción muscular uterina, ocurre durante el parto. El segundo
tipo de contracción muscular regulada por la oxitocina son las contracciones mioepiteliales
de los conductos galactóforos de la mama, que se producen durante el reflejo de bajada de
la leche. La liberación de oxitocina puede ser estimulada por la succión, provocada por una
señal de estimulación del pezón transmitida a través de los nervios torácicos a la médula
espinal y luego al hipotálamo, donde la oxitocina se libera de manera episódica (48). La
liberación de oxitocina puede desencadenarse por indicios olfativos, auditivos y visuales, y
puede desempeñar un papel en el reflejo condicionado en los animales lactantes. La
estimulación del cuello uterino y la vagina puede causar una liberación significativa de
oxitocina, lo que puede desencadenar la ovulación refleja (reflejo de Ferguson) en algunas especies.

FIGURA 7-7 La oxitocina y la arginina vasopresina (AVP) son péptidos de 9 aminoácidos

producidos por el hipotálamo. Se diferencian en sólo dos aminoácidos.

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FIGURA 7-8 La oxitocina estimula las contracciones musculares del útero durante el parto y el
conducto lactífero de la mama durante el reflejo de bajada de la leche. La arginina vasopresina
(AVP) regula el volumen, la presión y la osmolalidad de la sangre circulante.

Arginina Vasopresina
También conocida como hormona antidiurética (ADH), la AVP es el segundo
producto de secreción principal de la hipófisis posterior (fig. 7-7). Es sintetizado
principalmente por neuronas con cuerpos celulares en los núcleos supraópticos (fig. 7-8). su pri

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es la regulación del volumen, la presión y la osmolalidad de la sangre circulante (55). Los

receptores específicos en todo el cuerpo pueden desencadenar la liberación de AVP.
Los osmorreceptores ubicados en el hipotálamo detectan cambios en la osmolalidad de la sangre
desde una media de 285 mOsm/kg. Los barorreceptores detectan cambios en la presión arterial
causados por alteraciones en el volumen sanguíneo y están ubicados periféricamente en las
paredes de la aurícula izquierda, el seno carotídeo y el arco aórtico (56). Estos receptores
pueden responder a cambios en el volumen sanguíneo de más del 10%. En respuesta a la
disminución de la presión o el volumen sanguíneos, se libera AVP y provoca vasoconstricción
arteriolar y conservación de agua libre renal. Esto conduce a una disminución de la osmolalidad
de la sangre y un aumento de la presión arterial. La activación del sistema renal renina-
angiotensina también puede activar la liberación de AVP.

FISIOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL

[3] En el ciclo menstrual normal, la producción cíclica ordenada de hormonas y la
proliferación paralela del revestimiento uterino se preparan para la implantación del
embrión. Los trastornos del ciclo menstrual y, del mismo modo, los trastornos de la
fisiología menstrual pueden conducir a varios estados patológicos, que incluyen
infertilidad, abortos espontáneos recurrentes y malignidad.

Ciclo menstrual normal El

ciclo menstrual humano normal se puede dividir en dos segmentos: el ciclo ovárico y el
ciclo uterino, según el órgano que se examina.
El ciclo ovárico puede dividirse además en fases folicular y lútea, mientras que el ciclo
uterino se divide en las correspondientes fases proliferativa y secretora (fig. 7-9). Las
fases del ciclo ovárico se caracterizan de la siguiente manera:

1. Fase folicular: la retroalimentación hormonal promueve el desarrollo ordenado de un

solo folículo dominante, que debe estar maduro a la mitad del ciclo y preparado para
la ovulación. La duración media de la fase folicular humana oscila entre 10 y 14 días,
y la variabilidad de esta duración es responsable de la mayoría de las variaciones en
la duración total del ciclo.
2. Fase lútea: el tiempo desde la ovulación hasta el inicio de la menstruación tiene un
duración media de 14 días.

Un ciclo menstrual normal dura de 21 a 35 días, con 2 a 6 días de flujo y una pérdida de
sangre promedio de 20 a 60 mL. Sin embargo, los estudios de un gran número de mujeres
con ciclos menstruales normales mostraron que aproximadamente dos tercios de las
mujeres adultas tienen ciclos que duran de 21 a 35 días (57). los extremos de

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la vida reproductiva (después de la menarquia y la perimenopausia) se caracterizan por un mayor

porcentaje de ciclos anovulatorios o irregulares (58,59).

Variaciones hormonales

El patrón relativo de variación ovárica, uterina y hormonal a lo largo del ciclo menstrual normal
se muestra en la figura 7-9.

1. Al comienzo de cada ciclo menstrual mensual, los niveles de esteroides gonadales son bajos
y han ido disminuyendo desde el final de la fase lútea del ciclo anterior.

