FARMACOVIGILANCIA, HACIA UNA MAYOR SEGURIDEAD EN EL USO DE LOS

MEDICAMENTOS
EDITADA POR:
RAQUEL HERRERA COMOGLIO
LUIS ALESSO
EN COLABORACIN CON EL UPPSALA MONITORING CENTRE
AO 2012

ISBN: 978-987-28104-0-5

Farmacovigilancia
hacia una mayor seguridad en el uso de
los medicamentos

2012

Editado por:

Raquel Herrera Comoglio - Luis Alesso

en colaboracin con

Uppsala Monitoring Centre

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos / Raquel

Herrera Comoglio ... [et.al.] ; coordinado por Raquel Herrera Comoglio ; con prlogo de
Lindquist Marie. - 1a ed. - Crdoba : Raquel Herrera Comoglio Ediciones, 2012.
342 p.; 24x17 cm.
ISBN 978-987-28104-1-2
1. Farmacologa. 2. Farmacia. I. Herrera Comoglio, Raquel. II. Herrera Comoglio, Raquel,
coord. III. Marie, Lindquist, prolog.
CDD 615.1

Fecha de catalogacin: 19/06/2012

Editores: Raquel Herrera Comoglio- Luis Alesso

Diseo de portada: Nayla Martnez, sobre una idea de Raquel Herrera Comoglio.
Imagen de portada: Detalle de El jardn de las delicias, de Hieronymus Bosch (el Bosco),
Museo del Prado, 1480-1490).

Este libro se termin de imprimir en los talleres grficos DE ORIGEN GRFICO S.R.L.
La Rioja 2685 , Crdoba, Argentina
Impreso en la Argentina.
Queda hecho el depsito que establece la ley 11.723
Prohibida la reproduccin total o parcial, incluyendo fotocopias, sin la autorizacin expresa de
los autores.

Farmacovigilancia
hacia una mayor seguridad en el uso de los
medicamentos
2012

Editores:

Raquel Herrera Comoglio

Universidad Nacional de Crdoba, Argentina

Luis Alesso

Universidad Nacional de Crdoba, Argentina

en colaboracin con

Uppsala Monitoring Centre

Uppsala Monitoring Centre es una fundacin independiente de investigacin cientfica, centro

colaborador de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Desde 1978 est a cargo del
Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS.

Farmacovigilancia
hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos
2012

Colaboradores
Luis Alesso
Ins Bignone
Geoffrey Bowring
Raquel Herrera Comoglio
Judith K. Jones
Marie Lindquist
Ronald Meyboom
Elki Sollenbring
Prlogo:

Marie Lindquist
Uppsala Monitoring Centre

Editado por:

Raquel Herrera Comoglio - Luis Alesso

Universidad Nacional de Crdoba, Argentina
en colaboracin con Uppsala Monitoring Centre

ndice

Colaboradores

iii

Prefacio

vii

Prlogo

xi

Marie Lindquist
Introduccin

Luis Alesso, Raquel Herrera Comoglio

I

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de

los medicamentos

23

Raquel Herrera Comoglio, Luis Alesso

II

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

63

Ronald Meyboom

III

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

85

Raquel Herrera Comoglio

IV

Reacciones adversas a medicamentos

143

Raquel Herrera Comoglio, Luis Alesso

Evaluacin de la causalidad en farmacovigilancia

Luis Alesso, Raquel Herrera Comoglio
Marie Lindquist

191

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

VI

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

213

Luis Alesso, Raquel Herrera Comoglio, Ins Bignone

VII

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad

de medicamentos

229

Raquel Herrera Comoglio, Judith K. Jones

VIII

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de

la Organizacin Mundial de la Salud
Elki Sollenbring, Geoffrey Bowring

ii

289

Colaboradores
Luis Alesso
Mdico, Universidad Nacional de Crdoba, Argentina (UNC), Especialista en Medicina
Farmacutica, Universidad Complutense de Madrid, Espaa.
Profesor de la Unidad Acadmica de Medicina Interna, Facultad de Ciencias Mdicas, UNC.
Director de cursos de Formacin en Farmacovigilancia - Servicio de Farmacovigilancia,
Hospital Nacional de Clnicas, Facultad de Cs. Mdicas, UNC, Argentina.
Presidente y miembro fundador de la Sociedad Argentina de Farmacovigilancia y miembro
del Comit Ejecutivo de la International Society of Pharmacovigilance (ISoP).

Ins Bignone
Mdica, Especialista en Farmacologa, Universidad de Buenos Aires (UBA).
Directora de Evaluacin de Medicamentos, Administracin Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnologa Mdica, (ANMAT) Argentina
Prof. adjunta de Farmacologa de la Facultad de Medicina (UBA), Argentina.
Miembro fundador de la Sociedad Argentina de Farmacovigilancia.

Geoffrey Bowring
Licenciado en Artes (Msica y Filologa Francesa).
Coordinador de Publicaciones y Comunicacin del Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de la Salud en Uppsala Monitoring Centre
(UMC).
Responsable en UMC de la revista trimestral, Uppsala Reports, y de la preparacin de
materiales para la audiencia mundial.

Raquel Herrera Comoglio

Mdica, Univ. Nac. de Crdoba, Argentina (UNC).
Mster en Farmacoepidemiologa (Univ. Autnoma de Barcelona, Espaa), Especialista en
Medicina Nuclear (Universidad de Buenos Aires Argentina), Lic. en Letras Modernas
(UNC).
Docente de la Unidad Acadmica de Medicina Interna, Facultad de Ciencias Mdicas, UNC.
Jefa del Servicio de Farmacovigilancia, Hospital Nacional de Clnicas, Facultad de Ciencias
Mdicas, UNC, Argentina. Miembro fundador de la Sociedad Argentina de
Farmacovigilancia.

iii

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Judith K. Jones
Mdica, Farmacloga, Farmacoepidemiloga, Especializada en Medicina Interna y
Geriatra, ejerci la medicina antes y despus de sus responsabilidades reguladoras.
Directora de Office on Drug Safety (1979-1984) en Food and Drug Administration.
Directora de un grupo de investigacin en farmacoepidemiologa y regulacin (The Degge
Group). Presidente de la institucin educativa Pharmaceutical Education & Research
Institute (PERI, fundada en 1989).
Tambin dirige DGI Inc, organizacin sin fines de lucro que desarroll
www.BridgeToData.org, para la investigacin farmacoepidemiolgica y econmica.
Autora de alrededor de 200 artculos en farmacologa, farmacovigilancia y
farmacoepidemiologa, y captulos en libros de farmacoepidemiologa.

Marie Lindquist
Mster en Farmacia (Univ. de Uppsala, Suecia), Doctora en Medicina, Univ. de Nijmegen,
Holanda.
Directora de Uppsala Monitoring Centre desde septiembre de 2009.
Autora de numerosas publicaciones en seguridad de medicamentos, metodologa para el
reconocimiento temprano de seales, anlisis de seales de reacciones adversas a
medicamentos y nuevos desarrollos en seales, incluyendo el enfoque bayesiano de
minera de datos
Vicepresidente de ISoP (2009-2012) y miembro de otras importantes organizaciones
internacionales relacionadas con la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).

Ronald Meyboom
Mdico (Univ. de Leiden, Holanda), Doctor en Farmacologa por la Univ. de Nijmegen,
Holanda.
Prof. en el Departamento de Farmacoepidemiologa y Farmacologa Clnica de la
Universidad de Utrecht, Holanda
Director del Centro Nacional de Farmacovigilancia de Holanda, durante ms de 20 aos
(1973-1993). Trabaj en la fundacin de farmacovigilancia LAREB desde 1992. Consultor
de Uppsala Monitoring Centre, Suecia. Miembro del Signal Review Panel del UMC desde su
creacin.
Autor de ms de 100 artculos de farmacovigilancia, co-autor del Meylers Side Effects of
Drug Series.
Miembro fundador de la International Society of Pharmacovigilance.

iv

Colaboradores

Elki Sollenbring
Farmacutica, Master en Biociencias, Universidad de Uppsala. Formacin en
Farmacovigilancia en el Centro de Monitorizacin de Uppsala, Suecia, en la Escuela
Nacional de Sanidad de Madrid, Espaa y en la Agencia Europea de Medicamentos,
London, Inglaterra.
Miembro del equipo de Formacin, Entrenamiento y Consultora del Departamento de
Farmacovigilancia de Uppsala Monitoring Centre, donde est a cargo de la oferta,
coordinacin y desarrollo de la formacin en farmacovigilacia y de apoyar a los miembros
hispanohablantes del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organizacin
Mundial de la Salud.

Prefacio

El modo en que las sociedades controlan las enfermedades y protegen

la salud y la vida de la comunidad en su conjunto o de sus diferentes
grupos es un hecho cultural en el que toda la sociedad participa, por
accin u omisin, activa o pasivamente. Es al mismo tiempo el
resultado del conocimiento cientfico y tcnico del lugar y la poca,
pero tambin manifestacin de las relaciones de poder y reflejo de
creencias religiosas, tendencias vitales profundas y actitudes no
racionalizadas. El concepto y la prctica de la salud y el cuidado de la
enfermedad son mantenidos - o modificados - por la educacin
formal (ciencia, universidad) e informal (comunicacin social) y
transmitido por modelos culturales a nivel comunitario y familiar.
En solamente algunas dcadas, el desarrollo de la terapia
farmacolgica no solamente ha revolucionado la medicina curativa y
preventiva, sino que tambin ha transformado las expectativas
culturales ante la muerte y el dolor, y ha permitido un ejercicio
diferente de la sexualidad y la reproduccin; y lo ha hecho de forma
desigual en un mundo con marcadas desigualdades, tanto en las
condiciones de vida, como en el acceso a la medicina, y en el
desarrollo, produccin, regulacin y control de los medicamentos.
La farmacovigilancia comprende un conjunto de actividades
informativas y cientficas, y de acciones clnicas, administrativas y
reguladoras, que se cumplen con el aporte de mdicos, profesionales
de la salud, universidades, industria farmacutica, reguladores, y
pacientes, con el objetivo de contribuir a una mayor seguridad en el
uso de la terapia farmacolgica.
El objetivo final es modificar comportamientos y promover una
participacin activa con acciones concretas de todos los que
utilizamos las terapias farmacolgicas.
vii

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

El propsito de este libro es brindar un panorama general de los

problemas de seguridad de los medicamentos, y de cmo la
farmacovigilancia puede contribuir a un mejor conocimiento y uso de
los frmacos.
Est dirigido principalmente a los profesionales de la salud que estn
da a da en contacto con el paciente y con los problemas relacionados
con los medicamentos, con el propsito de motivarlos a tomar parte
activa en la problemtica de la utilizacin de los frmacos y de
alentarlos a comunicar sus experiencias y conocimientos.
Con este fin se mencionan y explicar los principales conceptos y
mtodos que permitan al profesional no especializado acceder a una
mejor comprensin de la dinmica de la coleccin de informacin,
anlisis y evaluacin cientfica en farmacovigilancia y de las
eventuales decisiones y acciones reguladoras.
Incluye tambin informacin actualizada sobre aspectos de seguridad
de los medicamentos y una resea de las actividades y organizacin
del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organizacin
Mundial de la Salud, dirigidas por el Uppsala Monitoring Centre.
Agradecemos especialmente a todos los que de alguna u otra manera
han hecho posible este libro y a todos los que nos han brindado su
apoyo en esta u otras tareas y nos han transmitido sus experiencias: a
Estela Gimnez y Pablo Bazerque, que dirigieron desde sus inicios la
Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa
Mdica de Argentina (ANMAT) y su departamento de Farmacovigilancia en los aos 1990; a Marie Lindquist, Ralph Edwards, Sten
Olsson, del Uppsala Monitoring Centre; a Joan-Ramon Laporte y
Xavier Vidal, de la Fundaci Institut Catal de Farmacologia; a
Nicholas Moore y Alex Dodoo, de la International Society of
Pharmacovigilance, y a toda la larga lista de profesionales de nuestro
pas y de otros que desde hace aos trabajan en farmacovigilancia.
Nuestro agradecimiento en particular a los colaboradores de este
volumen, Ins Bignone, Geoffrey Bowring, Judith Jones, Marie
Lindquist, Ronald Meyboom y Elki Sollenbring, por su trabajo y
viii

Prefacio

compromiso; a Jeffrey Aronson, Robin Ferner, Munir Pirmohamed y

Michael Rawlins, por habernos facilitado el uso de las tablas de sus
artculos.
A todos ellos, no solamente la gratitud profesional, sino el afecto que
nace del respeto personal y que es la materia y alimento de cualquier
obra o accin.

Raquel Herrera Comoglio

Luis Alesso

Universidad Nacional de Crdoba, Argentina

ix

Prlogo

Como directora del Uppsala Monitoring Centre, tengo la gran

satisfaccin de presentar la nueva edicin, totalmente revisada y
actualizada, de Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el
uso de los medicamentos. Espero que esta importante y til
publicacin sea ampliamente difundida y contribuya as a mejorar la
seguridad del paciente en todas las regiones hispanohablantes.
Los principales objetivos de la farmacovigilancia (FV) son velar por la
seguridad de los pacientes y mejorar su teraputica y bienestar. Ms
de cuarenta aos de trabajo en este campo han producido enormes
avances, tanto en el mbito de los conocimientos como en plano
prctico. Sin embargo, todava demasiados pacientes sufren los
efectos nocivos de los medicamentos, y an existen muchos aspectos
de las reacciones adversas a medicamento para las cuales no existe
una explicacin satisfactoria.
Para lograr una farmacovigilancia efectiva es esencial que los
profesionales de la salud y los pacientes sean conscientes de todos los
problemas que pueden existir con los medicamentos que prescriben,
dispensan o utilizan; y que estn dispuestos a comunicarlos a las
organizaciones responsables. Para lograr este objetivo es necesario
que la farmacovigilancia llegue y se desarrolle en todas las regiones de
todos los pases, y que los sistemas de notificacin de reacciones
adversas sean simples y accesibles.
Este libro puede desempear un importante papel en la toma de
conciencia y en la educacin de los profesionales clnicos. Los
mdicos, farmacuticos o enfermeras atentos, perciben casi a diario
las diversas manifestaciones de los efectos nocivos de los
medicamentos: efectos indeseados, efectos colaterales inesperados y
en ocasiones intolerables, o reacciones adversas a medicamentos
(RAM); efectos teraputicos subptimos, dificultades en el manejo de

xi

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

las dosis o problemas de cumplimiento: cada dato importa, todos son

valiosos cuando son notificados, evaluados y comunicados, ya que
pueden contribuir a disminuir los daos y mejorar la teraputica de
miles de pacientes en un pas, o incluso en el mundo.
El Uppsala Monitoring Centre (UMC) ha tenido el privilegio de
desarrollar y mantener la base de datos de notificaciones de casos de
la OMS, Vigibase, a nivel mundial desde 1978, cuando las actividades
del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) fueron transferidas a Suecia desde la sede
central de la OMS en Ginebra. Las alrededor de siete millones de
notificaciones de los ms de 120 pases que actualmente contribuyen
al Programa permiten la evaluacin global de las notificaciones de
reacciones adversas a medicamentos y la identificacin de patrones de
reacciones que pueden no resultar claras a partir de las notificaciones
de un solo pas.
La farmacovigilancia es una tarea internacional en todo el sentido de
la palabra, sustentada con el compromiso y la participacin de
profesionales de todo el mundo. Participar en el Programa
Internacional de Farmacovigilancia de la OMS es una de las formas de
contribuir a la seguridad de los pacientes mediante una tarea
cientfica.
Desde su incorporacin al Programa de Internacional de
Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de la Salud, en 1994,
Argentina ha desempeado un papel preponderante en el desarrollo
de las buenas prcticas en Amrica Latina. ANMAT (Administracin
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica de
Argentina) fue la sede del Congreso Anual de Centros Nacionales de
Farmacovigilancia del Programa de Vigilancia Farmacutica de OMS.
En esa ocasin se public la primera edicin de este libro, en el ao
2007. Esta nueva versin, ampliamente documentada, constituye
otra generosa contribucin a la difusin de la farmacovigilancia y a
hacer de la seguridad de los pacientes un aspecto esencial en las
estrategias de salud de la regin.
Espero que este libro, que brinda un amplio panorama de los
principales temas de farmacovigilancia desde una perspectiva clnica

xii

Prlogo

y de una forma accesible, tenga una excelente acogida entre los

profesionales y estudiantes; y pueda de esta manera proporcionar un
nuevo impulso a la bsqueda de medicamentos ms seguros y a la
seguridad de los pacientes en su utilizacin. La ciencia de la
farmacovigilancia es compleja (basta mencionar la deteccin de
seales y el anlisis de riesgos y beneficios) pero, en la trinchera del
consultorio mdico y del tratamiento al paciente, la tarea no por
ms simple menos importante- consiste en identificar los problemas
que los pacientes han tenido con los medicamentos, y comunicarlos.
Mis sinceras felicitaciones al equipo que ha producido este libro y en
especial al esfuerzo e iniciativa de los editores. Estoy segura de que los
temas seleccionados y la calidad de su contenido harn posible que
sus lectores hagan realidad su objetivo, y lo utilicen en beneficio de
los pacientes en su importante tarea diaria de contribuir a la
seguridad en el uso de los medicamentos.

Marie Lindquist

Directora
Uppsala Monitoring Centre, Suecia
Centro Colaborador de la Organizacin Mundial de la Salud

xiii

Introduccin

Luis Alesso, Raquel Herrera Comoglio

El desarrollo de la teraputica farmacolgica en las ltimas dcadas

ha permitido grandes avances en el tratamiento y la prevencin de
enfermedades. Con el crecimiento de las economas, tambin es
mayor el nmero de personas que acceden a medicamentos, con sus
beneficios y sus riesgos.
El proceso de investigacin preclnica y clnica que se realiza
previamente a la autorizacin de un frmaco est orientado a
evaluar en forma cualitativa y cuantitativa los efectos teraputicos
de un frmaco, y no puede identificar en su totalidad los efectos
adversos de los medicamentos.
Si bien la seguridad de un frmaco se investiga desde el inicio del
desarrollo de un frmaco, la seguridad de los medicamentos es el
principal objetivo de los estudios posteriores a la comercializacin
de un frmaco.
La Organizacin Mundial de la Salud define la Farmacovigilancia
como la ciencia y las actividades relativas a la deteccin,
evaluacin y prevencin de los riesgos asociados a los medicamentos
o cualquier otro problema relacionado.
Entre las actividades de prevencin tienen una importancia especial
la adecuada formacin e informacin de los profesionales de la
salud en cuanto a los efectos adversos de los medicamentos.
En esta introduccin se definen los principales trminos que se
utilizarn en este texto y los objetivos de la farmacovigilancia.

Introduccin

I. Definiciones
I.1 Farmacovigilancia
Farmacovigilancia es la ciencia y las actividades relativas a la
deteccin, evaluacin y prevencin de los riesgos asociados a los
medicamentos o cualquier otro problema relacionado con los
frmacos1,2.
La farmacovigilancia abarca la vigilancia de la seguridad de
especialidades medicinales, sangre y hemoderivados, medicamentos
biolgicos, hierbas, sustancias utilizadas para diagnstico, como
medios de contraste y sustancias radioactivas, vacunas y dispositivos
mdicos, tanto durante la fase pre-comercializacin como durante la
fase post-comercializacin.
Algunos autores consideran que farmacovigilancia se refiere
solamente a la vigilancia post-comercializacin de los efectos adversos
de los medicamentos3. As las siguientes definiciones: el estudio de la
seguridad de los medicamentos comercializados en las condiciones de
la prctica clnica en grandes poblaciones4; o el proceso mediante el
cual se evala y se mejora la seguridad de los productos
comercializados; o la farmacovigilancia trata todos los problemas
de seguridad de los medicamentos en sus condiciones normales de
utilizacin, y abarca la recoleccin y anlisis de la informacin de los
medicamentos de la forma en que son utilizados en la comunidad5.
Otros autores definen farmacovigilancia como la vigilancia,
deteccin, evaluacin y respuesta de los riesgos relativos a la
seguridad de los frmacos durante el desarrollo clnico precomercializacin, y durante la fase post-comercializacin6.
Con el trmino riesgos asociados a los medicamentos8 se engloba a
todos los problemas relacionados con el uso de los medicamentos,
incluyendo desde los riesgos inherentes al frmaco o a sus
asociaciones como a la administracin de medicamentos con
principios activos de baja calidad, falsificados sin principios activos o
con cantidades inadecuadas de principios activos, excipientes
declarados o no, correctos o no, presencia de contaminantes.
Para un enfoque integral de los problemas relacionados con frmacos
en la salud pblica, es necesario incluir en la notificacin de
reacciones adversas los efectos adversos relacionados con mala
utilizacin de frmacos, abuso de sustancias farmacolgicas,
2

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

intoxicaciones y sobredosis, as como tambin la falta del efecto

teraputico esperado9, y los efectos adversos de la administracin de
hierbas y otras terapias tradicionales (de forma aislada o
concomitante con productos farmacuticos).
I.2 Medicamento
Medicamento1 es "un producto farmacutico, utilizado en seres
humanos, para la prevencin, el diagnstico o el tratamiento de
enfermedades o para la modificacin de funciones fisiolgicas.
El concepto de medicamento se refiere al producto farmacutico o
sustancia concreta que se administra. En general contiene
excipientes, y puede contener contaminantes. Es un producto
manufacturado, y como tal, puede presentar variaciones en la calidad
esperada, o ser falsificado o adulterado.
El trmino producto medicinal ha sido definido10 como:
a. Cualquier sustancia o combinacin de sustancias que se considera
con propiedades para tratar o prevenir enfermedades en seres
humanos; o
b. cualquier sustancia o combinacin de sustancias que pueden ser
utilizadas o administradas a los seres humanos, ya sea con la finalidad
de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiolgicas por
medio de su accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o
realizando un diagnstico mdico.
Adems del o los principios activos, en el medicamento pueden estar
presentes3:

contaminantes;
productos de degradacin;
excipientes y colorantes;
adulterantes.

Un medicamento es un producto que contiene uno o ms principios

activos, ms excipientes; o solamente excipientes; puede contener
tambin contaminantes.
El compuesto activo es una sustancia con efectos biolgicos probados
(actividad farmacolgica), que puede ser un frmaco o un

Introduccin

profrmaco, pero tambin puede ser un elemento celular. El

elemento que en el medicamento ejerce la accin puede ser:

el frmaco que constituye el compuesto o principio activo (o que

puede ser un profrmaco, que deber sufrir una bioactivacin para
convertirse en una sustancia con accin farmacolgica); como as
tambin los esteroismeros que puedan estar presentes;
compuestos utilizados para diagnstico, como sustancias de
contraste o radiofrmacos;
elementos biolgicos, como virus inactivados o atenuados en las
inmunizaciones;
sangre y sus productos derivados (plasma, glbulos rojos).

I.3. Problemas relacionados con los medicamentos

Efectos adversos de medicamentos

Efectos adversos a medicamentos, reacciones adversas a

medicamentos, efectos indeseados a medicamentos son todos
trminos considerados sinnimos.
Segn la definicin del Uppsala Monitoring Centre, efecto adverso a
medicamentos es cualquier respuesta a un medicamento que sea
perjudicial e involuntaria, y que se presente a las dosis utilizadas
normalmente en el ser humano como profilaxis, diagnstico o
tratamiento de enfermedades o para la modificacin de una funcin
fisiolgica. Definiciones y clasificaciones de efectos adversos a
medicamentos se exponen en el Captulo 4.

Uso inadecuado

Si un medicamento no se administra de acuerdo a la dosis e

intervalos de dosis correctos pueden producirse efectos adversos,
especialmente los que dependen de la cantidad de frmaco
administrada. El uso fuera de indicacin o con fines no mdicos
puede evidentemente ser tambin causa de efectos adversos.

Dependencia y adiccin

La potencialidad para inducir dependencia es en muchos casos una

caracterstica farmacolgica del medicamento; en otros casos
4

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

intervienen tambin factores genticos y sociales. Tolerancia,

dependencia y reacciones de rebote a la suspensin del frmaco son
de especial importancia en farmacovigilancia.

Sobredosis e intoxicacin

La sobredosis de frmacos puede ser absoluta o relativa, puede ser

resultado de iatrogenia, de conductas de abuso con fines recreativos o
autolesivos, puede ser intencional o accidental, y puede ser aguda o
crnica. La tolerancia a un frmaco puede llevar a aumentar la dosis,
provocndose as un estado de intoxicacin crnica.

Falta de efectividad teraputica

Efectividad se refiere al efecto teraputico del frmaco en una

poblacin real, no seleccionada; eficacia se refiere a la respuesta
cualitativa y cuantitativa al frmaco en una poblacin seleccionada, y
se prueba mediante un ensayo clnico.
La falta de efectividad teraputica puede producir efectos adversos
leves o graves, y hospitalizaciones.
La falta de efectividad teraputica puede estar causada por diferentes
factores, a veces propios del paciente o de la enfermedad, y a veces
dependientes del medicamento administrado11:

Defectos del producto farmacutico: fallas de calidad en
productos legtimos; inadecuada o ausente concentracin de
principio activo si se trata de medicamentos falsificados;
defectos del producto por mal almacenamiento o prdida de la
cadena de fro;

Interacciones
farmacuticas,
farmacocinticas
o
farmacodinmicas;

Uso inapropiado: utilizacin del frmaco en esquemas de
dosificacin errneos, ya sea por falta de cumplimiento por
parte del paciente o por prescripcin inadecuada en cuanto a
dosis o tiempo de tratamiento;

Errores de medicacin (indicacin errnea)

Tolerancia (disminucin del efecto del frmaco durante su
administracin en un tiempo determinado, debido a procesos
adaptativos del organismo; para mantener el efecto es
necesario aumentar la dosis) y taquifilaxia (insensibilidad al

Introduccin

frmaco tras la administracin repetida en un corto periodo de

tiempo)

Resistencia de parsitos, bacterias y virus; resistencia de
clulas tumorales

Factores
genticos
del
paciente
metabolizadores
ultrarrpidos para los frmacos o metabolizadores lentos
para los profrmacos.

Medicamentos de calidad inferior a la norma establecida

Es un medicamento que no cumple con las normas de calidad

exigidas. Puede ocurrir por errores en el proceso de fabricacin o por
deficiencias sistemticas o accidentales en la elaboracin, las que
pueden ser conocidas o no, intencionales o no. Los medicamentos
legtimos, dependiendo de los controles previos a su salida del
laboratorio y de las condiciones de fabricacin, tambin pueden ser
de calidad inferior a la norma.

Medicamentos ilegtimos

Son medicamentos que no se encuadran en el marco legal vigente:

medicamentos falsificados, pero tambin medicamentos robados,
vencidos, re-envasados, re-etiquetados, ingresados a un pas de
contrabando. Los medicamentos ilegtimos se consideran por
definicin de calidad inferior a la norma, independientemente de
sus caractersticas, y no deben ser utilizados.

Medicamentos falsificados

Segn la definicin de la OMS, un medicamento falsificado es aqul

en el cual su rtulo e identificacin han sido deliberada y
fraudulentamente modificados con respecto a su naturaleza y/ o
origen. La falsificacin puede afectar tanto a los productos
terminados como a las sustancias farmacolgicamente activas,
excipientes, dispositivos mdicos, kits diagnsticos y cualquier otro
producto relacionado con la salud. Los medicamentos falsificados
pueden ser tanto de marca como genricos, pueden contener la
composicin adecuada u otra errnea, pueden tener menos o ninguna
cantidad de principio activo, o pueden tener el envase falsificado.
La falsificacin puede afectar a todos los productos:

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos





puede incluir productos con la composicin correcta y con

concentracin correcta;
con componentes inadecuados, ya sea en principios activos,
como en excipientes, contaminantes o adulterantes
sin ingredientes activos, con cantidad insuficiente de principios
activos, o ms raramente, con cantidad aumentada de algn
principio activo;
con envase falsificado.

1.4. Errores de medicacin

Un error de medicacin es cualquier hecho que se puede prevenir y
que puede producir un uso inapropiado de la medicacin o dao en el
paciente cuando la medicacin est dentro del mbito de control del
profesional de la salud, paciente o consumidor13.
Un error de medicacin es un fallo en el proceso de tratamiento que
produce o que puede producir un dao en el paciente14. El trmino
fallo implica que hay un procedimiento, protocolo o tratamiento
establecidos que deben cumplirse. Los profesionales de la salud y los
pacientes, cada uno en su mbito de competencia o de accin, deben
conocer estos procedimientos y tratamientos.
Los errores de medicacin pueden producirse a diferentes niveles en
el proceso de la medicacin3: prescripcin, etiquetado, envasado y
nomenclatura
del
producto,
dispensacin,
distribucin,
administracin, educacin, monitorizacin y uso de los productos
farmacuticos.

El proceso de la prescripcin: elegir un medicamento. Cuando el

mdico decide prescribir un medicamento, esta decisin puede
estar afectada por los siguientes errores: prescripcin irracional,
inapropiada, no efectiva, infraprescripcin y sobreprescripcin.
El acto de la prescripcin: errores cuando se escribe la
prescripcin, ya sea en la identidad del paciente al cual se prescribe
como en la identidad del frmaco, formulacin, dosis, intervalo de
dosis, va de administracin. Se incluye en este apartado la
ilegibilidad de la prescripcin.

Introduccin

El proceso de manufactura de la formulacin: concentracin

equivocada, presencia de contaminantes o adulterantes. Envase
equivocado o que se preste a confusin.
El proceso de la dispensacin de la formulacin: error en la
identidad del frmaco dispensado, en su concentracin,
formulacin o envase.
El proceso de administrar o de tomar el frmaco: error en la dosis,
en la va de administracin y en la duracin del tratamiento.
El proceso de controlar la teraputica, por ejemplo no controlar los
parmetros que indican toxicidad, no cambiar la teraputica
cuando es necesario, o error en el cambio de teraputica.
Sin embargo, cuando se producen efectos adversos en un paciente, no
siempre resulta claro si podra haber sido prevenido, y si puede ser
considerado un error o no15. Pueden existir considerables diferencias
en considerar lo errneo o lo acertado de algunos procesos, como el
de la prescripcin.

Cascada Prescriptiva
La cascada prescriptiva es una forma de error de prescripcin que
comienza cuando una reaccin adversa no se reconoce y es
interpretada errneamente como una nueva enfermedad o un nuevo
sntoma, para los cuales se prescribe otro medicamento que puede
causar otra reaccin adversa16. No se refiere a cuando se reconoce una
reaccin adversa y se la trata con un medicamento. La cascada
prescriptiva nace de un error (no reconocer la reaccin adversa como
tal).
El segundo medicamento prescripto puede ser innecesario, porque el
origen del cuadro es el primer medicamento, y adems pone al
paciente en riesgo de presentar otra reaccin adversa al segundo
medicamento.
Para prevenir la cascada prescriptiva el mdico siempre debe tener
presente que cualquier nuevo signo o sntoma del paciente puede ser
efecto de un medicamento, en el curso de un tratamiento actual o
pasado, ya que hay efectos adversos de aparicin tarda.
En ciertas situaciones puede ser tambin un medicamento
administrado a otra persona, por ejemplo si es un neonato o un
lactante puede tratarse de un medicamento administrado a la madre.

