Protocolos

Manejo de la resistencia y la sensibilidad de

la heparina en circulación extracorporea (CEC)

JUSTIFICACIÓN

La resistencia a la heparina durante la cirugía cardiaca, se define como la in-

capacidad de una adecuada dosis de heparina para aumentar el tiempo de coa-
gulación activado (TAC) hasta el nivel deseado. El fracaso para alcanzar el objeti- K. Eiguren Goitiz
Perfusionista
vo de TAC plantea la preocupación de que el paciente no está totalmente Equipo de perfusión. Servicio de Cirugía Cardiaca.
anticoagulado y la iniciación de la circulación extracorpórea puede dar lugar a Hospital Universitario de Basurto. H.U.B. Bilbao
una activación excesiva del sistema hemostático. M. S. García Asenjo
La CEC se asocia con una activación muy importante del sistema hemostáti- Perfusionista
co, no solo por el contacto de la sangre con el circuito, sino también por la re- Equipo de perfusión. Servicio de Cirugía Cardiaca.
Hospital Universitario de Basurto. H.U.B. Bilbao
transfusión de sangre del campo quirúrgico y que se expone al aire, las microem-
bolias en las células endoteliales, la reducción potencial de las proteínas,
etcétera. Toda esta actividad hemostática elevada asociada en la CEC puede in-
ducir a una reacción inflamatoria sistémica y dar lugar a complicaciones tales
como la hemorragia, la trombosis postoperatoria y la disfunción de órganos.1 2
Las alteraciones resultantes incluyen: activación leucocitaria, liberación de
mediadores de la inflamación, formación de radicales libres, activación del siste-
ma de complemento, liberación de calicreína, activación plaquetaria y estimula-
ción de la cascada de la coagulación y fibrinolítica. Esta compleja acción de los
diferentes sistemas induce a una coagulopatía, caracterizada por coagulación
microvascular, disfunción plaquetaria y fibrinólisis aumentada.
Por todo ello uno de los factores más importantes para el éxito de la CEC es
conseguir una anticoagulación adecuada. La heparina proporciona el efecto an-
ticoagulante necesario para evitar dichos efectos y sigue siendo el anticoagulan-
te más usado durante la CEC.
La heparina sola no tiene ningún efecto anticoagulante directo, pero poten-
cia la actividad de la antitrombina (AT, anteriormente AT-III), un inhibidor de la
proteasa sérica endógena que se une irreversiblemente a diversas enzimas coa-
gulantes, tales como la trombina y el factor Xa.
No obstante, la respuesta anticoagulante de los pacientes a las dosis de hepa-
rina es variable.3 En este sentido, sabemos que influyen factores individuales y
factores generales. Entre los primeros cabe destacar el déficit de antitrombina
Correspondencia:
III, así como otras situaciones individuales de resistencia a la heparina. Por otra Kesare Eiguren Goitiz.
parte, en la respuesta anticoagulante, también influyen factores generales tales Hospital Universitario de Basurto
Pabellón Allende. Equipo de Perfusión Cirugía Cardiaca
como la administración de diferentes fármacos, las situaciones de sepsis (endo- Avda. Montevideo nº 18, 48013. Bilbao. Bizkaia
carditis), la hipotermia y la hemodilución, entre otros. Telf.: +34 944006307
Todos estos factores han hecho imprescindible la utilización de diferentes e-mail: ksr_eiguren@hotmail.es

sistemas de monitorización de la actividad de la heparina durante la CEC en un Recibido: marzo de 2015

intento de adecuar las dosis a niveles necesarios y eficaces. Aceptado: septiembre de 2015