2. Con la desaparición del cuerpo lúteo, los niveles de FSH comienzan a aumentar y se recluta
una cohorte de folículos en crecimiento. Cada uno de estos folículos secreta niveles crecientes
de estrógeno a medida que crecen en la fase folicular. El aumento de estrógeno es el estímulo
para la proliferación del endometrio uterino.
3. El aumento de los niveles de estrógeno proporciona una retroalimentación negativa sobre la
secreción hipofisaria de FSH, que comienza a disminuir en el punto medio de la fase folicular.
Además, los folículos en crecimiento producen inhibina B, que suprime la secreción de FSH
por la hipófisis. Por el contrario, la LH inicialmente disminuye en respuesta al aumento de los
niveles de estradiol, pero al final de la fase folicular el nivel de LH aumenta drásticamente
(respuesta bifásica).
4. Al final de la fase folicular (justo antes de la ovulación), los receptores de LH inducidos por
FSH están presentes en las células de la granulosa y, con la estimulación de LH, modulan la
secreción de progesterona. La secreción de progesterona es responsable del pico de FSH a
mitad del ciclo.
5. Después de un grado suficiente de estimulación estrogénica, se desencadena el aumento de
LH en la hipófisis, que es la causa próxima de la ovulación que se produce de 24 a 36 horas
más tarde. La ovulación anuncia la transición a la fase lútea-secretora.
6. El nivel de estrógeno disminuye durante la fase lútea temprana desde justo antes de la
ovulación hasta la fase lútea media, cuando comienza a aumentar nuevamente como resultado
de la secreción del cuerpo lúteo. De manera similar, la inhibina A es secretada por el cuerpo
lúteo.
7. Los niveles de progesterona aumentan precipitadamente después de la ovulación y pueden
utilizarse como un signo presuntivo de que se ha producido la ovulación.
8. La progesterona, el estrógeno y la inhibina A actúan centralmente para suprimir la secreción
de gonadotropinas y el crecimiento de nuevos folículos. Estas hormonas permanecen
elevadas a lo largo de la vida del cuerpo lúteo y disminuyen con su desaparición, preparando
así el escenario para el próximo ciclo.

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FIGURA 7-9 El ciclo menstrual. El panel superior muestra los cambios cíclicos de la
hormona estimulante del folículo (FSH), la hormona luteinizante (LH), el estradiol (E2 ) y la
progesterona (P) en relación con el momento de la ovulación. El panel inferior correlaciona el
ciclo ovárico en las fases folicular y lútea y el ciclo endometrial en las fases proliferativa y
secretora.

Útero

Cambios cíclicos del endometrio

En 1950, Noyes, Hertig y Rock describieron los cambios histológicos cíclicos en la

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endometrio humano adulto (fig. 7-10) (60). Estos cambios proceden de manera
ordenada en respuesta a la producción hormonal cíclica de los ovarios (fig. 7-9).
El ciclo histológico del endometrio se puede ver mejor en dos partes: las glándulas
endometriales y el estroma circundante. Los dos tercios superficiales del
endometrio es la zona que prolifera y finalmente se desprende con cada ciclo
si no se produce el embarazo. Esta porción cíclica del endometrio se conoce
como decidua funcional y está compuesta por una zona intermedia
profundamente situada (estrato esponjoso) y una zona compacta superficial
(estrato compacto). La decidua basal es la región más profunda del endometrio.
No sufre una proliferación mensual significativa, sino que es la fuente de
regeneración endometrial después de cada menstruación (61).

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FIGURA 7-10 El número de ovocitos en el ovario antes y después del nacimiento y durante la
menopausia.

Se asumió la existencia de células madre endometriales, pero fue difícil documentarla.

Los investigadores encontraron una pequeña población de células estromales y epiteliales
humanas que poseen clonogenicidad, lo que sugiere que representan las supuestas células
madre endometriales (62). Otro estudio proporcionó evidencia adicional de la existencia de tales
células y su fuente, que mostró que las células epiteliales glandulares endometriales, obtenidas
de biopsias endometriales de mujeres sometidas a trasplantes de médula ósea, expresan el tipo
HLA de la médula ósea del donante (63). Este hallazgo sugiere que las células madre
endometriales existen, residen en la médula ósea y migran a la base del endometrio. Además,
el tiempo de aparición de estas células después del trasplante fue de varios años. Este
experimento se ha duplicado utilizando células madre derivadas de médula ósea autóloga y
colocándolas en las arteriolas espirales de pacientes con sinequias intrauterinas (64).

Los modelos animales sugieren que este enfoque puede ser valioso para regenerar el endometrio
dañado o ausente (65,66). Es probable que este tratamiento demuestre ser de importancia
clínica en pacientes con síndrome de Asherman difícil de tratar.