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

Algunos sndromes pueden deberse incluso a administracin de

medicacin tpica a personas con contacto estrecho, por ej. el
sndrome de virilizacin o desarrollo sexual precoz en nios cuyos
padres utilizan productos hormonales tpicos.
1.6. Uso racional de medicamentos
El uso racional de medicamentos requiere que los pacientes reciban
los medicamentos adecuados a sus necesidades clnicas, en las dosis
que convengan a sus necesidades individuales, por un periodo de
tiempo adecuado, y con el costo ms bajo para ellos y para su
comunidad17.
La Organizacin Mundial de la Salud estima que ms de la mitad de
los medicamentos son prescriptos, dispensados o vendidos de forma
inadecuada, y que la mitad de los pacientes no los toman de forma
correcta.
La sobreutilizacin, infrautilizacin o mal uso de los medicamentos
aumentan las probabilidades de que los medicamentos provoquen
efectos adversos. Adems significan un gasto innecesario de los
recursos econmicos en salud.
Como ejemplos de uso irracional se pueden mencionar el uso de un
importante nmero de medicamentos en un solo paciente (algunos de
ellos innecesarios),
el uso inadecuado de antibiticos (para
infecciones no bacterianas, o en una dosis inapropiada, o por un
tiempo inadecuado), la prescripcin de medicamentos en cuadros no
definidos, sin haber realizado un adecuado diagnstico
(antihipertensivos o hipoglucemiantes orales).

II. El proceso de desarrollo de frmacos17-20

Los nuevos frmacos se desarrollan con el objetivo de mejorar el
tratamiento de una enfermedad o grupo de enfermedades, o para
prevenir o retrasar un proceso patolgico.
Calidad, eficacia y seguridad son los criterios principales para lograr
la aprobacin de un frmaco. Al momento de la aprobacin se evala
toda la experiencia preclnica y clnica que sobre seguridad haya
demostrado ese nuevo frmaco.

Introduccin

El proceso de desarrollo de un frmaco es extremadamente costoso,

necesita de una gran cantidad de recursos humanos y tecnolgicos
durante un periodo de hasta doce aos, lo que puede representar
aproximadamente hasta 1,000 millones de dlares, incluyendo todas
las molculas cuyo desarrollo no se contina.
Como el medicamento es en la gran mayora de los casos un producto
comercial, en la eleccin de la enfermedad o proceso en los que va a
actuar el nuevo medicamento intervienen consideraciones
econmicas referidas a cul es la poblacin que pueda no solamente
beneficiarse con el medicamento sino tambin afrontar su costo.
Las nuevas molculas que se investigan y que pueden finalmente ser
aprobadas, no siempre aportan ventajas teraputicas. Cuando existen
otros frmacos para la misma indicacin, muchas veces no se
realizan los estudios comparativos, y slo el 10% de los frmacos
nuevos entre 1999 y 2005 lograron demostrar mayor eficacia frente a
un comparador activo18.
II.1. Descubrimiento de un nuevo frmaco
En las ltimas dcadas se han producido importantes cambios en el
proceso de descubrimiento de un nuevo frmaco. El descubrimiento
accidental de frmacos, como sucedi por ejemplo la penicilina, es un
hecho cada vez ms raro, y por regla general existe una programacin
y planificacin previas, con la seleccin de una poblacin y una
patologa de inters: fundamentalmente se trata de patologas de alta
prevalencia en el mundo desarrollado.
Una vez definido el objetivo, se intenta conocer cul es el o los puntos
del proceso patolgico en donde es conveniente intervenir para
impedir ms efectivamente su desarrollo.
Se identifica un blanco molecular (receptores, enzimas, canales
inicos, genes), y posteriormente se disean una enorme cantidad de
molculas que tericamente pueden ejercer efecto sobre este blanco.
Estas molculas se prueban mediante sistemas de seleccin
robticos17.
II.2. Estudios pre-clnicos y clnicos
Una vez seleccionado un grupo de molculas por su afinidad con el
blanco, se mejoran tratando de lograr la mxima potencia y

10

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

selectividad, hasta que se logran uno o varios compuestos que se

prueban en seres vivos. Este proceso tiene la potencialidad de
producir frmacos ms especficos y ms efectivos.
Durante el proceso de desarrollo de frmacos hay una serie de
encrucijadas en las que se decide continuar o no con la investigacin
de las molculas, debido por ejemplo a las caractersticas
farmacocinticas del compuesto (por ejemplo, escasa solubilidad, o
rpida metabolizacin). El desarrollo comienza siempre con estudios
pre-clnicos de seguridad y la preparacin una forma farmacutica
adecuada para los primeros estudios clnicos.
Al final de la fase pre-clnica se toma la decisin de seguir o no con el
estudio en fase clnica, es decir, su administracin a seres humanos.
Los criterios ms importantes de esta decisin surgen de la
farmacologa in vivo de las molculas, y de su seguridad segn los
datos aportados por los estudios toxicolgicos, de mutagenicidad y de
seguridad realizados en animales.
Otro punto crucial es el paso de la Fase II a estudios ms amplios, que
exigen importantes recursos financieros. Al final de la Fase III se
decide, a la luz de los datos de eficacia y seguridad, si presentar ante
la autoridad reguladora la molcula como nuevo frmaco y con qu
condiciones (indicaciones, restricciones de prescripcin, etc.).
Muchas molculas del mismo grupo pueden seguir en estudio.
Las fases de investigacin de un frmaco son sucesivas, pero estudios
de fases anteriores pueden desarrollarse simultneamente con fases
ms avanzadas, o pueden no seguir el orden por diversas razones.
ticamente, puede no ser aceptable realizar la fase primera vez en el
ser humano en voluntarios sanos con sustancias citotxicas, y
entonces la dosis mxima tolerada se establece en un pequeo
nmero de pacientes.
En otros casos, hallazgos inesperados en Fase II pueden exigir la
realizacin de otros estudios de Fase I para obtener datos
farmacocinticos especficos.
II.2.a. Estudios Pre-Clnicos (Fase 0)
En los estudios preclnicos se determinan las acciones
farmacolgicas de la sustancia, al mismo tiempo que su mecanismo
de accin, la especificidad de su efecto, y la toxicidad.
11

Introduccin

Tras la seleccin de una o varias molculas se realizan estudios

farmacolgicos y toxicolgicos -in vitro y/ o animales de
experimentacin - in vivo-. La finalidad de la fase pre-clnica es
obtener informacin sobre la actividad farmacolgica (eficacia) y la
tolerancia (seguridad), que proporcionen las pruebas para decidir si
se justifica la realizacin de estudios en seres humanos. Los estudios
ms importantes en esta fase son los estudios de toxicidad animal.
Los estudios de toxicidad animal se realizan en animales sanos. Para
las molculas pequeas (no biolgicas) se necesitan al menos dos
especies, una de roedores (ratas o ratones, por lo general) y otra de no
roedores (conejos, perros, monos, etc.). Las molculas biotecnolgicas
deben ser probadas en las especies en las que son farmacolgicamente
activas, habitualmente son los primates. La va de administracin es
la misma que se pretende utilizar en los estudios clnicos.
Los principales interrogantes que se deben resolver con los estudios
de toxicidad animal se refieren a los efectos adversos que provoca el
nuevo frmaco en estas especies, y cul es el rgano o sistema ms
afectado. Los estudios consisten en pruebas de toxicidad aguda, subaguda y crnica. Las dosis mximas utilizadas en toxicidad animal son
mucho ms altas que las dosis utilizadas posteriormente en los seres
humanos.
Se estudia tambin el efecto del medicamento sobre la reproduccin,
el potencial carcinognico y el dao gentico que puede inducir: los
estudios de toxicidad incluyen estudios de fertilidad y embriopatas
en ratas y estudios de teratogenicidad en ratas hembras y conejas y
estudios peri y post-nacimiento en ratas hembras. La susceptibilidad
de las distintas especies a los efectos teratognicos es diferente: la
talidomida no provoc teratogenia en ratas, pero s en ratones,
conejos y monos).
Se realizan estudios de mutacin gentica en bacterias, estudios in
vitro en clulas de mamfero para investigar dao cromosmico, o
estudios tambin in vitro en linfoma de ratn, y pruebas in vivo que
investigan el posible dao cromosmico en clulas hematopoyticas
de roedores. En el caso de los compuestos biotecnolgicos
generalmente no son necesarios estudios de genotoxicidad.
Finalmente se investigan los efectos de la molcula en estudio en
diferentes sistemas, principalmente cardiovascular y el SNC, en
roedores, perros o primates. Desde hace algunos aos se investiga el

12

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

efecto de los frmacos sobre los parmetros electrocardiogrficos,

especialmente la prolongacin del intervalo Q-T, dado que es un rasgo
asociado a arritmias potencialmente fatales.
Al final de la fase, se debe ser capaz de determinar valores que
proporcionen informacin sobre la dosis aproximada en seres
humanos:

la dosis mxima efectiva, que es la dosis ms alta que no produce

efectos adversos;

la dosis umbral, que es la dosis ms baja a la que se observan

efectos adversos;
la dosis mxima permisible; y
el ndice teraputico, que es la razn entre la dosis media txica y
la dosis media efectiva.
Todos estos estudios se realizan en animales sanos, cuidadosamente
seleccionados, controlados y alimentados. El valor de estas pruebas
en el desarrollo de un frmaco ha sido objeto de debate, debido a la
variabilidad en la posibilidad de extrapolar los resultados de las
pruebas en animales a humanos. En algunos casos, no se ha podido
predecir la toxicidad en humanos de frmacos ampliamente
investigados en animales
Muchas reacciones txicas no son
reproducibles en animales, por lo que las pruebas de laboratorio en
animales no proporcionan un mtodo confiable para predecir la
toxicidad humana19.

Adems de los estudios de toxicidad, los estudios preclnicos incluyen

profundizacin del conocimiento de las caractersticas frmacocinticas, el metabolismo, la forma galnica de la molcula, e
informacin de la relacin entre efectos y concentracin plasmtica in
vivo.
Los estudios farmacocinticos se realizan en diferentes especies
animales. Otros estudios in vitro pueden proporcionar informacin
sobre los posibles parmetros farmacocinticos en seres humanos,
incluyendo dosis y efecto en funcin del tiempo, proporcin de la
molcula que se liga a protenas, la metabolizacin por isoenzimas del
citocromo P450, y la estructura y actividad de los diferentes
metabolitos.
Los estudios pre-clnicos deben anteceder a los estudios clnicos como
forma de aportar la mayor cantidad de datos de seguridad y eficacia

13

Introduccin

antes de la administracin a seres humano, si bien algunos se realizan

tambin cuando los estudios clnicos ya estn en marcha20.
II.3. Ensayos clnicos
Tras las fases del desarrollo pre-clnico tiene lugar una etapa crucial,
que es la primera administracin a seres humanos. Antes del
comienzo de realizacin de ensayos clnicos de Fase I, el laboratorio
debe presentar a las autoridades regulatorias la documentacin
relativa a los estudios pre-clnicos, in vitro y en animales in vivo. Con
la informacin necesaria sobre sntesis qumica, estabilidad, galnica
y con los datos de estudios animales (actividad farmacolgica,
farmacocintica y toxicologa) aprobados se puede pasar a la fase
clnica.
Los ensayos clnicos han sido divididos tradicionalmente en Fases I a
IV, las tres primeras fases corresponden al periodo pre-autorizacin
(para una indicacin determinada) y la ltima fase IV corresponde al
periodo post-autorizacin (para esa determinada indicacin, ya con
autorizacin de comercializacin).
Los ensayos clnicos de Fase I a fase III se desarrollan en condiciones
controladas y todos los efectos, tanto teraputicos como adversos,
deben ser cuidadosamente registrados.
II.3.1. Estudios de Fase I
Son estudios de primera administracin de un nuevo frmaco a seres
humanos sobre la base de los estudios preclnicos farmacolgicos y
toxicolgicos animales. El objetivo es investigar la tolerabilidad,
seguridad, farmacocintica, y, cuando es posible, la farmacodinamia
del compuesto en seres humanos.
Los estudios ms importantes en Fase I son la administracin de una
nica dosis o de mltiples dosis a voluntarios sanos. Los voluntarios
sanos presentan menos variaciones fisiolgicas que los pacientes y
por tanto son ms homogneos.
Los participantes en estudios Fase I estn hospitalizados y sometidos
a supervisin intensiva 24 horas al da, incluyendo examen fsico
diario, determinacin de presin arterial, pulso, registro de electrocardiograma y encefalograma, pruebas funcionales para detectar

14

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

toxicidad heptica, renal y hematolgica. El nmero de personas a las

que se administra el frmaco en los estudios de Fase I es variable, y
habitualmente reducido.
En caso de que el frmaco sea potencialmente muy txico antineoplsicos, antirretrovirales - la fase I se realiza en pacientes con
la enfermedad en estudio.
Los estudios de fase I son fundamentalmente estudios de seguridad y
de farmacocintica humana, pero pueden proporcionar datos de la
farmacodinamia del preparado, lo que ayuda a definir la dosis inicial
para los estudios en pacientes.
Las reacciones adversas a medicamentos graves durante los estudios
de fase I no son frecuentes, pero se han producido casos resonantes.
Debido al escaso nmero de personas estudiadas, en esta fase se
pueden determinar algunos de los efectos adversos de tipo A ms
frecuentes.
II.3.2 Estudios de Fase II
La Fase II de los ensayos clnicos consiste en la investigacin de los
efectos del frmaco, son los estudios de primera vez en pacientes. El
potencial beneficio del frmaco es evaluado en un pequeo grupo de
pacientes. En esta fase se pueden establecer las caractersticas
farmacocinticas y farmacodinmicas en personas con la enfermedad
en estudio.
La fase II es un punto crtico en el desarrollo de un frmaco, ya que
debe establecerse si se contina con el desarrollo del medicamento o
no. Con las excepciones ya citadas de los medicamentos oncolgicos o
antirretrovirales cuya toxicidad no permite su administracin a
voluntarios sanos en Fase I, los estudios de Fase II constituyen la
primera administracin del medicamento a pacientes.
El principal objetivo de los estudios de fase II es probar la eficacia de
un frmaco para una indicacin o patologa determinadas y
determinar la dosis o el rango de dosis para los estudios de Fase III.
La seguridad del medicamento contina siendo cuidadosamente
evaluada, aunque el nmero de pacientes es limitado.
Para compuestos que representan un nuevo tratamiento, con un
amplio margen de incertidumbre acerca de la eficacia y seguridad del
medicamento, la fase II comienza con un ensayo clnico ms reducido,
15

Introduccin

en pacientes seleccionados que padecen la enfermedad objeto del

tratamiento; denominada fase II a. con el objeto de estudiar el
potencial teraputico y los efectos colaterales.
El caso de la severa hepatotoxicidad de fialuridina21, un frmaco en
investigacin para la hepatitis B, muestra la importancia de las
pruebas para la prediccin de los efectos adversos farmacolgicos
secundarios en los seres humanos. Estos efectos adversos graves
tuvieron lugar en un estudio de Fase II, y 5 de los 15 participantes
murieron, el resto tuvo que ser sometido a trasplantes hepticos de
emergencia. La toxicidad no se haba presentado en cuatro especies
animales. Los cultivos in vitro en hepatoblastos mostraron que la
toxicidad se debi a la inhibicin de la DNA polimerasa.
Los ensayos Fase II tardos estn dirigidos a establecer la eficacia del
medicamento en el tratamiento de una enfermedad especfica y a
comparar su eficacia y efectos indeseables con aquellos de otros
medicamentos registrados con propsito similar. Tambin se
determinan los rangos de dosis apropiados y los regmenes de
administracin, y de ser posible, tambin, se establecen las relaciones
dosis respuesta, con el objeto de obtener slidos antecedentes para el
diseo de estudios teraputicos ampliados (Fase III).
II.3.3. Estudios de Fase III
Los estudios de Fase III constituyen la ltima etapa del desarrollo de
un nuevo medicamento con anterioridad a su aprobacin. El principal
objetivo de los estudios de Fase III a es confirmar los resultados de la
Fase II y aportar datos convincentes del beneficio/riesgo del
medicamento. Son estudios realizados en grupos ms amplios de
pacientes, con mayor variacin en sus caractersticas (genticas, de
edad, sexo, de masa corporal).
Se exploran en esta fase el tipo y perfil de las reacciones adversas ms
frecuentes, as como caractersticas especiales del medicamento y/ o
especialidad medicinal, (por ejemplo interacciones clnicamente
relevantes, principales factores modificatorios del efecto, tales como
la edad, etc.)
El diseo de los estudios es preferentemente aleatorizado y doble
ciego. Generalmente, el diseo de estos estudios se realiza teniendo
en cuenta las que sern las indicaciones normales de utilizacin del
medicamento y/ o especialidad medicinal. Los estudios de seguridad

16

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

a largo plazo y de eficacia en variables no subrogadas son a veces

solicitados por las autoridades reguladoras.
II.3.4. Estudios Post-Autorizacin de Fase IV
Son estudios que se llevan a cabo luego de que el frmaco ha sido
comercializado para una determinada indicacin. Estos estudios son
ejecutados de acuerdo a las caractersticas con que fue autorizado el
medicamento y/ o especialidad medicinal para establecer el valor
teraputico, la aparicin de nuevas reacciones adversas y/ o
confirmacin de la frecuencia de aparicin de las ya conocidas y las
estrategias de tratamiento.
En los estudios de Fase IV, se deben seguir las mismas pautas ticas y
cientficas aplicadas a los estudios de fases anteriores.
Luego que un medicamento ha sido comercializado, los estudios
clnicos diseados para explorar nuevas indicaciones, nuevos
perodos de administracin, o nuevas combinaciones (asociaciones),
etc., son considerados como estudio de nuevo medicamento y/ o
especialidad medicinal, y por lo tanto corresponden a estudios preautorizacin.

III. Autorizacin de medicamentos para su comercializacin

Las autoridades reguladoras de cada gobierno establecen las normas
para el desarrollo y aprobacin de nuevos frmacos para su
comercializacin. En el complejo proceso de desarrollo de un nuevo
medicamento la legislacin adecuada y los organismos tcnicos de
evaluacin y control son elementos clave para garantizar que el nuevo
frmaco cumpla con las expectativas de eficacia y con los parmetros
de seguridad establecidos hasta el momento.
En Argentina el organismo que regula el registro de especialidades
medicinales y los ensayos clnicos desde 1992 es la ANMAT
(Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa
Mdica), dependiente del Ministerio de Salud de la Nacin. En la
actualidad est vigente el decreto 150/92, que prev tres
procedimientos de aprobacin de medicamentos:
a. para productos nacionales similares (en principio activo,
concentracin y forma farmacutica) a otros aprobados en

17

Introduccin

Argentina o en EE.UU., Japn, Canad, Israel y pases ahora

pertenecientes a la Unin Europea (Alemania, Austria,
Blgica, Dinamarca, Espaa, Francia, Holanda, Italia, Reino
Unido, Suecia y Suiza)
b. para productos importados terminados idnticos y elaborados
en el mismo lugar a los comercializados en los pases antes
mencionados.
c. para innovaciones teraputicas, es decir, productos que no
sean similares.
La mayora de los medicamentos en Argentina estn en las categoras
mencionadas en a) y b), existiendo muy pocos productos de
innovacin.
III.1 Indicaciones autorizadas y uso fuera de indicacin
De acuerdo a los resultados de los ensayos clnicos desarrollados por
el laboratorio productor para una enfermedad determinada, las
autoridades deciden otorgar la autorizacin de comercializacin para
una determinada indicacin o para varias. Sin embargo, una vez
comercializado, el frmaco est disponible para ser prescripto segn
criterio del mdico; si la prescripcin no se ajusta a las indicaciones
autorizadas se conoce como uso fuera de indicacin.
Las autoridades reguladoras de los diferentes pases no siempre
autorizan las mismas indicaciones para un frmaco, y un producto
puede estar autorizado para una indicacin en un pas o pases y no
en otros. Como generalmente los nios se excluyen de ensayos
clnicos, en pediatra existe el problema de que los medicamentos
utilizados no estn autorizados para su uso en la poblacin peditrica,
y lo mismo ocurre en general con las embarazadas.

IV. Objetivos de la Farmacovigilancia

Los objetivos generales de la farmacovigilancia1 son:

lograr una mejor atencin del paciente y una mayor seguridad en

relacin con el uso de medicamentos;
mejorar la salud pblica y la seguridad con relacin al uso de los
medicamentos;
contribuir a la evaluacin de la efectividad -los beneficios- y de los

18

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

efectos adversos y otros problemas relacionados con la utilizacin

de los medicamentos -el riesgo-;
promover su uso seguro, racional y efectivo, consideracin que
incluye la evaluacin costo-efectividad.
promover la investigacin, educacin y la preparacin clnica de
los profesionales de los profesionales en farmacovigilancia, y la
comunicacin efectiva a los pacientes y al pblico.

Una gran variedad de mecanismos pueden producir un efecto nocivo

o no deseado tras la administracin de un frmaco o en el curso de
un tratamiento de uno o varios frmacos o posteriormente al mismo,
ya sea este tratamiento de corta o larga duracin, como se tratar ms
adelante.
Los objetivos especficos de la farmacovigilancia son:

la identificacin de los efectos adversos e interacciones
(frmaco-frmaco, frmaco-hierbas o frmaco-alimento)
previamente desconocidos;

la investigacin del o los mecanismos por los cuales se pueden
haber producido los efectos adversos;

la deteccin de aumentos de la frecuencia de RAM conocidas;

la cuantificacin de estos efectos adversos, que sea posible
realizar;

la deteccin de la prescripcin, administracin y/o uso
inadecuado de medicamentos;

Identificacin de los subgrupos de pacientes con particular
riesgo de presentar reacciones adversas;

Estimacin de la relacin riesgo/beneficio de un frmaco y
difusin de la informacin necesaria para mejorar la
regulacin y prescripcin de medicamento, mediante la
vigilancia continua de los frmacos durante todo su uso;

La descripcin del perfil comparativo de efectos adversos de
productos de la misma clase teraputica;

La investigacin de las propiedades farmacolgicas y txicas
de un producto,

Comunicacin e informacin a profesionales de la salud,
pacientes y autoridades reguladoras y pacientes;

El diseo e implementacin de planes y programas para la
minimizacin del riesgo asociado a ciertos medicamentos.

19

Introduccin

9 La confirmacin o refutacin de seales surgidas de diferentes

fuentes.
Los centros de Farmacovigilancia deben alentar a los mdicos a
notificar toda reaccin adversa que consideren importante, lo ms
detalladamente posible, y realizar un anlisis causal de cada una de
estas notificaciones.
Tan importante como la rpida transmisin de informacin hacia las
bases de datos nacionales e internacionales (como la de Uppsala
Monitoring Centre) es hacer una devolucin de informacin al
profesional que ha notificado, que puede ir desde un agradecimiento a
un consejo sobre el manejo clnico de la reaccin adversa.
La publicacin de los problemas identificados (naturaleza, frecuencia,
grupo de riesgo), incluyendo la situacin del mismo problema en
otros centros o a otros niveles y una propuesta de cmo resolverlos, se
ha consolidado como una estrategia til para mejorar la seguridad de
las teraputicas farmacolgicas9.

Los objetivos finales de la farmacovigilancia son:

el uso racional y seguro de los medicamentos,

la evaluacin y comunicacin de los riesgos y beneficios de los

medicamentos comercializados,

la educacin y la informacin a los pacientes

20

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de medicamentos

Referencias:
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Uppsala Monitoring Centre. Vigilancia de la seguridad de los medicamentos. Gua para la instalacin
y puesta en funcionamiento de un Centro de Farmacovigilancia.

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Mann RD, Andrews EB, 2007 John Wiley & Sons, Ltd

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21.

Pirmohamed, Park, Mechanisms of Adverse Drug Reactions, in Pharmacovigilance, 2nd edition, John
Wiley & Sons, Ltd, 2002, editado por Mann RD y Andrews EB.

21

Captulo I
La Farmacovigilancia en el proceso
de seguridad de utilizacin de medicamentos
Luis Alesso, Raquel Herrera Comoglio
Las reacciones adversas a medicamentos son causa de ingresos y
prolongacin de hospitalizaciones, especialmente en los pacientes de
mayor edad y en los ms vulnerables. Diversos estudios han
demostrado que producen una mortalidad considerable y que
ocasionan importantes gastos a los sistemas de salud. La gran
mayora de las reacciones adversas a medicamentos son conocidas, y
en una proporcin significativa son prevenibles.
Los sistemas de notificacin voluntaria desempean un importante
papel en la deteccin de reacciones adversas y de los problemas
relacionados con el uso de los medicamentos.
No solamente los responsables de la autorizacin y elaboracin del
medicamento -reguladores e industria-, sino los mdicos clnicos, los
farmacuticos y otros profesionales de la salud y los pacientes deben
participar activamente en esta vigilancia, ya que las reacciones
adversas tienen lugar en el mbito clnico.
Las Universidades tienen un papel fundamental en el proceso de
proteger la seguridad de los pacientes proporcionando formacin
continuada a todos los profesionales que participan en el uso de los
medicamentos.
La experiencia de servicios de farmacovigilancia en hospitales
universitarios, con actividades de consulta, difusin de informacin
de seguridad y desarrollo de estudios, ha producido importantes
resultados.
Los pases de recursos limitados tienen la necesidad de incorporar la
farmacovigilancia en su estructura sanitaria y en la formacin
mdica, para mejorar la salud de la poblacin y para evitar prdidas
de recursos econmicos.

23

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Introduccin
El objetivo de la Farmacovigilancia es mejorar la seguridad del
paciente mediante la deteccin, comprensin y prevencin de los
efectos adversos y de cualquier otro problema relacionado con los
medicamentos1,2. La seguridad de los medicamentos se estudia en
todas las fases del desarrollo de un frmaco, desde las fases
preautorizacin (pre-clnica y clnicas) a la fase post-autorizacin,
durante todo el ciclo de utilizacin del medicamento.
La autorizacin de comercializacin de un determinado frmaco para
una indicacin determinada se basa en las evaluaciones de su eficacia y
de su seguridad, realizadas mediante ensayos clnicos realizados en
condiciones bien definidas y limitadas: duracin relativamente corta,
nmero relativamente reducido de personas con caractersticas
especficamente determinadas5-8 (Cuadro 1).
Tras su comercializacin, los
frmacos son utilizados en un
nmero de personas considerablemente mayor, durante mayor
tiempo, en poblaciones con
caractersticas
diferentes
y
tambin para indicaciones no
autorizadas1,258. Pueden aparecer
nuevos efectos adversos, o bien los
efectos adversos conocidos pueden
mostrarse con una frecuencia o
con una severidad que alteran
sustancialmente
la
relacin
beneficio-riesgo que sustent la
autorizacin. Por las caractersticas de los ensayos clnicos preautorizacin, antes de la comercializacin de un frmaco no pueden
ser detectados los efectos adversos
raros, los diferidos o los que
aparecen como consecuencia de la
administracin
prolongada.

24

La
prescripcin
de
una
formulacin farmacutica puede
considerarse una forma de
ciruga qumica, ya que todos
los ingredientes del producto
pueden afectar el funcionamiento
de todo el cuerpo.
La ciruga es considerada como un
procedimiento de excepcin y se
toman todos los recaudos para
que el paciente est bien
informado de sus riesgos y
consecuencias. Sin embargo, la
prescripcin de un frmaco puede
ser un procedimiento an ms
importante, aunque no todos los
profesionales de la salud son
conscientes de sus posibles
efectos sobre el paciente.
Edward Napke (3,4)

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Cuadro 1
Caractersticas de los ensayos clnicos pre-autorizacin que dificultan la
deteccin de problemas de seguridad de los medicamentos5
Poblaciones homogneas
Excluyen a embarazadas, nios, a personas con otras patologas adems de la
del estudio y a personas de edad avanzada.
Tamao de la muestra
Una muestra de reducido tamao (<1000) disminuye la posibilidad de
presentacin de efectos adversos raros.
Duracin limitada
Ciertos efectos tardos (como el cncer) no pueden detectarse en estudios de
duracin limitada.
Condiciones controladas del uso del medicamento
En el mundo real las condiciones de uso de los medicamentos pueden
cambiar sustancialmente, sobre todo por el uso de medicacin concomitante
que no se utilizada, prohibida y/o no prevista durante el estudio como posible
interaccin.

La farmacovigilancia o vigilancia de la seguridad de los

medicamentos comprende un conjunto de actividades y mtodos que
tienen por objetivo detectar posibles problemas de seguridad de los
medicamentos, analizarlos e investigarlos, realizar una reevaluacin de
la seguridad del producto y colocarla en el contexto de la relacin
beneficio/riesgo de su utilizacin en los pacientes. Finalmente, la toma
de decisiones basada en la evaluacin del riesgo de los medicamentos
en comparacin con su beneficio es realizado por organismos de
regulacin y control de medicamentos, que son los responsables de la
autorizacin de la comercializacin del medicamento y de la
informacin del prospecto o ficha tcnica del producto.
Aunque los efectos adversos y la evaluacin del riesgo de los
medicamentos son competencia de los reguladores (para realizar
recomendaciones, alertas, cambios o restricciones de indicacin y
retiradas de frmacos del mercado), las reacciones adversas tienen
lugar en la prctica clnica, y es por esto que la Farmacovigilancia
25

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

necesita de la colaboracin de y la comunicacin entre todos los

participantes del sistema sanitario7.
Los sistemas de notificacin voluntaria
Antes del establecimiento de los sistemas de notificacin voluntaria, la
publicacin en The Lancet de la carta del mdico australiano McBride
con sus observaciones sobre focomelia y uso de talidomida en el
embarazo, marc un hito y puso de manifiesto la necesidad de un
sistema que recoja y analice las observaciones de los profesionales de la
salud, y que tenga la capacidad
de adoptar rpidamente las
Las anormalidades congnitas se
medidas necesarias para proteger
presentan en el 1-5% de los nios.
a la poblacin. Es de notar que
En los meses pasados he observado
transcurrieron unos cuatro aos
una incidencia de casi el 20% de
entre la comercializacin de la
mltiples anormalidades severas
en nios nacidos de mujeres que
talidomida (octubre de 1957) y el
haban
tomado
talidomida
reconocimiento de estos efectos
(Distaval) durante el embarazo
(diciembre de 1961), y que la
como antiemtico o sedante.
teratogenia era la manifestacin
de efectos farmacolgicos que no
Estas anormalidades se presentan
haban sido investigados antes ni
en estructuras derivadas del
despus de la autorizacin de
mesnquima, es decir, huesos y
comercializacin.
musculatura del intestino. El desarrollo de los huesos parece verse
especialmente
afectado,
con
polidactilia, sindactilia y falta de
desarrollo de los huesos largos
(fmures y radios anormalmente
cortos).

La notificacin voluntaria es un
mtodo
que
recoge
datos
generados durante la utilizacin
de medicamentos, principalmente en el mbito clnico, a
travs de un sistema que permite
la comunicacin de observaciones
de
problemas
de
seguridad de medicamentos de
casos individuales. Luego, esta

Algunos de sus lectores ha visto

anormalidades semejantes en nios
de mujeres que tomaron este
frmaco durante su embarazo?
W.G. McBride(10)

informacin es evaluada
eventualmente investigada.

