Análisis y Control de Medicamentos I

Carlos Andres Benitez Llano, cabenitez@ces.edu.co

Q.F. UdeA, Esp. Propiedad Intelectual UdeM.

Pregrado en Química Farmacéutica, Universidad CES

Medellín, Colombia.
2020
Contenido
• Presentación de la asignatura y micro-currículo:
• Objetivo General.
• Objetivos Específicos.
• Metodología.
• Evaluación.

1. Introducción al Control de la Calidad.

2. Normas y Documentación.
1. Presentación de la asignatura y micro-currículo:
1. Presentación de la asignatura y micro-currículo:

Objetivos Específicos
Fundamentos Lenguaje
en técnicas Técnicas de Compromiso Capacidad Especializado,
Normatividad
Fisicoquímicas y Laboratorio Ético Analítica Correcta
Microbiológicas Comunicación
1. Presentación de la asignatura y micro-currículo:
1. Presentación de la asignatura y micro-currículo:
1. Presentación de la asignatura y micro-currículo:
1. Presentación de la asignatura y micro-currículo:
OBSERVATORIO LABORAL DE LA PROFESIÓN QUÍMICA FARMACÉUTICA DE COLOMBIA, INFORME 2015. COLEGIO
NACIONAL DE QUÍMICOS FARMACÉUTICOS DE COLOMBIA.
OBSERVATORIO LABORAL DE LA PROFESIÓN QUÍMICA FARMACÉUTICA DE COLOMBIA, INFORME 2015. COLEGIO
NACIONAL DE QUÍMICOS FARMACÉUTICOS DE COLOMBIA.
 Introducción al Control de la
Calidad.
▪ Evolución del concepto de calidad de los medicamentos.
▪ Importancia del control de calidad de los medicamentos.
▪ Problemas y experiencias asociadas a un déficit en el control de calidad de los
medicamentos y productos relacionados.
¿Desde cuando podemos considerar la aparición de
la calidad farmacéutica en Colombia?

1988, se adopta el
1975, listado me
1927, Implementación del Medicamentos
Implementación del primer formulario Esenciales (con
registro sanitario. nacional. apoyo OMS-OPS).

1948, Listado de 1982, Primeros

Medicamentos lineamientos de una
Prioritarios. política orientada al
control de la calidad
de los
medicamento.
 Fuente: “McKesson Laboratories”, El Tiempo, 18 de julio, 1962, 11-12.

García VM, García VM. Los medicamentos genéricos en Colombia: industria, políticas de salud y
farmaceutización durante la década de 1960. Hist Crítica No40. el 1 de julio de 2017;65(65):115–37.
¿Desde cuando podemos considerar la aparición de
la calidad farmacéutica en Colombia?
1994-1995, Creacion el
1991, C.P.N. de Colombia, Instituto Nacional de
consagró el derecho a la Vigilancia de
seguridad social y a la Medicamentos y
salud Alimentos - INVIMA

1993, Ley 100.

 CALIDAD:
“Conjunto de características de
un producto que determina su
aptitud para el uso. En un
medicamento la calidad está
determinada por sus
características de identidad,
pureza, contenido, potencia,
estabilidad, seguridad y
presentación.”

Tomado de: MANUAL DE NORMAS TÉCNICAS DE

CALIDAD - GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS. TERCERA
REVISIÓN. MINISTERIO DE SALUD- INVIMA.
BOGOTÁ, D.C. 2002.
García VM, García VM. Los medicamentos genéricos en Colombia: industria,
políticas de salud y farmaceutización durante la década de 1960. Hist Crítica
No40. el 1 de julio de 2017;65(65):115–37.
 Evolución del concepto de calidad de los medicamentos.

“Many definitions of drug quality exist. The pharmaceutical industry

has proposed fitness for use—meaning that the drug meets its
prespecified quality attributes or regulatory specifications.”

Woodcock, Janet. (2004). The concept of pharmaceutical quality. American Pharmaceutical Review. 7. 10-15.
 Evolución del concepto de calidad de los medicamentos.

Fabián García Aponte O, Margarita Vallejo Díaz Claudia Elizabeth Mora Huertas B. La calidad desde el diseño:
principios y oportunidades para la industria farmacéutica. Estud Gerenciales. 2015;31:68–78.
Control de Calidad, según Resolución 3619/2013:
Control de
Especificaciones Actividades Objeto
Calidad

Establecimiento Muestreo Materias primas

Productos
Cumplimiento Análisis
intermedios

Materiales de
Informe de
envase y
análisis
empaque

Productos
terminados
¿Cuál es la importancia del control de
calidad de los medicamentos?
Temáticas:
Situación Valsartan, Situación Losartan, Situación Ranitidina, Situación DOLOLED.

Entrega: Próxima clase, PDF al correo.

Formato: grupos de 4 personas.
Extensión: mín: 500 palabras, max: 1200 palabras.
Características: Arial 12, interlineado sencillo, margen “Normal”.
Referencias bibliográficas VANCOUVER.
 Normas y Documentación.

▪ Normatividad nacional e internacional, farmacopeas oficiales, bibliografía

especializada, armonización e ICH, OMS.
 Calidad

¿Como se alcanza el Practicas de Calidad

estado de la
calidad? Implementación
Guías
Cumplimiento
Legislación
Adhesión a protocolos y
Procedimientos

Principio de Conformación

¿Como se logran las Nacionales

Territorialidad interna

practicas de
calidad? Internacionales
 NORMATIVA INTERNACIONAL
Specifications for Pharmaceutical
Preparations
• WHO Technical Report Series 902,
2002:

Anexo 3. Buenas practicas de

Laboratorio.

• WHO Technical Report Series 957,

2010:

Anexo 1. Buenas practicas de

Laboratorio.
 NORMATIVA INTERNACIONAL

ISO/IEC 17025:2017
• ISO (Organización Internacional de
Normalización) e IEC (Comisión
Electrotécnica Internacional).

• Requisitos generales para la

competencia en la realización de
ensayos o de calibraciones, incluido
el muestreo.

• ICONTEC
NORMATIVA NACIONAL

Resolución
3157/2018.
Resolución
1160/2016.
Resolución
3619/2013.

Decreto
677/1995.
 NORMATIVA NACIONAL
Decreto 677/1995. Resolución 3619/2013.