Fase proliferativa

[4] Por convención, el primer día de sangrado vaginal se denomina día 1 del ciclo
menstrual. Después de la menstruación, la decidua basal se compone de glándulas
primordiales y estroma escaso y denso en su ubicación adyacente al miometrio.
La fase proliferativa se caracteriza por un crecimiento mitótico progresivo de la decidua
funcional en preparación para la implantación del embrión en respuesta al aumento de
los niveles circulantes de estrógeno (67). Al comienzo de la fase proliferativa, el
endometrio es relativamente delgado (1 a 2 mm). El cambio predominante observado
durante este tiempo es la evolución de las glándulas endometriales inicialmente rectas,
estrechas y cortas hacia estructuras más largas y tortuosas (68). Histológicamente, estas
glándulas en proliferación tienen múltiples células mitóticas, y su organización cambia
de un patrón columnar bajo en el período proliferativo temprano a un patrón
seudoestratificado antes de la ovulación.
A lo largo de este tiempo, el estroma es una capa densa y compacta, y las estructuras
vasculares se ven con poca frecuencia.

Fase secretora

En el ciclo típico de 28 días, la ovulación ocurre el día 14 del ciclo. Dentro de las 48 a 72
horas posteriores a la ovulación, el inicio de la secreción de progesterona produce un
cambio en la apariencia histológica del endometrio a la fase secretora, llamada así por la
clara presencia de eosinófilos. productos secretores ricos en proteínas

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en la luz glandular. En contraste con la fase proliferativa, la fase secretora del

ciclo menstrual se caracteriza por los efectos celulares de la progesterona
además del estrógeno. En general, los efectos de la progesterona son
antagónicos a los del estrógeno y hay una disminución progresiva en la
concentración del receptor de estrógeno de las células endometriales. Como
resultado, durante la última mitad del ciclo, se antagonizan la síntesis de ADN
inducida por estrógenos y la mitosis celular (67).
Durante la fase secretora, las glándulas endometriales forman vacuolas
características que contienen glucógeno, que se tiñen con ácido peryódico
positivo de Schiff. Estas vacuolas aparecen inicialmente de forma subnuclear
y progresan hacia la luz glandular (fig. 7-10) (60). Los núcleos se pueden ver
en la porción media de las células y finalmente experimentan secreción
apocrina en la luz glandular, a menudo en el día 19 o 20 del ciclo. En el día 6 o
7 postovulatorio, la actividad secretora de las glándulas es generalmente
máxima y el endometrio está óptimamente preparado para la implantación del blastoci
El estroma de la fase secretora permanece histológicamente inalterado
hasta aproximadamente el 7º día postovulatorio, cuando se produce un
aumento progresivo del edema. Coincidiendo con el edema estromal máximo
en la fase secretora tardía, las arterias espirales se vuelven claramente visibles
y se alargan y enrollan progresivamente durante el resto de la fase secretora.
Alrededor del día 24, un patrón de tinción eosinofílica, conocido como
manguito, es visible en el estroma perivascular. La eosinofilia progresa para
formar islas en el estroma seguidas de áreas de confluencia. Este patrón de
tinción del estroma edematoso se denomina seudodecidual debido a su
similitud con el patrón que ocurre en el embarazo. Aproximadamente 2 días
antes de la menstruación, hay un aumento dramático en el número de
linfocitos polimorfonucleares que migran desde el sistema vascular. Esta
infiltración leucocitaria anuncia el colapso del estroma endometrial y el inicio del flujo
Menstruo

En ausencia de implantación, cesa la secreción glandular y se produce una ruptura

irregular de la decidua funcional . El desprendimiento resultante de esta capa
del endometrio se denomina menstruación. La destrucción del cuerpo lúteo y
su producción de estrógeno y progesterona es la presunta causa de la muda.
Con la suspensión de los esteroides sexuales, se produce un profundo
espasmo vascular de la arteria espiral que finalmente conduce a la isquemia endometr
Simultáneamente, hay una descomposición de los lisosomas y una liberación
de enzimas proteolíticas, que promueven aún más la destrucción del tejido
local. Esta capa de endometrio se desprende, dejando la decidua basal como
fuente del crecimiento endometrial subsiguiente. Las prostaglandinas se producen en

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el ciclo menstrual y están en su mayor concentración durante la menstruación (66). La

prostaglandina F2ÿ (PGF2ÿ) es un potente vasoconstrictor que provoca más vasoespasmo
arteriolar e isquemia endometrial. La PGF2ÿ produce contracciones miometriales que
disminuyen el flujo sanguíneo local de la pared uterina y pueden servir para expulsar
físicamente el tejido endometrial que se está desprendiendo del útero.