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En general, podemos disponer de dos tipos de test para cesos en los que están indicados la administración de hepa-
evaluar su actividad: rina previa a la CEC, por lo que es muy probable que este
tipo de pacientes sea cada vez más frecuente en nuestro
• Aquellos que miden de forma indirecta el estado de entorno.
la coagulación; por ejemplo, el tiempo de coagulación Esta disminución de la respuesta a la heparina, se asocia
activado TAC y el tiempo de trombina (con dosis a una mayor necesidad de terapia anticoagulante durante
elevadas de heparina). la CEC, con trastornos de la coagulación y con un aumento
• Test que miden la concentración de heparina de sangrado en el postoperatorio inmediato, lo que indica
circulante. que la disminución de la sensibilidad a la heparina se ex-
tiende más allá del episodio inicial de la heparinización.7
Ambos métodos tiene sus limitaciones. Por una parte, A pesar de todo lo anteriormente expuesto, en nuestro
los test que miden el estado de la coagulación no presentan entorno son pocos los casos detectados, no obstante es un
una correlación lineal con las dosis de heparina administra- tema que dentro de nuestro colectivo siempre está presente
das, debido, entre otros, a los factores de variabilidad ante- y dada la poca frecuencia de los casos es necesario disponer
riormente expuestos. Por otra parte, la heparina circulante de un protocolo que ayude a seguir las recomendaciones.
en sangre, sin unirse a la antitrombina III, representa un
pequeño papel en la anticoagulación del paciente, por lo OBJETIVOS
que tampoco los test que miden este parámetro, utilizados
de forma aislada, ofrecen una relación lineal clara entre la Ser conscientes de esta situación y la adopción de las
dosis de heparina que se administra a cada paciente y su medidas adecuadas oportunas evitará consecuencias ca-
efecto antes de entrar en CEC. tastróficas y servirá para:
Por todos estos motivos es importante mantener dosis
adecuadas de heparina sobre todo en CEC prolongadas en • Consensuar las intervenciones destinadas a lograr el
las que, por la hemodilución y la hipotermia, el tiempo de objetivo del TAC.
coagulación activado (TCA) puede estar falsamente alarga- • Proporcionar un margen adecuado de seguridad en
do y se tiende a reducir la dosis de heparina; además, du- lo que respecta a la actuación ante la aparición de
rante la CEC, la actividad de la AT disminuye dramática- la resistencia a la heparina previa a la circulación
mente, cayendo un 40% a 50% por debajo de los niveles extracorpórea.
basales preoperatorios.4 • Disminuir la variabilidad de las actuaciones ante la
Conseguir la anticoagulación adecuada se convierte en aparición de la resistencia a la heparina.
un reto mayor cuando nos encontramos ante una respuesta • Disponer de guía adecuada para la gestión de la
reducida a la dosis inicial de heparina. Aunque la deficien- resistencia a la heparina.
cia de antitrombina generalmente puede ser el mecanismo
principal de la resistencia a la heparina, las razones son un GESTIÓN DE LA RESISTENCIA A LA HEPARINA:
tanto complejas y multifactoriales, por lo que durante la
CEC el efecto anticoagulante de la heparina es variable. (Ta- La controversia actual en cuanto al tratamiento de estas
bla I) Debido a ello, no queda claro si la reducción de la res- situaciones está entre la utilización de plasma fresco con-
puesta medida por el TAC representa una anticoagulación gelado o la administración de AT, sin que esté demostrado
inadecuada. con cual se obtienen mejores resultados. (Tabla IV)
Sin embargo, la estandarización de la práctica establece Generalmente la utilización de plasma fresco congelado
la elección de la medición del ACT para evaluar la anticoa- (PFC) es la que más se ha utilizado hasta la fecha, sin que
gulación adecuada antes de la CEC, esto también se refleja existan estudios que demuestren su mayor eficacia, estos
en la incidencia de la resistencia a la heparina descrita por estudios están más a favor de la utilización de AT como una
distintos autores, encontrándonos con una variabilidad de opción segura, eficaz y eficiente. La administración de PFC
entre 3 y hasta 26 %,6 según el TAC objetivo. Están descritos puede resolver algunos casos de resistencia a la heparina,
hasta un 22% de pacientes con incapacidad de lograr la an- sin embargo, hay que tener en cuenta los eventos adversos
ticoagulación en circulación extracorpórea.5 relacionados con las transfusiones y que el tiempo en la ob-
Se conocen una serie de factores de riesgo que aumen- tención del mismo prolonga el tiempo de la intervención.
tan la probabilidad de la resistencia o sensibilidad a la he- Por otra parte, los que defienden la utilización de la AT
parina. (Tabla II y III) exponen ventajas como la disminución del volumen añadi-
La reducción adquirida de concentraciones de plasma do, la disminución del tiempo intraoperatorio y la disminu-
de ATIII, en el perioperatorio, han sido atribuidas al uso de ción del riesgo de la trasmisión viral, aunque los mismos
heparina antes de la cirugía y cada vez son mayores los pro- sean más caros.

