Síndromes
mieloproliferativos
crónicos
Maldonado Peña Alejandro
Vargas Villarruel José Antonio
Grupo 3737. Facultad de Medicina, UNAM
Introducción
Son anomalías clonales de la célula madre
hematopoyética que dan proliferación anómala de una
o más líneas celulares mieloides.
Cursan con mieloproliferación, esplenomegalia y
tendencia a evolucionar a leucemia aguda.
En 2008 la OMS pasó a denominarlas neoplasias
mieloproliferativas.
Etiopatogenia
Se han relacionado con la exposición a
radiaciones ionizantes y solventes
orgánicos.
La célula stem leucémica adquiere una
ventaja proliferativa sobre las células
hematopoyéticas normales.
Etiopatogenia
Se descubrió que la leucemia mieloide crónica presenta
una alteración citogenética específica, el cromosoma
Filadelfia (Ph +), que se detecta en el 95% de los
casos.
Es un cromosoma 22 acortado a consecuencia de un
intercambio de material genético o translocación entre
los brazos largos de este y los del cromosoma 9:
t(9;22)(q34;q11).
Etiopatogenia
La ventaja proliferativa del clon patológico en la mayoría
de estas entidades es debida a la mutación V617F en el
exón 14 del gen JAK2.
Se ha detectado tanto en las células progenitoras
pluripotentes como en los precursores maduros,
permanece activada sin necesitar a su ligando y se
produce una proliferación celular continua.
Clasificación
Actualmente se clasifican según
los criterios de la OMS, aunque las
entidades clásicas de este grupo
de enfermedades son la leucemia
mieloide crónica, la policitemia
vera, la trombocitemia esencial y
la mielofibrosis primaria.
01
Policitemia Vera
Policitemia Vera
Policitemia primaria más frecuente, con
una incidencia anual de 3 casos por 100.000
habitantes por año.
De inicio insidioso, caracterizado por
proliferación aumentada de las líneas
eritroide, mieloide y megacariocítica en la
médula ósea.
Etiopatogenia
Una mutación específica en JAK2, la
JAK2V617F, en el dominio JH2 de la molécula
de JAK2, conduce a una respuesta alterada a los
factores de crecimiento.
El hecho de que esté presente en otras
neoplasias mieloproliferativas fenotípicamente
relacionadas pero distintas sugiere que eventos
genéticos o epigenéticos adicionales.
Se han descrito otras mutaciones no
relacionadas con JAK, como EZH2, ASLX,
DNMT3a y TET2, menos frecuentes
Cuadro Clínico
Los pacientes pueden presentarse inicialmente con
síntomas inespecíficos como pérdida de peso,
cefalea, astenia, prurito, mareos, diaforesis,
visión borrosa, parestesias y artralgias. En
ocasiones comienzan con eventos trombóticos y/o
hemorrágicos.
Son frecuentes los síntomas derivados de la oclusión
microvascular como eritromelalgia,
acroparestesias, isquemia digital o síntomas
neurológicos pasajeros.
Hallazgos
Hemograma: Hematocrito elevado, aumento
de la masa eritrocitaria, leucocitosis y/o
trombocitosis moderadas. Hematocritos
mayores del 52% en hombres y 48% en mujeres
son anormales y requieren estudios adicionales.
Nivel sérico de vitamina B12, LDH y ácido
úrico elevados.
Niveles de eritropoyetina y ferritina séricos
están disminuidos.
Criterios Diagnósticos
El diagnóstico se basa en el aumento de la masa eritrocitaria (manifestada fundamentalmente por el hematocrito
elevado), el nivel bajo de eritropoyetina y la presencia de una mutación de JAK2
Tratamiento
Individualizado
En pacientes menores de 60 años sin historia de eventos
trombóticos previos y un recuento plaquetario menor de 1,5 x
106 mm-3: Dosis bajas de ácido acetilsalicílico
En el paciente de alto riesgo (mayor de 60 años, historia de
evento trombótico previo y/o recuento de plaquetas mayor
de 1,5 x 106 mm-3) se añade tratamiento citorreductor,
siendo la primera opción la hidroxiurea en dosis iniciales
de 500-1000 mg/día vía oral, con posterior ajuste.
Pronostico
Depende de la gravedad de las complicaciones
que ocurran durante el curso clínico de la
enfermedad, así como del tiempo de duración
de la misma hasta su posible transformación a
mielofibrosis y leucemia aguda.
La supervivencia global es mayor de 10 años y,
como ya se comentó, la principal causa de
mortalidad son los eventos trombóticos y
hemorrágicos.