Salir con el endometrio

Se pensó que los cambios observados en el endometrio secretor en relación con el pico de LH
permitían evaluar la "normalidad" del desarrollo endometrial. Desde 1950, se pensó que al saber
cuándo ovulaba una paciente, era posible obtener una muestra de endometrio mediante biopsia
endometrial y determinar si el estado del endometrio corresponde al momento adecuado del
ciclo.
El pensamiento tradicional sostenía que cualquier discrepancia de más de 2 días entre la fecha
cronológica y la histológica indicaba una condición patológica denominada defecto de la fase
lútea; esta anormalidad se relacionó con la infertilidad (a través de fallas en la implantación) y la
pérdida temprana del embarazo (69).
La evidencia sugiere una falta de utilidad para la biopsia endometrial como prueba de
diagnóstico para la infertilidad o la pérdida temprana del embarazo (59). En un estudio
observacional aleatorizado de mujeres fértiles con ciclos regulares, se encontró que la datación
del endometrio mediante la tinción con hematoxilina y eosina es mucho menos exacta y precisa
de lo que se afirmó originalmente y no proporciona un método válido para el diagnóstico del
defecto de la fase lútea (70) . Además, un gran ensayo multicéntrico prospectivo patrocinado
por los Institutos Nacionales de Salud mostró que la datación histológica del endometrio no
discrimina entre mujeres fértiles e infértiles (71). Por lo tanto, después de medio siglo de usar
esta prueba en la evaluación de la pareja subfértil, quedó claro que la biopsia endometrial
tradicional no tiene ningún papel en la evaluación de rutina de la infertilidad o la pérdida
temprana del embarazo.
Dada la falta de eficacia histológica en la evaluación de la receptividad del endometrio, la
investigación se centró en el uso de marcadores moleculares y genéticos.
Se encontró que la ciclina E y p27 eran marcadores creíbles para discernir la receptividad
endometrial (72,73). La tecnología de micromatrices se ha utilizado para vincular la expresión
génica con el endometrio funcionalmente receptivo, con resultados prometedores (74,75).

Desarrollo folicular ovárico El número

máximo de ovocitos en el feto es de 6 a 7 millones a las 20 semanas de gestación (fig. 7-10)
(76). Simultáneamente (y alcanzando su punto máximo en el quinto mes de gestación), ocurre
atresia de la ovogonía, seguida rápidamente por atresia folicular. Al nacer, solo quedan de 1 a
2 millones de ovocitos en los ovarios, y en la pubertad, solo 300 000 de los 6 a 7 millones de
ovocitos originales están disponibles para la ovulación.

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(76,77). De estos, solo 400 a 500 finalmente se liberarán durante la ovulación.

En el momento de la menopausia, el ovario estará compuesto principalmente de tejido
estromal denso y solo quedarán ovocitos intercalados.
Un dogma central de la biología reproductiva es que en las hembras de mamíferos
posnatales no hay capacidad para la producción de ovocitos. Debido a que los ovocitos
entran en la etapa de reposo diploteno de la meiosis en el feto y persisten en esta etapa
hasta la ovulación, gran parte del ADN, las proteínas y el ARN mensajero (ARNm) necesarios
para el desarrollo del embrión previo a la implantación se sintetizan en esta etapa. En la
etapa de diploteno, una sola capa de 8 a 10 células de la granulosa rodea la ovogonía para
formar el folículo primordial. Los ovogonios que no logran rodearse adecuadamente de
células de la granulosa sufren atresia (78). El resto procede con el desarrollo folicular. Por lo
tanto, la mayoría de los ovocitos se pierden durante el desarrollo fetal y los folículos restantes
se “agotan” constantemente a lo largo de los años intermedios hasta la menopausia.

La evidencia ha comenzado a desafiar esta teoría. Los estudios en ratones mostraron que
la producción de ovocitos y la correspondiente foliculogénesis pueden ocurrir hasta bien
entrada la vida adulta (79). El reservorio de células madre de la línea germinal responsable
de este desarrollo de ovocitos parece residir en la médula ósea (80). Si bien se han
encontrado células madre en el ovario humano adulto (81,82), no está claro si estas células
son verdaderas células madre de línea germinal ovárica y si desempeñan un papel fisiológico
dentro del ovario con respecto al desarrollo folicular (82,83).

Detención meiótica del ovocito y reanudación

La meiosis (el proceso de reducción de la división de las células germinales) se divide

en cuatro fases: profase, metafase, anafase y telofase. La profase de la meiosis I se
divide además en cinco etapas: leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis.

Las ovogonias se diferencian de las espermatogonias en que solo se forma una

célula hija final (ovocito) de cada célula precursora, y el exceso de material genético
se desecha en dos cuerpos polares. Cuando los ovogonios en desarrollo comienzan a
entrar en la profase meiótica I, se conocen como ovocitos primarios (84). Este proceso
comienza aproximadamente a las 8 semanas de gestación. Solo aquellas ovogonias que
entran en meiosis sobrevivirán a la ola de atresia que barre el ovario fetal antes del
nacimiento. Los ovocitos detenidos en profase (en la etapa tardía de diploteno o “dictado”)
permanecerán así hasta el momento de la ovulación, cuando se reanuda el proceso de
meiosis. Se cree que el mecanismo de esta estasis mitótica es un inhibidor de la maduración
de los ovocitos (OMI) producido por las células de la granulosa (85). El AMPc derivado de la
granulosa parece estar implicado en la inhibición de la descomposición de las vesículas germinales y la
Este inhibidor accede al ovocito a través de uniones comunicantes que conectan el ovocito y
el cúmulo de granulosa que lo rodea. Estos canales intercelulares se forman

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por proteínas conocidas como conexinas. Con el pico de LH a mitad del ciclo, las uniones
comunicantes se interrumpen, las células de la granulosa ya no están conectadas al ovocito y se
permite que se reanude la meiosis I.