26

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Cuadro 2.
Caractersticas de las reacciones adversas tipo A y tipo B (16)
Caractersticas

Tipo A

Tipo B

Relacin con la dosis

Generalmente presenta
una buena relacin

No presenta una
relacin simple

Predictibilidad a partir
de la farmacologa
conocida

Generalmente no

Factores del husped

Los factores genticos

pueden ser importantes

Dependientes de
factores del husped
(generalmente no
identificados)

Frecuencia

Frecuentes

Raros

Severidad

Variable, generalmente
no graves

Variable,
proporcionalmente ms
severos

Consecuencias clnicas

Alta morbilidad y baja

mortalidad

Altas morbilidad y
mortalidad

Porcentaje del total

de RAM

80%

20%

Fases en la que son

detectadas

Fases I-III

Generalmente Fase IV,

ocasionalmente Fase III

Modelos animales

Generalmente
reproducibles en
animales

No se conocen modelos
animales

27

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Los sistemas de farmacovigilancia basados en la notificacin

espontnea o notificacin voluntaria se crearon originalmente como
respuesta a la catstrofe que, a partir de 1957 y en los primeros aos
de la dcada de 1960, golpe con fuerza a las sociedades del mundo
desarrollado (en EE.UU. no se comercializ y se presentaron unos 20
casos), aunque las trgicas consecuencias del uso de la talidomida se
manifestaron tambin en los pases de menores recursos, y
conmocion a toda la comunidad cientfica y a la opinin pblica. En
1963, la XVI Asamblea Mundial de la Salud adopt la resolucin
mediante la cual reafirmaba la necesidad de acciones tempranas para
la rpida difusin de reacciones adversas a medicamentos (WHA
16.36). El sistema de notificacin de ficha o tarjeta amarilla (Yellow
Card) se implant en el Reino Unido en 1964, el Programa
Internacional de Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de la
Salud fue creado como proyecto piloto en 1968 y se implement a
partir de 1970, y el sistema de notificacin voluntaria de sospechas de
efectos adversos de medicamentos de los EE.UU. (Adverse Event
Reporting System, AERS), en 1969.
Los sistemas de notificacin espontnea analizan la informacin
contenida en estas comunicaciones de mdicos, profesionales de la
salud, y pacientes (una de sus ventajas es la amplitud de sus fuentes de
informacin) y los problemas de seguridad detectados son estudiados y
evaluados por mtodos especficos. Los sistemas de notificacin
voluntaria han resultado y resultan tiles sobre todo para detectar
efectos adversos tipo B (efectos del paciente) y algunos efectos tipo A
(efectos del frmaco) (Cuadro 2). Sin embargo, la morbilidad y la
mortalidad asociadas a reacciones adversas se deben principalmente a
los efectos tipo A, y para la cuantificacin de estos efectos y la
evaluacin de su riesgo son necesarios otros mtodos farmacoepidemiolgicos11.
Los sistemas de notificacin voluntaria son relativamente fciles de
crear y en teora poco costosos de mantener, aunque la disparidad de
sus resultados en los diferentes pases demuestra que la implantacin
y el funcionamiento del sistema dependen en gran medida de la
actividad acadmica, cientfica y reguladora de cada pas y de la
voluntad de la poltica de salud, as como tambin de los recursos que
se le asignen.

28

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

En los EE.UU. y en diversos pases europeos (Espaa, Francia,

Holanda, Reino Unido, Suecia), en Australia, en Canad,
las
actividades de vigilancia de seguridad de los medicamentos produjeron
importantes resultados desde sus primeros aos11-14 (Cuadros 3, 4 y 5).
La vigilancia de seguridad de los medicamentos es un proceso que
abarca todo el ciclo de vida del medicamento y en el cual estn
involucrados no solamente reguladores e industria, sino los mdicos
clnicos, los farmacuticos y los pacientes.
Cuadro 3.
Algunos frmacos retirados del mercado en el Reino Unido por problemas de
seguridad e identificados por notificaciones de reacciones adversas al
Committe of Safety of Medicines (CSM) (13)
Ao de
Retirada
en R.U.

Frmaco

Indicacin

1967
(autorizado en
1965)

Ibufenac

AINE

1983

Indoprofeno

AINE

Toxicidad gastrointestinal

1982

Benoxaprofeno

AINE

Hepatotoxicidad

AINE

Toxicidad gastrointestinal y
cutnea y carcinogenicidad

1984

Fenflofenac

1984

Feprazona

1986
(autorizado en
1983)

Indometacina
sdica trihidrato

1986
(autorizado en
1983)
1986

Zimeldina

Nomifensina

AINE
AINE

Antidepresivo

Antidepresivo

Efecto Adverso

Hepatotoxicidad

Toxicidad gastrointestinal
Perforacin gastrointestinal
Sndrome de Guillain-Barr,
(*)
Neuropata perifrica
Hepatotoxicidad y anemia
hemoltica

(*)Tambin notificado en Australia y Japn AINE: anti-inflamatorio no esteroideo

29

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 4.
Frmacos retirados del mercado por razones de seguridad, identificados a
partir de notificaciones voluntarias o notificaciones de casos, EE.UU., desde
1978 hasta 2003 (14,15)

Ao

Frmaco

Indicacin

Motivo

1978

Fenformina

Diabetes mellitus

Acidosis lctica

1980

Ticrinafen

Uricosrico, diurtico

Hepatoxicidad

1982

Benoxaprofeno

AINE

Hepatoxicidad

1983

Zomepirac
sdico

AINE

Anafilaxia

1985

Hormona de
crecimiento de
extracto
hipofisisario

Retraso del crecimiento

Enfermedad de

1986

Nomifensina

Antidepresivo

Anemia hemoltica

1987

Suprofen

AINE

Dolor lumbar por cristales

de c. rico en tb.
renales (81)

Creutzfeldt-Jakob

(1986)

1991

Goma Guar
(retirado
tambin en
Australia)

Suplemento dietario de
venta libre

Obstruccin esofgica (82)

1991

Encainida

Antiarrtmico

Exceso de mortalidad*

1992

Temafloxacina

Antibitico

Anemia hemoltica
(frecuentemente asociada
a insuficiencia renal y/o
heptica y/o
coagulopata)

Antiarrtmico

Exceso de mortalidad

Laxante de venta libre

Carcinogenicidad**

(1992)

1993

Flosequinan
(1992)

1997

Fenoftalena

* Comprobada en ensayos clnicos

** Comprobada en estudios animales

30

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Cuadro 4 (cont.)
1997

Fenfluramina
(1973)

Suplemento dietario de
venta libre para la
obesidad

Valvulopatas cardiacas

1997

Clorhidrato de
dexfenfluramina
(1996)

Suplemento dietario de
venta libre para la
obesidad

Valvulopatas cardiacas

1997

Terfenadina
(1985)

Antihistamnico

Interacciones
farmacolgicas/ arritmias
ventriculares

1998

Mibefradil
(1998)

Antihipertensivo

Interacciones
farmacolgicas/eventos
cardiovasculares

1998

Bromfenac
(1997)

AINE

Hepatotoxicidad

1999

Astemizol
(1988)

Antihistamnico

Interacciones
farmacolgicas/ arritmias
ventriculares

1999

Grepafloxacina
(1997)

Antibitico

Arritmias ventriculares

2000

Troglitazona
(1997)

Diabetes mellitus

Hepatotoxicidad

2000

Cisaprida
(1993)

Procintico digestivo

Interacciones
farmacolgicas/ arritmias
ventriculares

2000

Alosetron *
( 2000)

Sndrome de intestino
irritable

Colitis isqumica y
complicaciones de
constipacin

2000

Fenilpropanolamina

Remedios de venta libre

para el resfro

ACV hemorrgico

2001

Rapacuronio
(1999)

Anestesia

Broncoespasmo

Hipercolesterolemia

Rabdomilisis

2001

Cerivastatina
( 1997)

* Reintroducido en el mercado en 2002 con restricciones de uso

31

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 5
Frmacos retirados del mercado en Espaa por problemas de seguridad e
identificados por notificaciones de reacciones adversas (Tarjeta amarilla)
(11)
Ao

Frmaco

Indicacin

Efecto adverso

1987

cinepacida

vasodilatador

agranulocitosis

1988

cleboprida

gastrocintico

riesgo de distona aguda

elevado

1990

cincofeno

uricosrico

hepatotoxicidad

1992

droxicam

AINE

hepatotoxicidad

1992

glafenina

analgsico

hipersensibilidad,
hepatotoxicidad

1993

ganglisidos

Trat. de neuropatas

sndrome de Guillain-Barr
y otras
polirradiculoneuropatas
agudas

1994

bendazac

Trat. de cataratas

hepatotoxicidad

1997

piritildiona

hipnosedante

hepatotoxicidad

1998

ebrotidina

AntiH2

hepatotoxicidad

2001

cerivastatina

hipocolesterolemiante

rabdomilisis

2002

nimesulida

AINE

hepatotoxicidad

2005

extracto
enlico de t
verde

Suplemento dietario

hepatitis

2005

veraliprida

crisis vasomotoras de
menopausia

Reacciones
extrapiramidales y
psiquitricas

* Ao de retirada en Espaa

Todos los pases y todas las poblaciones deberan participar

activamente en este proceso: las diferencias locales en los efectos de los
medicamentos cuentan no solamente para prevenir efectos adversos o
resolver problemas de calidad en el mbito donde se originan, sino
que pueden aportar mayores conocimientos acerca del frmaco en s,

32

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

por ejemplo en cuanto a diferencias farmacogenticas. Sin embargo,

gran parte de la informacin generada por la vigilancia seguridad de
los medicamentos (y gran parte de las decisiones que ocasiona)
proviene de pases desarrollados, que tienen un importante consumo
de medicamentos y cuentan con sistemas de vigilancia establecidos
desde hace varias dcadas. Comparativamente, los sistemas de
vigilancia en los pases en desarrollo, carecen con excepciones - de
implantacin slida en la estructura de la atencin mdica y en la
formacin de los profesionales, as como en la cultura del uso de los
recursos sanitarios. Los pases de Amrica Latina se incorporaron al
sistema en los aos 1990. En la ltima dcada se ha impulsado
fuertemente la implantacin y el desarrollo de sistemas de notificacin
de farmacovigilancia en pases de bajos ingresos, particularmente en
frica, enfocados en las terapias contra VIH/SIDA, malaria y
tuberculosis2.
A pesar de los avances realizados en Amrica Latina y de las casi dos
dcadas transcurridas tras la creacin de departamentos de
farmacovigilancia en los organismos reguladores de medicamentos,
son necesarios un mayor compromiso y colaboracin por parte de los
profesionales de la salud, la universidad, los organismos reguladores y
de la sociedad en conjunto.
En Amrica Latina las estructuras estatales, la red sanitaria, la
cobertura mdica, la normativa de fabricacin y distribucin de
medicamentos presentan fuertes desigualdades y estn lejos, en mayor
o menor medida, de sus homlogos en los pases desarrollados.
Nuestras poblaciones son ms heterogneas en trminos de acceso a la
salud y a los medicamentos, los recursos financieros para salud y
educacin son generalmente escasos y las crisis econmicas producen
ms daos estructurales que en los pases desarrollados.
No solamente la accesibilidad, sino tambin la calidad de los
medicamentos presentan frecuentemente importantes diferencias, lo
que aumenta la desigualdad tambin en cuanto al riesgo de utilizar
medicamentos ms econmicos pero con mala calidad.
Aunque en los pases no desarrollados las actividades de control de
seguridad y de prevencin son consideradas por muchos como ms o
menos prescindibles y de resultados poco demostrables, la
farmacovigilancia forma parte de temas urgentes en los pases de

33

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

menores ingresos, de la misma manera que lo son el acceso igualitario

al cuidado de la salud y a los tratamientos mdicos, la utilizacin
racional de los recursos sanitarios y el registro informatizado de datos
de salud.
En los pases donde no existe una completa garanta de la calidad y
legitimidad de los medicamentos comercializados en el circuito legal,
parte ms o menos sustancial de los esfuerzos del personal de
farmacovigilancia se dedica a investigar la posibilidad de que la causa
de los efectos indeseados provenga de las caractersticas del producto
farmacutico (y no las del frmaco en s).

I. Importancia de las Reacciones adversas a medicamentos

En estudios realizados en pases desarrollados se ha estimado que
hasta el 16.8% de las hospitalizaciones17 son debidas a reacciones
adversas a medicamentos (RAM). (Tabla 1).Se dispone de pocos datos
de pases con escasos o medianos recursos, pero se puede suponer que
la incidencia es mayor cuanto mayor sea heterogeneidad en la calidad
de los medicamentos y cuanto ms deficiencias presente la atencin
mdica y las condiciones del pas. Registrar y analizar estos datos
permitira conocer qu porcentaje del gasto mdico se utiliza para
tratar las consecuencias de las RAM en los pases en desarrollo.
Un metanlisis18 de 39 estudios prospectivos en hospitales, realizados
durante un periodo de 32 aos, dio como resultado una estimacin de
que unas 106.000 personas habran fallecido en los EE.UU. en el ao
1994 por reacciones adversas a medicamentos, cifra que significa el
4.6% de los 2,286,000 de fallecimientos por todas las causas
registrados ese aos, lo que coloca a las reacciones adversas a
medicamentos como entre la 4 y 6 causa de muerte.
Este estudio estim una mortalidad de 0.32% para todas las RAM
hospitalarias (las que motivaron el ingreso y las que ocurrieron en
pacientes hospitalizados). Otros resultados fueron que las reacciones
adversas graves se presentaban en el 6.7%, porcentaje que aumentaba
al 15.1% si se consideraban todos los grados de severidad.
En este estudio solamente se tuvieron en cuenta reacciones adversas
que ocurran con medicamentos adecuadamente prescriptos y

34

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Tabla 1
Mortalidad en pacientes hospitalizados por reacciones adversas a
medicamentos (RAM)
Autor

Pas

Periodo

Lazarou et al (18)

EE.UU.

1966-1996

Pirmohamed
et al(20)

Reino
Unido

11/2001

Carrasco-Garrido
et al (21)

Espaa

Wu et al (22)

Van der Hooft

et al (24)

Mortalidad
(n)

Mortalidad (%)
0.13%

28

2.3% (*)

2001-2006

19,734

5.64% (**)

Reino
Unido

1999-2008

26,399

4.7% (***)

Holanda

2001

734

6%

04/2002

*Representaun0.15%delamortalidadintrahospitalaria
**Representaun0.1%delamortalidadintrahospitalaria
***Variacinporcentualdelperiodode+10%(de4.3%1999a4.7%2008).
Variacinennmerosabsolutosde+94.6%,yaquelashospitalizacionesporRAMaumentaronun
76.8%(de42,453a75,076)

administrados, excluyendo los errores de administracin, y se

excluyeron tambin las RAM consideradas posibles.
De acuerdo a los resultados de un estudio en dos grandes hospitales del
Reino Unido y el total de ingresos hospitalarios en Inglaterra (unos 3.8
millones), Pirmohamed et al19 estimaron que las reacciones adversas a
medicamentos causaban la muerte de 5,700 pacientes hospitalizados
por RAM cada ao y que, sumando los decesos de pacientes causados
por RAM durante la estancia hospitalaria (pero que no haban sido
ingresados por RAM), esta cifra ascenda a 10,000 pacientes fallecidos.
Diversos estudios sobre ingresos o prolongacin de estancias
hospitalarias causadas por Reacciones Adversas a Medicamentos han
demostrado que la mayora de estos efectos son evitables (entre el 50%

35

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

y el 70%) y que el sufrimiento y el gasto ocasionados podan no haberse

producido eligiendo el frmaco correcto a la dosis correcta, evitando
interacciones, o no utilizando frmacos.
Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) como causa de
hospitalizaciones
De acuerdo a los resultados de 17 estudios que incluyeron 28, 017
pacientes en 17 investigaciones publicadas durante un periodo de 30
aos (1966-1999), el metanlisis de Lazarou18, estim que, en el 4.7%
de pacientes fueron hospitalizados por reacciones adversas a
medicamentos.
Los estudios incluidos presentaban diferentes resultados, desde el 1.0%
hasta el 16.8%. De acuerdo a esos datos, tambin estim que en 1994
fueron hospitalizados 1,547,000 pacientes en los EE.UU. debido a
RAM.
En un metanlisis reciente de 25 estudios que incluyeron 106,586
pacientes19, se estim el porcentaje de hospitalizacin de reacciones
adversas en un 5.3% (2,143 pacientes hospitalizados por reacciones
adversas en diversos estudios con resultados de 0.16% a 15.7%), con
diferencias entre los diferentes grupos de edad.
Estudios recientes realizados en pases europeos estiman que las RAM
causan entre un 0.9%-6.5% del total de hospitalizaciones (Tabla 2). Las
diferencias pueden explicarse por la metodologa utilizada y por la
edad de la poblacin incluida. La identificacin por cdigo de ingreso
(CI) proporciona porcentajes menores que la revisin de casos (RC),
ya que depende de la identificacin de la RAM por el mdico ya que
una muestra que incluya todas las edades produce una incidencia
menor: en los estudios donde se ha investigado la evolucin del
porcentaje de hospitalizaciones por RAM durante varios aos, puede
reflejar un aumento real o bien una mejor identificacin de la reaccin
adversa. Tambin depende de la edad de la poblacin incluida, dado
que las RAM causan mayor nmero de hospitalizaciones en los
pacientes de edad avanzada. La polimedicacin es un factor
independiente de la edad que aumenta la frecuencia de RAM.
Un estudio20 llevado a cabo en dos hospitales de Inglaterra entre
noviembre de 2001 y abril de 2002 estudi las historias clnicas de
18,820 pacientes mayores de 16 aos. Sus resultados sealan que 1225

36

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Tabla 2
Porcentaje de hospitalizaciones causadas por reacciones adversas a
medicamentos (RAM)

Autor

Pas

Periodo

Pirmohamed
et al (20)

Reino
Unido

20012002

Van der Hooft

et al (23)

Holanda

2001

Nmero
total de
pacientes

Mtodo

% de ingresos por
RAM

18,820

RC

6.5%*

668,714

CI

1.83%
(n=12,249)
0.8%< 18 aos
3.2% >80 aos

CarrascoGarrido et al
(21)

Espaa

20012006

350,835

CI

1.69%**
0.81 % (2002)
1.67% (2006)

Van der Hooft

et al (24)

Holanda

Wu et al (22)

Reino
Unido

19992008

59,718,694

Reino
Unido

20082009

6,830,067

Eslovenia

2009

Wu et al (22)

Brvar et al
(25)

2003

2,238

RC

5.1%
(n=115)

CI

0.9%
+ 76.8%

CI

1.1%***
(n=75,076)

520

RC

5.8%
(n=30)

*Solamentemayoresde16aos
**El39.5%enpacientesde5775aosyel35.9%enmayoresde75aos
***El58.7%delascualesenpacientesde65aosomayores

hospitalizaciones (6.5% del total) estuvieron relacionadas con

medicamentos, con la RAM como causa directa de admisin en el 80%
de los casos y como causa contribuyente en el 20% restante. De los
pacientes hospitalizados por reacciones adversas, fallecieron un 2%

37

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

(0.15% de todos los pacientes hospitalizados). La mayora de las

reacciones adversas eran evitables (9% definitivamente evitables y el
63% posiblemente evitables).
Los frmacos ms comnmente causante de reacciones adversas
fueron la aspirina a bajas dosis, diurticos, warfarina, y
antiinflamatorios no esteroideos diferentes a aspirina, siendo la
hemorragia gastrointestinal el efecto adverso ms comn.
En este estudio no se incluyeron los pacientes con sobredosis
deliberada o involuntaria, y los que presentaron agravamiento de los
sntomas debido a falta de cumplimiento de la medicacin.
En el total de hospitalizaciones relacionadas con RAM, los
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los diurticos fueron los
frmacos relacionados ms frecuentemente relacionados con efectos
adversos (29.6 % y 27.3%, respectivamente), mientras que el
anticoagulante oral warfarina estuvo relacionado en el 10.2% de los
efectos adversos.
Este estudio muestra que, entre los pacientes que finalmente
fallecieron, las reacciones adversas ms frecuentes causantes de la
hospitalizacin fueron las gastrointestinales (hemorragia intestinal y
perforacin de lcera duodenal), relacionadas en general por AINEs.
Los AINEs tambin se encontraron relacionados en los casos de
hemorragias intracraneales, mientras que otros frmacos de
prescripcin muy comn, diurticos e inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) estuvieron relacionados en los
casos fatales de insuficiencia renal.
Entre 2001-2006, un estudio21 realizado sobre registros hospitalarios
estim que en Espaa 350,835 ingresos hospitalarios estaban
relacionados con reacciones adversas a medicamentos (excluyendo
sobredosis intencionales, errores de administracin y fallos
teraputicos), lo que representa el 1.69% del total de hospitalizaciones
de ese pas en ese periodo. Esta cifra se considera infraestimada debido
a que se basa en el cdigo de ingreso hospitalario, en otros estudios de
Espaa se ha estimado que un 4.2% de hospitalizaciones estaban
relacionadas con RAM. Ms del 75% del total de hospitalizaciones
debidas a RAM se presentaron en personas mayores de 56 aos,
mientras que un 3.3% del total se presentaron en menores de 16 aos.

38

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Un 5% de los pacientes ingresados por RAM fallecieron (19,734

pacientes).
Los resultados de un anlisis de las hospitalizaciones relacionadas con
RAM en hospitales pblicos de Inglaterra22, realizado sobre datos de
los aos 1999 y 2008 y segn codificacin de ingreso mostraron que
hubo 557,978 hospitalizaciones relacionadas con RAM (0.9% del total
de admisiones hospitalarias).
En este periodo de 10 aos el nmero anual de RAM aument en un
76.8% (de 42,453 a 75,076), y la mortalidad intrahospitalaria por RAM
aument en un 10% (de 4.3% a 4.7%). En 2008, hubo en total 6,
830,067 hospitalizaciones por emergencias, de las que 75,076 (1.1%)
estaban relacionadas con frmacos. Los antineoplsicos e
inmunosupresores fueron el grupo con mayor porcentaje de RAM
(19.2%), seguido por los analgsicos (13.3%) y los cardiovasculares
(12.9%). Los trastornos renales y cardiovasculares aumentaron al
doble, mientras que se observ una disminucin del 6.8% en los
desrdenes mentales atribuidos a frmacos.
Las hospitalizaciones producidas por RAM aumentaron a un ritmo
mayor que el nmero total de hospitalizaciones, aunque esto pueda
deberse a una mejor codificacin del diagnstico. La mortalidad
intrahospitalaria debida a RAM aument en este periodo.
En un estudio que investig mediante el cdigo de ingreso la
incidencia de hospitalizaciones por RAM ocurridas en 2001 en
Holanda23, observ que 12,249 fueron codificadas como relacionadas
por RAM (siempre excluyendo los errores de administracin,
sobredosis intencional y falta de efectividad), lo que representa el
1.83% de todos los ingresos hospitalarios agudos de ese ao. Los
diagnsticos ms frecuentes fueron hemorragias, efectos adversos no
intencionales no especificados, hipoglucemia y fiebre.
Los frmacos ms frecuentemente asociados fueron anticoagulantes,
citostticos e inmunosupresores. El 6% de las hospitalizaciones
codificadas como causadas por RAM tuvieron como desenlace la
muerte del paciente, frente al 5.6% de las hospitalizaciones no
codificadas como relacionadas con RAM. Los pacientes de edad
avanzada y el sexo femenino presentaron mayor porcentaje de
hospitalizaciones relacionadas con RAM. Solamente el 1% (59/6,209)
de las hospitalizaciones codificadas como RAM haban sido notificadas
39

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

al sistema nacional de notificacin espontnea, los ms notificados

fueron diagnsticos de angioedema, anafilaxia y hepatitis. La estancia
hospitalaria promedio de los pacientes hospitalizados por RAM fue
ms prolongada que la de los dems pacientes (12.5 das frente a 9.9
das).
En un estudio realizado en Holanda24, se observ que el 5.1% de las
hospitalizaciones agudas (n=2,238) fueron causadas por reacciones
adversas a medicamentos, y que la prevalencia de las hospitalizaciones
causadas por RAM aumentaba con la edad, llegando al 9,8% en las
personas mayores de 75 aos. Las hemorragias gastrointestinales
debidas a antitrombticos, la bradicardia o hipotensin debidas a
frmacos cardiovasculares y la neutropenia febril por citostticos
fueron las reacciones adversas que con mayor frecuencia causaron
hospitalizaciones. La incidencia de las hospitalizaciones segn el grupo
farmacolgico fue algo mayor para los antitrombticos y los
antibiticos y fue relativamente baja para los frmacos
cardiovasculares. Se observ un 0.31% de mortalidad entre las
hospitalizaciones por RAM. En los pacientes de mayor edad, el 40% de
las RAMs que provocaron hospitalizacin se consideraron prevenibles.
En un estudio que analiz retrospectivamente 520 historias clnicas en
Eslovenia25, se determin una frecuencia de hospitalizaciones debidas
a reacciones adversas a medicamentos del 5.8% del total de los
pacientes (n=520), pero solamente una hospitalizacin haba sido
codificada como RAM al ingreso, lo que daba una frecuencia de 0.2%
(1/520). Los pacientes hospitalizados por RAM eran de mayor edad.
Las hemorragias gastrointestinales debidas a AINEs, AAS y warfarina
fueron las reacciones adversas causantes de hospitalizacin ms
frecuentes, y representaban el 40% de todas las RAM con causalidad
cierta, de acuerdo a la clasificacin de la OMS.
En el anlisis de una muestra de historias clnicas recogidas
prospectivamente entre pacientes ingresados en el Servicio de
Medicina Interna de un hospital universitario de Crdoba, Argentina26,
estimamos que en 252 hospitalizaciones, el 9.92%
estaban
relacionadas con reacciones adversas a medicamentos, probables y
definidas, llegando a 14.68% si se incluan las RAM posibles (por las
caractersticas del sistema sanitario, en muchas de las RAM
consideradas posibles no se pudo disponer de ms datos para redefinir
la causalidad). La edad de los pacientes fue de 77.5 aos (rango 55-93).

40

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Los efectos adversos ms frecuentes fueron hiponatremia, anemia

severa, hipoglucemia y sncope. Las clases farmacolgicas ms
frecuentemente relacionadas con la internacin fueron AINEs,
diurticos, hipoglucemiantes y antiarrtmicos, los efectos de tipo A
fueron en un 95%. Debido al origen de la muestra (clnica mdica) no
se encontraron otros frmacos frecuentemente asociados con
hospitalizaciones por hemorragias en otros estudios, como
anticoagulantes y antiagregantes, que son ingresados en el servicio de
ciruga. Los AINEs se encontraron posiblemente relacionados con
anemias severas que causaron descompensacin de insuficiencia
cardiaca o sndromes isqumicos (en general en asociacin con
taquiarritmias).
Frecuencia de reacciones adversas a medicamentos en pacientes
mayores
La frecuencia de las reacciones adversas a medicamentos aumenta con
la edad. En un estudio realizado en Espaa durante los aos 20012006, ms de las tres cuartas partes de las hospitalizaciones
motivadas por RAM se presentaron en pacientes mayores de 55 aos
(el 35.9% del total de hospitalizaciones causadas por RAM tuvo lugar
en pacientes de 75 aos o ms, y el 39.5% entre pacientes entre 55 y 74
aos21).
Para los pacientes mayores, la probabilidad de ser hospitalizados por
RAM es 4 veces mayor que para los jvenes27.Los ancianos presentan
mayor riesgo de presentar RAM debido principalmente a los cambios
fisiolgicos propios del envejecimiento, polifarmacia y comorbilidad, a
lo que se agrega el entorno social y las alteraciones cognitivas como
causa potencial de errores de medicacin29. Las interacciones, son una
causa frecuente de hospitalizacin en los pacientes de mayor edad28, y
una causa importante de morbilidad y muerte.
En los metanlisis el porcentaje de hospitalizaciones por RAM en
pacientes mayores vara del 3.4% al 16.6%23. En un metanlisis de 25
estudios se estim en 6.3% el porcentaje de hospitalizaciones por RAM
en los pacientes adultos y de 10.7% en los pacientes mayores de 65
aos19. Se ha estimado que hasta el 88% de las hospitalizaciones por
RAM en pacientes mayores son prevenibles, frente a un 24% de las
que ocurren en pacientes jvenes27.

41

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

En un estudio30 que se llev a cabo en Italia entre 1988 y 1997 y en el

que participaron 81 hospitales universitarios, y que incluy 28,411
pacientes de edad promedio 70 aos, el 3.4% (964) de las
hospitalizaciones se consideraron causadas por RAM, de las que se
consideraron severas 187 (0.66% del total y 19.4% de las
hospitalizaciones por RAM). Los trastornos gastrointestinales fueron la
causa ms frecuente (19%), seguidos por los hemorrgicos (9%). Los
frmacos ms frecuentemente relacionados fueron diurticos,
bloqueadores de los canales del calcio, AINEs y digoxina. Los pacientes
hospitalizados por RAM eran en mayor proporcin mujeres, estaban
polimedicados e incluan consumidores de alcohol. Las RAM severas
se presentaron en los pacientes de mayor edad, con enfermedades
concomitantes y tratados con varios frmacos.
Un estudio realizado en Francia en 2002-2003 y que incluy a todos
los pacientes de 65 aos o ms hospitalizados en un hospital
universitario31 estim la incidencia de hospitalizaciones por reacciones
adversas a medicamentos en un 8.37% del total (66/789). Los factores
ms importantes asociados con la hospitalizacin por RAM fueron el
nmero de frmacos que tomaba el paciente, la automedicacin, el uso
de antitrombticos y el uso de antibiticos.
En estudios realizados en Argentina, el porcentaje de reacciones
adversas a medicamentos en pacientes que consultaban en un servicio
de emergencias (edad promedio 42.2 aos) 33, fue del orden de 7.27%
en pacientes mayores de 55 aos. En otro estudio similar realizado en
Corrientes34, el porcentaje de pacientes que consultaban por reacciones
adversas fue de 8.41% en pacientes de 65 aos o ms.
En un estudio realizado en Holanda29 se observ que, en el periodo de
los ltimos 26 aos, el nmero de hospitalizaciones relacionadas con
RAM en mayores de 60 aos aument de 5,291 en 1981 a 12, 836 en
2007, lo que significa un aumento del 143% (+175% para hombres y +
112% para mujeres), con una tasa de incidencia general que fue de 23
por 10.000 personas de esta edad en 1981 y 38.3/10.000 en 2007.
Durante los 26 aos del periodo de observacin, hubo un total
estimado de 361,760 hospitalizaciones relacionadas con RAM, de las
cuales el 68.45% correspondieron a personas de 60 aos o ms, en
tanto que la poblacin de esa edad constitua solamente un 17.6% de la

42

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Tabla 3
Incidencia de hospitalizaciones por reacciones adversas a medicamentos
(RAM) en personas mayores

Autor

Pas

Periodo

% de
hospitalizaciones
causadas por RAM

Col et al (17)

EE.UU.