• Requisitos desde el análisis, control y • Buenas Prácticas de Laboratorio.

especificaciones de calidad para la
obtención de un registro sanitario
(materias primas, lote piloto, material de • Actividades de control de calidad de
envase y empaque). productos farmacéuticos.

TITULO V: DEL CONTROL DE CALIDAD • Ensayos físicos, fisicoquímicos y

microbiológicos de medicamentos,
ensayos de estabilidad y validación de
• Manual de Normas Técnicas de Calidad- metodologías analíticas
Guía Técnica de Análisis (Fe de erratas,
Resolución No. 2004008172/2004).
 NORMATIVA NACIONAL
Resolución 1160/2016 Resolución 3157/2018

• Actualization Resolución 3183 • Actualización Resolución 2514

de 1995, que adopta de 1995, Guía practica de
oficialmente el Manual de BPM Requisitos de Estudios de
de Manufactura, de la OMS Estabilidad.
informes técnicos número 823 -
Informe 32.

• Buenas prácticas en control de

calidad.
 FARMACOPEAS OFICIALES
• Según articulo 22 del Dec. 677/1995:
FARMACOPEAS OFICIALES
 INDEX OF WORLD
PHARMACOPOEIAS and
PHARMACOPOEIAL AUTHORITIES

https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance
/resources/index-of-pharmacopoeias_may_2019.pdf?ua=1
International Council for Harmonisation
of Technical Requirements for
Pharmaceuticals for Human Use
Haleem RM, Salem MY, Fatahallah FA, Abdelfattah LE. Quality in the pharmaceutical industry - A literature review. Vol. 23, Saudi
Pharmaceutical Journal. Elsevier; 2015. p. 463–9.
 Buenas prácticas de laboratorio.
▪ Origen de las BPL.
▪ Importancia de las BPL en el control de calidad de medicamentos.
▪ Normatividad.
▪ Aspectos claves que deben cumplir los laboratorios para certificarse en BPL.
▪ Relación con otras normativas: Resolución 3619 Invima versus ISO 17025.
 Buenas prácticas de laboratorio
Origen de las BPL. Importancia de las BPL en el control de
calidad de medicamentos.

Resolution
3619/2013.
WHO Technical
Report Series
957, 2010:
Anexo 1.
WHO Technical
Report Series
902, 2002:
Anexo 3.
 PARTE I: GESTIÓN E INFRAESTRUCTURA

Parte I

2. Sistema de 5. Equipos
1. Organización y 3. Control de
Gestión de la 4. Registros. procesadores de
Gestión. Documentos.
Calidad. datos.
 PARTE I: GESTIÓN E INFRAESTRUCTURA

Parte I

8 Equipos,
6. Personal. 7. Instalaciones. instrumentos y 9. Contratos.
otros dispositivos.
 PARTE II: MATERIALES, EQUIPOS,
INSTRUMENTOS Y OTROS DISPOSITIVOS
Parte II

12. Calibración,
11. Sustancias de
10. Reactivos. verificación y 13. Trazabilidad
Referencia.
cualificación.

Registro y
Inspección Visual. Agua. Reanálisis.
etiquetado.

Almacenamiento.
 PARTE III: PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO.
Parte IiI

16. Validación de
14. Ingreso de 15. Hoja de 18. Evaluación de 19. Certificado de 20. Muestras de
procedimientos 17. Ensayos.
muestra. trabajo analítico. los resultados. análisis. retención.
analíticos.

Solicitud de Informe de
Rotulado. Uso.
Análisis. resultados.

Inspección visual Contenido del

Almacenamiento. Contenido.
de la muestra. informe.

Asignación para el
Especificaciones.
análisis.

Archivo.
PARTE IV: SEGURIDAD

Parte IV

Seguridad

21. Reglas
generales.
 ACTIVIDAD PRÓXIMA CLASE
• Temáticas:
Comparativa Resolución 3619/2013 vs. ISO 17025:2017.

• Entrega: Próxima clase, PDF al correo.

• Formato: grupos de 4 personas.
• Características: Arial 12, interlineado sencillo, margen “Normal”.

ÍTEM Resolución 3619/2013 ISO 17025:2017

 Control estadístico de la calidad
▪ Noción de lote.
▪ Muestreo y planes de muestreo.
▪ Control de calidad por variables y por atributos.
▪ Tratamiento estadístico de datos. Gráficos y límites de control.
 NOCIÓN DE LOTE.
Según resolucion1160/2016:

• Lote: • En algunas ocasiones será necesario

dividir el lote en sublotes, los cuales
Una cantidad definida de luego serán integrados para formar un
lote final homogéneo.
materias primas, material de • En manufactura continua, el lote
envasado, o producto procesado debe corresponder a una fracción
en un proceso simple o en una definida de la producción,
caracterizada por su establecida
serie de procesos de tal manera homogeneidad.
que se espera que sea • El tamaño del lote puede ser definido
homogéneo. ya sea como una cantidad fija o como
la cantidad producida en un intervalo
de tiempo.
 PROCESO
1. Materia prima.
Cantidad (tiempo) de
2. Producto
• Simple. producto
semielaborado.
• Serie de procesos. homogéneamente
3. Material envase y fabricado.
empaque. • Proceso de
manufactura
CANTIDAD continua.
LOTE
DEFINIDA
 Muestreo y planes de muestreo.
• Definición de muestreo.
• Tipos de muestreos.
• Muestreo en recipiente.
• Muestreo de productos en procesos.
• Muestro de productos final.
• Muestro de materiales de envase y empaque.
• Instalaciones de muestreo.
• Obtención, custodia de la muestra.
 Muestreo y planes de muestreo.

inspección por atributos: Plan de muestro:

• Inspección mediante la cual el • Simple.
ítem se clasifica simplemente • Doble.
como conforme o no conforme.
• Múltiple (5).
• Con especto a un requisito
especificado o a un conjunto de Tipos de Inspección:
requisitos especificados, o se I. Reducida.
cuenta el número máximo de
no conformidades en el ítem. II. Normal.
III. Estricta.
 Muestreo y planes de muestreo
• Propuesta plan de muestro, WHO Technical Report Series, No. 929, 2005. Annex 4 - WHO guidelines for
sampling of pharmaceutical products and related materials.
Plan Formula Condiciones Características de la muestra o el muestreo
Plan n 𝑛 = 1 + 𝑁 • Redondeo simple. • El material debe ser homogéneo.
• Si N ≤ 4, muestrean • El origen del material es reconocido.
todos. • La selección de las unidades a muestrear es aleatoria.
• Inspección visual y prueba de identidad.
• La evaluación permite una muestra compuesta.
• No se recomienda para materias primas.
Plan p 𝑝 = 0.4 𝑁 • Redondeo al mayor • Igual que Plan n.
siguiente. • Principalmente usada para la prueba de identificación.