Desarrollo folicular
El desarrollo folicular, también conocido como foliculogénesis, es un proceso dinámico que
continúa desde la menarquia hasta la menopausia. El proceso está diseñado para permitir
el reclutamiento mensual de una cohorte de folículos primordiales y, en última instancia,
liberar un único folículo dominante maduro durante la ovulación cada mes. Por lo tanto, está
muy coordinado con la maduración de los ovocitos.
La foliculogénesis se ha dividido en diferentes pasos según las características foliculares en
cuanto al número y apariencia de las células de la granulosa, el desarrollo de las células de la teca
y la formación de una estructura llena de líquido conocida como antro. Los folículos preantrales
incluyen folículos primordiales, primarios y secundarios.
Los folículos antrales incluyen folículos terciarios y preovulatorios.
Los folículos primordiales son estructuras de 0,03 a 0,05 mm de diámetro formadas por un
ovocito primario (detenido en la profase de la meiosis I), rodeado por una capa de células
granulosas aplanadas contenidas por la lámina basal.
Los folículos primarios son folículos de 0,1 mm que se forman cuando las células de la
granulosa son todavía una capa de una sola célula pero adquieren una forma cuboide. Este es el
primer signo de reclutamiento folicular. La síntesis y la secreción de proteínas forman una cápsula
de matriz extracelular conocida como zona pelúcida, atravesada por canales intercelulares (uniones
en brecha) que mantienen conexiones activas entre las células de la granulosa y el ovocito. Las
células de la granulosa en el folículo primario desarrollan receptores de FSH, sin efecto endocrino
como consecuencia de la ausencia de vascularización folicular y, por tanto, de la inexistencia de
exposición a la FSH circulante.
Los folículos secundarios tienen un tamaño de 0,2 mm y desarrollan varias capas de células
de la granulosa cuboidales con marcada expresión de receptores de FSH. Las células del estroma
en contacto con la granulosa y la lámina basal se diferencian en células de la teca con expresión
del receptor de LH. En la capa de la teca ocurre neoangiogénesis, vascularizando el folículo y
exponiéndolo a la FSH y LH circulantes.
Los folículos terciarios se caracterizan por la formación de la cavidad antral o antro, como
consecuencia de la acumulación intercelular de la secreción de células de la granulosa.
Los folículos terciarios tempranos tienen un tamaño de 0,2 a 5 mm y, en este punto, la capa de
teca se divide en teca interna y teca externa, que forma una transición con el estroma ovárico. Los
folículos terciarios tardíos tienen un tamaño de 10 a 20 mm. Su gran cavidad antral divide la
granulosa en varias poblaciones celulares, la corona radiata en contacto con el ovocito, la granulosa
mural (membranosa) en contacto con la pared folicular y el cumulus ophorus que aparece como un
tallo uniendo la corona radiata y la granulosa mural.

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Los folículos preovulatorios son la etapa final del desarrollo folicular y tienen un tamaño de
más de 20 mm, estructuras a partir de las cuales se produce la ovulación. Más tarde en esta etapa
y antes de la ovulación, el ovocito primario completa la meiosis I, convirtiéndose en un ovocito
secundario detenido en la metafase de la meiosis II. Los folículos preovulatorios/terciarios tardíos
también se conocen como folículos de Graaf.
La dependencia de gonadotropinas en la foliculogénesis está condicionada por la expresión de
receptores de FSH y LH en células de la granulosa y la teca, respectivamente, y por la presencia
de vascularización folicular. En el folículo secundario se produce una expresión considerable de los
receptores de FSH de la granulosa y la formación de una capa de teca vascularizada. En
consecuencia, el desarrollo folicular es independiente de las gonadotropinas hasta la formación de
folículos secundarios o fase preantral tardía. El desarrollo temprano del folículo antral y su proceso
de maduración hasta un folículo preovulatorio es una fase dependiente de gonadotropina.

Folículos primordiales

El reclutamiento inicial y el crecimiento de los folículos primordiales son independientes de