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 Protocolos

El PFC puede no restaurar el TAC a niveles terapéuticos 4. Se vuelve a sacar control TCA.
con heparinización adecuada, pero la AT es eficiente, con a. Si hemos alcanzado las cifra deseada, se
beneficios que incluyen la administración de volúmenes comienza CEC.
más bajos, menos riesgo de LPART y menos riesgo de infec- b. Si el TCA es inferior al deseado, se añade más
ciones relacionadas con la transfusión.8 heparina, se avisa a cirugía y se saca muestra de
sangre para determinar ATIII. Hay que ponerse
PROTOCOLO en contacto con el servicio de hematología para
transmitir la necesidad de conocer el resultado
con urgencia.
5. Se vuelve a sacar control de TCA.
a. Si hemos alcanzado la cifra deseada, se comienza
CEC.
b. En caso de que tanto el TCA como el nivel de AT
sean bajos, se administraría PFC o ATIII.
c. Si el nivel de AT III es normal, el TCA sigue
estando bajo y hemos añadido la dosis máxima
de heparina:
i. Valorar bajar el TCA que tenemos de umbral.
ii. Añadir heparina.
iii. Añadir AT consiguiendo valores superiores a
los fisiológicos.
iv. Régimen de dosis fija de heparina.

Figura 1. Resistencia a la heparina

ADMINISTRACIÓN DE LA HEPARINA
Y SU POSTERIOR CONTROL

1. Se extrae muestra basal de TCA del paciente.

2. El/La perfusionista calcula cantidad de heparina
necesaria (según curva dosis respuesta) a poner en
dosis única. Se administra bolo de inducción de
heparina a través de catéter venoso central o directa
en aurícula derecha justo antes de la canulación.
3. Se extrae una muestra de sangre para el control de
TCA a los 2-3 minutos.
a. Si el TCA esta en valores adecuados, «zona
segura» (en nuestro centro de 350-480), se
comienza la CEC. Una vez instaurada la CEC, se
extrae otra muestra, tras la cual, si los niveles Fuente: Finley A, Greenberg C. Heparin Sensitivity and Resistance: Management During
Cardiopulmonary Bypass. Anesth Analg. 2013;116:1210-22.
se mantienen, se procede a sacar muestras cada
20 minutos. Llegando a añadir heparina (50mg)
cuando el TCA disminuye por debajo de los REFERENCIAS
umbrales «seguros».
b. En caso de no alcanzar el TCA deseado, se añade 1. Despotis GJ, Avidan MS, Hogue CW Jr. Mechanisms and
más heparina, pudiendo llegar hasta los 2-4mg/ attenuation of hemostatic activation during extracorporeal
kg de peso. circulation. Ann Thorac Surg. 2001;72:S1821-S1831.

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 Protocolos

2. Paparella D, Brister SJ, Buchanan MR. Coagulation disor- 7. Staples MH, Dunton RF, Karlson KJ, Leonardi HK, Ber-
ders of cardiopulmonary bypass: a review. Intensive Care ger RL. Heparin resistance after preoperative heparin
Med. 2004;30:1873-1881. therapy or intraaortic balloon pumping. Ann Thorac Surg.
3. Gomar C, Mata MT, Pomar JL, Fisiopatología y técnicas 1994;57:1211-1216. doi: 10.1016/0003-4975(94)91359-5.
de circulación extracorpórea. 2ª Ed. Madrid: Asociación 8. Beattie GW, Jeffrey RR. Is there evidence that fresh frozen
Española de Perfusionistas. plasma is superior to antithrombin administration to treat
4. Hashimoto K, Yamagishi M, Sasaki T, Nakano M, Kurosawa heparin resistance in cardiac surgery? Interact CardioVasc
H. Heparin and antithrombin III levels during cardio- Thorac Surg. 2014;18:117-120. doi: 10.1093/icvts/ivt327.
pulmonary bypass: correlation with subclinical plasma 9. Spiess BD. Treating Heparin Resistance With Antithrombin
coagulation. Ann Thorac Surg. 1994;58:799-804. or Fresh Frozen Plasma. Ann Thorac Surg. 2008;85:2153-
5. Bharadwaj J, Jayaraman C, Shrivastava R. Heparin resistan- 2160. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.02.037.
ce. Lab Hematol. 2003;9(3):125-31. 10. Anderson JAM, Saenko EL. Editorial I: Heparin resistance.
6. Finley A, Greenberg C. Heparin Sensitivity and Re- Br. J. Anaesth. 2002;88:467-469. doi: 10.1093/bja/88.4.467.
sistance: Management During Cardiopulmonary
Bypass. Anesth Analg. 2013;116:1210-22. doi: 10.1213/
ANE.0b013e31827e4e62. PMID: 23408671.