Plan r 𝑟 = 1.5 𝑁 • Redondeo al mayor • El material no es homogéneo.

siguiente. • El origen del material no es bien reconocido.
• La selección de las unidades a muestrear es aleatoria.
• Inspección visual y prueba de identidad.
• La evaluación es individual.
 Muestreo y planes de muestreo
Ejemplo 1:

• Se recibe una compra de 15 • ¿ Cuál es la Unidad de Muestro?.

canecas de 25 kg cada una de • ¿Cuál es el Tamaño del Lote en Unidades de
muestreo?.
Atorvastatina Cálcica (materia
• ¿ Que plan de muestreo va a aplicar?
prima) a un nuevo distribuidor
• ¿Cuál es numero de unidades muestreadas?.
de la materia prima
habitualmente usada. 40% de la • ¿Cómo va evaluarse la muestra?.
compra corresponde al lote
ATC2019-12 y el 60% restante al
ATC2020-1.
 Muestreo y planes de muestreo
• NTC-ISO 2859-1:2002. Procedimientos de muestreo para inspección
por atributos. Parte 1: planes de muestreo determinados por el nivel
aceptable de calidad -NAC- para inspección lote a lote.
Inspección por atributos

Conceptos claves

Nivel aceptable
Nivel de Numero de Numero de
Tamaño de Lote de Calidad
inspección. Aceptación (Ac). Rechazo (Re)
(NAC).

General Especial
(I, II, III) (s1, s2, s3, s4)
Calculo de calificación:
✓ Si Ac 2 ≥ +3.
✓ Si Ac 1 ≤ +2.
 Muestreo y planes de muestreo
Ejemplo 2:

• Se recibe un lote de materia • ¿ Cuál es la Unidad de Muestro?.

prima de 10 tambores, cada uno • ¿Cuál es el Tamaño del Lote (N)?.
pesa 40 kg, y por el registro • ¿Cuál es el nivel de Inspección?.
histórico de análisis anteriores y • ¿Como se estableció el NAC?.
concertación con el proveedor • ¿Cuál es el tamaño de la muestra.
se estableció un NAC de 1.0%. • ¿Cuál es el Numero de Aceptación (Ac) y el
Numero de Rechazo (Re)?.

Tomado de “Evaluación de la calidad de los productos farmacéuticos”. BEDOYA Amparo, FLOREZ Oscar,
HOLGUÍN Gloria. Editorial Universidad de Antioquia. Primera Edición 2011.
 Control de calidad por variables y atributos

Fabián García Aponte O, Margarita Vallejo Díaz Claudia Elizabeth Mora Huertas B. La calidad desde el diseño:
principios y oportunidades para la industria farmacéutica. Estud Gerenciales. 2015;31:68–78.
Control de calidad por variables y atributos

Variables Variación

Tipos Tipos

Continuas Discretas Comunes Especificas

Medición Atributos Aleatorias Asignables

 Control de calidad por variables
CONCEPTOS CLAVES CARTA DE CONTROL

• Control estadístico
• Distribución normal, t= 95%
• Promedio (𝜇) → (𝑥)ҧ
• Desviación estándar (𝜎 ) →
cuasi-DS muestral (𝑆ҧ )

• Fijar limites óptimos*

• Fijar limites de alerta*
• Fijar limites de acción*
Control de calidad por variables:
Fisicoquímicas
𝑆ҧ
𝑈𝐶L = 𝑥ҧ + 3.09
Acción 𝑛
Alerta

Control σ𝑛𝑖 𝑥𝑖
𝑥ҧ =
𝑛

𝑆ҧ
𝐿𝐶L = 𝑥ҧ − 3.09
𝑛
 Propuesta metodológica:
Variables Fisicoquímica
LIMITES OPTIMOS, LIMITES DE ALERTA, LIMITE DE ACCIÓN,
Optimal limit (OL) Warning limits (WL) Action limits (AL)

𝑆ҧ 𝑆ҧ 𝑆ҧ
OL = 𝑥ҧ ± WL = 𝑥ҧ ± 1.96 𝐴L = 𝑥ҧ ± 3.09
𝑛 𝑛 𝑛

Acción AL
Alerta WL
Optimo

WL
AL
 INICIO

resolver un ejercicio por

¿ Conozco el
No
¿Cómo abordar y
promedio Calcular el promedio
universal o muestral (𝑥)ҧ
teórico (𝜇)?
variables?
Si

¿ Conozco la Se calcula 𝑆ҧ a
desviación No cada grupo de
Calcular la cuasi-desviación muestras, luego
estándar
estándar muestral (𝑆)ҧ se promedian
universal o
teórica (𝜎)? los valores
obtenidos.
Si
Identifico el tamaño de
la muestra (𝑛)

Graficar y analizar
Calcular OL, WL, AL Fin
tendencias
Control de calidad por variables:
Microbiológicas
𝑆ҧ
𝑈𝐶L = 𝑥ҧ + 3.09
Acción 𝑛
Alerta

Optimo σ𝑛𝑖 𝑥𝑖
𝑥ҧ =
𝑛

𝑆ҧ
𝐿𝐶L = 𝑥ҧ − 3.09
𝑛
 Propuesta metodológica:
Variables Microbiológicas
LIMITES OPTIMOS, LIMITES DE ALERTA, LIMITE DE ACCIÓN,
Optimal limit (OL) Warning limits (WL) Action limits (AL)
𝑆ҧ 𝑆ҧ 𝑆ҧ
• UOL = 𝑥ҧ + • UWL = 𝑥ҧ + 1. 96 • 𝑈𝐴L = 𝑥ҧ + 3.09
𝑛 𝑛 𝑛
𝑆ҧ 𝑆ҧ 𝑆ҧ
• 𝐿OL = 𝑥ҧ − 3.09 • LWL = 𝑥ҧ + • 𝐿𝐴L = 𝑥ҧ + 1.96
𝑛 𝑛 𝑛