las gonadotropinas y afectan a una cohorte durante varios meses (87). Los estímulos
responsables del reclutamiento de una cohorte específica de folículos en cada ciclo aún no se
conocen, pero parece estar bajo control autocrino y paracrino.
La interacción entre el ovocito y las células de la granulosa vecinas parece ser fundamental para el
desarrollo del crecimiento del ovocito, la proliferación de las células de la granulosa y la consiguiente
activación del folículo primordial.
El mantenimiento de una población de folículos primordiales latentes es la base para garantizar
un suministro de ovocitos a lo largo de la vida reproductiva (88). Se está estudiando si la secreción
de factores estimulantes o inhibidores está involucrada en la regulación del reclutamiento, aunque
el reclutamiento acelerado en folículos primordiales aislados cultivados in vitro sugiere que los
mecanismos inhibidores pueden tener un papel más importante (89). Varios factores han sido
implicados con un efecto inhibitorio sobre la activación del folículo primordial, como la hormona
antimülleriana (AMH) (90), el homólogo de fosfato y tensina (PTEN) (91), el complejo tuberina/
esclerosis tuberosa (TSC) (92), Caja de horquilla L2 (Foxl2) (93) y Caja de horquilla O3 (FOXO3a)
(94).
Su expresión es responsable de la preservación de la latencia folicular primordial y el agotamiento
de estos factores en ratones knockout se ha asociado con la activación prematura y el agotamiento
temprano de los folículos primordiales. Por otro lado, la señalización de fosfotidilinositol-3-quinasa
mediada por la quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinositido (PDK1), y el objetivo de mamíferos del
complejo-1 de rapamicina (mTORC1) y la proteína ribosomal de la quinasa S6 (S6K1-rpS6), han
sido relacionado con la activación y supervivencia del folículo primordial (95–98).

Folículo Preantral

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En la etapa de folículo secundario, después del reclutamiento inicial, la FSH asume el control de
la diferenciación y el crecimiento folicular y permite que una cohorte de folículos continúe con la
diferenciación. Este proceso señala el cambio de crecimiento independiente de gonadotropina a
dependiente de gonadotropina. La disminución en la producción de estrógenos, progesterona e
inhibina A en la fase lútea por parte del cuerpo lúteo del ciclo anterior, que ahora se está
desvaneciendo, permite el aumento de FSH que estimula este crecimiento folicular (99).

Simultáneamente, proliferan las células de la teca en el estroma que bordea las células de la
granulosa. Ambos tipos de células funcionan sinérgicamente para producir estrógenos que se
secretan a la circulación sistémica. En esta etapa de desarrollo, cada uno de los miembros de la
cohorte aparentemente idénticos debe ser seleccionado para el dominio o sufrir atresia. Es
probable que el folículo destinado a ovular haya sido seleccionado antes de este punto, aunque el
mecanismo de selección sigue siendo oscuro.

Teoría de dos células y dos gonadotropinas

El principio fundamental del desarrollo folicular es la teoría de dos células y dos

gonadotropinas (fig. 7-11) (87,100,101). Esta teoría establece que existe una subdivisión y
compartimentación de la actividad de síntesis de hormonas esteroides en el folículo en
desarrollo. La mayor parte de la actividad de la aromatasa (para la producción de estrógenos) se
encuentra en las células de la granulosa (102). La actividad de la aromatasa se ve reforzada por
la estimulación con FSH de receptores específicos en estas células (103,104). Las células de la
granulosa carecen de varias enzimas que ocurren antes en la vía esteroidogénica y requieren
andrógenos como sustrato para la aromatización. Los andrógenos, a su vez, se sintetizan
principalmente en respuesta a la estimulación por LH, y las células de la teca poseen la mayoría
de los receptores de LH en esta etapa (103,104). Por lo tanto, debe existir una relación sinérgica:
la LH estimula las células de la teca para que produzcan andrógenos (principalmente
androstenediona), que se transfieren a las células de la granulosa para la aromatización estimulada
por la FSH en estrógenos. Estos estrógenos producidos localmente crean un microambiente
dentro del folículo que es favorable para el crecimiento y la nutrición continuos (105). La FSH y los
estrógenos locales sirven para estimular aún más la producción de estrógenos, la síntesis y
expresión del receptor de FSH y la proliferación y diferenciación de las células de la granulosa.

Los andrógenos tienen dos funciones reguladoras positivas en el desarrollo folicular.

Dentro del ovario, los andrógenos promueven la proliferación de células de la granulosa, la
actividad de la aromatasa e inhiben la muerte programada de estas células (106).
A medida que aumenta el nivel de estrógeno periférico, retroalimenta negativamente a la
hipófisis y al hipotálamo para disminuir los niveles de FSH circulantes (107).
El aumento de la producción ovárica de inhibina B disminuye aún más la producción de
FSH en este punto.
La caída del nivel de FSH que ocurre con la progresión del folículo

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representa una amenaza para el crecimiento folicular continuo. El entorno adverso resultante sólo puede
ser soportado por folículos con una ventaja selectiva para unirse a las moléculas de FSH en disminución; es
decir, aquellos con mayor número de receptores de FSH. El folículo dominante, por lo tanto, puede percibirse
como el que tiene un microambiente ricamente estrogénico y la mayoría de los receptores de FSH (108). El
aumento de los receptores de FSH resulta de un aumento en la población de células de la granulosa, porque el
número de receptores de FSH es similar y constante en cada célula de la granulosa (109,110). A medida que
crece y se desarrolla, el folículo continúa produciendo estrógeno, lo que resulta en una mayor disminución de
la FSH circulante y crea un entorno más adverso para los folículos competidores. Este proceso continúa hasta
que todos los miembros de la cohorte inicial, con excepción del único folículo dominante, han sufrido atresia.