1990

16.8%

Malhotta et al
(32)

India

2000

6.7 %

Van der Hooft

Holanda

2001

2.81 % (65-79
aos)

et al (23)

3.2% (de 80 aos o

ms)
Onder et al (30)

Italia

1988-1997

3.4 %

Kongkaew et al
(19)

Reino Unido

2008

10.7 %

Van der Hooft

Holanda

2008

9.8%*

Francia

2009

8.37%

et al (24))
Olivier et al (31)

poblacin holandesa entre 1981-2007. En 2007, las personas mayores

de 60 aos recibieron el 44% de las prescripciones de medicamentos.
El estudio tambin mostr una disminucin en el incremento de las
hospitalizaciones debidas a reacciones adversas desde 1997 (de un
incremento anual de 2.56 en el periodo 1981-1996 a un incremento
anual de 0.65 a partir de 1997), probablemente debido a las actividades
de prevencin y al mejor conocimiento del problema, como puede
indicarlo el hecho de que los frmacos relacionados con
hospitalizaciones por RAM en los ltimos aos son diferentes de los
del primer periodo.
Anticoagulantes, antibiticos, digoxina, diurticos, hipoglucemiantes,
agentes antineoplsicos y AINEs se encontraron relacionados con el
43

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

60% de las reacciones adversas que causan hospitalizacin en

pacientes mayores de 60 aos y con el 70% de las que ocurren en
pacientes ya hospitalizados29. Los frmacos cardiovasculares y los
analgsicos tambin son causa frecuente de reacciones adversas. En
general, los frmacos ms frecuentemente relacionados presentan una
ventana teraputica estrecha (rango entre la dosis promedio
teraputica y la dosis promedio txica). Adems las interacciones
farmacolgicas fueron causa frecuente de reacciones adversas.
Un estudio australiano35 estim que la tasa de hospitalizaciones en
pacientes mayores de 60 aos aument de 2.5 por 1,000 personas-ao
en 1981 a 12,9 por 1,000 personas-ao en 2002. El aumento ms
importante ocurri en pacientes de 80 aos de edad o mayores (10
veces para los hombres y de 7 veces para las mujeres). Los frmacos
ms frecuentemente relacionados fueron los cardiovasculares (17.5%),
anticoagulantes (7.5%), citotxicos (7.4%) y antirreumticos,
incluyendo AINEs (6.8%).
En los pases de Latinoamrica el gasto sanitario provocado por la
atencin de las reacciones adversas a medicamentos puede aumentar
de manera importante, ya que el porcentaje de la poblacin mayor de
65 aos est creciendo36 (en Argentina el 11% de sus habitantes tienen
ms de 65 aos- unos 4,4 millones -, en Brasil el 7% -14 millones- , en
Chile el 9%, y en Cuba el 12 %, todos con un crecimiento de + 1% con
respecto al bienio anterior).
Las reacciones adversas a medicamentos en nios
Las reacciones adversas se presentan en nios de manera
proporcionalmente menor que en las personas de mayor edad19,21-23,
pero tambin pueden graves y son causa de hospitalizaciones y
muertes.
La incidencia de RAM en nios hospitalizados se ha estimado en
alrededor de un 10%36,37 (Tabla 4), y se ha calculado en alrededor de
un 2% el porcentaje de hospitalizaciones peditricas causadas por
RAM37, 38 (Tabla 5). Las reacciones severas en nios hospitalizados se
estimaron en un 12.3% del total36. Un 40% de las RAM que fueron
causa de hospitalizacin fueron potencialmente mortales36. La
incidencia de reacciones adversas a medicamentos entre la poblacin
peditrica ambulatoria se ha estimado en alrededor de un 1.5%-1%37,38.
44

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Tabla 4.
Incidencia de hospitalizaciones causadas por reacciones adversas a
medicamentos (RAM) en nios
Autor

Impicciatore et al (37)

Clavenna et al (38)

% de RAM en nios
hospitalizados

% de RAM en nios
(ambulatorios)

9.53%

1.46%

(4.35% a 13.70%)

(0.75% a 2.74%)

10.9%

1%

Un estudio reciente realizado en Nueva Zelanda39 durante 3 meses

estim que se presentaban RAM en el 12.9% de las hospitalizaciones
peditricas, (22.1% por 1000/pacientes da), de las cuales el 56.7%
fueron consideradas prevenibles. Las guardias peditricas tuvieron la
mayor tasa de efectos adversos relacionados con frmacos. El 15% de
las reacciones adversas resultaron en discapacidad permanente o
pusieron en riesgo la vida, el 46% del total fueron graves. Los efectos
adversos posibles (n=77) se presentaron en las unidades de cuidados
intensivos, y el 33% resultaron en discapacidad permanente o pusieron
en riesgo la vida. Un estudio piloto realizado en el Reino Unido estim
en un 4% el porcentaje de hospitalizaciones relacionadas con RAM40.
Un estudio41 de ms de 500,000 notificaciones de eventos adversos
recibidos por FDA desde noviembre de 1997 hasta diciembre de 2000,
identific 5,976 notificaciones de RAM en pacientes menores de 2
aos. Estas notificaciones (ms un poco ms de mil de seguimiento)
representaron el 1.1% de todas las notificaciones en ese periodo,
mientras los nios menores de 2 aos constituan el aproximadamente
el 3% de la poblacin de EE.UU.
Los neonatos son ms vulnerables: en este estudio41 los frmacos
estuvieron asociados con un promedio de 243 muertes notificadas por

45

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Tabla 5.
Incidencia de hospitalizaciones causadas por reacciones adversas a
medicamentos (RAM) en nios
Autor

% de hospitalizaciones causadas por RAM

Impicciatore et al (37)

2.09%
(0.59% a 4.10%)

Clavenna et al (38)

1.8%

Van der Hooft et al (23)

0.8%
(todas las hospitalizaciones)

(menores de 18 aos)

1.12%
(especialidades clnicas)

4.1%

Kongkaew et al (19)

(0.16% a 5.3%)

ao, en los 38 meses del periodo, de las que un 41% tenan lugar
durante el primer mes de vida y el 84% dentro del primer ao. El
nmero de muertes relacionadas con medicamentos aument de 184
en 1998 a 326 en el ao 2000, siendo de 769 el total de muertes
notificadas. En 24% de los casos se notificaba un evento adverso
relacionado con una exposicin materna, durante el embarazo, parto o
lactancia.
Muchos medicamentos no han sido aprobados para su uso en nios, y
por lo tanto su uso en pediatra es fuera de indicacin, lo que plantea
dudas acerca de su seguridad42.
Sin embargo, medicamentos aprobados y con formulacin peditrica
presentan riesgos importantes en nios pequeos. Los medicamentos
para la tos y el resfro que contienen descongestivos nasales,
antihistamnicos, antitusgenos y expectorantes son comnmente
utilizados solos o en asociacin para el alivio sintomtico de
infecciones respiratorias en nios, aunque las conclusiones de

46

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

sucesivas revisiones sistemticas no indican que tengan eficacia

demostrable43, 44.
Durante 2004-2005, aproximadamente 1519 nios menores de 2 aos
fueron tratados en salas de urgencia de EE.UU. por eventos adversos
asociados con medicamentos para la tos y el resfro, incluyendo casos
de sobredosis, y 3 nios fallecieron en 2005 por esa causa, constatada
por autopsia44. En enero de 2007 el organismo regulador de EE.UU., la
FDA, emiti una alerta sobre el uso de estos medicamentos46, en
diciembre de 2008 el organismo regulador de medicamentos de
Canad exigi a los fabricantes indicar en el prospecto que no deben
ser utilizados en los nios menores de 6 aos47. La medida tambin fue
aplicada en Francia en 2009.
En un estudio de dos aos de duracin48, (2004-2005) se estim que
anualmente 7,091 pacientes menores de 12 aos consultaban los
servicios de emergencias en los EE.UU. por efectos adversos de
medicamentos para la tos y el resfro, lo que representaba el 5.7% de
todas las consultas en este grupo de edad. Luego de la alerta46 emitida
por FDA en enero de 2007, el laboratorio retir de forma voluntaria
estas formulaciones orales de venta libre en el mes de octubre de ese
ao. Un nuevo estudio49 se realiz antes y despus de la retirada del
producto en los servicios de emergencias para evaluar las
consecuencias de esta accin. Tras la retirada de la formulacin,
disminuyeron a menos de la mitad las consultas a los servicios de
emergencia de los nios menores de 2 aos por efectos adversos de
estos medicamentos (28.7% a 13.3%), mientras que para el grupo de
edad restante no hubo variaciones.
Debido al aumento de casos registrados de sntomas extrapiramidales
en nios que reciben metoclopramida, el Medicines Evaluation Board
restringi en 2007 el uso de metoclopramida en nios al tratamiento
de las nuseas y vmitos severos de origen conocido50. Los lactantes
alimentados con leche materna tambin pueden sufrir los efectos
adversos de medicamentos administrados a la madre, por ejemplo la
codena, que se biotransforma en morfina y se excreta por la leche51.
Los nios constituyen un grupo vulnerable con respecto a la
prescripcin, ya que por lo general los frmacos no se estudian en la
poblacin peditrica antes de su autorizacin37. El uso de
medicamentos fuera de indicacin (no aprobados para pediatra) se ha

47

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

asociado con mayor incidencia de RAM37,

probabilidad de RAM52.

42,

o bien con mayor

Se ha estimado que el 0.2% de la poblacin menor de18 aos ha

realizado consultas a los servicios de emergencia de EE.UU., y que casi
la mitad de los pacientes tienen entre 1 y 4 aos de edad53. Las causas
ms frecuentes son sobredosis accidentales de medicamentos (45%) y
reacciones alrgicas (35%). Los frmacos generalmente relacionados
con estas consultas son antibiticos (25.2%), analgsicos y
medicamentos respiratorios. El 9.5% de estos pacientes necesit
hospitalizacin o control posterior.
Los antibiticos se encuentran entre los frmacos que causan ms
hospitalizaciones en nios19, 37,54. En los nios menores de 1 ao las
vacunas contra infecciones bacterianas son causa importante de
hospitalizacin por RAM22. Los antibiticos se han encontrado entre
los frmacos ms relacionados con reacciones adversas a
medicamentos en nios38.
Las RAM de frmacos que actan sobre el sistema nervioso central son
graves en una alta proporcin54. El uso de antidepresivos en nios ha
sido relacionado con un aumento de casos de suicidio55,56, los
principales organismos reguladores emitieron alertas al respecto55. Con
respecto a pemolina, medicamento con indicacin para el dficit de
atencin e hiperactividad,
es interesante destacar que fue la
publicacin de un nuevo caso de hepatotoxicidad lo que promovi una
mayor notificacin de este efecto de baja frecuencia de presentacin57
y que debido a esta mayor notificacin fue retirado del mercado
canadiense a finales de 1999 (el fabricante lo retir en 2005).
Reacciones adversas en pacientes hospitalizados
El metanlisis de Lazarou18 estim en un 10.9% la incidencia de
reacciones adversas en pacientes hospitalizados y en un 2.1 % la
incidencia de efectos adversos graves, con una mortalidad debida a
reacciones adversas intrahospitalarias del 0.19% de todas las
hospitalizaciones. Estos porcentajes producen estimaciones para el ao
1994 de un nmero de 3,607,000 RAM intrahospitalarias, 702.000
RAM
intrahospitalarias graves y 63,000 muertes por RAM
intrahospitalarias. Diversos estudios han estimado una alta frecuencia
de reacciones adversas en pacientes hospitalizados.
48

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Un estudio piloto reciente58 realizado sobre una muestra de 125

pacientes en el Reino Unido ha estimado que el 19.2% de pacientes
hospitalizados presentan una o ms RAM, lo que prolonga la estancia
en el hospital. Un 37% de las RAM se consideraron probables o
definidas, aproximadamente un 66% fueron consideradas evitables.
El estudio de la tendencia en las rehospitalizaciones debidas a RAM59
entre personas mayores de 60, durante un lapso de 23 aos en
Australia, mostr que entre unas 37,300 personas, el 18.4%
presentaron repetidas RAM, las que tuvieron una tendencia creciente y
llegaron al 30.3% de todas las RAM en 2003. El intervalo entre las
sucesivas rehospitalizaciones por RAM era cada vez menor. Los efectos
adversos ms frecuentes fueron nauseas y vmitos, hemorragias por
anticoagulantes, osteoporosis y efectos txicos de frmacos
cardiovasculares. Los frmacos ms frecuentemente relacionados con
las hospitalizaciones repetidas fueron los cardiovasculares (15.6%),
antineoplsicos (11%), corticoides (10.1%), anticoagulantes (8.6%),
AINEs (5.1%) y opioides (4.9%). Los anticoagulantes y antineoplsicos
seguan aumentando su porcentaje al final del estudio (2002).
Consultas relacionadas con reacciones adversas a medicamentos
en Servicios de Emergencia
En un estudio de dos aos de duracin60 (enero 2004 a diciembre
2005) sobre las consultas a servicios de emergencia en los EE.UU., se
estim que el 2.5% de las consultas por lesiones no intencionales
correspondan a reacciones adversas a medicamentos, y que las RAM
constituan el 0.6% de todas las consultas al servicio de emergencia y
que ocasionaban el 6.7% de los ingresos hospitalarios generados en el
servicio. Como en otros estudios, las RAM eran ms frecuentes en las
personas de mayor edad, y tambin causaban mayor nmero de
hospitalizaciones. Los frmacos que requieren monitorizacin para
prevenir efectos txicos estaban relacionados con el 54.4% de las
hospitalizaciones estimadas en personas mayores de 65 aos.
En un estudio realizado en el ao 2000 en los servicios de emergencia
de Italia61, se estim que el 3.3% del total de 18,854 pacientes
consultaba por RAM. Los antibiticos (12.9%) y los AINEs (16.5%)
eran los medicamentos relacionados con ms frecuencia en las
consultas por RAM. Los antibiticos sistmicos se encontraron
relacionados con el 19.3% de las visitas por reacciones adversas a

49

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

medicamentos realizadas a los departamentos de emergencia de los

EE.UU62.
En un estudio realizado en Espaa sobre una muestra de pacientes que
consultaron al Servicio de Emergencias hospitalario63, se observ que
el 19.4% de estos pacientes consultaban por problemas relacionados
con medicamentos.
Un estudio realizado en EE.UU. entre pacientes mayores64, estim que
anualmente se producan unas 177,500 consultas a los servicios de
emergencia por RAM. Un tercio de las consultas por RAM estaba
relacionada con 3 frmacos: warfarina (17.3%), insulina (13.0%) y
digoxina (3.2%)
En Argentina, dos encuestas realizadas entre pacientes que
consultaban a servicios de emergencia, observaron una frecuencia de
en los servicios de emergencia result de 3.36% entre los pacientes de
40-64 aos34 y del 4.13% en pacientes de 35-54 aos (frecuencia
estimada total de RAM del 4.13%) 33.
Reacciones adversas a medicamentos prevenibles y frmacos ms
frecuentemente asociados
Las reacciones adversas tipo A (una acentuacin de los efectos
farmacolgicos conocidos y directamente relacionadas con la dosis, es
decir predecibles y potencialmente evitables) constituyen alrededor de
un 80% de las reacciones adversas en los pacientes hospitalizados y/o
admitidos por reacciones adversas18, 20, 27,65. Los medicamentos
causantes de reacciones adversas prevenibles son en general los ms
utilizados, y las reacciones son en general de tipo A, efectos
farmacolgicos aumentados o txicos. Una revisin66 estim que el
4.3% de las hospitalizaciones se deben a reacciones adversas
prevenibles.
En un estudio realizado en Reino Unido, se estim que el 95% de las
RAM causantes de hospitalizacin eran de tipo A20. El 72% de las
reacciones adversas causantes de hospitalizacin fueron consideradas
evitables, siendo un 9% definitivamente evitables y un 63%
posiblemente evitables, lo que represent 885 hospitalizaciones
evitables en 6 meses. Los AINEs y los diurticos fueron los frmacos
ms frecuentemente relacionados con RAM causantes de
50

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

hospitalizacin (Tabla 6). El cido acetil-saliclico (AAS) fue el

frmaco ms relacionado, an a dosis de 75 mg. da. El sangrado
gastrointestinal fue el efecto adverso ms frecuente, y tuvo lugar en el
72% de todas las hospitalizaciones relacionadas con AAS.
En una revisin de 17 estudios67 realizados en diferentes pases
europeos, Australia, Canad y EE.UU., se pudo establecer que los
antiagregantes, diurticos, AINEs y anticoagulantes constituyen ms
de la mitad de los grupos farmacolgicos asociados con
hospitalizaciones prevenibles relacionadas con RAM (Tabla 6). Se
estim en 3.73% las hospitalizaciones relacionadas con RAM
prevenibles.
En un estudio realizado en 1999-2000 en EE.UU. entre 30,400
pacientes ambulatorios68, se estim que el 27.6% de las RAM eran
prevenibles. Los frmacos cardiovasculares (24.5%), los diurticos
(22.1%), los analgsicos no opioides (15.4%), los hipoglucemiantes
(10.9%) y los anticoagulantes (10.2%) fueron los medicamentos
asociados a las RAM prevenibles.
Se ha estimado que la preventabilidad de las hospitalizaciones por
RAM es 7 veces mayor27 para las personas de edad que para los ms
jvenes.
Las hemorragias debidas a terapias anticoagulantes, antiagregantes y
AINEs se mencionan en todos los estudios como RAM prevenibles. La
importancia de los efectos adversos de las terapias antiagregantes se
estudiaron a partir de una muestra de 384 casos en registros
electrnicos de EE.UU. Se estim que existen unas 7,600 consultas por
hemorragia relacionada con terapia antitrombtica dual y unas 60,500
por hemorragia relacionada con warfarina69. El riesgo de consultas por
RAM relacionados por terapia antiagregante dual se estim en 1.2 por
1000 prescripciones ambulatorias, y el de warfarina en 2.5 por 1000
prescripciones ambulatorias. En el ao 2010, el 6% de las
notificaciones voluntarias de RAM mortales en el reino Unido estaban
relacionadas con warfarina70.
El costo de las reacciones adversas a medicamentos
En Argentina un estudio que analiz prescripciones ambulatorias en
recogidas por medios electrnicos en farmacias de Buenos Aires71,
51

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

estim que los eventos adversos moderados o severos notificados

(6.74% del total de las prescripciones procesadas) generaban un costo
adicional equivalente al 4.58% del total del gasto en medicamentos
prescriptos en el estudio. No se consideraron los costos indirectos ni
otros costos directos, como hospitalizaciones, pruebas diagnsticas y
pagos al personal sanitario.
Un estudio de 5 meses de duracin realizado en Servicio de Medicina
interna (42 camas) de un hospital de Colombia72 (217 camas) estim
entre 96,000 y 126,000 dlares estadounidenses el costo anual de las
RAM en ese estudio (25.1% de incidencia de RAM entre 836
pacientes); la estimacin de ahorro se situ entre 44,000 y 88,000
dlares, considerando un estimado de 35% y de 70% respectivamente,
de RAM prevenibles.
En la dcada de 1990, un estudio realizado durante 6 meses en dos
hospitales universitarios de EE.UU73, estim que el aumento de los
costos directos asociados a cada hospitalizacin por efectos adversos de
medicamentos ascenda a US$ 3,244; para las hospitalizaciones
causadas por RAM prevenibles, el aumento de los costos era an
mayor, de US$ 4,685. Basndose en estos costos, y en los datos
recogidos durante el estudio, estimaron que, para un hospital
universitario de 700 camas, los costos anuales atribuibles a las
hospitalizaciones por RAM eran de US$ 5,6 millones (de los cuales 2.8
millones, es decir la mitad, correspondan a los gastos de RAM
prevenibles).
Un estudio74 estim que en Alemania y en 2007, 2 millones de
personas adultas de tratadas con medicamentos presentaran
reacciones adversas. Los costos para el sistema de salud alcanzaran los
816 millones de euros, con un costo promedio de 381 euros por RAM.
Un 58% de estos costos provendran de las hospitalizaciones, un 11%
de las consultas a servicios de emergencia y un 21% de cuidados a largo
plazo.
Se ha estimado que las 80,000 hospitalizaciones anuales relacionadas
con RAM en Australia tienen un costo anual de 350 millones de
dlares, y que entre el 32% y el 69% son prevenibles65.
El estudio realizado en el Reino Unido en 2001-200220 estim que los
costos de las hospitalizaciones causadas por RAM para el Sistema

52

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Tabla 6.
Principales frmacos y grupos farmacolgicos relacionados con reacciones
adversas causantes de hospitalizaciones
Autor

Frmaco o grupo

% de
RAM

Van der Hooft et al

(23)

Anticoagulantes

17.8

Citostticos e inmunosup.

14.8

Diurticos

Hipoglucemiantes e insulina

4.4

AAS

4.2

Antirreumticos

4.1

Pirmohamed et al

AINEs

29.6

(20)

diurticos

27.3

(pacientes de 16
aos o ms)

warfarina

10.5

Inhibidores de ECA y ARA

7.7

antidepresivos

7.1

Howard et al (67)
(pacientes de 16
aos o ms)

Antiagregantes (incl. AAS)

15.9

AINEs

11.0

Anticoagulantes

8.3

Burgess et al

Cardiovasculares

17.5

(35)

Analgsicos y AINEs

16.5

(pacientes de 60
aos o ms)

Antibiticos

9.0

Frmacos que afectan constituyentes de

sangre, incl. anticoagulantes

9.0

Zhang et al (59)

Cardiovasculares

15.6

(pacientes de 60
aos o ms)

Antineoplsicos

11.0

Corticoides

10.1

(slo
hospitalizaciones
repetidas)

anticoagulantes

8.6

AINEs

5.1

53

53.3%

82.2%

16

Diurticos

(RAM prevenibles)

Suma
(%)

50.9%

52.0%

50.4%

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Nacional de Salud llegaran a 847 millones de dlares (706 millones de

euros).
En Espaa21 el costo total de las hospitalizaciones causadas por RAM
en el periodo 2001-2006 fue estimado en alrededor de 1,533 millones
de euros, los costos aumentaron de 226 millones en el 2001 a 272
millones en el 2006: eliminando el efecto del aumento de los precios,
los costos de las hospitalizaciones por RAM aumentaron en forma neta
en un 19.05% entre 2001 y 2006, con un costo por paciente y ao de
3,857 en 2001 y de 4,382 en 2006.
Un estudio realizado en Francia75 calcul entre el 5% y el 9% los costos
hospitalarios relacionados con RAM, con una estimacin de que el 3%
de las hospitalizaciones estaban relacionadas con reacciones adversas a
medicamentos y de que adems un 6.6% de pacientes hospitalizados
presentaba RAM clnicamente importantes. Un 77% de las RAM se
consideraron prevenibles.
La evaluacin econmica en un hospital peditrico de Nueva Zelanda39
estim que de las 67 reacciones adversas observadas en 476 pacientes,
15 (22.4%) fueron causa de hospitalizacin o de prolongacin de
internacin, y que en total ocasionaron 58 das de internacin que se
consideraron prevenibles y 34 das no prevenibles. Extrapolando estos
resultados, estimaron un costo anual de ms de 235,000 dlares NZ a
valores de 2002, de los cuales el 63% correspondan a costos
prevenibles.
En un estudio76 que analiz retrospectivamente los registros de unas
57.000 hospitalizaciones entre 2006 y 2007 con el objetivo de evaluar
la incidencia de hospitalizaciones debidas a RAM, su severidad,
causalidad y en qu medida eran prevenibles se observ que la
hospitalizacin debida a RAMs graves de causalidad calificada al
menos como posible fue de aproximadamente 3.25%. Las reacciones
adversas ms frecuentes fueron la hemorragia gastrointestinal y la
hipoglucemia inducida por frmacos. En este estudio el promedio de
das de hospitalizacin debido a ingresos por RAMs fue de 9.3 das. El
costo promedio del tratamiento de una sola RAM fue calculado en unos
2.250 euros y el costo total anual de las RAMs causantes de
hospitalizacin en 434 millones de euros. Considerando que el 20.1%
de estas reacciones adversas son prevenibles, evitarlas equivaldra a un
ahorro potencial de 87 millones de euros anuales.

54

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Mejorar la comunicacin, aumentar la colaboracin

La informacin sobre la seguridad de medicamentos se genera en
diferentes sectores: investigacin clnica, prescriptores en la prctica
clnica, estudios epidemiolgicos. Los sistemas de notificacin
voluntaria son esenciales para la deteccin de seales en la fase de
post-comercializacin77.
La eficiencia de la Farmacovigilancia reside en la interaccin de los
sistemas u organismos reguladores, que son los que evalan la relacin
beneficio/riesgo y toman las decisiones, con los profesionales de la
salud, que son los que observan las reacciones adversas, generan parte
de esta informacin y transmiten sus observaciones al sistema, y luego
modifican su prctica de acuerdo al nuevo conocimiento o normativas
que difunden los organismos reguladores y los centros de
farmacovigilancia.
Diversas experiencias han demostrado que es posible aumentar la
eficiencia de los sistemas de notificacin voluntaria a partir de una
intercomunicacin permanente con los prescriptores y mediante una
formacin continuada de los profesionales de la salud.
Las actividades de farmacovigilancia que estn basadas en una
estrecha relacin con los prescriptores, y que incluyen consensos de
tratamiento clnico y actividades educativas han demostrado mejorar
la calidad y la cantidad de las notificaciones de casos remitidos al
sistema de notificacin espontnea78, 79.
Esta estrategia ha permitido conocer reacciones adversas graves
relacionadas con nuevos frmacos y detectar nuevas seales. La
permanencia de estas intervenciones en el tiempo es tambin un factor
clave para el logro de resultados. Los incentivos econmicos a los
notificadores tambin contribuyen a una mayor notificacin.
Otras estrategias incluyen la notificacin por parte de pacientes77, 80. En
el Reino Unido, la experiencia reciente (2009-2010) seala que la
notificacin de los pacientes ha resultado til para la deteccin de
seales, las que condujeron realizar actualizaciones en los prospectos.

55

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Conclusiones
Los medicamentos son intervenciones destinadas a restablecer o a
mantener la salud y el objetivo principal de la medicina y de la
farmacoteraputica es la seguridad del paciente.
La teraputica farmacolgica es cada vez ms compleja debido a los
nuevos conocimientos sobre la patofisiologa de los trastornos de
salud y al creciente nmero de nuevos grupos farmacolgicos de
diferentes mecanismos de accin y de nuevos frmacos dentro de cada
grupo.
El uso de frmacos para el tratamiento y prevencin de enfermedades
presenta riesgos de importancia para la salud, los que deben
considerarse a nivel individual y colectivo:

Producen enfermedades agudas y crnicas que son causa de

muertes de pacientes.

Existe una elevada incidencia de RAM graves, considerando en

conjunto la incidencia de hospitalizaciones por reacciones adversas
a medicamentos y las RAM en pacientes hospitalizados. Muchas de
estas estimaciones pueden estar infraestimadas debido a la falta de
notificacin y/o falta de codificacin: en el estudio realizado en
Holanda en 200123, se constat que solamente el 1% de las
reacciones
adversas
a
medicamentos
que
produjeron
hospitalizacin haban sido notificadas al sistema.

Las reacciones adversas a medicamentos afectan a todos los grupos

de edad, con mayor incidencia en los ms vulnerables (recin
nacidos y personas mayores, pacientes con varios procesos
patolgicos).

Son un importante problema de salud pblica.

Generan gastos considerables a los sistemas de salud, gran parte de

los cuales son evitables.

Las reacciones adversas son prevenibles en una proporcin

importante, lo que indica que el uso de los medicamentos debe
mejorarse, especialmente en los pacientes mayores.

56

La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

Muchas de las RAM prevenibles estn en gran parte relacionadas

con medicamentos conocidos y de mayor uso, y causan la mayor
proporcin de reacciones adversas graves.

El uso de medicamentos de prescripcin como terapias de

prevencin secundaria establecidas en guas y protocolos de
tratamiento, conlleva riesgos, especialmente en las personas
mayores, y es causa de consultas a servicios de emergencias,
hospitalizaciones y muertes.

Adems, el acceso a los medicamentos sin prescripcin aumenta su

uso sin adecuado control y consejo profesional

En Amrica Latina son necesarios ms estudios para conocer la

magnitud y caractersticas que tiene el problema de las reacciones
adversas de medicamentos en cada pas, mediante investigaciones
especficas y adecuados registros de historias clnicas, en lo posible
informatizados.
La Universidad tiene un papel central en la formacin continuada de
los profesionales de la salud, tanto desde los contenidos de la
educacin como en la promocin de una actitud activa para la
deteccin y prevencin de los efectos adversos de los medicamentos.
Diversas experiencias han demostrado cmo se han modificado las
caractersticas de la prescripcin y cmo se ha logrado modificar la
incidencia de las reacciones adversas conocidas de ciertos frmacos:

Uso racional (crtico, basado en una rigurosa evaluacin de la

necesidad y del balance riesgo/beneficio en el paciente) de los
medicamentos, especialmente los de ms fcil acceso (como los de
venta libre, especialmente AINEs), antibiticos y medicamentos en
los cuales su necesidad no est totalmente justificada o sus
beneficios no estn claramente demostrados.

Consideracin cuidadosa de la aplicabilidad de las guas de

prevencin primaria y secundaria a cada paciente en particular, en
especial a los pacientes ancianos.

Evitar la farmacoterapia como recurso exclusivo.

Evitar la prescripcin como manera de establecer una relacin
emptica con paciente con problemas sociales y econmicos.

57

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Finalmente, es necesario promover desde diferentes niveles y mediante

una accin educativa continuada, un cambio en la percepcin cultural
de los medicamentos, especialmente desde las universidades y
hospitales, lo que implica reconsiderar la funcin del objeto (el
producto) y del sujeto (el profesional de la salud, el paciente) en la
atencin de la enfermedad y en el cuidado de la salud. La
Farmacovigilancia requiere la colaboracin de todos quienes participan
en el uso de los medicamentos.

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La Farmacovigilancia en el proceso de seguridad de utilizacin de medicamentos

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62

Captulo II
Monitorizacin espontnea:
pasado y futuro
Ronald Meyboom
En sus primeras dcadas, la monitorizacin espontnea (o
notificacin espontnea) fue considerada como una fuente de
informacin rpida, efectiva y econmica. Brinda una amplia
informacin, que abarca desde defectos farmacuticos hasta
patologas importantes, desde los frmacos ms nuevos a los ms
antiguos, e informa de problemas de diferente gravedad. Esta
informacin es de inters para prescriptores, reguladores y
laboratorios, aunque la percepcin de lo que es importante y
prioritario pueda diferir. A lo largo de muchos aos ha sido la
piedra angular de la farmacovigilancia.
Posteriormente se advirti que la informacin producida
habitualmente por el sistema de notificacin a menudo no es
suficiente - o no es totalmente suficiente - para la toma de decisiones
reguladoras y para el procedimiento legal que la sustenta. Se
adoptaron muchas medidas para aumentar la tasa de notificacin,
pero no tuvieron el efecto de hacer el sistema ni ms efectivo ni ms
apropiado para la regulacin de los frmacos: la heterogeneidad de
los datos suministrados por el sistema atenta contra la calidad
cientfica y la credibilidad de la informacin, y el sistema se volvi
costoso y pesado debido a la necesidad de procesar una cantidad
cada vez mayor de notificaciones.
La monitorizacin espontnea no es ni el paradigma de la
farmacovigilancia ni pretende reemplazar la ciencia, es una
estrategia pragmtica para problemas difciles de manejar.
Las ltimas dcadas han cambiado complemente el panorama de la
ciencia mdica, la regulacin de frmacos y la farmacovigilancia.
Nuevas teraputicas, como los frmacos biolgicos, estn
revolucionando la medicina; la legislacin y procedimientos
reguladores estn en continua adaptacin y cambio. Los progresos
en farmacoepidemiologa y las nuevas tecnologas informticas
utilizadas en el procesamiento de los datos de salud han abierto

63

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

posibilidades sin precedentes en la evaluacin de frmacos. Por esto

hace falta una reconsideracin de los futuros roles y direccin de la
farmacovigilancia.
En un mundo lleno de cambios e incertidumbres, la monitorizacin
espontnea, con todas sus imperfecciones, seguir siendo til como
sistema temprano de alerta para la deteccin de reacciones
adversas inesperadas y otros problemas, como primera lnea de
proteccin para los pacientes y cumpliendo una funcin
complementaria o alternativa a otros mtodos y sistemas. Una red
de centros regionales de Farmacovigilancia, que trabaje en estrecha
relacin con hospitales-escuela, es probablemente la manera ms
efectiva de mantener una monitorizacin espontnea eficiente y
confiable.

