Antagonistas de los receptores H2
Antagonistas de los receptores H2
-Los antagonistas de los receptores H2 son fármacos que bloquean competitivamente la
acción de la histamina sobre los receptores H2.
-Actualmente los antagonistas de los receptores H2 (Ranitidina, Famotidina, etc.)
conjuntamente con los inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol, Pantoprazol, etc.)
son indiscutiblemente las clases de fármacos más importante para el tratamiento de las
enfermedades ácido-pépticas.
-Desde hace muchos años se conoce la incapacidad de los antagonistas H1 para inhibir la
secreción gástrica ácida, incluyendo la estimulada por la histamina. Sin embargo, el
desarrollo en la década de 1970 de los antagonistas de los receptores H2 suministró
evidencia incontrovertible de la importancia de la histamina endógena en el control
fisiológico de la secreción gástrica.
-El fundamento del uso de agentes que reducen la acidez gástrica se entiende en términos
de la regulación fisiológica de la secreción ácida.
-La siguiente figura muestra la regulación de las secreciones gástricas: bases del tratamiento
de la enfermedad ulcerosa péptica.
Fármacos y Secreción Ácida Gástrica
-La Cimetidina, el primer antagonista de los receptores H2, fue comercializada en 1976. En
la actualidad, se conocen varios bloqueadores de los receptores H2 y otros tantos se
encuentran en fase de desarrollo, por consiguiente, es necesario establecer un sistema de
clasificación.
-En la tabla se presentan los antagonistas de los receptores H2 catalogados de acuerdo a
sus estructuras químicas.
Clasificación Química de los Antagonistas H2
Agrupación Química Antagonistas H2
IMIDAZÓLICOS Cimetidina, Mifentidina(*)
AMINOMETILFURÁNICOS Ranitidina, Ramixotidina (*)
AMINOMETILTIAZÓLICOS Nizatidina
GUANIDINOTIAZÓLICOS Famotidina, Ebrotidina (+),
Zaltidina (-)
AMINOMETILFENOXI Roxatidina
(*) Antagonistas H2 de histamina que durante muchos años está en investigación
(-) Antagonistas H2 de histamina cuya investigación fue interrumpida (hepatotoxicidad).
(+) Antagonistas H2 de histamina suspendida su autorización de comercialización (toxicidad hepática severa).
Química de los Antagonistas de los receptores H2
-En el prototipo estructural de los bloqueadores de los receptores H2 se distinguen dos
grupos funcionales:
Prototipo estructural de los antagonistas H2
cadena flexible de libre rotación
Ar S R
Grupo polar
HN NH
exento de carga
A pH fisiológico
Sistema Anular N
Aromático X
-Esencialmente, el prototipo estructural de los antagonistas H2, -utilizadas en clínica- está
constituido básicamente por:
•Un sistema anular aromático.
•Un grupo polar (exento de carga al pH fisiológico).
•Ambas agrupaciones están unidas entre si a través de una cadena flexible que puede
rotar libremente.
-Las estructuras químicas de los antagonistas de receptores H2 disponible para uso clínico
se presentan a continuación:
N O
S S
HN NH N HN NH
HN
Cimetidina Ranitidina
N
C N H NO2
S
N
S N
N S
N HN NH H2N NH2
S
NH2
Nizatidina Famotidina N O
H NO2 S
O
NH2
O
N OH
HN
Roxatidina
O
Originalmente se pensó que el anillo básico del imidazol, presente en el ligando endógeno
(histamina), era un requisito estructural indispensable para la afinidad por el receptor H2.
Sin embargo ahora se ha demostrado que el anillo de imidazol puede ser exitosamente
reemplazado por diversas agrupaciones arílicas portadoras de un centro básico protonable
al pH fisiológico.
•Dimetilaminometilfurano, presente en la estructura de la Ranitidina.
•Dimetilaminometiltiazol, presente en la estructura de la Nitazidina.
•Guanidinotiazol, presente en la estructura de la Famotidina.
•Piperidinometilbenceno, presente en la estructura de la Roxatidina.