El escenario está listo para la ovulación.

La elevación crónica de andrógenos suprime la secreción hipotálamo-pituitaria de FSH, en detrimento del
desarrollo y la maduración de un folículo dominante (106).
Clínicamente, el exceso de andrógenos produce anovulación crónica, como se observa en el síndrome de
ovario poliquístico.

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FIGURA 7-11 La teoría del desarrollo folicular de dos células y dos gonadotropinas en la que
existe una compartimentación de la síntesis de hormonas esteroides en el folículo en desarrollo.
LH, hormona luteinizante; FSH, hormona estimulante del folículo.

Folículo preovulatorio

Los folículos preovulatorios se caracterizan por un antro lleno de líquido que es

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compuesto de plasma con secreciones de células de la granulosa. Las células de la granulosa en este punto
se han diferenciado aún más en una población heterogénea. El ovocito permanece conectado al folículo por un tallo
de granulosa especializada conocida como cumulus oophorus.

El aumento de los niveles de estrógeno tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de FSH.
Por el contrario, la LH se regula bifásicamente por los estrógenos circulantes. En concentraciones más
bajas, los estrógenos inhiben la secreción de LH. A niveles más altos, el estrógeno aumenta la liberación de
LH. Esta estimulación requiere un alto nivel sostenido de estrógeno (>200 pg/ml) durante más de 48 horas (111).
Cuando el aumento del nivel de estrógeno produce una retroalimentación positiva, se produce un aumento sustancial
en la secreción de LH.
Simultáneamente a estos eventos, las interacciones locales estrógeno-FSH en el folículo dominante inducen
receptores de LH en las células de la granulosa. La exposición a niveles elevados de LH provoca una respuesta
específica del folículo dominante: el resultado es la luteinización de las células de la granulosa, la producción de
progesterona y el inicio de la ovulación. La secreción de progesterona en la fase folicular tardía es responsable del
pico de FSH a mitad del ciclo que estimula el activador del plasminógeno, la formación del receptor de células de la
granulosa LH y debilita la unión del ovocito a la pared folicular (110). La ovulación ocurrirá en el folículo único
maduro, o de Graaf, 10 a 12 horas después del pico de LH o 34 a 36 horas después del aumento inicial en la mitad
del ciclo de LH (112-114).

Los esteroides sexuales no son los únicos reguladores de las gonadotropinas del desarrollo folicular. Se
identificaron dos péptidos relacionados derivados de células de la granulosa que desempeñan funciones opuestas
en la retroalimentación hipofisaria (115). El primero de estos péptidos, la inhibina, se secreta en dos formas:
inhibina A e inhibina B. La inhibina B se secreta principalmente en la fase folicular y es estimulada por la FSH,
mientras que la inhibina A es principalmente activa en la fase lútea (116). Ambas formas de inhibina actúan
inhibiendo la síntesis y liberación de FSH (117,118). El segundo péptido, la activina, estimula la liberación de
FSH de la hipófisis y potencia su acción en el ovario (119,120). Es probable que existan muchos otros reguladores
intraováricos similares a la inhibina y la activina, cada uno de los cuales puede desempeñar un papel clave en la
promoción del proceso ovulatorio normal (121). Algunos de estos incluyen folistatina, factor de crecimiento similar a
la insulina-1 (ILGF-1), (EGF)/factor de crecimiento transformante-ÿ (TGF-ÿ), TGF-ÿ1, factor de diferenciación del
crecimiento 9 (GDF-9) (122,123) , factor de crecimiento de fibroblastos-ÿ (FGF-ÿ), interleucina-1, factor de necrosis
tisular-ÿ, OMI y renina-angiotensina.

La hormona antimülleriana, producida exclusivamente por las células de la granulosa de los folículos preantrales y
primarios en crecimiento, es el reflejo más exacto de la reserva ovárica y parece influir en la selección de folículos
dominantes al disminuir la sensibilidad de la FSH a nivel del receptor, inhibiendo así la selección inicial de folículos
preantrales y pequeños. folículos antrales (124–126).

Ovulación

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El pico de LH a mitad del ciclo es responsable de un aumento espectacular de las

concentraciones locales de prostaglandinas y enzimas proteolíticas en la pared
folicular (127). Estas sustancias debilitan progresivamente la pared folicular, lo que
permite la formación de una protuberancia folicular superficial similar a una ampolla
conocida como estigma y, en última instancia, la perforación de la pared. Lo más probable
es que la ovulación represente una extrusión lenta del ovocito a través de esta abertura
en el folículo en lugar de una ruptura de la estructura folicular (128). Se registraron
mediciones directas de las presiones intrafoliculares y no pudieron demostrar un evento explosivo.