Introduccin
Durante la notable revolucin farmacoteraputica de mediados del
siglo pasado, una serie de reacciones adversas a medicamentos,
inesperadas y graves - algunas de las cuales alcanzaron proporciones
histricas - llevaron a comprender la necesidad de una
monitorizacin continua de la seguridad de los medicamentos. Los
ejemplos se mencionan en el Cuadro 1. Tanto autoridades como
mdicos se sintieron profundamente desconcertados por la falta de
informacin sobre temas de tan urgente importancia: Si hubiramos
sabido, se hubieran tomado las medidas efectivas y oportunas. Por lo
tanto, se puso nfasis en el establecimiento de un sistema de alertas
tempranas, con el objetivo identificar de manera rpida signos de
posibles problemas. La farmacovigilancia, o la monitorizacin de
medicamentos como fue denominada, fue primariamente un asunto
cualitativo.
En los aos 1960 y 1970 se les pidi a los mdicos de los pases de
todo el mundo que informaran de manera rpida y confidencial
cualquier experiencia referente a pacientes que hayan presentado
posibles reacciones adversas u otros problemas relacionados con los
medicamentos. Se le pidi a toda la comunidad mdica que
participara en este sistema de monitorizacin espontnea.
Aunque comnmente designada como notificacin espontnea la
notificacin, en s, no es espontnea ni no solicitada, ni carece de
sesgos; por el contrario, es solicitada, requerida, o incluso exigida, y

64

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

con nfasis explcito para los

nuevos
frmacos
(con
tringulo negro) y para
problemas
graves
e
inesperados*.1

Cuadro 1
Reacciones adversas identificadas en
los primeros aos de la
farmacovigilancia (antes de 1970)

Frmaco
Isoniacida

Hepatitis

Cloramfenicol

Anemia
aplstica

Fenacetina

Nefropata

Talidomida

Focomelia

Procainamida

Lupus
sistmico

Cloroquina

Retinopata

Metamizol

Agranulocitosis

Clioquinol

Neuropata
mieloptica

Metildopa

Anemia
hemoltica

Aminorex

Hipertensin
pulmonar

Dietilestilbestrol

En este contexto la notificacin

de un caso (case report) fue
pensada como una notificacin
confidencial de un mdico
acerca de un paciente que
presenta un trastorno que se
sospecha
(directa
o
indirectamente)
relacionado
con frmacos. La situacin que
se tena en mente era la de una
intervencin teraputica nica
asociada con un acontecimiento
relacionado de manera poco
probable con la enfermedad
actual, en un paciente por lo
dems estable, y que la
notificacin inclua informacin
de antes, durante y despus de
este acontecimiento (ABA
observation). El principio
esencial de la deteccin de la
seal era simplemente que
cuando diferentes
mdicos
notificaban la misma reaccin
adversa inesperada tena que
ser una seal valiosa. En esa
poca
la
monitorizacin
espontnea
era
la
nica

RAM

Carcinoma
vaginal

* La palabra espontnea (en su sentido de originalidad o intuicin) se refiere aqu

a la manera en que surge, en los mdicos clnicos, la sospecha de que el frmaco est
posiblemente involucrado, y no al acto de notificar al centro de farmacovigilancia
(algo que a todos los mdicos se les solicita o se les requiere). Visto de manera
retrospectiva, monitorizacin colectiva podra haber sido una denominacin ms
adecuada para el sistema de notificacin.
65

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 2
Citas relativas a la monitorizacin espontnea en los aos 1970

En 1971, el AMA Council on Drugs anunci el cese de su Registro de

Reacciones Adversas1. Aunque como estrategia de recogida y evaluacin de
datos clnicos estaba bien diseada, el Registro no haba podido cumplir los
objetivos de ser un sistema de alerta temprana para la deteccin de
reacciones adversas a medicamentos previamente no conocidas, y, con
algunas excepciones, no haba aportado nueva informacin til sobre las
reacciones adversas conocidas. Un esfuerzo paralelo de la FDA haba
resultado igualmente improductivo.
El fracaso del Registro se atribuye a numerosos factores. Sin duda, la
infranotificacin fue uno de los ms importantes. Como se recibieron
relativamente pocas notificaciones, se dispuso solamente de una pequea
fraccin del total de reacciones significativas para su estudio. Un segundo
factor en importancia fue la incapacidad de determinar el nmero de
pacientes que haba recibido el frmaco, una deficiencia que impeda
formular cualquier estimacin razonable de incidencia.
Russel R. Miller, Samuel Shapiro, 1972 (1)
Las notificaciones espontneas (...) tienen poca utilidad en relacin con
su objetivo principal: la deteccin de efectos adversos previamente no
conocidos. Adems, no brindan ninguna informacin acerca de la incidencia
de las reacciones adversas a medicamentos. Quienes utilizan las fichas
amarillas notifican sobre todo efectos txicos que ya se conocen.
Dollery CT, Rawlins MD, 1977 (2)

va posible de obtener informacin de manera prctica. El nivel de

desarrollo de la ciencia, el tradicional secreto de la medicina, la falta
de historias clnicas automatizadas y la forma de financiacin de la
atencin mdica hacan que se careciera de otras alternativas.
Desde el comienzo se tuvo conciencia de que sera una estrategia
imperfecta y con muchos elementos en bruto, con inherentes
limitaciones y falencias; las expectativas de los cientficos eran
modestas y las crticas, sustanciales1, 2 (Cuadro 2). Las tensiones y
malentendidos entre la vigilancia y la ciencia formal (por ej.
investigacin clnica farmacolgica y epidemiologa) han continuado

66

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

Cuadro 3
Diferencias entre estudios clnicos y farmacovigilancia
Ensayos clnicos

Farmacovigilancia

Objetivo definido (problema

identificado)

Pregunta abierta: en busca de lo

desconocido

Comprueba una hiptesis (resuelve un

problema)

Genera una hiptesis (plantea un

nuevo problema)

Mtodos establecidos (ensayos

clnicos, estudios de casos y controles,
estudios de cohortes)

Exploratorios, controvertidos
(notificacin espontnea, Prescription
Event Monitoring, minera de datos)

Comparativos

A menudo no comparativos

Limitados en duracin, frmacos,

caractersticas de la poblacin,
parmetros de estudio, lugar.

Continuados en el tiempo, abarcan la

poblacin en general, todos los
frmacos
Uso en situaciones reales (nios,
embarazadas, ancianos, comorbilidad,
comedicacin)

desde entonces, y conviene tener en claro sus semejanzas y

diferencias (Cuadro 3).
Bsicamente, la ciencia plantea una pregunta o formula una hiptesis
que trata de probar. En un estudio clnico existe habitualmente una
pregunta teraputica definida o una hiptesis para las cuales se ha
diseado una prueba que se espera proporcione una respuesta,
mediante algn mtodo de estudio establecido, a menudo un ensayo
clnico o un estudio de casos y controles. En general, los estudios
cientficos tienen como objetivo resolver problemas (conocidos).
La farmacovigilancia, por otro lado, est dirigida fundamentalmente a
buscar lo inesperado. Su punto de partida es una pregunta abierta y el
objetivo est puesto en la generacin de la hiptesis. Como el nfasis
est puesto en los efectos adversos, a menudo todos pueden ser vistos
67

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

como un problema emergente. Mientras el ensayo clnico

controlado doble ciego se ha convertido en el paradigma para la
generacin de evidencia, los mtodos utilizados en vigilancia como
la monitorizacin espontnea, vigilancia caso control, prescription
event monitoring y la ms recientemente creada minera de datos
(database mining)- estn comparativamente en una fase temprana de
desarrollo y sus resultados son a menudo algo especulativos o poco
concluyentes, lo que no solamente aumenta la posibilidad de
controversias sino que tambin es una causa frecuente de indecisin e
incertidumbre para los reguladores.
El concepto bsico de un estudio clnico es comparar una poblacin
expuesta a un agente con otra poblacin similar pero no expuesta; por
fundadas razones, el estudio tiene un alcance restringido, por ejemplo
con respecto a las caractersticas de los pacientes, co-medicacin,
parmetros de estudio y duracin. En vigilancia, por otra parte, las
posibilidades de comparacin son a menudo notoriamente limitadas,
ya que debe abarcar a todos los pacientes, todos los eventos adversos,
y debe ser permanente. Mientras que ciencia y vigilancia son
evidentemente complementarias y ambas necesarias, las diferencias
en su lenguaje y cultura pueden explicar por qu han sido
frecuentes la confusin y los mutuos malentendidos.

I. Las primeras dcadas en Farmacovigilancia: problemas

cualitativos
Al principio, la notificacin de un caso fue considerada como una comunicacin entre colegas (una especie de consulta), era confidencial
y estaba protegida por la legislacin del secreto mdico. Esto tena la
ventaja de que los mdicos podan sentirse en libertad de enviar de
forma confidencial sospechas no fundamentadas y de este modo
podan contribuir a una verdadera generacin temprana de seales.
En muchos pases la farmacovigilancia se ha desarrollado en el marco
de un entorno regulador y se convirti en parte del dilogo secreto
con las compaas farmacuticas. Como consecuencia, muchas de las
contribuciones rutinarias a la regulacin de frmacos pasaron
ampliamente desapercibidas para la comunidad mdica, es decir,
para los futuros notificadores. Con este relativo silencio de los centros de farmacovigilancia se ha perdido probablemente una
oportunidad para mostrar a la comunidad el valor de la
monitorizacin espontnea y la importancia de la participacin de los
68

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

Cuadro 4.
Revisin de los resultados de la
farmacovigilancia en Holanda (4)

mdicos, y probablemente
tambin fue una de las causas
de
la
perenne
infranotificacin.
En varios pases al mismo
tiempo - sobre todo en
Australia, Suecia, Holanda,
Reino Unido y EE.UU., los
centros de farmacovigilancia o
Comits
de
Reacciones
Adversas han presentado
informacin de manera ms o
menos regular a la comunidad
mdica/ farmacutica
en
forma
de
boletines
de
frmacos,
publicaciones
peridicas
de
reacciones
adversas a medicamentos, etc.

Fuente continuada de diferentes

tipos de informacin

1-10 notificaciones en el 70% de

los temas

La mayor parte, reacciones

adversas e interacciones

Comprende tanto frmacos

nuevos (39%) como frmacos
antiguos (56%)

Tipo B 62% / Tipo A 33% / Tipo C

3%

Graves y no graves

El 17% de los frmacos

relacionados fueron
retirados/discontinuados del
mercado

Slo unos pocos estudios han

revisado de forma sistemtica
esta informacin distribuida
por los centros nacionales,
por ejemplo, uno del Reino
Unido3 y otro de Holanda4, ofreciendo un cuadro ms claro de cmo
la farmacovigilancia se desarroll en sus primeras dcadas. En el
estudio holands, aunque solamente pudo incluirse la informacin
publicada, surgieron los hallazgos que se resumen en los Cuadros 4 y
5.
En el periodo del estudio (1973-1990), el sistema del centro holands
sirvi como una fuente permanente de valiosa informacin de
diferentes tipos, que abarcaba diferentes grados de seriedad, desde
defectos farmacuticos o reacciones adversas que ponan en peligro la
vida de los pacientes. La informacin result de evidente importancia
para los prescriptores y fue publicada en diversas fuentes, en cartas a
los profesionales, en el folleto de RAM del centro, el Boletn Nacional
de Medicamentos y en publicaciones profesionales nacionales e
internacionales.

69

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

La informacin estaba basada

solamente en unas pocas
notificaciones de casos y se
referan a frmacos tanto
nuevos como ms antiguos (es
decir, con siete o ms aos en
el
mercado).
La
ltima
observacin, (la que en la
prctica la farmacovigilancia
tiene
que
ocuparse
con
frecuencia
de
frmacos
antiguos), se ha confirmado en
un estudio ms reciente
referente a los temas surgidos
en el grupo de discusin por email de Vigimed del Uppsala
Monitoring Centre.

Cuadro 5
Trastornos concretos,
caractersticos o interacciones de
frmacos (4)
RAM
Reacciones de
hipersensibilidad
especficas

43%

Anafilaxia

10%

Discrasias sanguneas

10%

Dao heptico
Manifestaciones de
toxicidad

13%
30%

Hay que sealar que, como

para muchos de los problemas
Sistema nervioso
16%
iniciales que se detallan en el
Interacciones
13%
Cuadro 1, en el centro holands
la mayora de las acciones
Cumarnicos
9%
publicadas se referan a
reacciones adversas tipo B
(Cuadro 6), por ejemplo,
anafilaxia, hepatitis o discrasias
sanguneas, lo que indica que la
monitorizacin espontnea es particularmente efectiva en la
deteccin de tales reacciones de hipersensibilidad. Por otro lado, la
revisin ilustra que el mtodo (como es de esperar) es menos sensible
para las reacciones tipo C (las reacciones tipo C generalmente
requieren estrategias epidemiolgicas)6. De los frmacos (registrados)
involucrados, el 17% han sido retirados del mercado (por diversas
razones, incluidas razones comerciales), lo que muestra que en
farmacovigilancia la retirada de frmacos es la excepcin antes que la
regla.
Un cuadro similar se reflej en el estudio realizado en el Reino Unido
sobre el Committe on the Safety of Medicines Current Problems (y
que, de la misma forma que la revisin holandesa, solamente inclua
acciones publicadas surgidas de la monitorizacin espontnea)3. En
70

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

Cuadro 6
Las tres categoras principales de Reacciones Adversas (6)
Tipo de reaccin

Caractersticas

Ejemplos

Mtodos
(ejemplos)

Tipo A:

Comunes

Sedacin

Ensayo Clnico

Efectos del
frmaco

Hay relacin dosisrespuesta

Hipotensin

Efectos
colaterales
farmacolgicos

Relacin temporal
sugestiva
(farmacolgica)

Parkinsonismo

Constipacin
Hipoglucemia

Reproducible
experimentalmente
Tipo B:

Raros

Reacciones del
paciente

Inesperados

Hipersensibilidad

Sin relacin evidente

con la dosis

Prescription
Event
Monitoring
Notificacin
espontnea

Sndrome de
StevensJohnson
Anafilaxia

Vigilancia casocontrol

Hemlisis

Prescription
Event
Monitoring

Frecuencia basal
significativa

Infarto de
miocardio

Estudios de
seguimiento

No existe relacin
temporal sugestiva

Rabdomilisis

Mecanismo incierto

Linfoma

Prescription
Event
Monitoring

Reacciones adversas
tpicas

Agranulocitosis

Notificacin
espontnea

Relacin temporal
sugestiva
(inmunolgica)
Baja frecuencia de
presentacin
espontnea
Mecanismo incierto
Conexin incierta
No reproducible
experimentalmente
Caracterstico, grave
Tipo C:
Relaciones
estadsticas
Ms frecuentes en
la poblacin
expuesta

No reproducible

71

Pancreatitis

Estudios
epidemiolgicos
y minera de
datos

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

resumen, el sistema de notificacin se consider efectivo, rpido y

barato, mientras que (como era previsible) se advirti que la utilidad
de los datos estaba limitada por la falta de precisiones acerca de la
causalidad y la frecuencia de las reacciones, lo que ilustra la
caracterstica funcin de seal del sistema y la importancia que tiene
el desarrollo de estudios posteriores (Cuadro 7).
Cuadro 7
Caractersticas de la Monitorizacin Espontnea
Efectiva, rpida, econmica
Abarca un amplio rango de reacciones adversas , pero fundamentalmente las
de Tipo B
Las notificaciones expresan las preocupaciones de los profesionales
La causalidad es incierta
La infranotificacin es extensa y variable; no se puede determinar la
frecuencia ni realizar comparaciones entre frmacos
La seal y la medida de frecuencia necesitan ser probadas mediante
diferentes mtodos

II. Los aos 1990: de lo cualitativo a lo cuantitativo

En comparacin con las reacciones adversas detectadas en las
primeras pocas dcadas de la farmacovigilancia (Cuadro 1), los
problemas relacionados con los frmacos que surgieron en los aos
1990 fueron diferentes, como lo muestran los ejemplos del Cuadro 8.
Muchos de esos problemas no eran en realidad inesperados: al menos
en alguna medida, eran conocidos o podan haber sido previstos, o
bien se pudo reconocer su severidad solamente pasado ms tiempo.
Sobre todo, la mayora de los efectos adversos que aparecan eran
Tipo C (Cuadro 6) y no los habituales Tipo B de los ejemplos del
Cuadro 1.
A medida que la regulacin de medicamentos y la farmacovigilancia
evolucionaban y se adquira mayor experiencia, poco a poco se hizo
72

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

ms evidente que la aceptabilidad del frmaco a menudo no est

determinada por la reaccin adversa en s, sino por su frecuencia. El
centro de gravedad en los problemas regulatorios post-autorizacin se
desplaz de las alertas tempranas y cualitativas a los temas de
seguridad cuantitativos; en la perspectiva del balance riesgo y
beneficio el foco se traslad desde la funcin de alerta temprana (la
necesidad de saber) hacia la evaluacin de la aceptabilidad posterior
de la licencia de los productos (es decir, la necesidad de saber
cunto). A este respecto, la falta de certezas a menudo hace ms
difciles la toma de decisiones y la ejecucin de acciones.
La acumulacin de un gran
nmero de datos heterogneos
provenientes
de
diversas
fuentes tambin ha aumentado
el inters en mtodos de
evaluacin cuantitativa para la
identificacin de las seales.
Los ejemplos publicados de las
reacciones adversas que pueden
haber sido detectadas de esta
manera son an limitados. En
monitorizacin
espontnea
tambin es cierto que ms no
significa necesariamente mejor.
Un ejemplo: actualmente, en el
Reino Unido, los costos anuales
de
las
inspecciones
de
farmacovigilancia
a
las
compaas farmacuticas podran ser del mismo orden que
lo que era el presupuesto entero
del muy prestigioso sistema
CSM Yellow Card en los aos
1980.

Cuadro 8
Frmacos relacionados con
problemas de seguridad en los 90
Cisaprida
Fenfluramina
Vigabatrina
Mibefradil
Cerivastatina (+ gemfibrozil)
Clozapina (otra vez)
Troglitazona
Zanavir
Pefloxacina; grepafloxacina
Alosetron
Rofecoxib

Mientras que al comienzo la

farmacovigilancia se ocup principalmente de los frmacos de
pequeas molculas, a travs de los aos se han intensificado las
responsabilidades de las agencias reguladoras para productos tales
como vacunas, hemoderivados, fitoteraputicos, medicamentos
hurfanos, programas de salud pblica (por ejemplos programas de
73

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

HIV), lo que aumenta tambin la carga de trabajo de los centros de

farmacovigilancia, llevando el sistema de notificacin al extremo, y
requiere de herramientas de evaluacin adicionales focalizadas en
problemas especficos. Adems, los nuevos frmacos utilizados en una
variedad de enfermedades graves necesitan un seguimiento intensivo
y una gua para su uso, es el caso de inmunosupresores, oncolticos y
antirretrovirales, as como los nuevos antidiabticos o
anticonvulsivantes.

III. El nuevo siglo Biofrmacos

En las ltimas dcadas se consolidaron las prcticas de la regulacin
de medicamentos y de la farmacovigilancia, y fueron plasmadas en
legislacin, guas, y legislacin de casos, en un esfuerzo de hacer
frente a los numerosos problemas con los que se encontraba. Sin
embargo, a fines del siglo XX surgi un grupo de medicamentos, los
frmacos biolgicos o medicamentos basados en protenas,
constituyendo lo que parece ser una nueva revolucin
farmacoteraputica. Estos nuevos medicamentos, aunque diferentes
en muchos aspectos (por ejemplo, qumica, farmacocintica,
farmacodinamia, toxicologa y perfil de seguridad) estn ingresando
al sistema de salud a travs del sistema de regulacin y
farmacovigilancia existente. Evidencias recientes sugieren, sin
embargo, que lo antiguo y lo nuevo pueden no andar bien juntos y que
los biofarmacuticos pueden necesitar diferentes estrategias, para su
desarrollo, aprobacin, introduccin (comercializacin), evaluacin
teraputica, as como para su poltica de precios y reembolso.
El creciente conocimiento acerca de las complejas y singulares
propiedades farmacolgicas y txicas de los biofarmacuticos ha
llevado a una nueva clasificacin farmacolgica-inmunolgica de las
reacciones adversas de estos productos, como la que propone Pichler
(Cuadros 9 y 10), lo que ilustra las diferencias de estos frmacos7.
Adems, debido a la naturaleza de las enfermedades para las cuales se
utilizan y la forma en que la fisiopatologa de stas es afectada, la
evaluacin riesgo/beneficio de los biofarmacuticos requerir de
estudios de ms amplio alcance y de mayor duracin. Por stas y otras
razones, en regulacin de frmacos el nfasis se est desplazando de
la evaluacin pre-autorizacin a la evaluacin post-autorizacin y a la
toma de decisiones.

74

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

Cuadro 9
Clasificacin de las reacciones adversas a los biofarmacuticos (WJ
Pichler, Allergy 2006;61:912-920) (7)

Sndromes de altos niveles de citoquinas

Inmunogenicidad

Reacciones alrgicas por ej. anafilaxia)

Desequilibrio de citoquinas o trastorno inmune

(por ej. autoinmunidad)

Reactividad cruzada de tejidos

Efectos no-inmunolgicos

Efectos teraputicos inesperados

Otros

Cuadro 10
Posibles consecuencias de la inmunogenicidad
(WJ Pichler, Allergy 2006;61:912-920) (7)

Reaccin a la infusin

Reaccin en el sitio de inyeccin

Prdida de eficacia

Enfermedad de complejos inmunes

Posible sobrestimulacin de mecanismos endgenos por molculas de

unin cruzada por ADA (superagonistas?)

Autoinmunidad cruzada (neutralizacin de la contraparte endgena por

autoanticuerpos, lo que lleva a sndromes de deficiencia)

75

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

IV. Ciencia de la evaluacin del tratamiento

Todos los desarrollos que se resumen ms arriba subrayan la
necesidad de una Ciencia de evaluacin del tratamiento que
proporcione el soporte cientfico necesario para producir la
informacin (post-autorizacin) necesaria para hacer posible una
farmacoterapia basada en la evidencia, personalizada, y lo ms segura
posible.
Actualmente los procedimientos habituales de la farmacovigilancia
hacen surgir continuamente seales y nuevos problemas, se necesitan
respuestas rpidas: la exploracin temprana y rpida de las
hiptesis que surgen, enfocada en la respuesta de preguntas clave (es
decir, el reforzamiento de la seal y la determinacin de la frecuencia,
factores de riesgo y mecanismos). Otros temas an ms apremiantes
son hoy la eficiencia teraputica, reembolso y la contencin de gastos
del sistema.
Las diversas fuentes de datos disponibles a partir de la prctica de
atencin mdica moderna y la administracin mdica automatizada
tienen un gran potencial, pero estn an infrautilizadas y la
experiencia es limitada. Adems, muchos problemas teraputicos y
farmacolgicos necesitan estudios clnicos planificados que requieren
la participacin de universidades, hospitales, clnicas y tambin de los
pacientes y sus organizaciones. El objetivo ltimo es saber ms y
producir
y publicar
informacin comparativa cualitativa y
cuantitativa sobre beneficio y riesgo.
Por supuesto la monitorizacin espontnea no puede (y no debe)
ocuparse de todos estos temas, y, adems de la obligada financiacin
de estas actividades, se necesitan mtodos adicionales, nuevos y
antiguos. Por otra parte, debe prestarse la debida atencin a las
limitaciones de lo que es cientficamente posible y a las
consideraciones ticas respecto a la utilizacin de los datos de los
pacientes para la investigacin.
No se puede estudiar todo y no se debe estudiar todo, y los pacientes
tienen que estar protegidos contra los estudios mal diseados (por
ejemplo, estudios que se pueden planificar como pretexto a medidas
de contencin del gasto u otros temas polticos que no representan
una ventaja para los pacientes).

76

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

V. Macro y micro Farmacovigilancia

Con sus races en la legislacin, las importantes responsabilidades de
la regulacin de frmacos son la autorizacin de comercializacin, la
aprobacin de la ficha tcnica del producto (Summary of Product
Characteristics, SPC/EPAR), el seguimiento de la seguridad del
frmaco, el manejo del riesgo y la comunicacin general de los
problemas relacionados con frmacos.
El nfasis est puesto en la poltica nacional de medicamentos y en la
toma de decisiones y el foco est en la gestin del riesgo, en trminos
de beneficio general y evaluacin del riesgo y la proteccin de la salud
pblica. La determinacin de precios, el costo-efectividad, reembolso
y accesibilidad son tambin asuntos nacionales. Evidentemente, la
seguridad, y por lo tanto la farmacovigilancia, desempean un papel
importante en todos esos temas de toma de decisiones; en ese
contexto se podra hablar de farmacovigilancia reguladora o macro
farmacovigilancia (Cuadro 11).
Cuadro 11
Farmacovigilancia reguladora o macrofarmacovigilancia

Legislativa

Autorizacin de comercializacin, ficha tcnica del producto, distribucin

Definicin de una poltica nacional

Beneficio/riesgo a nivel general (salud pblica)

Enfocada en la gestin del riesgo

Comunicacin de la informacin de seguridad basada en requisitos

reguladores

Definicin de precios y poltica de reembolso

Adems, la actualizacin de la informacin de seguridad es de la

mayor importancia para pacientes y para mdicos, pero a nivel clnico
las prioridades y los intereses pueden variar. Aqu el nfasis se pone
en el tratamiento personalizado, en el riesgo individual y en las
preferencias de tratamiento a nivel individual, y en la seguridad del
paciente. El foco est puesto en aumentar la toma de conciencia de los
77

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

prescriptores sobre los temas de farmacovigilancia y los problemas

recientes de seguridad, en la educacin y en mejorar la prescripcin
racional. Para estas funciones la farmacovigilancia debe resultar
cercana y conocida para los mdicos y preferentemente debe estar
relacionada con (o combinada con) informacin independiente de
medicamentos: es la farmacovigilancia teraputica o microfarmacovigilancia. (Cuadro 12).
Cuadro 12
Farmacovigilancia teraputica o microfarmacovigilancia

Tratamiento personalizado
(preferencias individuales y decisiones beneficio/riesgo)

Elecciones teraputicas

Seguridad del paciente

Toma de conciencia del prescriptor

Mayor conocimiento; prescripcin racional

Local /regional: Centros de farmacovigilancia regionales

Comunicacin individual y respuesta a los mdicos

Formulario de hospital

Guas realizadas por grupos profesionales (por ej. pediatras,

onclogos)

Educacin/boletines

Existen razones vlidas y urgentes para hacer una minuciosa

reevaluacin del papel que desempea la monitorizacin espontnea,
adems de y como apoyo a todas las dems actividades existentes, en
el pasado y el futuro, en el campo de la farmacovigilancia. A partir de
esto lo que sigue es determinar cul es la mejor manera de organizar
y hacer funcionar el sistema de notificacin, de forma que los datos
puedan brindar el mximo provecho y, antes que nada, servir a las
necesidades de pacientes y mdicos.

78

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

VI. Reformando la farmacovigilancia

La medicina es incierta por naturaleza, y donde quiera que haya
incertidumbre es necesario monitorizar. El desafo, ahora y en el
futuro, es identificar y anticipar para qu es particularmente
necesaria la monitorizacin espontnea y asegurar que est
organizada de tal forma que pueda ser lo ms efectiva posible.
Hace 50 aos, se introdujo el sistema de monitorizacin espontnea
para hacer, en la medida de lo posible, lo que la ciencia no poda. Esta
situacin permanece esencialmente inalterada, a pesar de todos los
cambios antes mencionados que tuvieron lugar en la ciencia y en la
medicina. Por supuesto, no pretendi ni reemplazar ni competir con
la ciencia. La monitorizacin espontnea no es el paradigma de la
farmacovigilancia, se requieren muchos ms mtodos y actividades.
Las diferencias entre el estudio cientfico y la vigilancia, como se
mencionaron antes, bsicamente no han cambiado. Gracias a las
nuevas posibilidades, sin embargo, mucho de lo que se muestra en la
Cuadro 2 est pasando del mbito de la vigilancia al mbito del
estudio clnico. Los avances en la farmacoepidemiologa, los
progresos en la tecnologa informtica y la computacin, y los
cambios en la administracin mdico-teraputica han posibilitado
mejorar la evaluacin cientfica y la comparacin teraputica de un
modo sin precedentes.
La minera de datos, por ejemplo,
probablemente asuma una parte considerable de la deteccin de la
seal y tambin aumente las posibilidades para comparaciones
rpidas, por ejemplo, con pacientes no expuestos o entre frmacos.
Sin embargo, la experiencia publicada es an limitada.
Los grandes avances en el conocimiento de la patofisiologa y de la
morbilidad (rara o tarda) relacionada con enfermedades as como de
la farmacologa clnica e inmunologa de las reacciones adversas a
medicamentos, ofrecen formidables posibilidades de mejorar la
deteccin y validacin de las seales de seguridad de los frmacos.
Al mismo tiempo la naturaleza y la complejidad de las interacciones
entre el cuerpo humano y frmacos tales como los biofarmacuticos,
que inevitablemente son mucho ms inciertas, implica que es
necesaria una mayor vigilancia de las respuestas adversas inesperadas
e impredecibles para nuevos compuestos as como para
biosimilares.

79

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

En este mundo, cambiado y cambiante, existe una apremiante

necesidad de hacer una cuidadosa reconsideracin de las funciones y
contribuciones especficas de la monitorizacin espontnea y de
redefinir el sistema, para mejorar su rendimiento y para prepararlo
para las necesidades que se plantearn en el futuro.
Como se mencion antes, originalmente una notificacin de caso es
Una notificacin de un mdico referida a un paciente que presenta
un trastorno que se sospecha relacionado con el uso de
medicamentos. Evidentemente, la utilidad de una notificacin
depende de la calidad y la documentacin de la observacin y de la
relevancia y del adecuado tiempo de la presentacin del caso. Aunque
las consideraciones ticas parecen estar cambiando, estas
notificaciones estn sujetas a regulaciones respecto al secreto mdico
y la privacidad. Estas notificaciones son la expresin de la
preocupacin de un mdico, despertada por lo inesperado o lo serio
del evento o de otro posible inters de la observacin, y se presenta al
sistema entendiendo que ser estudiada, junto con otras
notificaciones posiblemente similares, por asesores competentes e
independientes. Contrariamente a ser no solicitadas, estas
notificaciones son la respuesta a un pedido (o a un requisito) de la
autoridad nacional reguladora y de la asociacin mdica.
El proceso de atribuir un trastorno a un determinado medicamento es
bsicamente clnico-farmacolgico por naturaleza y se asemeja a lo
que ocurre en una revista de sala en un hospital escuela: mdicos
experimentados y mdicos en formacin, especialistas y generalistas,
enfermeras y farmacuticos clnicos, se renen en torno al paciente y,
a travs de preguntas y respuestas, pedido y revisin de datos,
proponen y discuten un diagnstico y toman decisiones en beneficio
del paciente, a menudo con ciertas dudas.
La reforma de la monitorizacin espontnea y una significativa
recogida y evaluacin de datos puede mejorar con las siguientes
observaciones:

Mximo aprovechamiento del sistema de notificacin, teniendo

en cuenta sus puntos fuertes y dbiles caractersticos, sobre todo
desde la perspectiva de la seguridad del paciente.

Foco en la notificacin de observaciones tiles y relevantes: por

ejemplo trastornos inesperados, reacciones adversas o
interacciones desconocidas o graves, casos con un mensaje o

80

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

leccin potencial; notificaciones de buena calidad (contenido,

documentacin)
Atencin a los intereses, necesidades y capacidades de los mdicos
Comunicacin y trabajo en equipo. La monitorizacin espontnea
es un tejido de relaciones entre los que notifican y los que reciben
las notificaciones, construida con profesionalismo, confianza,
respeto y aprecio profesional. Es un intercambio bidireccional de
informacin entre los notificadores y el sistema de monitorizacin.
Se necesita algn espacio para la comunicacin de sospechas
tempranas en deteccin y reforzamiento de la seal,
suficientemente resguardado de otras partes que puedan tener
diferentes opiniones, intereses o prioridades, tales como las
compaas farmacuticas o los medios de comunicacin (tica
periodstica). En los contactos interprofesionales no debera haber
suspicacias ni barreras.

Buena accesibilidad y cooperacin. Como ocurre con las

emergencias mdicas, en la prctica los problemas relacionados
con medicamentos tienden a ocurrir en horas inconvenientes,
durante la noche o el fin de semana. Un contacto rpido y
disponible (como el telfono) es vital. Si Ud. me ayuda a m
cuando yo lo necesito, yo lo ayudar cuando Ud. lo necesite.