-Los grupos polares de la Cimetidina y la Ranitidina son bioisostéricos, por tanto ellos
pueden ser intercambiados sin que se modifique sustancialmente la potencia o la
actividad antagonista H2. Justamente, los pA2 de Cimetidina y Ranitidina, son 6,1 y 6,8
respectivamente. La Cimetidina es un derivado imidazólico, en tanto que la Ranitidina es
un derivado aminometilfuránico.
-La única diferencia estructural entre Ranitidina y Nizatidina radica en el núcleo
heterocíclico, si el anillo furánico de la Ranitidina es reemplazado por un anillo tiazólico,
se obtiene Nizatidina. Por consiguiente, no es de extrañar que la actividad antagonista por
el receptor H2 de ambos fármacos sea del mismo rango de magnitud. En efecto, los pA2 de
Ranitidina y Nizatidina son 6,8 y 7,1 respectivamente. Luego, ¿es posible inferir que
ambos se emplean a la misma dosis?.
La agrupación guanidinotiazol que exhibe la Famotidina, le confiere a ésta una
excepcionalmente alta afinidad por el receptor H2 (pA2 = 7,8). Este grupo químico, por lo
tanto, es responsable de la potencia y de la selectividad H2 de la Famotidina. De ahí que, el
radical guanidinotiazolil haya sido incorporado en numerosos otros análogos (Ebrotidina,
Zaltidina, etc.) con el propósito de obtener potentes bloqueadores de los receptores H2. Sin
embargo, ambos análogos estructurales de Famotidina tiene el inconveniente de exhibir
una elevada toxicidad hepática.
-Inicialmente, los anillo aromáticos incorporados en los antagonistas de los receptores H2
eran de 5 vértices (imidazol, furano, tiazol). No obstante, no es una condición
indispensable. Así, la Roxatidina es el primer antagonista de los receptores H2 de la serie de
los piperidinometilfenoxi derivados.
Tabla: Dosis diaria usual úlcera gástrica, potencia relativa y pA2 de antagonistas H2
Antagonista H2 Dosis mg/día (*) Potencia relativa pA2A(***)
(**)
Cimetidina 800 1 6,1
Ranitidina 300 4-10 6,8
Nizatidina 300 4-10 7,1
Famotidina 40 20-50 7,8
(*) Terapia de la Úlcera gástrica. (**) Con respecto a Cimetidina = 1.
(***) Determinado en aurícula de conejo.
Prototipos estructurales de los Antagonistas de los
receptores H2
Anillo aromático Cadena flexible Grupo polar
R
N
HN NH
S
CH3
N
H
X
N = ; ;
N X S N
O CN NO2
O
NH2 R
N N
N N
N H SO2NH2 N
H N
S
NH HN CH3 O
R
NH2
N N
H2N N N HN
N
S S
HN
O N N
N
O
N NH2
H S
Acciones farmacológicas
1) Relacionadas con el antagonismo H2
-Por su capacidad de bloquear específicamente los receptores H2 de la mucosa gástrica, su
principal acción es la de controlar la secreción gástrica.
-Todos ellos muestran igual eficacia, si bien Ranitidiana y Nizatidina son 4-10 veces más
potentes que la Cimetidina para inhibir la secreción gástrica en la especie humana y la
Famotidina es 7,5 veces más potente que la Ranitidina: El IC50 de la Famotidina es de 13
ng/mL, frente a los 165 ng/mL de la Ranitidia y los 780 ng/mL de la Cimetidina.
- Inhiben la secreción de jugo gástrico, tanto la estimulada por la histamina como por
gastrina y pentagastrina, y por estimulación colinérgica de carácter endógeno o exógeno.
-Este bloqueo de tan amplia gama de estímulos indica que, o bien la histamina es la vía final
común por la que las diversas influencias químicas o neurógenas estimulan la célula parietal
para que secrete hidrogeniones, o bien existe una influencia sinérgica mutua entre receptores
histamínicos, colinérgicos y gastrínicos, de forma que la inhibición sobre uno de ellos
repercute en una reducción de la actividad derivada de la activación de los demás.
-Los antihistamínicos H2 reducen la actividad secretora gástrica, tanto en condiciones basales
como la estimulada durante las fases neurógenica, mecánica y química de la digestión.