Acción AL
Alerta WL
Optimo
 INICIO

resolver un ejercicio por

¿ Conozco el
No
¿Cómo abordar y
promedio Calcular el promedio
universal o muestral (𝑥)ҧ
teórico (𝜇)?
variables?
Si

¿ Conozco la Se calcula 𝑆ҧ a
desviación No cada grupo de
Calcular la cuasi-desviación muestras, luego
estándar
estándar muestral (𝑆)ҧ se promedian
universal o
teórica (𝜎)? los valores
obtenidos.
Si
Identifico el tamaño de
la muestra (𝑛)

Graficar y analizar
Calcular OL, WL, AL Fin
tendencias
 Control de calidad por Atributos
CONCEPTOS CLAVES, grafico np CARTA DE CONTROL
• Control estadístico
• Distribución binomial
• No-conforme (𝑝)
• Conforme (𝑞)
• n = numero de muestra

• p, es una proporción:
[no-conformes (p) / población (N)]

• q, es una proporción:
[conformes (q) / población (N)]

p+q=1
 Propuesta metodológica:
Control por Atributos
LIMITES OPTIMOS, LIMITES DE ALERTA, LIMITE DE ACCIÓN,
Optimal Limit (WL): Warning Limit (WL): Action limit (AL):

OL = 𝑛𝑝 ± 𝑛𝑝(𝑞) WL = 𝑛𝑝 ± 1.96 𝑛𝑝(𝑞) 𝐴𝐿 = 𝑛𝑝 ± 3.09 𝑛𝑝(𝑞)

Acción AL
Alerta WL
Optimo

WL
AL
 INICIO

resolver un ejercicio por

𝑐𝑎𝑛𝑡. 𝑁𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑓𝑜𝑟𝑚𝑒 Se identifica
No 𝑝 = cantidad de NO-
¿Cómo abordar y
¿ Conozco la 𝑃𝑜𝑏𝑙𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 (𝑁)
conformes en una
proporción p?
Población o
𝑝 =1-q
“histórico” (N).
atributos?
Si

𝑐𝑎𝑛𝑡. 𝑐𝑜𝑛𝑓𝑜𝑟𝑚𝑒 Se identifica

No 𝑞 =
¿ Conozco la 𝑃𝑜𝑏𝑙𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 (𝑁) cantidad de
proporción q? conformes en una
𝑞 = 1-p Población o
“histórico” (N).
Si
Identifico el tamaño de
la muestra (𝑛)

Graficar y analizar
Calcular OL, WL, AL Fin
tendencias
 Control de Calidad a Materias
Primas
▪ Importancia del Control de Calidad a Materias Primas
▪ Pruebas Especificas de Identificación.
▪ Control de Humedad en Materias Primas
▪ Ensayos Limites e Impurezas.
▪ Control de calidad microbiológica de las materias primas.
Factores que inciden en la Calidad de las m.p.

Envase-Empaque Transporte

Proceso
Almacenamiento

Origen
 Control de Calidad a Materias Primas

Control de Calidad

Materias
primas

Fisicoquímico Microbiológico

Valoración o
Descripción. Solubilidad. Identificación. Humedad
Contenido.
 DESCRIPCIÓN Y SOLUBILIDAD
DESCRIPCIÓN SOLUBILIDAD

• Aceite de Menta: Líquido

incoloro o amarillo pálido con un
olor característico fuerte y
penetrante, con sabor acre,
seguido Por una sensación de
frío cuando se aspira aire por la
boca. Categoría del NF
Saborizantes y perfume.
 <191> Pruebas de Identificación
Características

• Reacciones cualitativas.
• Reacciones Colorimétricas.
• Reacciones de precipitación.

Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia CC BY-SA

 <191> Pruebas de Identificación
Sustance Description

Unless otherwise specified in an individual monograph,

prepare a solution to contain 0.1 g of the sodium
compound in 2 mL of water. Add 2 mL of 15% potassium
carbonate, and heat to boiling. No precipitate is formed.
Sodium Add 4 mL of potassium pyroantimonate TS, and heat to
boiling. Allow to cool in ice water and, if necessary, rub the
inside of the test tube with a glass rod. A dense precipitate
is formed. Sodium compounds impart an intense yellow
color to a nonluminous flame.
 <191> Pruebas de Identificación
XNa(s) Na+ (aq) + X- (aq)
H2 O

2Na+ (aq) + K2CO3 (aq) H2 O

Na2CO3 (aq) + 2 K+ (aq)
𝑡 ≈ 100 ℃

2 Na2CO3 (aq) + 2K+ (aq) + H2K2O7Sb2 (aq) H2 O

2 Na[Sb(OH)6] (aq) + 4 K+ (aq) + 2 H2CO3 (aq)
𝑡 ≈ 100 ℃

Na[Sb(OH)6] (aq) H2 O
Na[Sb(OH)6] (s) ↓ Precipitado blanco
𝑡≈0℃

Test de llama = Na+ (aq) Na20 (s) + Energía (Luz color amarillo)
∆
 ACTIVIDAD PRÓXIMA CLASE
• Temáticas:
Explicar las reacciones químicas de la prueba de identificación
asignada.

• Presentación: Próxima clase, exposición corta y sencilla.

• Formato: grupos conformados, se selecciona al azar un expositor.
 <197> Pruebas de Identificación
Espectrofotométrica
Características

• Análisis comparativo
• Espectro UV
• (200-400 nm)
 <197> Pruebas de Identificación
Espectrofotométrica
Características
• Análisis comparativo
• Espectro IR - MIR
• (650 - 3800 cm–1 )

• F – Suspended, NaCl or KBr plates.

• K – mixed, KBr.
• M – Suspended, Mineral oil.
• S – Solution.

• A – Attenuated total reflectance (ATR) .

• E – Pressed.
 <621> Cromatografía – Capa Fina
Características

• Análisis comparativo
• Fase estacionaria, adsorbente.
• 10-15 µm.
• Fase móvil, solvente, eluente.
• Revelado:
• Químico.
• UV largo: 365 nm
• UV corto: 254 nm
<621> Cromatografía – Capa Fina
 <921> Determinación de agua
<921>
Determinación
de agua

Método II.
Reacción Karl- Método III.
Destilación
Fisher Gravimétrico
Tolueno

Método Ia. Método Ib. Método Ic.