Tabla I. Variabilidad de la incidencia según objetivo TAC

Fuente: Finley A, Greenberg C. Heparin Sensitivity and Resistance: Management During Cardiopulmonary Bypass. Anesth Analg. 2013;116:1210-22.

Tabla II. Causas asociadas con resistencia a la heparina

Causas Comentario
Recién nacido Niveles de Antitrombina III disminuidos hasta los seis meses de edad
Pueden tener niveles del factor VIII aumentado
Tromboembolismo venoso
Claridad acelerada de la heparina
Embolismo pulmonar Claridad acelerada de la heparina
Deficiencia de Antitrombina III congénita 40-60% de la concentración de Antitrombina III normal
Tipo I Síntesis reducida de normal/anormal de Antitrombina III
Tipo II Defecto molecular dentro de la molécula de Antitrombina III
Deficiencia de Antitrombina III adquirida < 25%de las concentraciones de Antitrombina III
Pre-eclampsia Niveles inalterados en el embarazo normal
Cirrosis Síntesis de proteína disminuida
Síndrome nefrótico Excreción urinaria aumentada de Antitrombina III
Coagulación intravascular diseminada (CID) Consumo aumentado de Antitrombina III
Pre-tratamiento con heparina 85% de concentración de Antitrombina III normal dado por la claridad acelerada
Terapia con estrógenos Síntesis de proteína disminuida
Terapia con drogas citotóxicas ( l-asparaginasa) Síntesis de proteína disminuida

Fuente: Lespron Robles Mdel C, Molina Méndez J. Terapia anticoagulante en la circulación extracorpórea. Arch Cardiol Mex. 2007 Oct-Dec;77 Suppl 4:S4-185-93.

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Tabla III. Factores de riesgo de resistencia a la heparina durante Circulación Extracorpórea (CEC)

Factor Probabilidad Resistencia a la heparina RH (%)

Antitrombina (AT) ≤ 60% 57 %
Heparina preoperatoria subcutánea 37 %
Heparina preoperatoria intravenosa 32 %
Plaquetas ≥ 300.000/mm3 31 %
Edad ≥ 65 años 20 %
Fuente: Ranucci M, Isgrò G, Cazzaniga A, Soro G, Menicanti L, Frigiola A. Predictors for heparin resistance in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Perfusion. 1999
Nov;14(6):437-42.

Tabla IV. Best evidence papers

Author, date, journal and
country Patient group Outcomes Key results Comments
Study type (level of evidence)
Spiess et al. (2008), Ann Systematic review of the ACT Paucity of evidence for FFP in FFP may not resolve all cases
Thorac Surg, USA literature managing HR during cardiac of HR
Mean heparin dose
surgery, one retrospective
Search was performed Significant time delay for FFP
Systematic review (level 1) Time to achieve bypass ACT study, one in vitro study and
using MEDLINE and PubMed
three case reports Transfusion related injuries
databases between 1975 and Safety
more likely with FFP
2006 AT administration better
studies but patients who
Keywords used: HR, AT,
are not AT deficient with
recombinant human AT and
RH may not benefit from AT
FFP. Additional studies were
administration
identified from references cited
in publications found using Risk of viral transmission or
the search terms and also in vCJD with FFP
published review articles
Volume load:
No prospective clinical trials – 1 IU of AT = amount of AT in
to date have evaluated the 1 ml of plasma
use of FFP in treating heparin – 500 IU AT = 10 ml
resistant patients – 500 IU FFP = 500 ml
Retrospective review of TRALI
deaths by USFDA FFP was
implicated in 50%
Cost:
– 500 IU AT $840
– 500 IU FFP $110
Sabbagh et al. (1984), Ann 44 patients for ACT FFP restored heparin ACT Initial cohort report showing
Thorac Surg, USA cardiopulmonary bypass response curve 2 FFP rise in ACT following FFP
increased ACT from 417 [±60] administration
20 patients ACT < 300 after
Non-randomized controlled to 644 [±71]
first dose of Heparin
cohort (level 3)
11 patients extra heparin to
600 units/kg
9 patients 2 FFP and
supplemental heparin