Inhiben igualmente la secreción estimulada durante situaciones de shock, períodos de estrés
o por administración de insulina, cafeína y antiinflamatorios no esteroidales. Esta inhibición
se manifiesta por una reducción del volumen y de la concentración de hidrogeniones y por
una disminución correlativa de pepsina. La reducción de la concentración de hidrogeniones
puede provocar un aumento de secreción y concentración de gastrina, lo que explicaría los
fenómenos de rebote que a veces se observan al suspender la administración de
antihistamínico H2.
-Inhiben también los demás efectos debidos a estimulación de receptores H2: la parte de
vasodilatación e hipotensión que corresponde al componente H2, así como la estimulación
inotrópica y cronotrópica del corazón.
2) Otras acciones farmacológicas
-La Cimetidina ocupa los receptores androgénicos y desplaza de ellos a la
dihidrotestosterona, pudiendo provocar una acción antiandrogénica que, en tratamientos
prolongados, se manifiesta en forma de pérdida de la libido o de impotencia. La Ranitidina y
la Famotidina carecen de acción antiandrogénica.
-Cabe consignar que Cimetidina además inhibe el metabolismo del estradiol, lo que
incrementa los niveles séricos de estradiol en el hombre.
Aunque por vía intravenosa la Cimetidina estimula la secreción de prolactina. Por vía oral
esta acción es inconstante. Tras la administración prolongada, se ha observado en algunos
individuos ginecomastia (varones) o galactorrea (mujeres). La Ranitidina, la Famotidina y
la Nizatidina, en cambio, no provocan hiperprolactinemia a las dosis recomendadas para
inhibir la secreción gástrica.
Tabla: Efectos secundarios informados en pacientes tratados con antagonistas H2
Efectos Cimetidina Ranitidina Nizatidina Famotidina
secundarios
Inhibición del + - - -
enlazamiento de
DHT
Antiandrogénico + - - -
(ginecomastia o
impotencia)
Elevación de la (+) - - -
prolactinemia
Elevación de la (+) (+) (+) -
creatinina sérica
Efectos sistema + (+) (+) -
nervioso central
+ Efectos secundarios que pueden presentarse a dosis terapéuticas.
(+) Efectos secundarios informados sólo a dosis elevadas.
(-) Efectos secundarios no informados.
3) Efectos sobre el sistema nervioso central
-Las manifestaciones son dolor de cabeza, delirio, psicosis, confusión, desorientación,
alucinaciones, hostilidad, irritabilidad, agitación u otros cambios en el estado mental. Estas
alteraciones se observan con todos los antihistamínicos, con independencia de su actuación
sobre los receptores H1 o H2 , y probablemente reflejan el paso de la barrera hematoencefálica
y su interacción con receptores histaminérgicos centrales.
-Es desconocida la frecuencia exacta de estas manifestaciones centrales, aunque al parecer
predominan más en pacientes hospitalizados que en ambulatorios. Se desconoce si esto refleja
una susceptibilidad superior en este grupo de enfermos o es consecuencia de una mayor
presencia intrínseca de cambios en el estado mental de los pacientes. Tampoco se ha
demostrado la existencia de diferencias entre los agentes comercializados y se relacionan más
con la duración del tratamiento o la propia idiosincrasia del paciente. De igual modo, no se ha
demostrado que la toxicidad central de los antagonistas H2 se potencie por factores hasta
ahora considerados de riesgo, como la utilización de dosis altas, tratamiento simultáneo con
agentes psicotrópicos, edad avanzada, enfermedad psiquiátrica preexistente y alteraciones
hepáticas o renales.
4) Efectos sobre sangre, sistema inmunitario, hígado, sistema renal y
cardiovascular
-La utilización de Cimetidina, Ranitidina y Famotidina se ha relacionado con la aparición de
neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia. La frecuencia de estas alteraciones es
muy reducida, los trastornos casi siempre son reversibles y se presentan en individuos con
enfermedades coexistentes que reciben medicación concomitante.
-Debe extremarse la cautela en pacientes con trasplante de médula ósea, pues se ha descrito
una incidencia del 5% de casos de mielosupresión tras la administración de Ranitidina.
Se ha reseñado la existencia de receptores H2 en los linfocitos supresores y diversos estudios
clínicos apuntan a la existencia de un incremento en la respuesta inmunitaria durante el
tratamiento con Cimetidina.