02
Trombocitemia esencial
Trombocitemia
esencial
Síndrome mieloproliferativo caracterizado
por un incremento de la cifra de plaquetas en
sangre periférica, hiperplasia megacariocítica
en MO, leucocitosis y esplenomegalia.
La incidencia es desconocida, se estima
alrededor de 1,5-2,4 pacientes por 100.000:
edad media al diagnóstico de 67 a 73 años.
Etiopatogenia
La vida media de las plaquetas en los
pacientes es normal, por un incremento en su
producción por una excesiva proliferación de
megacariocitos en la médula ósea.
Células progenitoras han mostrado
sensibilidad aumentada a diversas citoquinas,
como IL-3, IL-6 y trombopoyetina, así como
resistencia a los inhibidores de la
megacariopoyesis.
Etiopatogenia
La trombopoyetina es normal o ligeramente elevada, pero la
expresión de su receptor sí está disminuida.
La mutación JAK2V617F está presente en un 40-60% de pacientes
con TE.
Se han descrito además mutaciones en el gen codificante del receptor
de trombopoyetina, MPLW515L y MPL515K, presente en el 1-3% de
los pacientes.
Recientemente se han descrito alteraciones en el gen que codifica la
proteína calreticulina (CALR), localizada en el retículo
endoplasmático que regula diversos procesos celulares
Cuadro Clínico
Los síntomas y signos clínicos son variados, pudiendo
ser asintomáticos. Los eventos trombóticos se
pueden observar en el 30% de los pacientes. Las
complicaciones neurológicas son comunes (cefalea
y parestesias, e infartos cerebrales). Otros síntomas
son aquellos derivados de la afectación de la
microvasculatura, (gangrena distal o eritromelalgia).
Los eventos trombóticos que involucran grandes vasos
son menos frecuentes.
Cuadro Clínico
Se puede observar esplenomegalia en hasta un 50% de los pacientes, y
aproximadamente un 20% presentan hepatomegalia. Se han comunicado
manifestaciones dermatológicas como lesiones paraneoplásicas.
Hallazgos
● En el hemograma se observa un elevado recuento de
plaquetas, que comúnmente se acompaña de leucocitosis.
● Un tercio de los pacientes tiene eosinofilia y/o basofilia
moderadas.
● El estudio de médula ósea es normocelular o levemente
hipercelular, con un aumento de megacariocitos grandes e
hiperlobulados que tienden a agruparse.
● Una cuarta parte de los pacientes se presentan al diagnóstico
con niveles séricos elevados de ácido úrico.
Criterios Diagnósticos
Tratamiento
Es individualizado
Tratamiento
En pacientes de bajo riesgo, antiagregación con ácido acetilsalicílico en
dosis bajas, evitando en recuento de plaquetas superior a 1.000 x 109 /l
En pacientes con alto riesgo trombótico se añadiría tratamiento
citorreductor, hidroxiurea con una dosis inicial de 15 mg/kg/día.
Anagrelide es el tratamiento de segunda línea de elección con una dosis
inicial de 0,5 mg/12 horas y posterior ajuste de dosis.
Como tercera línea de tratamiento citorreductor está busulfán y en
pacientes jóvenes el interferón alfa que es de elección en embarazadas.
Pronostico
La supervivencia a los 10 años es del 64 al 80%. La
probabilidad de progresión a mielofibrosis o
leucemia aguda es relativamente baja durante la
primera década (1,4 y 3,8%) pero aumenta
significativamente en la tercera década (24 y 29%).
La principal causa de mortalidad son los eventos
trombóticos, seguida de la transformación a
leucemia aguda. La única alternativa curativa es el
trasplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos.
03
Mielofibrosis primaria
Mielofibrosis
Neoplasia mieloproliferativa crónica
(NMP) caracterizada por la presencia de
fibrosis en la médula ósea, hematopoyesis
extramedular.
Incidencia anual: 0.4 - 1.4 casos por 100,000
habitantes/año
Incidencia de 1.4 varones por 1 mujer
Edad media: 64 años
<50 años: 17%
<40 años: 5%
Etiopatogenia
Hemopatía maligna Alteraciones de médula ósea:
originada en un progenitor ● Aumento del número de células
hematopoyético clonal del estroma
común a las series mieloide y ● Angiogénesis
linfoide. ● Proliferación de megacariocitos
Monocitos y megacariocitos liberan
factor de crecimiento derivado de
● Intervienen en la proliferación
las plaquetas (PDGF), calmodulina,
de los fibroblastos.
actor de crecimiento transformante
● Induce la síntesis de colágeno
beta (TGF-β) y y factor de
● Interviene en la angiogénesis
crecimiento del endotelio vascular
(VEGF)
Manifestaciones clínicas
● Un 20% de los pacientes se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico.