<731> Perdida
Titulación Titulación Titulación
por secado
Directa residual coulométrica.
 <921> Determinación de agua
Reacción de Karl-Fisher

• Reactivos:
• Alcohol, Metanol.
• Base N, Imidazol - Piridina.
• Dióxido de azufre, SO2
• Yodo gaseoso, I2
<921> Determinación de agua
Reacción de Karl-Fisher
 <921> Determinación de agua
Método Ia. Titulación Directa

• 100 ppm – 100%

• Reactivo de un componente:
• Titulante-Solvente.

• Reactivo de dos componentes:

• Titulante: I2 - MeOH
• Solvente: SO2 - Imidazol - MeOH
 <921> Determinación de agua
Método Ic. Titulación coulométrica.

• 1 ppm – 5%
 <921> Determinación de agua
Método II. Destilación Tolueno.
<731> Perdida por secado
 ENSAYOS LIMITES E
IMPUREZAS EN MATERIAS
PRIMAS
 IMPUREZAS

INORGÁNICAS ORGÁNICAS

<231> <446> <447> Solventes

Metales pesados* Impurezas generales residuales

<232> <233>
Impurezas Impurezas <1086> Impurezas en
elementales elementales fármacos
- Limites – Procedimientos
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES Q3D(R1)
(Vigente desde 17-06-2013, ultima revisión: 22-03-2019)

Clasificación
Elemental

Permitted Daily
Exposure (PDE)

Clase 1 Clase 2 Clase 3

Pb Hg 2A 2B Ba Cr

As Cd Ni Co Au Ag Cu Li

V Pd Pt Mo Sb

Ir Entre otros Sn
 <233> Impurezas elementales – Procedimientos
• Adoptado desde USP38-NF33, 2015.
Procedimientos

Inductively Coupled Plasma - Espectrometría de Emisión

1: ICP– OES
Optical Emisión Spectrometry. con fuente de Ionización

Inductively Coupled Plasma – Espectrometría de Emisión

2: ICP–MS
Mass Spectrometry acoplado masas
SOLVENTES RESIDUALES
<447> Solventes residuales
<447> Solventes residuales
<447> Solventes residuales
<447> Solventes residuales
<447> Solventes residuales
 Ejercicio: Análisis de una ruta de síntesis de Losartan,
determinación de los solventes residuales y especificaciones.
Solución
 Ejercicio: Análisis de una ruta de síntesis de Losartan,
determinación de los solventes residuales y especificaciones.
 Ejercicio: Análisis de una ruta de síntesis de Losartan,
determinación de los solventes residuales y especificaciones.

Listado de solventes presentes: Tipo de solvente y concentración max.:

• Xileno: • Xileno: Clase 2, 2170 ppm.

• THF, Tetrahidrofurano: • THF: Clase 2, 720 ppm.

• Cloruro de metileno:CH2Cl2 • CH2Cl2: Clase 2, 600 ppm.

• Metanol: • Metanol: Clase 2, 3000 ppm.

 CONTROL DE CALIDAD
MICROBIOLÓGICA DE LAS
MATERIAS PRIMAS.
 Microbiología
Farmacéutica Métodos
microbiológicos
• Recuentro (Conteo) microbiológico.
• Identificación y pruebas para
microorganismos específicos. De identificación
Cualitativos Cuantitativos
(Tipificación)
• Test de esterilidad
• Test de endotoxinas bacterianas
• Pirógenos y toxicidad anormal. Recuento Pruebas
• Eficacia antimicrobiana. microbiológico especificas

• Susceptibilidad a antimicrobianos.
• Monitoreo de ambientes farmacéuticos.
TAMC TYMC
 Talento humano

Locativos

Ambientales
Laboratorio Requisitos
de Instrumentales
Microbióloga
Insumos

Materiales

Bioseguridad
 Medios de cultivo microbiológico
tipos

Líquidos Semisólidos

Caldos Agares
 ¿Qué microrganismos se controlan?
Microorganismo Tipo Metabolismo Indicador de
Escherichia coli Bacteria, gram - Anaerobio facultativo Contaminación fecal
Salmonella sp. Bacteria, gram - Aerobio facultativo Contaminación fecal,
Alta patogenicidad
S. aureus Bacteria, gram + Aerobio facultativo Alta patogenicidad
P. aeruginosa Bacteria, gram - Aerobio facultativo Alta patogenicidad
Clostridia Bacteria, gram + Anaerobio Alta patogenicidad
C. albicans Levadura Mixto Alta patogenicidad
Hongos Hongos filamentosos Mixto Alta patogenicidad
¿Qué es la Unidad Formadora de Colonia
(UFC)?

¿Cómo se interpreta?
 <1111> EVALUACIÓN MICROBIOLÓGICA DE
PRODUCTOS NO ESTÉRILES: ESPECIFICACIONES PARA
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y SUSTANCIAS PARA USO
FARMACÉUTICO.
¿Cómo realizar un análisis microbiológico?

Control Control
positivo negativo Muestra
 <61> EVALUACIÓN MICROBIOLÓGICA DE
PRODUCTOS NO ESTÉRILES : RECUENTO
MICROBIOLÓGICO

Tratamiento de la muestras

Control positivo Control negativo Muestra (10 g o mL)

Aptitud del crecimiento Esterilidad Dilución 1:10

Cepas de prueba Inactivación de agentes

ATCC
(certificadas) antimicrobianos.
 CONTROL POSITIVO:
Aptitud del crecimiento
 Muestra:
Preparación de la muestra

Concentración Dilución 1:10

Solubilidad Soluble en agua

NO oleoso
insoluble en agua
Oleoso

Miristato de
Caldo USP Polisorbato 80
Medio Buffer NaCl-
Peptona pH 7.0
Buffer fosfato pH
7.2
Caseinato-Soya
(CASOY).
(TWEEN 80) c.s.p.
1 g/L.
isopropilo Est. +
TWEEN 80 + 40-
45 oC.