-Los beneficios o perjuicios de esta actuación son discutibles y su trascendencia en individuos
inmunocompetentes parece reducida. La utilización de antagonistas H2 también se ha
vinculado con incremento en los niveles plasmáticos de aminotransferasas y bilirrubina,
sobre todo tras la administración intravenosa de dosis altas. Aunque estas alteraciones
bioquímicas no parece que sean consecuencia de alteraciones clínicas relevantes y ninguno de
los antagonistas H2 utilizados en clínica parecen hepatotóxicos, es conveniente evaluar la
función hepática tras 5 días de terapia intravenosa con antagonistas H2 con el fin de descartar
posibles reacciones idiosincrásicas.
Todos los antagonistas H2 pueden causar pequeños aumentos de creatinina plasmática,
que son reversibles y ninguno al parecer exacerba enfermedades renales preexistentes. Es
extremadamente infrecuente la nefritis intersticial espontánea. Se ha relacionado la infusión
intravenosa rápida de los antagonistas H2 con la aparición de bradicardia e hipotensión y, en
consecuencia, estos fármacos deben ser administrados de forma lenta (en un período de
15-20 min) o por perfusión continua.
Se ha descrito la aparición de efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos en voluntarios
sanos tratados con Famotidina o Nizatidina; la repercusión clínica de estas alteraciones
parece escasa, pero si se utilizan dosis altas, conviene tenerlas en consideración.
Interacciones medicamentosas
1) Absorción
-Aunque su importancia clínica al parecer es muy limitada, se ha recogido un número
importante de interacciones medicamentosas relacionadas con los antagonistas H2, sobre
todo en la absorción y aclaramiento de otros fármacos. Las sustancias que sean bases débiles,
como ketoconazol requieren de un medio ácido para su óptima absorción y si el pH sube en
respuesta a cualquier terapia antisecretora, la absorción de estos fármacos se reduce
pudiendo determinar en teoría niveles plasmáticos subterapéuticos.
2) Excreción
-Existe también la posibilidad de que los antagonistas H2, sobre todo la Cimetidina, al utilizar
los mecanismos de secreción tubular renal, puedan competir con fármacos que también los
empleen para su eliminación y esto determine un incremento en sus niveles plasmáticos con
la aparición de potenciales fenómenos tóxicos.
3) Metabolismo
-Se ha destacado la actuación de los antagonistas H2 sobre el citocromo P-450 y se han
reseñado modificaciones en el aclaramiento metabólico de 41 fármacos, aunque sólo en los
casos de aquellos con un índice terapéutico pequeño (Warfarina, Teofilina o Fenitoína) existe
el riesgo de desarrollar interacciones clínicamente relevantes. Los casos recogidos hasta ahora
hacen referencia casi exclusivamente a la Cimetidina que, al tener en su molécula un anillo
imidazólico, interacciona con el grupo hemo de varias de las isoenzimas del citocromo P-
450. La Ranitidina, que no tiene este anillo, posee una capacidad de unión entre 5 y 10 veces
menor que la Cimetidina, aunque con ella también se han recogido algunos casos de
interacciones a este nivel (sobre todo con la Teofilina).
-Con todo, es reducida la incidencia de este tipo de interacciones farmacológicas, siendo
discutible que tengan una trascendencia clínica real. La Famotidina y la Nizatidina no
interactúa con las isoenzimas del citocromo P-450, y por lo tanto, tiene aún menos
posibilidades de modificar el metabolismo oxidativo. Además, en si misma esta carencia de
interacciones demuestra que la posible toxicidad a este nivel no es consecuencia del bloqueo
de los receptores H2 sino que es particularmente para cada fármaco.
Interacción Cimetidina-Grupo Hemo
A protein
B protein
S
S
N N
N N Fe
Fe N N
N N
N
C H
N
N N
C CH3
N HN
H
N C S
N S
H
N
H3C
N N
H
N
H
CH3
Al parecer, La Cimetidina, la Ranitidina y Nizatidina inhiben de forma no competitiva la
alcohol-deshidrogenasa gástrica. Esta enzima metaboliza casi el 20% del alcohol ingerido por
vía oral, por lo que su inhibición aumentaría la concentración plasmática de alcohol. Este
hallazgo no ha sido confirmado de forma unánime, pero podría repercutir en la seguridad de
los conductores de automóviles que ingieren alcohol.