● La anemia es la manifestación clínica más frecuente (50%)
● Pérdida de peso (mayor al 10%)
● Sudoración nocturna
● Fiebre (>38.3°C)
● Los síntomas derivados de la esplenomegalia, tales como la sensación de saciedad precoz o el
dolor en el hipocondrio izquierdo debido a la ocupación de dicho espacio o a infartos esplénicos,
son habituales
Manifestaciones clínicas
● Diarrea, atribuida a la compresión que ejerce el bazo sobre el colon o el intestino delgado.
● La trombocitopenia está presente en el 31% de los pacientes.
● La clínica de hipertensión portal en forma de ascitis, sangrado por varices esofágicas, el fallo
hepático.
● Pueden aparecer ascitis, derrames pleurales o tumores formados por células hematopoyéticas
en los riñones, las glándulas suprarrenales, el pulmón, el sistema nervioso central, etc.,
Datos de laboratorio
BIOMETRÍA HEMÁTICA: FROTIS SANGUÍNEO:
● Los leucocitos y las plaquetas suelen Reacción leucoeritroblástica, caracterizada
por:
estar moderadamente aumentados al
inicio de la enfermedad, es infrecuente ● Presencia de eritroblastos y de
observar cifras mayores a 50 x 109/L. abundantes hematíes en “ gota de
● En fases más avanzadas se detectan lágrima ” o dacriocitos.
leucopenia y trombocitopenia ● Leucocitosis con desviación a la
izquierda; aparición de mielocitos y
metamielocitos.
Datos de laboratorio
Médula ósea
● Para el diagnóstico es necesario realizar una biopsia de médula ósea, que demuestra:
○ Proliferación de fibroblastos
○ Aumento difuso de las fibras de la reticulina, rodeado de islotes de tejido
hematopoyético en los que es aparente un aumento de megacariocitos atípicos
(con anomalías en el tamaño, lobulación nuclear, etc.).
○ La tinción de plata, específica para las fibras de reticulina, es de un gran valor
diagnóstico
Estudio mutacional
● El estudio mutacional constituye un pilar básico en el diagnóstico ya que permite establecer el
origen clonal de la enfermedad en la mayoría de los pacientes y determinar el genotipo.
● Presencia o no de mutaciones en tres genes (JAK2 V617F, CALR exón 9, y MPL).
● Primero se determina la mutación V617F del gen JAK2 (detectable por reacción en cadena de la
polimerasa en el 50-60 % de los pacientes).
Determinaciones
● Las cifras de ácido úrico y lactatodeshidrogenasa (L-DSH) están elevadas.
● La fosfatasa alcalina granulocítica suele estar elevada.
● El ácido fólico está disminuido y la vitamina B12 y su capacidad de fijación elevadas.
Criterios
diagnósticos
Uso de la triada:
● Esplenomegalia gigante.
● Síndrome leucoeritroblástico con
hematíes en “ gota de lágrima ” .
● Fibrosis medular es la base del
diagnóstico.
Tratamiento
● El trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (TPH) es la única modalidad
terapéutica que puede curar la enfermedad pero se asocia a una mortalidad del 30% y, por ello,
está fundamentalmente indicado en pacientes con edad inferior a 45 años que presentan
criterios de alto riesgo o que han fracasado con el tratamiento convencional.
● En los pacientes con esplenomegalia sintomática y/o sintomatología constitucional está
indicado el tratamiento con ruxolitinib.
● El tratamiento de la anemia es otro de los aspectos fundamentales en el manejo de estos
pacientes, la eritropoyetina es eficaz en aquellos pacientes que tienen un nivel sérico de
eritropoyetina inadecuado para el grado de anemia.
○ Danazol y talidomida o lenalidomida con esteroides pueden mejorar la anemia.
Pronóstico
La evolución de la enfermedad está marcada por: (6 años)
● La intensidad progresiva de la anemia, paralelamente, al aumentar las necesidades
transfusionales puede desarrollarse una hemocromatosis.
● Una mayor tendencia a hemorragias, disminución en el número de plaquetas y función está
alterada).
● La existencia de infecciones de repetición.
● El desarrollo de hipertensión portal.
● La transformación en leucemia aguda (20% a los 10 años).
04
Leucemia
Mielomonocítica Crónica
LMMC
LMMC
La leucemia mielomonocítica crónica es la
más frecuente. Se trata de una enfermedad
crónica que afecta a pacientes mayores,
predominantemente varones, y que se
caracteriza por la aparición de leucocitosis con
monocitosis relativa superior al 10% y
monocitosis absoluta persistente superior a 1 ×
109/L.