Solvencia profesional. El personal del centro debe poseer un

minucioso conocimiento de la medicina clnica, de la farmacologa
y de la epidemiologa. La incompetencia o la ingenuidad pueden
disuadir a los habitualmente sobrecargados mdicos de seguir
contribuyendo al sistema.
Uso intensivo de los datos, para estudio (interpretacin) y
educacin, y produccin regular de informacin (cartas al editor,
artculos)

Independencia en cuanto a rigor cientfico, publicaciones y

prioridades (por ejemplo, de los intereses de las compaas, los
reguladores, y las agencias de seguro mdica y de reembolso).
Financiacin suficiente y segura.
En los prximos aos la monitorizacin espontnea seguir siendo
necesaria como primera lnea del sistema de alertas para las
reacciones adversas inesperadas y otros problemas, de manera
complementaria a otros (nuevos) mtodos y esquemas, y con nfasis
en la seguridad de los pacientes. El futuro nos dir si se necesitan
cambios o si el sistema mismo ya no ser necesario, cuando se haya
81

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

acumulado experiencia y se haya aprendido ms acerca del

funcionamiento de otros mtodos y sistemas, y sus puntos fuertes y
dbiles.
VII. El camino por recorrer: centros de farmacovigilancia
regionales
A partir de estas observaciones surge naturalmente la propuesta de
que en la actualidad los centros regionales situados en instituciones
educativas con una irradiacin educativa regional, por ejemplo
hospitales universitarios, con experiencia y conocimientos de
farmacologa clnica y epidemiologa de la ms alta calidad pueden
ser un sitio ideal para realizar la farmacovigilancia teraputica. En
muchos pases, por ejemplo Francia, Espaa, Italia, Suecia,
experiencias duraderas han demostrado que estos centros son
efectivos y prcticos. Funcionando de manera autnoma en sus reas,
los centros regionales reciben notificaciones de casos de alta calidad,
en trminos de intereses, relevancia y calidad, y estas notificaciones
pueden ser utilizadas de muchas formas, por ejemplo, dentro del
entorno del hospital, como gua e informacin de los prescriptores de
la regin, en las actividades educacionales de postgrado y en estudios
cientficos (por ejemplo en colaboracin con otros centros regionales).
Al mismo tiempo, una red de centros regionales puede servir como
estructura slida para proporcionar de manera continuada
informacin relevante y confiable para fortalecer la vigilancia
reguladora y la toma de decisiones a nivel nacional.

Deseo agradecer los valiosos comentarios de Anna Arcab y la revisin de este

artculo por Geoffrey Bowring.
Traduccin: Raquel Herrera Comoglio

82

Monitorizacin espontnea: pasado y futuro

Referencias:

1.

Russell R. Miller; Samuel Shapiro. Detection and evaluation of adverse drug reactions.
JAMA1972;220(7):1011.

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4.

Meyboom RHB, Gribnau FWJ, Hekster YA, De Koning GHP, Egberts ACG. Characteristics of topics in
pharmacovigilanceinTheNetherlands.ClinDrugInvest1996:12:207219.5

5.

JohanssonK,OlssonS,HellmanB,MeyboomRH.AnanalysisofVigimed,aglobalemailsystemforthe
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23.

7.

PichlerWJ.Adversesideeffectstobiologicalagents.Allergy2006;61:912920.

83

Captulo III
Algunos casos en la historia de la
Farmacovigilancia
Raquel Herrera Comoglio
La farmacovigilancia est basada por una parte en la recoleccin y
el anlisis cientfico de datos de reacciones adversas y por otra parte
en la comunicacin de estos efectos con la finalidad de prevenirlos.
Importantes avances en la regulacin de frmacos han sido
originados por la comunicacin de casos de efectos adversos
relacionados con el uso de ciertos frmacos.
La primera intoxicacin masiva con dietilenglicol tuvo lugar en
EE.UU. en 1937, y el rpido manejo de esta crisis dio lugar a mejoras
en la incipiente regulacin. En algunos pases con economas y
normativas no desarrolladas, las intoxicaciones masivas con el
mismo compuesto tambin generaron un cambio en los
procedimientos reguladores locales (como en Argentina en 1992).
El dao ms impactante a la salud pblica fue el que produjo la
talidomida, y afect a miles de nios entre 1957 y los primeros aos
de la dcada de 1960. El tardo reconocimiento de estos efectos (en
1961) origin las iniciativas de los sistemas de notificacin
voluntaria.
Posteriormente, a raz de las reacciones adversas tardas producidas
por el uso de practolo, se puso en funcionamiento un mtodo ms
sistemtico para la recogida de eventos durante el uso de
medicamentos (Prescription Event Monitoring, PEM).
Aunque en algunos casos no se adoptaron medidas adecuadas en el
momento adecuado, debido a omisiones y retrasos reguladores, y
an cuando se reconoce sesgada e incompleta, la comunicacin de
casos de efectos adversos, a travs de los sistemas de notificacin
voluntaria ha contribuido y sigue contribuyendo al desarrollo de la
Farmacovigilancia y a la regulacin de los medicamentos.

85

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Introduccin
En la primera mitad del siglo XIX la teraputica farmacolgica era
incipiente y se dispona solamente de una cantidad muy limitada de
principios activos, el estudio sistemtico de su utilidad estaba en sus
comienzos, y la forma de produccin casi artesanal los converta en
bienes escasos y altamente apreciados. Muchas de estas sustancias
teraputicas fueron utilizadas durante largo tiempo a pesar de sus
numerosos efectos adversos, debido a la falta de alternativas, sobre
todo para tratar el dolor y producir sedacin.
El cloroformo fue descubierto en EE.UU y Francia casi
simultneamente en 1931 y 19321. En 1848, en Inglaterra, el comit
editorial de una revista cientfica se propuso recoger todos los casos
de desenlace mortal durante procedimientos anestsicos a raz de la
muerte de una adolescente de 15 aos durante una anestesia con
cloroformo, lo que se ha considerado como el comienzo de la
farmacovigilancia2. En Alemania se realiz la primera compilacin de
muertes producidas por la anestesia con cloroformo entre 1890 y
1897. Aunque en 1911 se comprob mediante experimentos con
animales que el cloroformo poda producir fibrilacin cardiaca, entre
el 80 y el 95% de las anestesias realizadas entre 1865 y 1920
utilizaban cloroformo1.
La morfina haba sido aislada en 1805 por Setrner3, y se utilizaba
como tratamiento habitual para el dolor (el cido acetilsaliclico sera
introducido en 1899 por Dreser). En 1849 se patent en EE.UU. el
jarabe calmante para la denticin de la Sra. Winslow (Mrs Winslow's
soothing syrup), a base de generosas proporciones de sulfato de
morfina y alcohol. El jarabe era promocionado por el fabricante con
dibujos y anuncios en libros, peridicos, calendarios y tarjetas como
capaz de calmar a cualquier persona o animal (efectivamente,
tranquilizaba a los bebs y nios pequeos, y mucho ms, causaba
adiccin, coma y muerte). Fue ampliamente distribuido en EE.UU. y
el Reino Unido durante dcadas3. En 1911, la American Medical
Association public un artculo denominado Asesinos de nios
(Baby Killers), denunciando los efectos mortales de este jarabe. A
pesar de que mat a centenares de nios, su venta no fue prohibida
hasta 19303.
Esta anestesia y sedacin prcticamente general que exista sobre la
percepcin de los efectos adversos de los medicamentos sera

86

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

interrumpida fundamentalmente por los efectos teratognicos de la

talidomida. En las primeras dcadas del siglo XIX la regulacin de
sustancias teraputicas para uso humano, cuando exista, era
precaria4. A medida que se aislaban, descubran y sintetizaban nuevas
sustancias, y que su elaboracin se industrializaba y los haca
disponibles a un mayor nmero de personas, la percepcin social y
cientfica se fue enfocando cada vez ms en la seguridad de los
medicamentos, (aunque los efectos adversos de los medicamentos
siguen an ahora causando importantes perjuicios).
Los principales hitos en la regulacin de medicamentos se produjeron
a raz de medicamentos que causaron graves daos a un gran nmero
de personas (dietilenglicol, talidomida, practolol, clioquinol)4-9: en
1938 se dict una enmienda en los EE.UU. estableciendo el requisito
de que los medicamentos deban demostrar su seguridad4, 7 antes de
ser comercializados; posteriormente en 1962 se aprob la enmienda
La
que exiga demostrar no slo la seguridad la eficacia4,7.
farmacovigilancia y los sistemas de recoleccin sistemtica de
notificaciones voluntarias de efectos adversos de los medicamentos
creados a partir de 1964 son estrategias indispensables para vigilar la
seguridad de los medicamentos, a pesar de sus evidentes limitaciones,
que por otra parte reconocidas desde su creacin10.
La introduccin de una nueva sustancia para su utilizacin en la
prctica clnica, es decir su comercializacin, ha sido comparada
como un gran experimento en la poblacin general11. Por esto, la
evaluacin que hasta ese momento se ha realizado acerca de su
seguridad debe ser considerada como provisional10. La necesidad de
retirar un frmaco del mercado por problemas de calidad, eficacia y
seguridad puede ser considerada como un fracaso del sistema de
regulacin de frmacos10, pero no es menos cierto que la autorizacin
y permanencia en el mercado de medicamentos no seguros y/o no
efectivos tambin revela una falencia. La mayora de los frmacos son
retirados por razones comerciales10. La proporcin de retiradas del
mercado por razones de seguridad se ha situado por debajo del 4%,
segn diversas publicaciones10-13. Un 3.8% de las nuevas sustancias
autorizadas, o un 3.6% de los productos autorizados en el Reino
Unido10 fueron retirados del mercado entre 1972 y 1994, con un
promedio de 4 aos tras su autorizacin y un rango entre 1 y 13 aos.
En EE.UU., de 548 nuevas sustancias aprobadas para su
comercializacin entre 1975 y 1999, al 8.2% (45) se les aplic un
recuadro negro con alerta de seguridad, y el 2.9% fueron retirados del

87

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

mercado por motivos de seguridad12, 13.

En muchos casos la notificacin de casos individuales y la publicacin
de casos de reacciones adversas han provisto la evidencia para la
retirada de medicamentos. En Espaa14 se retiraron por motivos de
seguridad 22 frmacos suspendidos entre enero de 1990 a diciembre
de 1999; en el 82% de los casos (18) la decisin se tom en base al
anlisis de datos de notificaciones de casos o de series de casos; o a la
combinacin de datos de ensayos clnicos aleatorizados y de
notificaciones de casos, y solamente en cuatro casos provino de
estudios observacionales; el 45% de los efectos adversos eran de tipo
B. En Francia15, entre 1998 y 2004 se retiraron un total de 21
frmacos por problemas de seguridad, y en 19 de estos casos las
decisiones se fundamentaron
en notificaciones voluntarias de
reacciones adversas o en series de casos, los que constituyeron la
nica evidencia en 12 casos; el 52% de las reacciones adversas fueron
de tipo B.
Como todos los principios activos, excipientes y contaminantes tienen
la potencialidad de ser nocivos, mejorar continuamente la regulacin
es decir, seleccionar cules medicamentos estarn disponibles para
la poblacin general, y en qu condiciones - , la prescripcin
seleccionar los medicamentos que sern administrados al paciente - y
la monitorizacin de los efectos de los medicamentos, es la nica va
de reducir la probabilidad y la severidad de sus efectos adversos16.

I. Dietilenglicol: distintos escenarios, una misma tragedia19-46

"Sera una lstima que esta tragedia se repitiera una y otra
vez cada vez que nuevos remedios se pongan a la venta"
Editorial del Journal of the American Medical Association (JAMA), 1937

El dietilenglicol (DEG) es un producto de la elaboracin industrial del

etilenglicol. Es un lquido claro, viscoso, incoloro, prcticamente sin
olor y de sabor dulzn, de uso industrial. Sus excelentes propiedades
solventes son bien conocidas desde 1898, pero al parecer no lo es
tanto su extrema toxicidad, ya que, a travs de 80 aos, es y ha sido
uno de los protagonistas ms constantes de intoxicaciones masivas
con centenares de muertos debido a la ingestin de medicamentos
contaminados con este compuesto. Todas estas intoxicaciones
ocurrieron en pases no desarrollados (con excepcin de la primera

88

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

que tuvo lugar en los EE.UU en la dcada de 1930). En octubre de

2006, y a pesar del conocimiento y procedimientos difundidos para
evitar que contamine productos de uso humano, fue la causa de casi
un centenar de decesos en Panam, esta vez como componente de un
jarabe para la tos fabricado por el laboratorio de un hospital estatal.
En 2009 hubo otro caso de intoxicaciones mortales en nios de
Nigeria por formulaciones peditricas de paracetamol.
Tras su ingestin, el dietilenglicol es rpidamente absorbido y
distribuido en el organismo, y se concentra en mayor grado en los
rganos mejor perfundidos. Se metaboliza en el hgado y tanto la
sustancia como su metabolito, el cido 2-hidroxiactico (HEAA) son
eliminados rpidamente por rin. Aunque no se conoce el
mecanismo por el cual se produce la toxicidad, tanto el DEG como el
HEAA parecen ser los principales responsables de la toxicidad renal y
neurolgica, la que puede presentarse ms tardamente en los que
superan la insuficiencia renal.
Desde 1928 es utilizado como anticongelante para motores y
disolvente industrial, y se comercializa en concentraciones de hasta el
95% en diversos preparados, pinturas, barnices, etc. En 1993 las
ingestiones accidentales notificadas en EE.UU. llegaron a 3.500, de
las que fallecieron 2 personas7. Tambin est presente en films de
polietileno.
En la dcada de 1930, tres aos despus de que comenzara a utilizarse
en la industria, dos publicaciones en el Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutic (de Von Oettingen y Jirouch, en 19318, y de
Haag y Ambrose, en 1937) dieron a conocer a la comunidad cientfica
la toxicidad del dietilenglicol, e incluso cuantifican las
concentraciones que pueden resultar nocivas. En esa poca ya se
conocan tambin intoxicaciones accidentales por ingestin o
contacto con este compuesto de trabajadores expuestos, algunas con
desenlace mortal. Diversos trabajos cuantificaron posteriormente las
dosis letales de DEG, aunque la dosis letal mnima no ha sido bien
establecida. El dietilenglicol causa dao principalmente por su
ingestin, la muerte ocurre por edema generalizado, hemorragias en
el tracto gastrointestinal y en pulmones y bronconeumona, necrosis
tubular renal y degeneracin heptica, el mecanismo de produccin
de estas lesiones no ha sido totalmente dilucidado.
El dietilenglicol puede contaminar sustancias similares que no son
txicas, como la glicerina, u otras de toxicidad mucho menor y
utilizadas en medicamentos y alimentos, como el propilenglicol.
89

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Acto 1: Elixir de sulfanilamida, EE.UU., 1937

El Salvarsan arsfenamina, un arsenical - inici una revolucin en
la quimioterapia del tratamiento de la sfilis en 1910; el
descubrimiento accidental de la penicilina por Fleming, en 1928,
marc un hito en la teraputica antimicrobiana. En 1932 se patent
en Alemania el Prontosil, que abarcaba varias azoanilinas con un
grupo sulfonamida. Un investigador de la compaa, Gerhard
Domagk, observ que este compuesto protega a los ratones de las
infecciones estreptocccicas (descubrimiento que le vali el Nobel de
Medicina en 1938). El Prontosil fue utilizado en personas, la primera
de ellas un lactante de 10 meses de edad, a partir de 1933. En 1936
varios investigadores ingleses, Colebrook y Kenny, y por otro lado
Buttle, comunicaron los resultados favorables de la utilizacin clnica
del Prontosil y de su metabolito activo, la para-aminobencenosulfonilamida o sulfanilamida, en la sepsis puerperal y en las
infecciones meningocccicas. En enero de 1937, tras minuciosos
estudios en animales y ensayos clnicos, Long y Bliss aprobaron el
uso de la sulfanilamida en las infecciones estreptocccicas. Las
investigaciones con la penicilina para el tratamiento de estas
infecciones no se desarrollaran hasta 1941.
En 1937, las posibilidades de teraputica antimicrobiana estaban pues
prcticamente reducidas a un solo frmaco, la sulfanilamida. Como la
sulfanilamida haba sido sintetizada inicialmente en 1908, no estaba
sujeta a derechos de patente y varias compaas, como Squibb,
Merck, Winthrop, Eli-Lilly y Parke-Davis pudieron producirla en
varias formas slidas, como cpsulas y tabletas. Cada uno de estos
preparados recibi el visto bueno del Council on Pharmacy and
Chemistry de la American Medical Association (AMA), una
asociacin mdica que evaluaba medicamentos a travs de un comit
interno.
Para muchos mdicos y enfermos de gonorrea, otitis, sfilis,
amigdalitis y abscesos la milagrosa sulfanilamida que atacaba
estreptococos y otras bacterias significaba la curacin... Pero en el
caso de Oklahoma, EE.UU., la sulfanilamida no slo fue letal para los
microorganismos patgenos sino tambin para muchos de los
esperanzados enfermos. De hecho constituy la primera alerta de
medicamentos de magnitud en los EE.UU, dado que la ingestin de
un Elixir de sulfanilamida provoc la muerte de 106 personas.
Una compaa relativamente pequea, Massengil Company of Bristol,
90

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

de Tennessee haba comenzado tambin a producir formulaciones

orales slidas de sulfanilamida; pero los vendedores transmitieron la
necesidad de contar con una solucin del frmaco, sobre todo para los
nios, ya que las formas lquidas no estaban disponibles hasta
entonces debido a la falta de un vehculo adecuado, puesto que la
sulfanilamida no es soluble en agua ni en alcohol. Despus de
investigar diversos solventes, su qumico logr una solucin de
sulfanilamida al 10%, dietilenglicol al 72%, agua al 16%, saborizantes
de aroma a cereza, sacarina y caramelo, a la que denomin "Elixir de
sulfanilamida". Sin determinar la toxicidad de los ingredientes por
separado, la compaa logr una apariencia, sabor y aroma
agradables de la preparacin, y en septiembre de 1937, anticipndose
al fro otoo boreal, puso a la venta 240 galones del "Elixir de
sulfanilamida" que fueron distribuidos a lo largo y a lo ancho del pas,
sin especificar su contenido en dietilenglicol. Una de las regiones de
mayor venta fue Tulsa, en Oklahoma.
El 2 de octubre de 1937 se public un editorial en JAMA que adverta
que, a pesar de que "pocas veces un medicamento haba suscitado el
entusiasmo que despertaba la sulfanilamida", los efectos adversos
asociados a su uso eran importantes y crecientes en nmero:
dermatitis, fotosensibilidad, granulocitopenia y anemia hemoltica.
Pocos das ms tarde James Stephenson, presidente de la Tulsa
County Medical Society fue informado de la inesperada muerte de seis
personas por fallo renal, tras la ingestin del elixir. Stephenson
telegrafi entonces a la American Medical Association pidiendo datos
sobre la composicin del elixir; la AMA respondi que desconoca su
existencia y que jams se haba aprobado un producto de la Massengil
Company of Bristol, y tampoco una formulacin lquida de
sulfanilamida. Al mismo tiempo el Council on Pharmacy and
Chemistry le requiri a a la Compaa Massengil datos de la
composicin del elixir: el productor se los facilit, pero bajo la
exigencia de confidencialidad, y formul la hiptesis de que estos
efectos adversos se deban probablemente a la administracin
concomitante de otras medicinas, aunque aclaraba que no se haban
realizado estudios de toxicidad. Dos semanas ms tarde Massengil
pidi a la AMA un antdoto contra los efectos adversos del Elixir de
sulfanilamida y la American Medical Association le contest que lo
desconoca.
Unos pocos das ms tarde, la oficina reguladora de productos Food,
Drug Administration estaba ya al tanto de las muertes provocadas

91

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

por el Elixir de sulfanilamida y su director, Walter Campbell inici

una investigacin con 239 inspectores. Tambin solicit al
departamento de Farmacologa de la Universidad de Chicago, dirigido
por E.M.K. Geiling, que determinara la causa de las muertes. Una
joven mdica de 23 aos, Frances Oldham20, realizaba el segundo ao
de su especialidad con Geiling: el equipo realiz pruebas de toxicidad
animal que determinaron que este resultado fatal no se deba a una
reaccin adversa a su principio activo, sino al efecto txico del
excipiente utilizado, el dietilenglicol. Un excelente disolvente, por
cierto, que el qumico haba utilizado para lograr una solucin y
facilitar su administracin en nios.
En esa poca ya se haban publicado dos trabajos de toxicologa
animal que demostraban la toxicidad del dietilenglicol, uno de 19318,
y otro en el mismo ao 1937, pero el qumico de la compaa no los
conoca7.
La ley que en esa poca rega la elaboracin y venta de medicamentos
era la Pure Food and Drugs Act de 1906 y estaba orientada
principalmente a evitar la adulteracin y contaminacin de alimentos
y los falsos etiquetados de los medicamentos (esta ley se dict como
consecuencia de una serie de 11 artculos que el periodista y escritor
Samuel Hopkins Adams haba publicado en 1905 con el ttulo El gran
fraude americano y en los que denunciaba la publicidad falsa que se
haca de las propiedades de los medicamentos ms populares). No
haba en consecuencia ninguna ley que obligara al fabricante a
demostrar la seguridad de los medicamentos que venda. En 1912 el
Congreso haba aprobado la Enmienda Sherley, que prohiba
promover o etiquetar los medicamentos con afirmaciones falsas sobre
su valor teraputico, lo que era difcil de probar en esa poca.
El Elixir de sulfanilamida fue retirado del mercado a la muerte
nmero 105, 34 nios y 71 adultos. A este nmero se sumara la
muerte del qumico de la compaa Massengil, que se suicid. La
compaa fue multada con una suma muy alta, pero solamente por
falsear la denominacin, ya que el nombre "Elixir" indica que la
preparacin contiene alcohol, y no haba alcohol en el "elixir de
sulfanilamida. Los inspectores actuaron con rapidez y eficiencia, y
lograron incautar 228 de los 240 galones disponibles para su
distribucin. Solamente 353 pacientes haba ingerido el
medicamento: de haberse distribuido en su totalidad el nmero de
muertes podra haber llegado a 4.000. Las instrucciones del
prospecto indicaban: Comenzar con 2 a 3 cucharaditas en agua cada
92

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

cuatro horas. Tras 24 a 48 horas reducir la dosis a 1 a 2 cucharaditas,

y continuar con esta dosis hasta la recuperacin del paciente. Los
efectos gastrointestinales que se presentaban al inicio de la
intoxicacin, nuseas y vmitos, seguramente hizo reducir el nmero
de vctimas fatales entre los pacientes que tomaban el medicamento, y
salv la vida de 260 personas. En los casos fatales los sntomas
iniciales eran seguidos por cefaleas, dolor en la regin lumbar y en
abdomen, y coma progresivo que llevaba a la muerte a los pacientes
entre los 2 y los 22 das tras la primera dosis. La dosis fatal promedio
del elixir fue de 53 ml (38 g DEG) para los nios y de 90 ml (71 g
DEG) para los adultos. El promedio de supervivencia tras estas dosis
era de 9 das y medio.
Como se ha dicho, la Food, Drug Act de 1906, vigente en ese
momento en EE.UU., se ocupaba primordialmente de vigilar y
confiscar los medicamentos falsificados, y no requera pruebas de
toxicidad previas a la comercializacin de nuevos frmacos22. Pero a
partir del desastre de 1937, el Congreso modific mediante una ley sus
competencias, transformndolo en una agencia regulatoria que se
ocupara de la evaluacin de los medicamentos, y en especial de su
seguridad: la Federal Food, Drug and Cosmetic Act, creada en
19387,22: por primera vez se exigi la presentacin de pruebas de
toxicidad pre-clnica y de datos clnicos que garantizaran la inocuidad
de los nuevos medicamentos.
En 1938, el concepto de seguridad de medicamentos se limitaba a las
pruebas previas a la autorizacin y a evitar la adulteracin postcomercializacin. Los eventos adversos que tenan lugar tras la
autorizacin del medicamento no se consideraban competencia de la
FDA. Cuando en los primeros aos de la dcada de 1950 se descubri
la anemia aplstica causada por cloramfenicol, la American Medical
Asociation se uni con organizaciones de farmacias y hospitales para
llevar un registro de los casos.
Aunque 100 de los pacientes fallecidos haban tomado el
medicamento por indicacin de un mdico, otra de las consecuencias
de la nueva regulacin fue la necesidad de prescripcin mdica para la
dispensacin de ciertos frmacos, antes exigida solamente en el caso
de los narcticos. En 1951 la Humphrey-Dunham Drug Prescription
Act establecera claramente qu medicamentos necesitaban ser
recetados por un mdico y cules no.
Si bien no se exigan pruebas de eficacia de los medicamentos, la
93

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

reformada Federal Food, Drug and Cosmetic Act de 1938 fue la que
posibilit que Francis Oldham, la discpula de Geiling que particip
en la identificacin de la sustancia que haca txico el "Elixir de
Sulfanilamida", impidiera desde la FDA la comercializacin de la
talidomida en los Estados Unidos.
Acto 2: Ciudad del Cabo, Sudfrica, 1969
En 1969 siete nios de Ciudad del Cabo que haban ingerido un jarabe
para la fiebre que contena dietilenglicol en lugar de propilenglicol
presentaron todos los sntomas de la intoxicacin por DEG y de la
insuficiencia renal, y finalmente murieron.
Acto 3: Bombay, India, 1986
En un hospital de Bombay, India, murieron por insuficiencia renal 14
pacientes hospitalizados por diversas enfermedades (glaucoma,
cataratas, tumor cerebral, traumatismos de crneo, ACV e
iridociclitis) A todos se les administr un medicamento que contena
glicerina para provocar diuresis osmtica. La glicerina del preparado
era de bajo costo, pero industrial, y contaminada en un 18,5% por
dietilenglicol. No hubo sobrevivientes, ni siquiera entre los 12
pacientes tratados con hemodilisis.
Acto 4: Nigeria, 1990
Un episodio similar ocurri en Nigeria cuando a 47 nios de 6 a 23
meses se les administr jarabe de paracetamol con dietilenglicol en
1990 y murieron como consecuencia de la insuficiencia renal.
Acto 5: La Plata, Argentina, 1992
A principios del mes de agosto de 1992 fallecieron en ciudad de La
Plata, Buenos Aires, seis personas de entre 45 y 60 aos, por un
extrao cuadro "gripal" que comenzaba con nuseas, vmitos,
fotofobia y lumbalgia, y que evolucionaba posteriormente a un
sndrome de insuficiencia renal y manifestaciones neurolgicas
(parlisis ocular, facial, afasia) antes del desenlace fatal. El Ministerio
de Salud de la Provincia investig con un grupo multidisciplinario las
causas de esta enfermedad, que afectaba adems a otros pacientes,
algunos de los cuales se encontraban ya en estado crtico. El caso fue
tema de titulares de peridicos.
94

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

Los investigadores llegaron a la conclusin de que se trataba de un

caso de intoxicacin masiva, y se encontr como antecedente comn
entre los afectados el consumo previo de jarabe y caramelos de
propleo del Laboratorio Huilen, por lo que se decidi prohibir los
productos producidos en este establecimiento y recomend a la
poblacin no consumir propleos - sustancias resinosas elaboradas
por las abejas, utilizados comnmente para tratar faringitis banales.
Pocos das despus, el anlisis de los productos, orientado por la Dra.
Estela Gimnez, revel la presencia de dietilenglicol; el 13 de agosto
fallecieron otras 6 personas, sumando 12 vctimas. Los profesionales
que investigaban la intoxicacin contactaron la NLM TOXNET19-21, y
confirmaron la presencia de dietilenglicol en lugar de propilenglicol,
un compuesto sustancialmente menos txico utilizado tambin en
diversas especialidades medicinales.
El anlisis qumico determin que dos partidas, de 4000 frascos cada
una, estaban contaminadas y fueron incautadas. Al parecer el
laboratorio no haba realizado el control de calidad del propilenglicol
que utilizaba como solvente de los granos de propleo: la
investigacin se extendi a las seis firmas que provean el
propilenglicol, ninguna de ellas argentina. Se detectaron adems
varias irregularidades, como la falta de registros de entrada y salida
de materias primas, y deficiencias en el lugar fsico utilizado como
planta de elaboracin de cosmticos y productos parafarmacuticos
de consumo humano, sin las normas de seguridad adecuadas.
Ya en febrero de ese ao se haba creado el INaMe (Instituto Nacional
del Medicamento), que intentaba cubrir las deficiencias de control y
regulacin existentes. El 21 de agosto de 1992 el Ministerio de Salud y
Accin Social firm un decreto anunciando la creacin, en un plazo de
60 das, de una Agencia Nacional de Medicamentos , la A.N.M.A.T
(Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa
Mdica) El Dr. Pablo Bazerque sera el director de este organismo.
El mbito de distribucin del propleo contaminado alcanz Capital
Federal y en las provincias de Buenos Aires, Santa Fe, La Pampa,
Crdoba, Neuqun, Entre Ros, Tucumn, Mendoza, Ro Negro y
Chaco, con 29 vctimas fatales y muchos otros que sobrevivieron con
diversos grados de secuelas. La gran mayora de los afectados eran
personas adultas.
El Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT se creara un

95

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

ao despus, en septiembre de 1993, con la Dra. Estela Gimnez como

responsable del mismo.
Las acciones judiciales emprendidas no hallaron responsables, y la
informacin periodstica consultada informa que tanto la titular del
laboratorio como su Director Tcnico fueron sobresedos siete aos
despus, ya que la defensa aleg que la contaminacin no se haba
producido en su laboratorio. No hubo, por lo tanto, ninguna
indemnizacin para las vctimas, ni por parte del estado ni por parte
de los fabricantes.
Acto 6: Bangladesh, 1995
Entre 1990 y 1992, 339 nios en Bangladesh presentaron una
insuficiencia renal sin causa aparente, y fueron internados en el
Hospital de Nios de. Los nios presentaban hepatomegalia, acidosis,
edema, ms de un 66% de los pequeos tuvieron un desenlace fatal.
Como rasgo comn, a todos ellos se les haba administrado un elixir
de Paracetamol que contena dietilenglicol como diluyente antes de
ser ingresados en el hospital. Al menos 236 nios murieron.
Acto 7: Hait, 1996
Hait es uno de los pases ms pobres de Amrica y slo el 50% de la
poblacin tiene acceso a los servicios mdicos bsicos. A esto se
agrega la mala distribucin de estos recursos, ya que el 70% de la
poblacin reside en zonas rurales, en tanto que el 70% de los mdicos
trabaja en las ciudades.
En noviembre de 1995, un nio con insuficiencia renal aguda ingres
en el Hospital General de Puerto Prncipe, falleciendo poco despus1012. Cinco meses ms tarde, se contaban 68 casos de insuficiencia renal
que causaron la muerte de por lo menos 30 nios, al parecer, por
tomar jarabe de paracetamol fabricado por una compaa
farmacutica local, que emple dietilenglicol como disolvente en lugar
de propilenglicol, y lo vendi con los nombres de "Afebril y "Valodon"
La mayora de los casos provenan de Puerto Prncipe, pero el
sndrome tambin se haba presentado en otras siete regiones. Los
pacientes afectados tenan de 1 mes a 13 aos de edad, la mayora
eran menores de 5 aos, y la edad promedio era de 29 meses. El Dr.
Neal Halsey, de la John Hopkins School of Public Health se
encontraba en Hait investigando la terapia contra el VIH, y particip
96

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

activamente en la investigacin de las causas del sndrome: hizo

recoger muestras de tejido renal de cuatro de los nios fallecidos y las
envi para su examen en el Center for Disease Control and
Prevention, de EE.UU., que atribuy las defunciones a intoxicacin
por dietilenglicol (sustancia que contaminaba en un 24% la glicerina
de la solucin)
Una investigacin realizada por personal de CDC identific muchos
ms casos que los oficialmente notificados de insuficiencia renal en
nios (109 casos en total, frente a 68): el sndrome inclua
insuficiencia renal, pancreatitis y alteraciones del sistema nervioso
central. Tambin publicaron los datos de la evolucin: de los 87
pacientes que fueron tratados en Hait, 85 murieron, y de los 11 que
fueron trasladados a EE.UU., tres ms murieron antes de llegar al
hospital
La OPS, a propsito de este caso, public en 1996 la siguiente
recomendacin (Revista Panamericana de Salud Pblica)
"Se llama la atencin del lector sobre los avisos previos acerca del
dietilenglicol (No. 13 del 26 de septiembre de 1990 y No. 31 del 22 de
diciembre de 1992) y se reitera la importancia de cumplir con las
siguientes medidas:

Es preciso analizar los informes de inspeccin de los fabricantes

de todos los productos registrados en su pas que contengan
propilenglicol como ingrediente declarado, concentrndose en la
identidad y el control de la calidad de los ingredientes.