No olvidar nota
importante del 1%
 MUESTRA:
Inactivación de agentes antimicrobianos
 <61> EVALUACIÓN MICROBIOLÓGICA DE
PRODUCTOS NO ESTÉRILES : RECUENTO
MICROBIOLÓGICO

Métodos

Técnica microbiológica

Filtración por membrana Vertido en placa Extensión en superficie Numero mas probable

1mL muestra 0.1 ml

0.45 micras 15-20 mL medio Medio solido TAMC
2 cajas Petri Dejar secar
2 cajas Petri
INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS –
MÉTODO NUMERO MAS PROBABLE

… CONTINUA
 Asuma el color turbio, como positivo
para contaminación por m.o.
Serie 10 -1˄ Serie x 10 -2 Serie x 10 -3
<61> EVALUACIÓN MICROBIOLÓGICA DE
PRODUCTOS NO ESTÉRILES: PRUEBAS
ESPECIFICAS
Validación de métodos de
análisis
Guía ICH Q2(R1) – Q2(R2)/Q14
<1225> VALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES
Resolución 3619/2013.

Michael Swartz & Ira S Krull, Handbook of analytical validation. CRC Press (2012)
 ¿Qué se valida?

Pruebas de Pruebas cuantitativas

identificación. limites de impuras.

Pruebas cuantitativas
Pruebas limite
del principio activo y
(cualitativas) para el
otras sustancias en
control de impurezas.
producto farmacéutico.
 ¿Qué parámetros debe cumplir una
validación?

Parámetro

Exactitud Precisión Especificidad Limites Linealidad Rango *Robustez

Precisión Limite de
Repetibilidad
intermedia detección

Limite de
Reproducibilidad
cuantificación
 ¿Qué significan cada parámetro?
PARÁMETRO DEFINICIÓN
Cercanía entre el valor que se acepta como valor verdadero ( o de referencia) y
Exactitud
un valor encontrado.
Cercanía entre mediciones de múltiples muestreos (o repeticiones).

1. Repetibilidad: precisión bajo las mismas condiciones de operación sobre un

corto intervalo de tiempo. La repetibilidad también se denomina precisión
intraensayo.
Precisión
2. Precisión intermedia: variaciones dentro de los laboratorios: diferentes días,
diferentes analistas, diferentes equipos, etc.

3. Reproducibilidad: precisión entre diferentes laboratorios (estudios

colaborativos, generalmente aplicado a la estandarización de la metodología)
Demostrar a ausencia de interferencia e interacciones analíticas entre el
Especificidad analito los componentes de la matriz que lo contienen y los reactivos de
análisis.
 ¿Qué significan cada parámetro?
PARÁMETRO DEFINICIÓN
Cantidad minina de sustancia que puede ser detectada pero no cuantificada
Limite de detección
con exactitud.
Cantidad minina de sustancia que puede ser determinada con exactitud y
Limite de cuantificación
precisión aceptable.
Relación lineal estadísticamente demostrada en el rango de estudio entre la
Linealidad concentración del analito y la respuesta instrumental usada para cuantificar
(intensidad de señal, absorbancia, área de la señal, etc.)
Parámetro relacionado con la linealidad, es el intervalo de concentraciones que
se desea estudiar.

Se deben considerar mínimo los siguientes rangos:

Rango
1. Prueba de Contenido: 80-120%.
2. Prueba de Uniformidad de dosis: 70-130%.
3. Prueba de Disolución: 20% mas o menos la especificación indicada.
4. Impurezas: desde el limite de detección/cuantificación hasta 120%.
 ¿Qué significan cada parámetro?
PARÁMETRO DEFINICIÓN
La solidez de un procedimiento analítico es una medida de su capacidad para
permanecer sin ser afectado por variaciones pequeñas pero deliberadas en los
Robustez
parámetros del método y proporciona un indicación de su fiabilidad durante el
uso normal.
 ¿Como se demuestra o calcula exactitud?

Exactitud
Se debe establecer el
porcentaje de recuperación
(recovery) del analito en el
rango propuesto usando las
mediciones de repetibilidad.
¿Como se demuestra o calcula exactitud?
¿Como se demuestra o calcula cada
parámetro?
 ¿Como se demuestra o calcula precisión?
* Mínimo 9 *Se deben identificar Se debe soportar la

Reproducibilidad.
Repetibilidad.

Precisión intermedia.
determinaciones. los factores de estandarización y
* 3 Mediciones en el variación, por ejemplo: verificación de la
rango (inferior, medio, diferentes analista y metodología.
superior) de 3 replicas equipo.
cada una. *Se debe diseñar una <1224> VERIFICATION
- 6 determinaciones al matriz o diseño OF COMPENDIAL
100% de concentración experimental para PROCEDURES.
evaluada. demostrar la ausencia
variaciones.
¿Como se demuestra o calcula repetibilidad?
¿Como se demuestra o calcula precisión
intermedia?
¿Como se demuestra o calcula
reproducibilidad?
¿Como se demuestra o calcula Limite de
detección (DL) y cuantificación (QL)?
¿Como se demuestra o calcula Linealidad?
 ACTIVIDAD PRÓXIMA CLASE
• Temáticas: Validación de métodos analíticos por cromatografía.

1. Buscar un articulo actualizado donde validen un método de análisis en matrices farmacéuticas

(medicamentos).
2. Explicar los parámetros de validación aplicados en el articulo.
3. Determinar si la validación propuesta en el articulo cumple los estándares farmacéuticos, si no
que deberían complementar los autores para cumplir.

Puntos extras: Forma Farmacéutica Liquidas, ej: jarabes, emulsiones, suspensión, inyectables…
Cromatografía de gases
Detección MS/MS

• Seminario: Próxima clase, exposición corta y sencilla.

• Formato: grupos conformados, se selecciona al azar un expositor.
• Control de Calidad de dispositivos médicos:
Mayo 19, 2020.

• Control de calidad de radiofármacos:

Mayo 26, 2020.

• Posible fecha parcial 2:

Mayo 12, 2020. (asignación).

• Posible fecha parcial final:

Junio 9 de, 2020.
CONTROL DE CALIDAD A FORMAS
FARMACÉUTICAS SEMISÓLIDAS Y
LIQUIDAS – NO ESTÉRILES.
 FORMAS
FARMACÉUTICAS

Pruebas generales

Líquidos Semisólidos

<841> Gravedad <905> Uniformidad de

<791> pH <755> Llenado mínimo,
especifica dosis.