Incidencia anual: 1 - 1.5 casos por
100,000 habitantes/año
Incidencia de 1.5 varones por 1 mujer
Edad media: Adultos 40 - 50 años.
Niños constituye un 3%
Etiología
● Clasificación: : Típica (Ph1 presente), atípica (Ph1 ausente) y variedad juvenil (atípica del
niño).
● La etiología puede ser idiopática en más del 90 % de los pacientes o secundaria a
radiaciones ionizantes, uso de quimioterápicos, como los agentes alquilantes,
epipodofilotoxinas, antraciclinas y a la exposición al benceno.
● La LMMC está claramente relacionada con un marcador citogenético, el cromosoma
Philadelphia, t(9;22), que aparece hasta en el 95% de los casos.
Manifestaciones clínicas
● Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del diagnóstico y se observa un
aumento del recuento de leucocitos en un análisis de rutina.
● La sintomatología típica comporta:
○ Hipermetabolismo. Se presenta como astenia, pérdida de peso y sudoración nocturna.
○ Hepatoesplenomegalia. Debido a la infiltración por granulocitos en distintos estadios de
maduración.
○ Síndrome anémico progresivo.
Hemograma
● Suele cursar con anemia normocítica-normocrómica y leucocitosis con monocitosis como rasgo
definitorio.
● Puede haber hipergammaglobulinemia policlonal (a veces monoclonal), hiperuricemia, aumento de la
LDH y de la lisozima o muramidasa sérica y, ocasionalmente, fenómenos autoinmunes asociados, como
la prueba de Coombs directa positiva.
● La médula ósea muestra una proliferación de la línea monocítica asociada a rasgos dishemopoyéticos
Se evidencian alteraciones citogenéticas inespecíficas en más del 80% de los pacientes; las más frecuentes
afectan a los genes SRSF2, TET2 y/o ASXL1. La mutación de este último suele asociarse a un
comportamiento agresivo de la enfermedad.
Tratamiento
● Las opciones de terapia en esta enfermedad también son variadas: tratamiento de soporte, hidroxiurea,
agentes hipometilantes (5- azacitidina) o alo-TPH con intención curativa en pacientes jóvenes con
donante apropiado. El IFNα en la actualidad es considerado el mejor tratamiento y puede combinarse
con quimioterapia como la hidroxiurea o mejor aún con arabinósido de citosina para potenciar su efecto.
Pronóstico
● Son factores de peor pronóstico: edad avanzada, recuento muy elevado de células blancas en sangre
periférica, anemia grave, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en médula y sangre,
trombocitosis grave y aparición de nuevas alteraciones citogenéticas.
● Hay individuos con supervivencias mayores a 10 años y quizá esto se deba a desaparición por reducción
máxima del clon celular Ph1; sin embargo, la supervivencia habitual oscila entre los 3 y 4 años a partir del
momento del diagnóstico
LMMC ATÍPICA BCR-ABL1 NEGATIVA
Es una entidad con características similares a la leucemia mieloide crónica pero con dos rasgos
característicos diferenciales
● Cuenta con una supervivencia de 12-14 meses.
● No es fácil diferenciarla de la leucemia neutrofílica crónica, pero no se asocia como ella
a mutaciones de CSF3R.
● El tratamiento es similar al de la LMMC, con alo-TPH siempre que sea posible.
LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA JUVENIL
Enfermedad hematopoyética clonal de la infancia, muy infrecuente, que cursa con una proliferación
excesiva de las series monocítica.(monocitosis absoluta mayor de 1 × 109/l) y granulocítica (menos del
20% de blastos en la sangre periférica y en la médula ósea), ausencia del cromosoma Ph1 y
reordenamiento BCR-ABL.
Bibliografía
● García A, Obeso G.. (2019). Manual CTO de medicina y cirugía, hematología. Madrid: CTO Editorial.
● Ruíz Argüelles y Ruíz D. Fundamentos de Hematología. 5a ed. México: Editorial Médica Panamericana; 2014.
● O.J. Ferré y F. Sánchez-Guijo* Servicio de Hematología. Síndromes mieloproliferativo IBSAL-Hospital
Universitario de Salamanca. Salamanca. España; 2016
● C. González García, C. Funes Vera, M. Blanquer Blanquer y J.M. Moraleda Jiménez Servicio de Hematología.
Síndromes mieloproliferativos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España. Facultad de Medicina.
Universidad de Murcia. Murcia. España; 2017
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