Hay que verificar la documentacin pertinente y los anlisis

qumicos de productos y materiales y, de ser necesario, realizar
ms investigaciones.

Se debe obtener toda la informacin posible sobre proveedores y

canales de distribucin de propilenglicol nacional e importado en
su pas."

Acto 8: India, 1998

Entre el 1 de abril y el 9 de junio de 1998, en dos hospitales de Delhi
ingresaron 36 nios de 2 meses a 6 aos de edad. La mayora de los
nios proceda de Gurgaon, o haban estado en la zona. Todos
presentaron una insuficiencia renal aguda, que apareca tras un

97

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

episodio febril con sntomas respiratorios menores, y en algunos

casos diarrea, cuadro para el cual los mdicos de la zona haban
prescripto jarabes medicinales. Las biopsias demostraron necrosis
tubular aguda. 36 nios murieron. El jarabe para la tos, elaborado en
Gurgaon, estaba contaminado por dietilenglicol en un 17,5 %.
Acto 9: Panam, octubre de 2006
En octubre de 2006, se inform que al menos 91 personas haban
presentado un sndrome de insuficiencia renal tras haber utilizado un
jarabe para la tos sin azcar, y algunas medicaciones tpicas. En
noviembre de 2006 haban muerto 45 y permanecan hospitalizadas
otras 15. En abril de 2011, el presidente de la asociacin de vctimas
aseguraba en que han muerto 772 personas, el ministerio pblico 125
y el gobierno de Panam, 142. En un primer momento se pens que la
causa del sndrome radicaba en el consumo de lisinopril de un
laboratorio espaol, pero el anlisis de los productos demostr que la
intoxicacin masiva se debi a la ingestin de una solucin
antitusgena libre de azcar, elaborada por la Caja del Seguro Social
(CSS) de Panam, que orden la compra de los 9.000 kilos de
glicerina. La glicerina fue adquirida por el intermediario chino CNS
Fortuna Way a la compaa Taixing Glycerin Factory, localizada en
Hengxiang, en el delta del Yangts, China, y fue comprada por la
empresa espaola Rasfer Internacional, SA, de Barcelona, desde
donde se reenviaron a Panam los 46 barriles de glicerina comprados
en Shanghai. Con esta glicerina se elabor un jarabe expectorante que
se distribuy gratis en 100.000 frascos por las reas ms pobres de
Panam. En la mayora de los casos se trataba de pacientes mayores.
En este caso, en lugar de glicerina se haba utilizado un producto que
contena 1% de glicerol, 75 % de dietilenglicol, y el resto una sustancia
desconocida.
La Direccin de Farmacia y Drogas encontrara posteriormente
diversas irregularidades, como la adulteracin de la fecha de
caducidad de la glicerina supuestamente utilizada como materia
prima; ese organismo emiti un comunicado en el que manifiesta que
no le corresponde verificar la pureza de la materia prima a su ingreso
al pas, y que este anlisis le corresponde nicamente al laboratorio
productor, la Caja de Seguro Social (una entidad estatal). Pero segn
el en ese entonces jefe de enfermedades infecciosas del hospital del
Seguro Social de Panam, que hoy en da ha dejado de fabricar
medicamentos, nunca se realiz ninguna prueba de calidad: "No se
98

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

tena la prueba qumica para detectar al dietilenglicol. No se le haca

la prueba a ninguna de las materias primas, nunca se les hizo por 45
aos, se confiaba en la buena fe del proveedor," dijo el responsable de
enfermedades infecciosas del hospital del Seguro Social a la BBC
(mayo de 2007)16
En una muestra de total confusin de las responsabilidades de
productor y consumidor, la misma persona declar a ese medio
britnico: "Si t le compras algo a una industria y viene con un
certificado que dice 99% puro, es como con uno... Si yo compro cosas
en el supermercado para mi hija, no le hago pruebas. Si una de esas
cosas viene envenenada, yo mato a mi hija".
El Ministerio de Salud de Panam, en su Decreto Ejecutivo 386 del 30
de noviembre de 2006 (dos meses despus del inicio de esta tragedia)
estableci la exigencia de un certificado de negatividad de
dietilenglicol o etilenglicol en las compras e importaciones de
glicerina, sorbitol y propilenglicol. La vctima nmero 142 de la
intoxicacin en Panam, Raquel Bravo de Daz, de 74 aos, muri en
abril de 2011, en San Miguelito, Panam. El juez de la Audiencia
Nacional espaola dict el 26 de abril de 2011 el auto de
sobreseimiento y archivo de la causa que implicaba a la empresa
espaola.

y 10: Nigeria (otra vez), 2008

En noviembre de 2008, el ministerio Federal de Salud de Nigeria
recibi la informacin de 13 casos de insuficiencia renal aguda sin
causa aparente en nios de un hospital de Lagos. Algunos de los
pacientes haban sido expuestos a un medicamento lquido para la
denticin a base de paracetamol. Tres das despus, los anlisis de la
agencia de medicamentos nacional (Nigerian National Agency for
Food and Drug Administration and Control, NAFDAC) descubrieron
dietilenglicol en cuatro lotes del medicamento para la denticin
elaborados durante agosto-octubre de 2008. De agosto de 2008 a
octubre de 2009, los Centros para el control y prevencin de
enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, CDC)
identificaron 57 casos de intoxicacin por dietilenglicol entre nios
menores de 3 aos, 54 de los cuales murieron en el lapso de una
semana (1-9 das). El 96% haba sido tratado con el medicamento
para la denticin 5.6 das antes. Los 13 casos del hospital de Lagos se
presentaron en un lapso de 2 semanas, y se identificaron otros brotes
en otras zonas. En seis frascos del medicamento, se encontr DEG en

99

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

concentraciones del 17-21%, en otros del 0,5%. Tras la confirmacin

de que se trataba de intoxicacin por DEG, el establecimiento
elaborador fue clausurado y el 51% de los lotes que pudieron ser
confiscados fueron retirados de circulacin.
Eplogo:
Todos estos episodios tienen caractersticas comunes: un escenario de
falta de regulacin y de controles; y como motores principales, la
ignorancia y la negligencia. El resultado fue, en cada caso, la muerte
de decenas y centenares de personas, muchas de ellos nios.
En los inicios de la farmacoterapia y de la produccin de
medicamentos, y en el marco de un pas que sala de la profunda
depresin econmica del ao 1930, la tragedia del elixir de
Sulfanilamida dio origen en EE.UU. a la Federal Food, Drug and
Cosmetic Act en 1938. La legislacin exigira por primera vez que los
fabricantes demostraran la seguridad del producto antes de su venta y
distribucin.
En Argentina, el desmantelamiento de las estructuras pblicas de
control iniciado dcadas atrs propici la reedicin de una
intoxicacin colectiva -afortunadamente de menores dimensiones que impuls a su vez la creacin de la ANMAT y reforz el proyecto
del entonces recientemente creado Instituto Nacional de
Medicamentos.
Las vctimas son siempre las mismas, nios, pobres y de pases
subdesarrollados. Los hechos y circunstancias mencionados en las
conclusiones de un informe de los CDC son tan obvios como
persistentes: las pruebas actualmente disponibles sugieren que la
sustitucin por DEG o sustancias que contienen DEG provienen de:
(1) que en algn punto del proceso de elaboracin de medicamentos
se falsea la verdadera naturaleza de algunos ingredientes y (2) la falta
de cumplimiento de los procedimientos normatizados de control de
calidad en la elaboracin de productos farmacuticos. La bsqueda y
asignacin de responsabilidades por procedimientos legales son
procedimientos azarosos y casi siempre benefician a los que tienen
mayores recursos. En un mundo de comercio globalizado, lo que se
precisa es establecer, regular y vigilar el cumplimiento de normativas
precisas para la elaboracin y circulacin de medicamentos y sus
materias primas a nivel mundial.

100

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

Otros casos:
En 1987 se public una serie de casos de 5 pacientes que con
quemaduras extensas que murieron en Espaa de insuficiencia renal
tras haber recibido medicacin tpica de sulfadiazina argntica al 1%,
en un excipiente que contena dietilenglicol.

II. Talidomida: pasado y presente47-63

La talidomida fue comercializada en Alemania como sedante a partir
del 1 de octubre de 1957; su condicin era de venta libre debido a que
no haba demostrado efectos adversos an al ser administrada en
altas dosis a diversos tipos de animales (ratas, ratones, conejillos de
Indias, perros y gatos). La publicidad de la poca enfatizaba la
diferencia de la talidomida con la toxicidad de los barbitricos
diciendo que ni siquiera un suicida decidido a terminar con su vida
podra matarse tomando altas dosis del frmaco. Muy pronto fue
comercializada en Gran Bretaa, Canad y otros 43 pases, entre ellos
Argentina y Brasil, bajo 40 nombres comerciales diferentes (Distaval,
Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimida, Quietoplex, Contergan,
Neurosedyn, y en Argentina Softenon). En EE.UU. nunca logr ser
aprobado debido a las pruebas de seguridad que se le exigan, aunque
la compaa encargada de su comercializacin en ese pas haba
distribuido ya muestras mdicas para ensayos clnicos.
Casi un ao ms tarde, a partir de agosto de 1958, la talidomida fue
promocionada como un frmaco eficaz y seguro para combatir los
vmitos y el malestar matutino del primer trimestre del embarazo, a
pesar de que nunca se haban realizado estudios de teratogenicidad.
Fue retirada de los mercados de todo el mundo a partir de 1961
debido a las comunicaciones del alarmante aumento de incidencia de
focomelia (miembros de aletas de foca), una malformacin congnita
extremadamente rara, adems de otras malformaciones congnitas.
Ms de 15.000 nios sufrieron los efectos del frmaco (adems del
nmero de abortos que jams se conocer) De los 12.000 nacidos con
defectos congnitos sobrevivieron unos 8.000 a su primer ao de
vida. Estudios posteriores realizados en animales demostraron que
efectivamente tena efectos teratognicos en conejas, no as en ratas y
ratones.
La formulacin de la talidomida se haba realizado con otros
objetivos: desde 1953 la compaa Grnental, estaba en bsqueda de
101

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

un antibitico de bajo precio, de estructura peptdica. A partir de la

phthaloisoglutamina produjo la alfa-phthalimidoglutarimida, la que
fue patentada con el nombre de talidomida. La nueva molcula fue
incapaz de demostrar actividad antibitica, pero administrada en
grandes dosis a diversos tipos de mamferos no produca su muerte, y
al parecer tampoco efectos secundarios, lo que ciment la idea de la
ausencia de toxicidad de este frmaco.
Aunque estos animales no haban experimentado efectos sedantes ni
hipnticos, el parecido estructural con los barbitricos despert la
posibilidad de investigar sus propiedades anticonvulsivantes: la idea
de un sedante seguro, sin problemas de sobredosis ni la toxicidad del
barbital, resultaba comercialmente atractiva, y la compaa decidi
investigarlo en seres humanos. Sin ningn proyecto parecido a un
ensayo clnico tal como lo conocemos ahora, y sin ninguna
planificacin cientfica, la compaa distribuy muestras gratis entre
mdicos de Alemania y Suiza. Los pacientes experimentaron un
profundo sueo natural que duraba toda la noche, aunque no
demostr ninguna accin preventiva anticonvulsivante, que era para
lo que se lo haba propuesto. La compaa decidi seguir explorando
esta accin hipntica, calmante y sedante; pocos mdicos refirieron
efectos adversos de sus pacientes, y ninguno grave.
Pero para comercializar el frmaco haca falta que se demostrara su
eficacia sedante en animales...que era justamente lo que no haba
demostrado (procedimiento inverso al que se debera hacer, es decir,
primero realizar estudios en animales y luego probar el frmaco en
humanos) La inventiva de Grnental dise una jaula para medir los
ms pequeos movimientos de los ratones, y logr demostrar que la
administracin de talidomida induca una falta de movimientos en
ratones ms efectivamente que otros frmacos.
En la Nochebuena de 1956, nueve meses antes de la comercializacin
de la talidomida, naca en Stlberg-aus-Aachen, entonces Repblica
Federal de Alemania, la hija de un empleado de la compaa Qumica
Grnental: la nia no tena orejas y su madre tard varios aos en
relacionar esta malformacin con el medicamento que su marido le
haba administrado durante el embarazo. El 1 de octubre de 1957 se
comercializ la talidomida, siendo en poco tiempo el sedante de
mayor venta, y el segundo medicamento ms vendido despus de la
aspirina. La circular que en agosto de 1958 envi la Qumica
Grnental a los mdicos diciendo que la talidomida era el mejor
medicamento para las embarazadas y madres que amamantan estaba
102

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

basada en la errnea creencia de la placenta como una barrera

perfecta Ni Grnental, ni la compaa Distillers que en Gran
Bretaa comercializaba el frmaco como la droga de eleccin para las
embarazadas, realizaron jams estudios teratolgicos.
Las primeras informaciones sobre efectos adversos llegaron al
laboratorio Grnental en diciembre de 1958, se referan a trastornos
circulatorios
Cuatro aos ms tarde, en noviembre de 1961, una carta en The
Lancet del Dr. William C. McBride, obstetra y gineclogo australiano,
e informaciones provenientes de Alemania relacionaban los casos de
focomelia con la administracin de talidomida a las madre
embarazadas. El pediatra alemn Widukind Lenz refiri 161 casos de
malformaciones asociadas con la talidomida, y se sorprenda de que
slo una tableta ingerida entre el 20 y el da 36 despus de la
concepcin podan causar malformaciones en el feto: ms all de ese
tiempo gestacional la talidomida no causaba ninguna malformacin.
Un peridico alemn public esta relacin en diciembre de ese mismo
ao y la Qumica Grnental retir el frmaco debido solamente a las
informaciones sensacionalistas difundidas. En todo el mundo la
prensa alert a las futuras madres sobre los peligros del
medicamento. Pero la confusin de marcas comerciales y otros
factores hicieron que el frmaco quedara disponible para la venta
durante mucho tiempo ms, 6 meses en Brasil, 9 meses en Italia y
Japn... Hasta mayo de 1963 nacieron nios con malformaciones,
despus de esa fecha slo muy excepcionalmente (salvo los casos
conocidos por la publicacin de Castilla et al. en Amrica del Sur).
En EE.UU. una compaa farmacutica de Cincinnati, RichardsonMerrell, licenciataria de Grnental, haba iniciado el expediente de
autorizacin en septiembre de 1960 y nada le haca pensar que
hubiera obstculos para su aprobacin; sin embargo, la Food and
Drug Administration no haba aprobado la comercializacin de la
talidomida. Esto debido a que Frances Oldham Kelsey, una
farmacloga de 36 aos de edad con apenas un mes de antigedad en
la FDA y para quien esta evaluacin era su primera tarea en el
organismo, peda ms datos de posibles efectos adversos. A Kelsey le
preocupaba fundamentalmente el posible desarrollo de neuritis
perifrica, y peda pruebas de seguridad que Richardson-Merrell no
poda aportar.

103

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

De acuerdo a la legislacin de la poca, en 1960 la FDA tena 60 das

para aprobar el expediente; si estaba incompleto, se consideraba
retirado y la compaa deba proporcionar los datos requeridos, con lo
que el plazo de 60 das volva a correr. Kelsey, que en sus anteriores
trabajos con la quinina haba aprendido las diferencias
farmacocinticas entre los conejos machos y las conejas embarazadas,
y la diferente permeabilidad de la barrera placentaria para distintas
drogas, peda ms precisiones. Por ejemplo, determinaciones de la
absorcin de la talidomida, ya que le preocupaba que las grandes
cantidades administradas a animales y personas no causaran efectos
txicos, y tema que alguna condicin particular, ya sea enfermedad o
la administracin de otros frmacos, pudiera cambiar la absorcin y
permitir la aparicin de efectos txicos. Seis veces consecutivas
Richarson-Merrell reinici el expediente, mientras llamaba con
insistencia a Kelsey para que aprobara el frmaco antes de Navidad,
"la poca de mejores ventas".
Justamente antes de Navidad, en diciembre de 1960 se public en el
British Medical Journal una carta de Leslie Florence que refera la
aparicin de neuritis perifrica en pacientes que tomaban talidomida
durante largo tiempo. Kelsey, que al estudiar la quinina haba
comprobado cmo ese antipaldico afectaba de forma diferente a los
conejos adultos y a los fetos, se contact inmediatamente con
Richardson-Merrell para pedirle ms informacin sobre este efecto
adverso, ya que tema que el dao nervioso pudiera afectar al feto en
desarrollo. Siempre de acuerdo a las normativas de la poca, la
Federal Food, Drug and Cosmetic Act de 1938, que exiga la
demostracin previa de la seguridad del frmaco que se solicitaba
comercializar, el nuevo medicamento seguira en estudio hasta que el
representante aportara estos datos.
Casi un ao pasara para que, en noviembre de 1961, las
comunicaciones de McBride y Widukind Lenz alertaran sobre la
relacin entre talidomida y focomelia y otras graves anomalas fetales.
En diciembre de 1961 las autoridades alemanas la retiraron del
mercado. A pesar de las insistentes presiones de Richardson-Merrell,
la talidomida no haba logrado ser aprobada en los EE.UU.
La compaa Richardson-Merrell haba distribuido unos 2,5 millones
de tabletas para "ensayos", y como resultado de su uso nacieron en
EE.UU. 17 nios con malformaciones. A pesar de estos 17 casos de
focomelia, el celo y la determinacin de Frances Oldham Kelsey
evitaron la "epidemia" de malformaciones a EE.UU., por lo que el
104

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

presidente John F. Kennedy la distingui en agosto de 1962 con el

ms alto honor que pueden alcanzar los civiles en este pas, la medalla
Distinguished Federal Civilian Service.
La FDA urgi a los 1267 mdicos que haban dado muestras de
talidomida a unos 20.000 pacientes para que los contactaran, pero no
se pudo localizar a todos. Se calcula en 700 las pacientes embarazadas
que recibieron muestras. Menor difusin tuvo el efecto adverso por el
cual el expediente de la talidomida estuvo retenido en la FDA en
1960: la neuritis perifrica.
Diez meses despus, el entonces presidente Kennedy firm el 10 de
octubre de 1962 la ley modificatoria de la Federal Food, Drug and
Cosmetic Act de 1938: ahora la ley exiga que las experimentaciones
en seres humanos fueran controladas por la FDA y solicitaba pruebas
no slo de seguridad, sino tambin de eficacia. La enmienda Kefauver
Harris de 1962, en la que tambin estuvo trabajando Kelsey,
estableca la exigencia de un consentimiento informado para los
pacientes que participaban en los ensayos clnicos, y la obligacin de
las compaas patrocinantes de notificar a la FDA todo efecto adverso
que se presentara con el frmaco.
En el resto del mundo, la tragedia de la talidomida provoc tambin
importantes avances en farmacovigilancia. La Organizacin Mundial
de la Salud, en el art. 2 de su constitucin (1946), un ao despus de
la finalizacin de la 2 Guerra Mundial, declaraba como objetivo el de
desarrollar, establecer y promover normativas internacionales
respecto a productos alimenticios, biolgicos, farmacuticos y otros
similares y en su art. 21 el de adoptar regulaciones concernientes a
estndares respecto a la seguridad, pureza y potencia de productos
biolgicos, farmacuticos y similares que circulan en el comercio
internacional, pero no recoga an ninguna precaucin respecto a las
observaciones de efectos indeseados de los frmacos comercializados.
En 1961 la OMS prohibi el uso de la talidomida. Y en 1963, la OMS
adopta una resolucin que reafirma la necesidad de una rpida accin
en pos de la rpida difusin de la informacin de los efectos
indeseados que se observen con el uso de los medicamentos. En 1964
se inicia en Gran Bretaa el sistema de notificacin espontnea o
voluntaria,
"Yellow Card", la ficha o tarjeta amarilla de
farmacovigilancia.
En 1968 se crea el Programa Internacional de Vigilancia Farmacutica

105

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

(WHO Pilot Research Project for International Drug Monitoring), con

el propsito de reunir los datos existentes sobre reacciones adversas a
medicamentos y desarrollar as un sistema de aplicacin internacional
para la identificacin precoz de las seales de alarma.
La Compaa Grnental fue obligada a indemnizar a las vctimas,
pero no todas pudieron reunir los datos necesarios para lograr esa
indemnizacin, ya que se exiga la constancia de una prescripcin
mdica que en muchos casos no exista, ya que la talidomida era un
frmaco de venta libre en muchos pases. Existen asociaciones de
vctimas de la talidomida en diversos puntos del globo, la Asociacin
de vctimas de la Talidomida en Canad es especialmente activa, y
particip en la aprobacin de la comercializacin de la talidomida en
EE.UU. en 1998. En Suecia el Estado indemniz a las 150 vctimas de
la talidomida en el ao 2003, con 500.000 coronas cada uno, aunque
una investigacin oficial concluy que no recaa culpa alguna en el
gobierno sueco.
Fue sta una primera etapa de la historia de la talidomida, y las
enseanzas que podemos extraer, a la luz de los cincuenta aos que
han pasado desde su introduccin en el mercado alemn, el 1 de
octubre de 1957, es que esta tragedia sucedi porque hubo falencias
en muchos eslabones: hubo para decir lo menos - una falla en la
metodologa cientfica de la compaa farmacutica, que no realiz
pruebas teratolgicas y hubo fallas en los organismos reguladores,
que no se las solicitaron; hubo fallas en los mdicos y los sistemas de
salud, que no percibieron - sino muy tardamente y muchas vctimas
despus la existencia de una relacin entre la administracin de una
sustancia y la presencia de las malformaciones; y no podemos decir
que hubo falla en el sistema, porque el sistema de vigilancia
sencillamente no exista como tal.
Por parte de la comunidad mdica y de los organismos estatales,
quizs lo que ms fall en ese mundo que estaba saliendo de las
consecuencias econmicas y de las heridas psicolgicas y morales de
la post-guerra, fue que hubo un exceso de entusiasmo y de confianza
en la ciencia, se crey en la ciencia o en sus productos, en lugar de
aplicar la metodologa cientfica con actitud cientfica. Y que se
resign hasta el sentido comn, que es en definitiva la expresin del
raciocinio y de la capacidad de juicio de los seres humanos, sean
cuales fueren su educacin, sus conocimientos cientficos o su
condicin social y profesional.

106

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

Pero la historia no termina all. En 1965, cuatro aos despus de la

retirada de la talidomida en los mercados mundiales19, Jacob Sheskin,
un mdico que trabajaba en el Hadassah Hospital de la Universidad
Hebrea en Jerusaln, buscaba una solucin para uno de sus pacientes
que, aquejado de una forma muy dolorosa de lepra, el Eritema
Nodoso Leproso (ENL), llevaba das sin dormir an con las drogas
ms potentes. Sheskin busc entre los medicamentos disponibles en
el hospital y dio con un frasco con 20 tabletas de talidomida, record
sus efectos sedantes, y dado que el paciente no tena nada que perder,
le administr dos tabletas. El paciente, ms all de las ms optimistas
expectativas, durmi un largo y placentero sueo de ms de 20 horas.
Pero ms sorprendente fue que, al despertar, poda caminar sin los
dolores y sntomas reumticos que lo haban atormentado apenas un
da antes, las lesiones cutneas haban mejorado espectacularmente y
al cabo de unas semanas estaba recuperado. La experiencia se repiti
con otros cinco pacientes. A partir de all se inaugur otro captulo en
la historia de la talidomida.
Con altsimas medidas de
seguridad para prevenir las
malformaciones congnitas, la
OMS autoriz su uso para el
eritema nodoso leproso, y la
talidomida volvi a fabricarse.

El xito de los programas

utilizados
actualmente
para
notificar reacciones adversas a
medicamentos depende en su
mayor parte de la capacidad de
cada mdico de reconocer estas
reacciones a medicamentos y de su
voluntad
de
notificar
sus
observaciones
a
la
agencia
coordinadora del programa, donde
se pueden tomar las medidas
adecuadas.

Sin embargo, la lepra es una

enfermedad rara en el mundo
desarrollado y, por el contrario,
bastante ms frecuente en los
pases de bajos ingresos y de
Frances 0. Kelsey, 1965
pobres condiciones sociales. La
distribucin de la talidomida
para el tratamiento del eritema
nodoso leproso en el Tercer Mundo no se acompa, evidentemente,
de las mismas medidas de seguridad que en los pases desarrollados
ni de la suficiente informacin a mdicos y educacin a pacientes: en
su artculo "Thalidomide, a current teratogen in South America",
publicado en 1996, un equipo del Estudio Colaborativo LatinoAmericano de Malformaciones congnitas (ECLAMC), liderado por
Eduardo Enrique Castilla, investigador argentino del CONICET,
seala 34 casos de nios nacidos en Latinoamrica, la mayora de
ellos en Brasil, entre 1969 y 1995 con las malformaciones congnitas

107

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

tpicas de la exposicin embrionaria a la talidomida - ausencia o

alteraciones morfolgicas de miembros superiores o inferiores u otras
malformaciones oculares y de rganos internos- como consecuencia
de su uso en enfermas de lepra. Castilla y su colaborador del Hospital
de Nios de Crdoba, Argentina, relatan el caso de una nia nacida en
1978 en Crdoba21, hija de una mujer de 36 aos que haba sido
tratada con talidomida durante dos aos y hasta el octavo mes del
embarazo. Adems de malformaciones simtricas en ambos
miembros superiores (hipoplasia de hmeros, ausencia de radio y
cbito, tres dedos con las tres falanges) y hipoplasia de fmur y tibia
izquierdos, padeca hipertensin pulmonar y falleci a los 7 meses de
edad por insuficiencia cardiaca.
Tambin se ha notificado la existencia de nios con focomelia en
India y en Pucallpa, una ciudad peruana situada en una zona donde la
lepra es endmica.
La accin de la talidomida sobre la micobacteria de la lepra fue
dilucidada a comienzos de los 90, ms de dos dcadas despus de que
la talidomida comenzara a utilizarse empricamente en el tratamiento
de esta enfermedad, por Gilla Kaplan, un inmunlogo que trabajaba
en la Rockefeller University de Nueva York. Kaplan descubri el
efecto de la talidomida como inmunomodulador del Factor de
Necrosis Tumoral alfa, TNF-, una importante citoquina producida
por los macrfagos y los linfocitos T.
Ms tarde se propuso que la talidomida consiste en una mezcla
racmica de las dos formas quirales de la molcula, y que mientras la
talidomida dextrgira poseera excelentes propiedades analgsicas, su
enantimero levgiro sera responsable de las malformaciones fetales.
De cualquier forma, in vivo los enantimeros se interconvierten, de
modo que la administracin de la forma dextrgira no prevendra los
efectos teratognicos.
La talidomida tiene diferentes efectos y mecanismos de accin: el ya
conocido efecto hipnosedante, varias propiedades inmunomoduladoras con efectos sobre la produccin de Factor de Necrosis
Tumoral alfa (TNF-) y sobre las diferentes poblaciones linfocitarias;
y su accin antiangiognica. El uso de la talidomida se extendi desde
diversas enfermedades inflamatorias cutneas (eritema nodoso
leproso, lupus eritematoso cutneo y aftas severas), cncer (mieloma
mltiple recidivante o refractario, melanoma maligno y
manifestaciones sistmicas del cncer) y enfermedades inflamatorias
108

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

(enf. de Crohn y artritis reumatoidea)

Diversos efectos colaterales se asocian al uso de la talidomida.
Algunos de stos son graves, como la teratogenicidad, la neuropata
perifrica y la trombosis venosa profunda. Otros, como la
somnolencia y rash cutneos, son frecuentes en el uso de altas dosis
de talidomida en el tratamiento del cncer, y pueden llevar a la
disminucin de la dosis o a la discontinuacin del tratamiento,
dependiendo de su severidad. Efectos adversos leves incluyen dolor
abdominal y trastornos endocrinos.
El 16 de julio de 1998, la FDA aprob la comercializacin en EE.UU.
de la talidomida para el tratamiento del eritema nodoso leproso, bajo
estrictas condiciones de control y educacin de los pacientes (en esta
decisin influy una activa campaa de los pacientes con SIDA, que
requeran la talidomida para el tratamiento del Sarcoma de Kaposi)
La Asociacin de vctimas de la Talidomida de Canad apoy la
aprobacin de la comercializacin de la talidomida en EE.UU., pero
impidi que el frmaco fuera comercializado con otro nombre (la
compaa productora, Celgene Corp. quera venderlo bajo el nombre
de Synovir). Celgene Corp., desarroll en EE.UU. en coordinacin
con la FDA, el programa S.T.E.P.S (System for Thalidomide
Education and Prescribing Safety) Este programa no exista
anteriormente y se ha tomado como base en algunos pases para
realizar el seguimiento de los pacientes medicados con isotrenitona.
La talidomida fue aprobada en EE.UU. el 26 de mayo de 2006 para el
tratamiento del mieloma mltiple. La talidomida tambin es utilizada
en sntomas producidos a la infeccin HIV, en el linfoma, y en la
enfermedad de Crohn.
La actividad estimuladora de la talidomida sobre las clulas T ha
estimulado su utilizacin en diversos tipos de cncer, como el cncer
de prstata y el glioblastoma.
La actividad antiangiognica de la talidomida, que algunos consideran
responsable de las malformaciones producidas por su administracin
en el periodo embrionario, ha sido utilizada en el tratamiento del
sarcoma de Kaposi.
Celgene Corp. distribuye este frmaco mediante licencias tambin en
Australia, Nueva Zelanda y Turqua. En otros pases, incluida
Argentina, otros laboratorios producen y comercializan este frmaco.
No todos los pases en los que se comercializa la talidomida disponen
109

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

de Programas de Gerenciamiento de Riesgo, como el de S.T.E.P.S.

System for Thalidomide Education and Prescribing Safety: slo
los mdicos registrados en el programa STEPS pueden prescribir
talidomida en los EE.UU., y todos los pacientes, tanto hombres como
mujeres, deben seguir obligatoriamente medidas anticonceptivas,
deben registrarse y someterse a revisiones peridicas. El Programa
STEPS consta, como su nombre lo indica, de varios pasos para los
pacientes candidatos a ser tratados con talidomida:

Programa Educativo para pacientes: los pacientes potenciales

deben recibir material informativo referido a los beneficios
potenciales y a los efectos colaterales de este medicamento. Esta
educacin incluye la obligatoriedad de ver una pelcula producida
por la Asociacin de Vctimas de la Talidomida de Canad que
muestra testimonios de los sobrevivientes, y un folleto que incluye
fotos de las malformaciones producidas por el frmaco;

Se les provee informacin y educacin anticonceptiva, que

incluyen medidas de contraconcepcin de emergencia, y las
mujeres en edad frtil deben someterse a anlisis y exmenes para
confirmar que no son gestantes;

Los pacientes deben completar un consentimiento informado y

deben estar dispuestos a prestarse a un seguimiento confidencial y
obligatorio.

Los mdicos que no cumplen con todas las etapas de este programa
no obtendrn la dispensacin de su prescripcin en las farmacias
registradas. Tanto mdicos, farmacuticos como pacientes deben
estar registrados en el programa S.T.E.P.S.

Cada prescripcin provee medicacin slo para 4 semanas.

No se permite una repeticin automtica de la prescripcin, el

paciente debe concurrir a la consulta mdica para una nueva
prescripcin.