<698> Volumen <611> Contenido de

Tamaño de partícula. Tamaño de glóbulo
entregado alcohol

Suspendabilidad /
<911-913> Viscosidad.
dispersabilidad.

<1724> Desempeño de
<1911> Reometria
semisólidos.
 PRUEBAS ESPECIFICAS

Líquidos

<841> Gravedad especifica <791> pH <698> Volumen entregado

pH – MÉTODO POTENCIOMÉTRICO
(generalidades experimentales)

pHs = 7.0
Es = +0.222
R = 8,314 J/mol.K
n=1
F = 96485 C/mol
<698> Volumen
entregado:
multidosis
<698> Volumen
entregado:
dosis única.
 PRUEBAS ESPECIFICAS

Semisólidos

<905> Uniformidad de dosis Viscosidad <755> Llenado mínimo

Uniformidad Método I: Viscosímetro de

de contenido agujas

Variación de Método II: Reómetro

peso cilindro concéntrico

Método III: Reómetro

cono y placa.
 <755> LLENADO MÍNIMO
Volumen
Peso (recomendación llevarlo a peso, densidad*)

Con bureta,
aforar a 100
10 Pesar
Remover Determinar Adicionar Adicionar mL y
contenedore individualme 10 Tarar balón
totalmente Pesar el el peso meto 50,0 mL 25,0 mL del registrar la
s (sin nte los contenedore volumétrico
el producto envase (Wf). por solvente. producto . cantidad
etiquetas, contenedore s 100 mL.
del envase. diferencia. Pesar (Wi). Pesar (Wf) necesaria
tapas, etc...) s (Wi).
para el
aforo.

𝑄𝑚 𝑉
%𝐋𝐥𝐞𝐧𝐚𝐝𝐨 = × 100 %𝐋𝐥𝐞𝐧𝐚𝐝𝐨 = 𝑉𝑚 × 100
𝑄𝐷 𝐷

𝑸𝒎 = 𝑤𝑖 − 𝑤𝐹 𝑊 𝑊𝑚 𝑊𝑓 − 𝑊𝑖
∗ 𝝋𝒎 = = =
𝑉 50 ml − 𝑉𝑎𝑓𝑜𝑟𝑜 50 ml − 𝑉𝑎𝑓𝑜𝑟𝑜
 Labeled amount ≤60 g or mL
<755> Llenado mínimo:
Stage 1. For a test of 10 units:

The average content of 10 units must not be less than 100% of the labeled amount.

None of the units tested may contain less If the average content is less than 100% of the labeled amount or if not more
than 90% of the labeled amount. than 1 unit contains less than 90% of the labeled amount, proceed to stage 2.

Passes Stage 2. Following a test of 20 additional units:

tests

The average content is less than 100% of the

The average of 30 units must not be less than labeled amount or if more than 1 unit contains
100% of the labeled amount. less than 90% of the labeled amount.

Passes Fails
tests tests
 Labeled amount ≥60 g or mL
<755> Llenado mínimo:
Stage 1. For a test of 10 units:

The average content of 10 units must not be less than 100% of the labeled amount.

None of the units tested may contain less If the average content is less than 100% of the labeled amount or if not more
than 95% of the labeled amount. than 1 unit contains less than 95% of the labeled amount, proceed to stage 2.

Passes Stage 2. Following a test of 20 additional units:

tests

The average content is less than 100% of the

The average of 30 units must not be less than labeled amount or if more than 1 unit contains
100% of the labeled amount. less than 95% of the labeled amount.

Passes Fails
tests tests
VISCOSIDAD - VISCOSÍMETRO ROTATORIO
(generalidades experimentales)
TAMAÑO DE PARTÍCULA/GLÓBULO:
DYNAMIC LIGHT SCATTERING
(generalidades experimentales)
CONTROL DE CALIDAD A FORMAS
FARMACÉUTICAS SEMISÓLIDAS Y
LIQUIDAS – ESTÉRILES.
<1231> AGUA DE USO
FARMACÉUTICO
 CONTROL DE MATERIAL
PARTICULADO EN
MEDICAMENTOS ESTÉRILES
 MATERIAL PARTICULADO EN MEDICAMENTOS ESTÉRILES

Test

<788> Particulate matter in <789> Particulate matter in <790> Visible particulates

injections ophthalmic solutions in injections
<790> VISIBLE PARTICULATES IN INJECTIONS
<790> VISIBLE PARTICULATES IN INJECTIONS
<790> VISIBLE PARTICULATES IN INJECTIONS
<788> Particulate matter in
injections
 METHOD 1:
LIGHT OBSCURATION PARTICLE COUNT TEST
 METHOD 1:
LIGHT OBSCURATION PARTICLE COUNT TEST
 METHOD 2:
MICROSCOPIC PARTICLE COUNT TEST
 METHOD 2:
MICROSCOPIC PARTICLE COUNT TEST
<789> Particulate matter in
ophthalmic solutions
 METHOD 1:
LIGHT OBSCURATION PARTICLE COUNT TEST

METHOD 2:
MICROSCOPIC PARTICLE COUNT TEST
<71> TEST DE ESTERILIDAD
• Control de Calidad de dispositivos médicos:
Mayo 19, 2020.

• Control de calidad de radiofármacos:

Mayo 26, 2020.

• Posible fecha parcial 2:

Mayo 12, 2020 (asignación). Mayo 22, 2020 (entrega).

• Seminario Estabilidad (trabajo final):

Junio 2, 2020.

• Posible fecha parcial final:

Junio 9 de, 2020. (Temas: Normatividad, Estabilidad, D.M. y R.F).
<85> PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS

Limulus polyphemus
<85> PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS

Tachypleus tridentatus
<85> PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS

Enzimas
LPS + amebocito Coagulo
 PRUEBA DE ENDOTOXINA BACTERIANA

Métodos

Gel-clot
Turbidímetro Cromogenico
(gelificación)
 Buffer para pH 6.0-
Reactivo de LAL
8.0 (reconstituir Agua apirogena
(λ=0,03 – 0,5)
LAL)

Materiales y
Estándar de
vidriería
control de
despirogenizada
endotoxina (CSE)
(250 oC, 30 min)
 Producto
• Limite de • Interpretación de
endotoxina. resultados
• Método 1: Gel-Clot
• Dilución máxima
(limite).
valida (MDV).
• Método 2: Gel-Clot
• Verificación λ .
(semicuantitativa).
Aprobar/
Antes
rechazar
 CÁLCULOS PRELIMINARES:
Limite endotoxina= K/M MDV = Limite de endotoxina x (C/λ)

K, cantidad máxima tolerable Limite de endotoxina, especificado

(IV = 5 UE/kg, IT= 0,2 EU/kg). en la monografía.