Interacciones fármaco-fármaco
clínicamente significativas; co-
administración con cimetidina
Clase terapéutica Fármaco Reacción Citocromo P450
Broncodilatador Teofilina N-Demetilación 1A2, 2E1, 3A4,
C8-Hidroxilación 1A2
Estimulante del SNC Cafeína N-Demetilación 1A2, 2E1
C8-Hidroxilación 1A2,2E1, 3A4
Antiepilépticos Fenitoína P-Hidroxilación 2C9, 19
Carbamazepina 10,11-Epoxidación 1A2, 3A4
Ácido Valproico 4-Insaturación 1A2, 3A4
C4 y C5- Hidroxilación 2C9, 19
β-bloqueadores Propanolol C4-Hidroxilación 1A2, 2D6,2C19
N-Dealquilación
Metarpolol O-Demetilación 2D6, 2C19
Cα- Hidroxilación 2D6
Antiarrítmicos Quinidina C3-Hidroxilación 3A4
Verapamilo N-dealquilación 1A2, 3A4
Vasodilatador coronario Nifedipino Oxidación anillo 3A4
Anticoagulantes (R)-Warfarina Hidroxilación 1A,2C19, 3A4
(S)-warfarina Hidroxilación 1A2,2C9,19,3A4
Antidepresivos Imiprimina N-Demetilación 1A, A2,2C19
C2-hidroxilación 3ª4,2D6,2C19
Metabolismo de Cimetidina
Metabolismo de Ranitidina
Metabolismo de Famotidina
Famotidine S-oxide is the only known metabolite of famotidine at this time (1991). It is
unknown if this metabolite possesses any pharmacologic properties.
1) Antagonistas H2 imidazólicos
Cimetidina
2-Ciano-1-metil-3-[2[[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]sulfanil]etil]guanidina
N -Considerando las múltiples interacciones
S
potencialmente peligrosas, en Chile. La Cimetidina no
HN
HN NH se comercializa desde mediados de la década de los
80’s.
pKa = 7,1
N
C N
Mifentidina
N-[(p-imidazol-4-il)fenil]-N’-isopropil formamidina
N Mifentidine is a histamine H2 antagonist that
has been investigated in peptic ulcer.
N
H N
N
H
Note: The reader is cautioned that information about this substance is maintained in
Martindale for purely archival purposes, and is no longer subject to revision and update.
2) Antagonistas H2 Aminometilfuránicos
Ranitidina
N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]furan-2-il]metil]sulfanil]etil]-N’-metil-2-nitroeteno-1,1-diamina clorhidrato
O
S
Indicaciones: Úlcera duodenal. Úlcera
N HN NH gástrica. Síndrome de Zollinger- Ellison.
Tratamiento de hemorragias esofágicas y
pKa1 = 2,7
gástricas con hipersecreción y profilaxis de la
pKa2= 8,2
hemorragia recurrente en pacientes con
H NO2
úlcera sangrante. Esofagítis péptica.
En el preoperatorio de pacientes con riesgo de aspiración ácida (Síndrome de Mendelson).
Dosificación: En adultos la dosis usual es de 150 mg por vía oral, 2 veces al día, o una dosis
única de 300 mg por la noche. Esta dosis se mantendrá durante 4 a 6 semanas, pero puede
suspenderse antes si el tratamiento ha sido efectivo. En el Síndrome de Zollinger- Ellison la
dosis inicial es de 150 mg 3 veces al día; si fuere necesario se aumenta la dosis hasta un
máximo de 900 mg/día. En la prevención del síndrome de Mendelson administrar una dosis
oral de 150 mg, 2 horas antes de la anestesia general. Vía intravenosa: en forma lenta (más de
1 minuto) 50 mg, o bien en infusión a razón de 15 mg/hora, durante 2 horas, que puede
repetirse en casos graves cada 6 a 8 horas.
Ramixotidina
N-[2({5-[Dimetilamino)metil]furfuril}tio)-etil]nicotinamida 1-óxido
O
S Ramixotidine is a histamine H(2)- receptor
N HN O
antagonist that has been investigated in
peptic ulcer disease.