Fase lútea

Estructura del cuerpo lúteo

Después de la ovulación, la capa folicular restante se transforma en el principal
regulador de la fase lútea: el cuerpo lúteo. Las células membranosas de la granulosa
que quedan en el folículo comienzan a absorber lípidos y el característico pigmento
amarillo de luteína que da nombre a la estructura. Estas células son estructuras secretoras
activas que producen progesterona, que sostiene el endometrio de la fase lútea. Además,
el estrógeno y la inhibina A se producen en cantidades significativas. A diferencia del
proceso que ocurre en el folículo en desarrollo, la membrana basal del cuerpo lúteo se
degenera para permitir que los vasos sanguíneos en proliferación invadan las células de
la granulosa lútea en respuesta a la secreción de factores angiogénicos como el factor
de crecimiento del endotelio vascular (129). Esta respuesta angiogénica permite que
grandes cantidades de hormonas lúteas ingresen a la circulación sistémica.

Función y regulación hormonal

Los cambios hormonales de la fase lútea se caracterizan por una serie de
interacciones de retroalimentación negativa diseñadas para provocar la regresión
del cuerpo lúteo si no se produce el embarazo. Los esteroides del cuerpo lúteo
(estradiol y progesterona) proporcionan retroalimentación central negativa y
causan una disminución en la secreción de FSH y LH. La secreción continua de
ambos esteroides disminuirá los estímulos para el reclutamiento folicular posterior.
De manera similar, la secreción luteínica de inhibina potencia la abstinencia de
FSH. En el ovario, la producción local de progesterona inhibe el desarrollo y
reclutamiento de folículos adicionales.
La función continua del cuerpo lúteo depende de la producción continua de LH.
En ausencia de esta estimulación, el cuerpo lúteo retrocederá invariablemente después
de 12 a 16 días y formará los cuerpos albicans similares a cicatrices (130). El mecanismo
exacto de la luteolisis no está claro y lo más probable es que involucre factores paracrinos
locales. En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo retrocede y los niveles de estrógeno y
progesterona disminuyen. Esto elimina la inhibición central de la gonadotropina.

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secreción y permite que los niveles de FSH y LH aumenten y recluten otra cohorte de folículos.

Si ocurre un embarazo, la hCG placentaria imitará la acción de la LH y estimulará

continuamente el cuerpo lúteo para que secrete progesterona. La implantación exitosa da
como resultado un soporte hormonal para permitir el mantenimiento continuo del cuerpo lúteo y
el endometrio. La evidencia de pacientes sometidas a ciclos de donación de ovocitos demostró
que la función lútea continua es esencial para la continuación del embarazo hasta
aproximadamente las 5 semanas de gestación, cuando la placenta en desarrollo produce
suficiente progesterona (131). Este cambio en la fuente de producción reguladora de
progesterona se denomina cambio lúteo-placentario.

Resumen de la regulación del ciclo menstrual

A continuación se presenta un resumen de la regulación del ciclo menstrual:

1. La GnRH se produce en el núcleo arqueado del hipotálamo y se secreta de forma

pulsátil a la circulación portal, desde donde viaja a la hipófisis anterior.

2. El desarrollo folicular ovárico pasa de un período de gonadotropina

independencia a una fase de dependencia de FSH.
3. A medida que se desvanece el cuerpo lúteo del ciclo anterior, disminuye la producción
luteínica de progesterona e inhibina A, lo que permite que aumenten los niveles de FSH.
4. En respuesta al estímulo de FSH, los folículos crecen, se diferencian y secretan
cantidades crecientes de estrógeno e inhibina B.
5. El estrógeno estimula el crecimiento y la diferenciación de la capa funcional del
endometrio, que se prepara para la implantación. Los estrógenos trabajan con FSH
para estimular el desarrollo folicular.
6. La teoría de dos células, dos gonadotropinas dicta que con la estimulación de la LH,
las células de la teca ovárica producirán andrógenos que las células de la granulosa
convierten en estrógenos bajo el estímulo de la FSH.
7. El aumento de los niveles de estrógeno e inhibina retroalimenta negativamente la
glándula pituitaria y el hipotálamo y disminuye la secreción de FSH.
8. El folículo destinado a ovular en cada ciclo se llama folículo dominante. Tiene
relativamente más receptores de FSH y produce una mayor concentración de
estrógenos que los folículos que sufrirán atresia. Es capaz de seguir creciendo a
pesar de la caída de los niveles de FSH.
9. Los altos niveles sostenidos de estrógeno provocan un aumento en la secreción
pituitaria de LH que desencadena la ovulación, la producción de progesterona y el
cambio a la fase secretora o lútea.
10. La función lútea depende de la presencia de LH. El cuerpo lúteo

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secreta estrógeno, progesterona e inhibina A, que sirven para mantener la

supresión de las gonadotropinas. Sin una secreción continua de LH, el cuerpo
lúteo retrocederá después de 12 a 16 días. La pérdida resultante de la
secreción de progesterona da como resultado la menstruación.
11. Si se produce un embarazo, el embrión segrega hCG, que imita la acción de la LH
al mantener el cuerpo lúteo. El cuerpo lúteo continúa secretando progesterona y
apoya el endometrio secretor, lo que permite que el embarazo continúe
desarrollándose.

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