(Continúa)

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Tabla IV. (Continuación)

Author, date, journal and
country Patient group Outcomes Key results Comments
Study type (level of evidence)
Williams et al. (2000), Ann 85 patients ACT <480 after 450 Failure of therapy Heparin dose: Patient who required one
Thorac Surg, USA U/kg of heparin ACT – AT GP 638 ± 173 additional dose of heparin,
Total heparin used – Heparin GP 869 ± 188 then FFP followed by an ACT
Randomized to receive either
Prospective RCT (level 2) Dosing cycles (marker for time P < 0.00001 minimum extra time is 40 min
1000 IU AT or additional
to acceptable ACT)
heparin Failure of therapy: Acquired AT deficiency likely
– AT 2/44 (5%) cause of HR
Patients crossed over groups if
– Heparin 13/41 (32%) AT concentrate faster,
ACT not satisfactory
P = 0.001 avoids volume overload and
transfusion related injury
Dosing cycles:
from FFP
– AT 1.09 ± 0.42
– Heparin 1.95 ± 0.83 No postoperative benefit
P < 0.0001 identified
Lemmer et al. (2002), J Thorac 53 aprotinin treated patients ACT Mean ACT: 45 patients received 500 IU AT,
Cardiovasc Surg, USA – Pre-AT 492 8 patients received 1000 IU AT
HR defined as ACT < 600 after Heparin dose response
– Post-AT 789
600 IU/kg heparin relationship (HDRR) Only 1 patient did not achieve
Prospective observational trial
HDRR: the target ACT
(level 2) HDRR = [post-heparin ACT −
– Pre-AT 37 s/IU ml
baseline ACT]/whole blood Heparin resistance is
– Post-AT 69 s/IU ml
heparin concentration associated with subnormal
P < 0.0001
activity of AT in majority of
patients
Treating with AT results in a
significant increase in ACT
Conley et al. (1998), J Extra 311 patients Intensive care unit stay, 24 No significant differences for Early treatment with AT and
Corpor Technol, USA h chest tube drainage, blood postoperative coagulopathy aminocaproic acid may
Group 1 (n = 109) HR treated
and blood product usage, and reoperation decrease blood loss
with more heparin
Retrospective review (level 3) postoperative coagulopathy,
Chest drainage Group 2 Giving AT did not affect any
Group 2 (n = 100) HR, treated reoperation for bleeding
(419.37, ±72.96) when post outcomes
with AT
compared with Group 1
Group 3 (n = 102) control (782.88, ±360.94) and Group
no HR 3 (766.67, ±407.56)
Avidan et al. (2005), Recombinant human AT (rhAT) ACT post-treatment ACT 5 min after treatment: rhAT HR was caused by a relative
Anaesthesiology, 14 European 601, Placebo 442, P < 0.001 AT deficiency in the majority of
54 patients randomized Additional heparin requirement
and US centres patients
during cardiopulmonary Additional heparin: rhAT 46%,
HR = ACT <480 s after 400 IU/
bypass placebo 78%, P = 0.02 Two units of FFP did not restore
Double blind, placebo- kg heparin
AT activity to the normal range
controlled, multicentre trial FFP transfusion FFP transfusion intraoperative:
Randomization to receive 75
(level 1) rhAT 19%, placebo 81%, rhAT patients had a higher
IU/kg of rhAT or placebo
P < 0.001 chest tube drainage rate than
27 rhAT placebo, this may have been
FFP transfusion in hospital:
27 placebo due to heparin rebound
rhAT 48%, placebo 85%,
P = 0.009

Fuente: Beattie GW, Jeffrey RR. Is there evidence that fresh frozen plasma is superior to antithrombin administration to treat heparin resistance in cardiac surgery? Interact Cardiovasc
Thorac Surg. 2014 Jan;18(1):117-20. doi: 10.1093/icvts/ivt327. Epub 2013 Sep 7. Disponible en: http://icvts.oxfordjournals.org/content/18/1/117/T1.expansion.html.

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