M, dosis máxima de bolo del C, es la concentración del producto

producto por kg. en solución o reconstituido.

Nota: usualmente el limite de λ, sensibilidad del reactivo de LAL.

endotoxina para el producto esta
determinado en la monografía.
 PRUEBAS PRELIMINARES
Verificación de la sensibilidad Etapas:
• Se realiza a cada lote de reactivo LAL a 1. Se reconstituye CSE.
ser usado.
2. Se preparan 4 diluciones de CSE
• 4 replicas. según sensibilidad del LAL:
2 λ - 1 λ- 0.5 λ - 0.25 λ
• Se debe incluir el agua apirogena
como control negativo. 3. Mezclar partes iguales CSE y LAL.

4. Se incuba (37 oC, 60 min) y se

observa gelificación.
 1. Reconstitución CSE
2. Dilución CSE

CSE 1 2 3 4 5
(100 ng/mL = EU/mL = 800 λ) 2λ 1λ 0.5 λ 0.25 λ (-)
(0,25 EU/ml) (0,125 EU/ml) (0,0625 EU/ml) (0,03125 EU/ml)
800 λ x 0,25 mL = 200 λ 1:10 1:2 0:2
1:2 1:2
200 λ / 10 mL = 20 λ (10 mL) (2 mL) (2 mL)
 3. Mezcla CSE - LAL
100 uL

100 uL

1 2 3 4 5
2λ 1λ 0.5 λ 0.25 λ (-)
CSE (0,25 EU/ml) (0,125 EU/ml) (0,0625 EU/ml) (0,03125 EU/ml)
100 uL 100 uL 100 uL 100 uL 100 uL
LAL 100 uL 100 uL 100 uL 100 uL 100 uL
4. Incubación y resultados:
 4. Calculo de la media geométrica:
TABULADO DE RESULTADOS ESPECIFICACIÓN:
Replica 2λ 1λ 0.5 λ 0.25 λ La sensibilidad del reactivo de LAL
(0,25 (0,125 (0,0625 (0,03125
EU/ml) EU/ml) EU/ml) EU/ml) cumple, si el valor de la “media
1 + geométrica” esta entre:
+ - -
2 +
+ - -
2 λ (0,25 EU/ml) –
3 + +
+ -
0.5 λ (0,0625 EU/ml)
4 + +
+ -
σ𝑒 𝑙𝑜𝑔 0,125+𝑙𝑜𝑔 0,125+𝑙𝑜𝑔 0,0625+𝑙𝑜𝑔0,0625
𝑀𝑒𝑑𝑖𝑎 𝑔𝑒𝑜𝑚𝑒𝑡𝑟𝑖𝑐𝑎 = 10 𝑓 = 10 4 = 0,08840
MÉTODO 1: GEL-CLOT (LIMITE).
MÉTODO 2: GEL-CLOT (SEMICUANTITATIVA).
ESTABILIDAD DE PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS
ICH Q1A-Q1F
Resolución 3157 de 20198
CAMBIOS SIGNIFICATIVOS
DURANTE UN ESTUDIO DE
ESTABILIDAD
 Res. 3157 de 2018

Tipos de estudio

Garantía de
R.S. Especiales
la estabilidad

Post-
Acelerado Natural En uso On-going Graneles
mercadeo
Estudios de estabilidad post-mercadeo:
Estudios de estabilidad on-going:
EVALUACIÓN DE LA PERMEABILIDAD DE
ENVASES
EXTRAPOLACIÓN DE DATOS PARA
LA ESTIMACIÓN DEL PERIODO
DE VIDA UTIL
 CARACTERÍSTICAS DEL SEMINARIO
Requerimientos para el seminario: Recomendaciones para búsqueda
• 1 publicación con estudio de • Long-term stability, short-term
estabilidad natural y acelerado. stability.

• Bibliografía para sustentar factores • Degradation/decomposition

que influyen/inducen la pathway.
degradación y vías de degradación
conocidas del API del estudio de
estabilidad. • Medicamento de síntesis conocido,
de estructura química sencilla que
este al alcance de su compresión.
• Resolución 3157 de 2018.
 CARACTERÍSTICAS DEL SEMINARIO
Presentación, parte I: Introducción a la Presentación, parte II: Contenido
sustancia. principal.
• Propiedades físicas y químicas relevantes del • Resumen del estudio de estabilidad, indicar:
API. forma farmacéutica, concentración, material
y tipo de envase, indicar pruebas realizadas,
condiciones de T y %HR del estudio, duración
• Descripción de la estructura química y grupos y tiempos de muestreo.
funcionales.
• Resumen de los resultados del estudio de
• Presentación de factores (físicos, estabilidad (enfocarse en el % contenido).
fisicoquímicos o microbiológicos) que inducen
la degradación.
• Análisis con respecto a la Resolución 3157 de
2018. Hubo cambios críticos? Son
• Productos de degradación y vías de extrapolables los datos? Podría presentarse el
degradación del API. estudio en Colombia? Seria valido? Que le
faltaría para ser valido en Colombia?.
Calculo de fecha de vencimiento
en medicamentos
 Estabilidad

Cinética
Termodinámica Estadística
química

Ecuación de Intervalos de
Orden reacción Q10
Arrhenius confianza

Orden cero Primer orden Segundo orden

Cinética química – ordenes de reacción
Cinética química – ordenes de reacción
Cinética química – ordenes de reacción
Cinética química – ordenes de reacción
¿Cómo determinar el orden cinético y k?
Aproximación termodinámica
Termodinámica – Ecuación de Arrhenius
Termodinámica – Ecuación de Arrhenius
“Termo-cinetica” – Q10
Aproximación estadística – 95% IC