N
+ O -
Note: The reader is cautioned that information about this substance is maintained in
Martindale purely for archival purposes, and is no longer subject to revision and update.
3) Antagonistas H2 Aminometiltiazólicos
Nizatidina
4-[2-(1-metilenamino-2-nitrovinilamino)etiltiometil]tiazol-2-il metil (dimetil)amina
N
S Indicaciones: Enfermedad ulcerosa
gastroduodenal. Úlcera duodenal activa (se
administra durante 4 a 8 semanas).
N HN NH
S
Mantenimiento de a úlcera duodenal curada:
H NO2
dosis reducida por períodos prolongados (un
año). Esofagitis (erosiva u ulcerosa)
diagnosticada por endoscopía (hasta 12
semanas)
Dosificación: Úlcera duodenal activa: 300 mg/día en una toma al acostarse.
Mantenimiento de la úlcera duodenal curada y enfermedad por reflujo gastroesofágico:
150 mg/día en una toma al acostarse. En pacientes con función renal afectada debe
ajustarse la dosificación.
a) Úlcera duodenal activa: con clearence de creatinina (CC) entre 20 y 50 mL/min., 150
mg/día; con CC < 20 mL/min., 150 mg día por medio;
b) Matenimiento de la úlcera duodenal curada: con CC entre 20 y 50 mL/min., 150 mg día
por medio; con CC < 20 mL/min., 150 mg cada dos días.
4) Antagonistas H2 Guanidinotiazólicos
Ebrotidina
P-Bromo-N-[(E)-({2-[(diaminometileno)amino]-4-tiazolil}metil)tio]etil}amino)metileno]benceno sulfonamida
N
S
N
H2N HN H Br
S
NH2
N
S
O O
Several instances of severe liver toxicity have been reported with Ebrotidine therapy,
leading the Spanish Health Authority to suspend marketing authorization of this drug in
Spain. The manufacturer of Ebrocit ®, Laboratories Robert S.A, has accordingly withdrawn
the drug form the Spanish market (Anon, 1998).
Zaltidina
[4-(2-Metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-2-il]guanidina diclorhidrato
NH
Zaltidine hydrochloride is a histamine H(2)-
2HCl
N
N
antagonist. It has been reported to cause
HN
hepatotoxicity.
H2N
S
NH
Famotidina
3-[2-(Diaminoetilne amino)tiazol-4-il metil tio]-N-sulfamoil propion amidina; 3[[[2-[(diaminometileno)amino]tiazol-4-
il]metil]sulfanil]-N’-sulfamoilpropenimidamida;[1-Amino-3-[[[2-[(diaminometileno)amino]-4-
tiazolil]metil]tio]propilideno]sulfamida.
S
H2N N S Indicaciones: Tratamiento en el corto plazo
NH2
de la úlcera duodenal activa, estados
NH2
N
hipersecretorios gástricos, síndrome de
O
pKa = 6,8 S Zollinger-Ellison.
O
NH2
Dosificación: Adultos: Úlcera péptica 40 mg una vez al día, al acostarse, o 20 mg dos veces al
día. Profilaxis de la ulcera duodenal recurrente: 20 mg al acostarse. Síndrome de Zollinger-
Ellison, estados hipersecretorios gástricos: 20 mg cada 6 horas, y ajustar la dosificación según
necesidades; continuar el tratamiento durante el tiempo indicado clínicamente. En pacientes
con disfunción renal severa: 20 mg al acostarse.
Farmacocinética y aplicaciones terapéuticas de antihistamínicos H2 .
Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina
Potencia 1 4-10 40-50 4-10
antisecretora
Dosis con potencia 600-800 150 20 150
antisecretora
equivalente
(miligramos por vía
oral)
Dosis plena habitual 800-1.200 300 20-40 300
(miligramos por vía
oral)
Biodisponibilidad 30-80 39-88 40-50 --------
(%)
Tmax (horas) 1-2 1-3 1-3,5 1-3
Volumen de 0,8-2,1 1,2-1,9 1,1-1,4 0,8-1,5
distribución (L/Kg)
% Unió a proteínas 13-25 15 15-20 30-35
plasmáticas
Aclaramiento renal 293-486 489-512 304 500
(mL/min)
Semivida 1,5-2,3 1,6-2,4 2,5-4 --------
(horas)