A partir de julio del 2001, se realizaron algunas modificaciones

para dispensar el medicamento nicamente con la prescripcin y
las pruebas del test de embarazo correctamente documentadas: se
implement un sistema interactivo de respuestas, que en caso de
no contar con los datos completos o actualizados, realiza una
consulta especializada al sistema S.T.E.P.S. Un 5% de las
110

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

prescripciones requieren validacin por este tipo de consulta con

un departamento del laboratorio productor, Celgene S.T.E.P.S.
Intervention Specialist.
Los pacientes se clasifican en seis grupos de riesgo: nia sin potencial
gestacional, nias con potencial gestacional, mujeres sin potencial
gestacional, mujeres con potencial gestacional, varones adultos y
nios varones.
Se considera potencialmente frtil toda mujer tras su menarca y hasta
24 meses despus de la ltima menstruacin en caso de menopausia
natural. Se recomienda que
las mujeres reciban solamente
medicacin para una semana mientras se esperan los resultados de
las pruebas de embarazo. Las mujeres en edad frtil que reciben
talidomida como tratamiento deben:

Tener una prueba de embarazo negativa realizado en las 24 h.

previas al comienzo de la terapia con talidomida (dosaje de
gonadotrofina corinica humana, fraccin beta, o HCG-beta) La
prueba de embarazo, de ser positiva, debe ser corroborada por
examen fsico, ecografa, etc., por la posibilidad de resultados
falsos positivos o dudosos.

Utilizar dos mtodos anticonceptivos simultneos en las 4

semanas anteriores al tratamiento, durante el mismo, y durante
las 4 semanas posteriores a la ltima dosis de talidomida. Los
mtodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen DIU,
anticonceptivos orales, ligadura de trompas o vasectoma del
compaero; el mtodo adicional es un mtodo de barrera
(preservativo o diafragma). La anticoncepcin debe ser utilizada
por toda mujer en edad frtil, salvo que tenga una continua y
completa abstinencia de contactos heterosexuales.

Si la mujer tiene ciclos regulares debe realizarse una prueba de

embarazo cada mes; si los ciclos son irregulares las pruebas de
embarazo se realizan cada dos semanas durante todo el
tratamiento. Se realizan pruebas adicionales de embarazo ante
cualquier anomala menstrual.

La talidomida est presente en el semen de los pacientes tratados,

por lo que los hombres tambin deben seguir medidas de
prevencin (uso de preservativo) si mantienen relaciones sexuales
con mujeres en edad frtil, an cuando tengan vasectoma previa.

111

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Desde septiembre de 1998 al 31 de diciembre de 2004 se incluyeron

124.000 pacientes en el Programa S.T.E.P.S. en EE.UU., de los que el
43% eran mujeres, y entre ellas, unas 6.000 mujeres en edad frtil
(que representan un 5% del total de pacientes y un 11% del total de
mujeres), sumando en total unas 726.000 prescripciones. La mayora
de las prescripciones a partir de julio de 2001 eran fundamentalmente
para procesos oncolgicos (ms del 88%), y para indicaciones
diferentes a la de eritema nodoso (la nica aprobada por la F.D.A.
hasta mayo de 2006).
De las 72 mujeres que tuvieron pruebas de embarazo positivas, 69 no
fueron confirmadas como gestacin. De los 3 casos verdaderos
positivos, 2 eran mujeres a las que el embarazo se les diagnostic
antes del comienzo de la terapia, y por lo tanto no lleg a
administrrseles talidomida. La otra mujer - de 44 aos, con un
melanoma maligno e intolerancia a los anticonceptivos orales - tuvo
inicialmente un test de embarazo negativo (el da 8 del ciclo), por lo
que recibi talidomida desde el da 8 hasta el da 35 de su ciclo, da en
que las pruebas de embarazo resultaron positivas: la gestacin se
abort espontneamente el da 63. Las 69 pruebas de embarazo
falsamente positivas presentaban valores bajos de HCG-beta.
Los otros dos casos de embarazo eran mujeres jvenes, una de ellas,
con dermatomiositis, abort espontneamente y la otra, con un
carcinoma de vulva, abort quirrgicamente, se realiz una ligadura
de trompas y finalmente inici la terapia con talidomida. Se
informaron 18 embarazos en parejas de hombres tratados con
talidomida, 14 nios nacieron normales, uno result un embarazo
ectpico, y no se dispuso de informacin de los otros tres embarazos.
En Europa, Australia, Nueva Zelanda, algunos pases de Oriente
Medio y otros se ha implementado el Pharmion Risk Management
Programme (P.R.M.P.), basado en el programa S.T.E.P.S. y
desarrollado en conjunto con Celgene, los materiales "son
comparables" a los del Programa S.T.E.P.S. pero adecuados a los
requerimientos de Europa. En la Unin Europea, donde se calculan
en unos 45.000 los afectados por mieloma mltiple, la talidomida
est dentro del rgimen de medicamentos de uso compasivo26; la
inclusin de la talidomida en diciembre de 2001 como medicamento
hurfano para el tratamiento del mieloma mltiple fue ratificada en

112

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

octubre de 2005*. En Argentina, la disposicin 2047 del ao 1997

inclua la talidomida dentro del rgimen de medicamentos de uso
compasivo y los pacientes - o el organismo que tramita la
dispensacin - deban cumplir con determinados requisitos y
presentar la documentacin en la oficina de Comercio Exterior de la
A.N.M.A.T. El procedimiento exiga que el paciente o su
representante presentara ante la Coordinacin de Evaluacin de
Medicamentos - rea Uso Compasivo de Medicamentos - una receta
confeccionada por el profesional mdico tratante en su recetario, con
nombre del paciente, edad, diagnstico, nombre de la droga,
concentracin de la misma y cantidad para un tratamiento que en
ningn caso deber superar los tres meses de duracin. La indicacin
y la dosis son expresa responsabilidad del mdico tratante. La
coordinacin de evaluacin de Medicamentos - rea Uso Compasivo
de Medicamentos- colocaba un sello que certificaba que la A.N.M.A.T.
haba tomado conocimiento de la prescripcin mdica de la
talidomida. El paciente deba firmar en ese acto la declaracin de
consentimiento informado provisto por la A.N.M.A.T. Los
laboratorios slo podan entregar la medicacin contra entrega de
esta receta autorizada por la A.N.M.A.T. y del correspondiente
consentimiento informado, y deban retenerlos. Esa documentacin
deba ser remitida a la A.N.M.A.T. cada 6 meses. Este trmite, muy
burocrtico, resultaba restrictivo en s.
A partir de enero de 2007 (Disp.2074/07), la ANMAT comienza, a
ttulo de prueba, otro procedimiento menos burocrtico, y deja de
intervenir directamente en el proceso de dispensacin de las
especialidades que contienen talidomida, para indicaciones diferentes
a las del eritema nodoso leproso (stas ltimas son manejadas por el
Programa Nacional de Lepra).
Se establece adems que los pacientes en tratamiento con talidomida
entrarn en un Programa de Farmacovigilancia Intensiva,
desarrollado por cada laboratorio y controlado por el Departamento
de Farmacovigilancia de la ANMAT.
El procedimiento de dispensacin de la talidomida en Argentina a

Se denomina medicamento hurfano al destinado a la prevencin, diagnstico o

tratamiento de enfermedades raras o de enfermedades graves ms comunes pero que
difcilmenteseracomercializadoporfaltadeperspectivasdeventaunavezenelmercado.

113

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

partir de enero de 2007 es el siguiente:

el mdico entregar al paciente, al inicio del tratamiento, y

posteriormente con periodicidad anual, el modelo de
consentimiento informado establecido por la disposicin 2047/97

el paciente o un familiar debe concurrir al laboratorio productor

con la prescripcin mdica (que no debe superar los tres meses de
tratamiento), el consentimiento informado firmado y el D.N.I. del
paciente

cada laboratorio har el listado de pacientes y de datos solicitados,

y
los
enviar
mensualmente
al
departamento
de
Farmacovigilancia de la ANMAT, junto con los consentimientos
informados que los pacientes firman al inicio del tratamiento.

El departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT mantendr

la base de datos actualizada y controlar el desarrollo del
Programa de Farmacovigilancia Intensiva acordado con los
laboratorios.

Se ha visto cmo, en 6 aos y tres meses del Programa S.T.E.P.S., el

ms restrictivo de los programas de vigilancia en los EE.UU.
demostr ser efectivo en la prevencin de teratogenias, an cuando
un embarazo en curso no fue detectado entre 6000 pacientes mujeres
en edad frtil. Tambin surge de los datos del artculo que en los
EE.UU. se pas de un total de 782 pacientes tratados con talidomida
en 1998 a 25.410 en 2002, estabilizndose en 27.320 en 2004 (un
incremento de ms del 300%).
Segn datos citados en un artculo de 2003, el Programa de Vigilancia
Intensiva de la isotrenitona produca en EE.UU. unos 8 nios con
malformaciones por ao.
La distribucin de lenalidomida, frmaco inmunomodulador anlogo
a la talidomida, en los EE.UU. est bajo un programa de distribucin
restringida denominado RevAssist, con el propsito de prevenir la
exposicin fetal al medicamento. Solamente mdicos y farmacias
registrados pueden prescribir y dispensar lenalidomida. Los pacientes
deben firmar un acuerdo en el que se comprometen a cumplir con las
normas de RevAssist. Durante el primer ao de comercializacin de
lenalidomida, se registraron ms de 15,500 pacienes. Hubo 4
resultados falsos positivos de gonadotrofina corinica en pacientes de
43-57 aos. Hasta 2009, no se notificaron casos de embarazo en
114

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

pacientes mujeres o en parejas femeninas de pacientes masculinos

tratados con lenalidomida.
En Argentina, el decreto 150/92 establece que los medicamentos que
obtienen registro en determinados pases (EE.UU., Japn, Suecia,
Suiza, Israel, Canad, Austria, Alemania, Reino Unido, Holanda,
Blgica, Dinamarca, Espaa e Italia) pueden obtener autorizacin de
comercializacin en Argentina por un procedimiento ms
simplificado, ya que se considera que los requisitos de registro en esos
pases garantizan una adecuada evaluacin del beneficio / riesgo del
frmaco. Este procedimiento hace necesario que tambin que en
nuestro pas se incorporen los mismos programas de control y
prevencin de reacciones adversas de ciertos medicamentos de alto
riesgo implementados en los pases que se adoptan como referencia
para el registro de medicamentos. Segn la informacin publicada,
estos programas y sistemas han demostrado su efectividad en su
objetivo evitar de embarazos de mujeres bajo tratamiento. Los
sistemas de Farmacovigilancia nacionales de todos los pases donde
se comercialicen estos medicamentos deben disponer de los recursos
humanos y tecnolgicos necesarios para un adecuado manejo del
riesgo en estos medicamentos crticos. Para no aumentar ms las
desigualdades entre los pases desarrollados y el resto del mundo, es
una responsabilidad de todos -autoridades, legisladores, comunidad
mdica y consumidores - que las empresas productoras de
medicamentos de alto riesgo de teratogenicidad desarrollen, en
coordinacin con las autoridades, programas de vigilancia activa y de
restriccin de las indicaciones de similares caractersticas en el
mundo desarrollado y en los pases en vas de desarrollo.

III. Clioquinol: mielopata ptica subaguda65-69

En diciembre del ao 1935, en la revista "Semana Mdica", de
Argentina, dos mdicos, Grawitz y Barros, publicaron por separado
sus observaciones acerca de las complicaciones neurolgicas
observadas en pacientes que haban ingerido dosis altas de "EnteroVioformo", un amebicida intestinal cuyo principio activo era el
clioquinol. (P. Grawitz, "Nuevas orientaciones en la teraputica de
las amebiasis". Semana Med 42, 525 Barros E (1935) "Amebas y Ms
Amebas" Semana Med 42, 907. Estos dos artculos, en espaol,
pasaron totalmente desapercibidos para la comunidad mdica
mundial. Tambin en Argentina, la Dra. Estela Gimnez en su
115

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Servicio de toxicologa del Hospital Gutirrez atendi varios casos de

ceguera en nios tratados con clioquinol, los que no fueron
publicados. El clioquinol, compuesto diyodado derivado de la
oxiquinolena, haba sido comercializado primero en Alemania a
principios del siglo XX como desinfectante tpico cutneo; y desde
1930 estaba disponible en comprimidos como amebicida intestinal
para la diarrea del turista. Los primeros datos de toxicidad animal
datan recin de 1939, describiendo desrdenes neurolgicos y
convulsiones en gatos (en otras especies la toxicidad neurolgica es
dispar).
El uso del clioquinol se populariza en 1955 y las observaciones de un
sndrome neurolgico caracterizado por encefalopata, neuropata
perifrica senso-motora y lesiones del nervio ptico son cada vez ms
frecuentes. Un ao ms tarde, en 1956, surgen en Japn las primeras
seales clnicas, y en 1964 se acua el trmino SMON (Subacute
Myelo Optic Neuropathy) en una reunin de mdicos internistas
japoneses. Dos aos ms pasan hasta que se publica en ingls un
artculo que refiere un caso de atrofia ptica con resultado de ceguera.
En 1965 se publican nuevas observaciones sobre la toxicidad en
animales, relatando convulsiones y trastornos psquicos en perros y
gatos. Entre 1955 y 1970, 100,000 japoneses presentaron SMON.
En 1967 se refieren 1452 nuevos casos del sndrome, los ms graves
con parlisis o ceguera permanentes; en 1968 se agregan 1653 casos a
los casi 4.500 existentes. En 1969 se suman otros 1240 casos, lo que
asciende a 7.500 personas afectadas por mielopata ptica subaguda.
El total de vctimas se estimara finalmente en 11.000.
Las medidas regulatorias se adoptaron mucho tiempo despus: en
1968 se realiza una investigacin de farmacovigilancia en Japn. Dos
aos ms tarde - y quince tras el comienzo de la epidemia - un
informe japons llegara a la conclusin de que efectivamente exista
una relacin del sndrome de mielopata ptica subaguda y el
clioquinol. El sndrome estaba caracterizado por sntomas
abdominales que precedan a los neurolgicos, no haba al parecer
una relacin directa dosis-respuesta y al menos un tercio de los
pacientes habran tenido un periodo de latencia de 6 meses (el
habitual era de tres semanas). Tres meses ms pasaran antes de que
en 1970 las autoridades japonesas prohibieran el Entero-Vioformo y
otros dos centenares de hidroxiquinolonas halogenadas. Las
consecuencias de la retirada de estos productos fueron concluyente:
no ms casos de mielopata ptica subaguda (en realidad, hubo 18
116

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

casos ms en tres aos). La desaparicin del sndrome se repiti en

cada pas donde se retir el medicamento. Las vctimas iniciaron
acciones colectivas para reclamar indemnizacin.
Si bien la gran mayora de los casos se presentaron en Japn solamente se notificaron 200 casos fuera de ese pas - se plantearon
grandes interrogantes sobre la causa de esta epidemia, ya que
clioquinol haba sido utilizado en Japn aproximadamente 20 aos
antes de que se desencadenara la epidemia de SMON. Tampoco los
factores genticos presentes pueden por s solos explicar esta
epidemia: por ejemplo, en los habitantes de otros pases asiticos
grandes consumidores de clioquinol o en los japoneses de Amrica del
Sur no se present el sndrome con la frecuencia con que lo hizo en
Japn. Se postul que el factor desencadenante de la aparicin de
estos efectos pudo haber sido la presencia de algn otro agente
ambiental contaminante, un virus, como factor desencadenante la
aparicin de estos efectos. Aunque tericamente tambin existe la
probabilidad de una relacin directa entre la dosis consumida y la
aparicin del sndrome, favorecida por el menor peso que en general
tienen los japoneses respecto a la poblacin occidental, esta hiptesis
ha sido discutida porque en otros pases asiticos con las mismas
caractersticas no se present el sndrome.
IV. Practolol (Reino Unido, 1976) y la creacin del Prescription
Event Monitoring (PEM) 70-77
El practolol, betabloqueante cardioselectivo con menores efectos a
nivel de SNC, se comercializ en el Reino Unido en 1970 (Eraldin) y
caus un sndrome oculomucocutneo, llamado sndrome del
practolol, de etiologa no dilucidada, probablemente autoinmune70,
lo que no pudo ser comprobado en su momento71. El sndrome
consista en una o varias lesiones72:
- oftalmopata, con desecacin de la crnea que poda llegar a causar
ceguera;
- fibrosis intraabdominal, causa de oclusiones intestinales y
ureterales;
- sndrome lpico, psoriasis.
Este sndrome provoc un nmero de vctimas bastante importante
(unas 10,000), pero esto no fue debido a negligencia, sino a que los
117

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

plazos de aparicin del efecto indeseado (lapso de aparicin tras la

primera dosis y tiempo de latencia tras la ltima dosis) aunque
tardos, no eran similares, y dificultaban la relacin del efecto adverso
con el frmaco. En un artculo publicado en 1975, se informa de los
efectos adversos de practolol en 27 pacientes, con tiempos de
aparicin de los primeros sntomas de entre 5 y 48 meses. Adems,
los componentes del efecto adverso fueron identificados primero en
forma aislada, antes de llegar a la conclusin de que formaban parte
de un sndrome.
Debido a los prolongados lapsos de aparicin y tiempo de latencia,
este sndrome no se haba registrado en los pacientes de los ensayos
clnicos de Fase III que haban comenzado en el ao 1966. Tampoco
se haba presentado el sndrome al estudiar la toxicidad en animales,
en la fase pre-clnica, un par de aos antes de la fecha de los estudios
clnicos.
En 1972 el laboratorio fabricante del practolol haba enviado una
circular, una carta "Dear doctor...", en la que solicitaba notificar los
efectos adversos oftalmolgicos: la respuesta fueron unas 200
notificaciones de oftalmopatas, incluyendo lceras corneales y
ceguera permanente.
En 1973 se public la observacin de tres casos de sndrome lpico
en pacientes que tomaban practolol como antianginoso: el sndrome
se expresaba como artralgias, especialmente de las articulaciones de
las manos, cursaba con Anticuerpos positivos y responda
parcialmente a la retirada del medicamento.
Los casos de efectos indeseados oculares y cutneos fueron
sospechados por el Dr. Peter Wright, oftalmlogo al que le llam la
atencin la aparicin de sndromes oculares raros y atpicos; en junio
de 1974 public sus primeras observaciones73 sobre conjuntivitis
producida por practolol, en un cuadro de alteraciones cutneas
similares a la psoriasis, con desecacin corneal, el primer caso de
sndrome oculo-muco-cutneo. Posteriormente siguieron publicndose casos y series de casos sobre la relacin entre practolol y
pericarditis y peritonitis74. Posteriormente, otros casos relacionaran
el practolol con sordera, con la observacin de que en la mayora de
los pacientes (7/10) la sordera haba precedido en meses la aparicin
de los sntomas cutneos75.
El laboratorio productor envi entonces otras tres cartas de alertas, la

118

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

autoridad regulatoria tambin puso en guardia a la comunidad

mdica. Primero se restringi el uso del practolol al mbito
hospitalario en julio de 1975. Se retir finalmente del mercado en el
Reino Unido en 1976.
El practolol, como beta-bloqueante, era un medicamento de
indicacin preventiva, que se agregaba a otros del mismo grupo ya
existentes (un caso similar al de la cerivastatina), con efectos
indeseados graves, pero stos no se conocieron hasta mucho despus
debido al largo plazo de aparicin de estos graves efectos adversos: 1
ao y medio para los sntomas cutneos, casi 3 aos para la
peritonitis, 2 aos para los trastornos oftalmolgicos. Adems, la
fibrosis retroperitoneal era a menudo descubierta recin en el acto
quirrgico, lo que entorpeca relacionarla con el medicamento. Hubo
915 vctimas en el Reino Unido, las que fueron indemnizadas por el
fabricante. En los otros pases donde fue comercializado no se
reportaron casos.
El Prof. Inman impuls, como consecuencia de los tardos y graves
efectos adversos del practolol, el Prescription Event Monitoring
(PEM)76,77, un mtodo sistemtico de notificacin de eventos adversos
aparecidos en el curso del tratamiento de los medicamentos de hasta
5 aos post-comercializacin. Uno de los primeros resultados de este
sistema fue contribuir a la deteccin de la seal de la asociacin entre
benoxaprofeno y hepatitis.
V. Productos elaborados
somatotrofina cadavrica78-85

con

extractos

biolgicos:

la

Antes de la biotecnologa recombinante, que desde fines de la dcada

de los 80 permite la sntesis de molculas biolgicas, las hormonas se
obtenan de seres vivos o cadveres, como ocurra con la hormona de
crecimiento (somatotrofina), aislada en el instituto Pasteur. Junto con
la hormona, en ciertos casos se administr inadvertidamente un
prion, causante de una encefalopata espongiforme, el sndrome de
Creutzfeldt-Jakob. El primer caso diagnosticado de la enfermedad fue
el de un joven de 21 aos que durante 14 aos (1966-80) haba sido
tratado con hormona de crecimiento: la enfermedad se manifest en
mayo de 1984 y el joven falleci en noviembre de ese ao. En febrero
de 1985, la autopsia confirm le enfermedad de Creutzfledt-Jakob
(ECJ), y el 4 de marzo la pediatra comunic el caso a la FDA. Otros
dos casos comunicados a la FDA fueron los de dos jvenes de 22 y 34
119

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

aos que fallecieron por la ECJ, que haba sido tratados con hormona
de crecimiento durante 11 y 6 aos respectivamente, y que haban
terminado su tratamiento 7 y 15 aos antes de la manifestacin de la
enfermedad. La frecuencia conocida de la ECJ era de 1 en un milln
de habitantes, la cantidad de nios tratados con hormona de
crecimiento en los EE.UU. entre 1963 y 1985 fue de aproximadamente
10,000 pacientes.
Debido a los casos de muerte producidos por la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, en 1985 se suspendi la distribucin de la
hormona de crecimiento en los EE.UU, en el Reino Unido, Australia y
en otros pases; el 17 de octubre de 1985 se comercializ la hormona
de crecimiento recombinante. En Francia, continu comercializndose la hormona cadavrica, a pesar de las medidas tomadas en
otros pases y de las tempranas advertencias que realiz Luc
Montagnier. Este investigador en virologa, respondi en una nota al
pedido de opinin solicitado por el director del Instituto Pasteur, el 25
de febrero de 1980: la tcnica de purificacin que se me remiti no
comprende ninguna etapa que pueda desactivar un virus ni siquiera
medianamente resistente. Se debe prestar especial atencin al peligro
de transmisin de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que es una
enfermedad rara, pero de la que puede haber muchos ms
portadores. La hormona de crecimiento cadavrica se sigui
utilizando en Francia hasta 1988. Un 60% de los pacientes de todo el
mundo que fallecieron residan en Francia.
Tras la primera muerte por ECJ en Francia, en 1991, la familia del
fallecido demand a la compaa responsable de la recoleccin de las
glndulas pituitarias (en Francia y en Bulgaria), al Instituto Pasteur
que preparaba el extracto hormonal y a la Farmacia Central de los
Hpitaux de Paris, que distribua el producto. Las glndulas haban
sido extradas utilizando instrumentos no apropiados que arrastraban
tejido cerebral. Debido a las caractersticas del sistema centralizado
existente en Francia, todos los pacientes de ese pas recibieron
solamente el producto elaborado por el Instituto.
En 1995, siete mdicos y enfermeras fueron llevados a juicio en
Francia por la muerte de al menos 110 pacientes infectados por el
virus Creutzfeldt-Jakob, que contaminaba la hormona de crecimiento.
Los defensores, utilizando los mismos argumentos de los mdicos
procesados por haber transmitido el virus de inmunodeficiencia
humana a travs de la infusin de factor VIII contaminado, adujeron
el desconocimiento general del problema en la poca en que ocurri.
120

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

En mayo de 2011, la Corte de Apelaciones francesa dictamin que no

haba habido falta alguna en el proceder de los ya octogenarios
acusados.
Se publicaron nuevos casos con largos periodos de latencia (de 22 a
25 aos), lo que llev a la muerte a 20 nios en Francia. Adems, 24
de los entonces nios tratados con la hormona de crecimiento
obtenida de cadveres sobrevivieron con las consecuencias de la
degeneracin cerebral, un mal similar al de la "vaca loca". Las familias
afectadas fueron indemnizadas por el Estado francs. En mayo de
2011 la justicia francesa liber de culpabilidad a los acusados por la
produccin y distribucin de hormona de crecimiento contaminada.

VI. Hepatotoxicidad inducida por frmacos86-97

La hepatotoxicidad inducida por frmacos (Drug Induced Liver
Injury, DILI) es la causa ms frecuente de retiradas de medicamentos
del mercado y de alertas de seguridad y se ha convertido en la causa
ms importante de insuficiencia heptica aguda y de trasplante
heptico en los pases occidentales.
Un estudio realizado en Francia durante 3 aos calcul una tasa de 14
casos de DILI por ao, el 82% de los cuales se produjeron en
pacientes ambulatorios, y fueron causados por antiinfecciosos,
psicotrpicos, hipolipemiantes y AINEs. Extrapolando esta tasa, unos
44.000 por ao presentaran DILI en los EE.UU.
La hepatoxicidad inducida por frmacos ha sido identificada como la
causa del 29 al 50% de las insuficiencias hepticas agudas en EE.UU.
(incluyendo las sobredosis intencionales de paracetamol), y se ha
calculado que ocurre en el 1.4% de las hospitalizaciones (esto incluye
las sobredosis de paracetamol).
En los estudios toxicolgicos preclnicos, y utilizando altas dosis de
frmacos, se pueden detectar sustancias que producen hepatoxicidad
en relacin directa con su estructura molecular; esto permite
descartar los frmacos que presentan un riesgo inaceptable de
hepatoxicidad. Sin embargo, la experimentacin animal (fase
preclnica) no puede detectar todas las molculas que son
hepatotxicas para los humanos, lo que fue demostrado con el caso de
la fialuridina. En junio de 1993, durante un ensayo de fase II,
murieron 5 de los 15 pacientes a los que se haba administrado

121

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

fialuridina, mientras que otros dos necesitaron trasplante heptico de

emergencia; los dems pacientes tambin presentaron hepatotoxicidad retardada (semanas a meses); no se haba observado
toxicidad hepticas en cuatro especies animales.
En la fase clnica, la hepatotoxicidad inducida por frmacos puede no
presentarse en los ensayos clnicos, debido a que como mximo los
participantes se limitan a unos pocos miles. Sin embargo, tras la
aprobacin del compuesto, el nmero de personas expuestas puede
ser del orden de los millones, y los efectos adversos pueden hacerse
evidentes.
La hepatoxicidad puede estar relacionada con las caractersticas
farmacolgicas (intrnseca) o ser de naturaleza idiosincrtica.
La hepatotoxicidad intrnseca es dosis dependiente y se puede
identificar aproximadamente una dosis umbral, mientras que en la
hepatotoxicidad idiosincrtica (alrgica o no alrgica) no existe una
relacin dosis-respuesta evidente y es impredecible.
La idiosincrasia representa un 10%- 13% de todos los casos de lesin
heptica inducida por frmacos, a pesar de su baja incidencia (menos
de 1:10,000 de los pacientes tratados con algunos frmacos).
La lesin heptica inducida por frmacos de causa idiosincrtica
(alrgica o metablica) no puede prevenirse, pero reconocer el cuadro
y retirar el medicamento sospechado puede disminuir la severidad de
la reaccin. El diagnstico se realiza fundamentalmente por
exclusin (se deben descartar las causas virales, autoinmunes, txicas,
genticas, metablicas y hemodinmicas). No existe un nico mtodo
diagnstico (incluida la biopsia) que pueda sustentar el diagnstico de
DILI.
Los antiinflamatorios no esteroideos, ampliamente utilizados
prescriptos o no, son, junto con los antiinfecciosos (principalmente
antituberculosos, amoxicilina/clavulnico) y los anticonvulsivantes,
uno de los grupos que ms frecuentemente causan DILI.
La hepatotoxicidad es una de las causas ms importantes de la
suspensin o retirada de los frmacos de la comercializacin
(troglitazona, ticrinafen, nefazodona, pemolina).
Adems de benoxaprofeno, retirado en el mismo ao de su
comercializacin o ibufenac, otros AINEs han sido retirados de la
comercializacin por producir hepatotoxicidad.

122

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

Benoxaprofeno (1982): nuevas medidas reguladoras

El anti-inflamatorio no esteroideo benoxaprofeno de estructura
similar a otros, como naproxeno, se comercializ en el Reino Unido
en 1980 y en otros pases, y su utilizacin provoc numerosos casos
de hepatoxicidad mortal, sobre todo en personas mayores. Tambin
causaba una severa fotosensibilidad, que se inform como persistente
tras la retirada del medicamento. La retirada del mercado del Reino
Unido en 1982, a raz de 61 casos notificados de muertes y 3500
notificaciones, fue controvertida. En Australia y en Nueva Zelanda no
haba podido ser autorizado debido a datos muy claros que, en los
estudios pre-autorizacin, informaban de un alto nmero de casos de
fotosensibilidad. El sndrome hpato-renal que causaba en ancianos
era debido a la diferente cintica del benoxaprofeno en el organismo
de personas mayores expuestas a una dosis de adulto normal (600
mg) que fue considerada como inaceptablemente elevada para los
pacientes mayores de 70 aos. La experiencia clnica en 300 pacientes
reumatolgicos mostr un perfil de efectos adversos contundente: de
300 pacientes tratados con benoxaprofeno durante un promedio de
6,4 meses, 196 (65.3%) presentaron efectos adversos, y el
medicamento debi ser retirado por esta causa en casi el 35% de los
pacientes. De los 42 pacientes mayores de 70 aos, un 83%
presentaron efectos adversos y a un 70% hubo que retirarles el
frmaco. Los efectos adversos cutneos fueron los ms frecuentes
(69.5%), y la fotosensibilidad se present en el 28.6% de los
pacientes, con mayor incidencia en verano, adems de onclisis y
quistes subepidrmicos mltiples. En un estudio de seguimiento de
42 pacientes, la posible persistencia de la fotosensibilidad se atribuy
a causas alternativas.
Luego de su retirada en el Reino Unido, sigui comercializndose en
los EE.UU. slo por dos meses y medio ms, pero en ese tiempo se
produjo una nueva medida regulatoria de importancia: se exigi a
todos los laboratorios que solicitaban comercializar sus productos que
notifiquen a la FDA cualquier evento adverso notificado al laboratorio
en cualquier pas del mundo.
Bronfenac
La formulacin oral de bromfenac fue autorizada en los EE.UU. en
julio de 1997 y menos de un ao despus (22 de junio de 1998) fue
retirada por los numerosos casos de hepatotoxicidad, que motivaron

123

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

el trasplante heptico y la muerte de varias personas. En los estudios

clnicos previos se haba comprobado que este AINE causaba
elevacin de las enzimas hepticas en mayor medida que otros
frmacos de su grupo, incluido el diclofenac. Por otra parte, su
administracin por ms de diez das no estaba indicada, lo que
demuestra una vez ms los riesgos que se corren al prescribir
productos nuevos y no observar cuidadosamente las directivas de su
prospecto. En la Argentina se retir tambin en 1998 (Disp. 3278/98).
Nimesulida
En Finlandia la nimesulida se prohibi en marzo de 2002 debido a
tres casos notificados de muertes por hepatotoxicidad y otros
numerosos casos de insuficiencia heptica, en mayo de ese mismo ao
fue prohibido tambin en Espaa (2003). En otros pases, aunque se
han informado casos de toxicidad heptica, la nimesulida est
autorizada con restricciones de dosis y de das de tratamiento (es el
AINE con mayor nmero de prescripciones en Italia y Portugal, y en
Italia se realiza la midad de todas las prescripciones de nimesulida).
En un tercio de los casos, el dao heptico ocurre dentro de los 15
das tras la administracin de la primera dosis de nimesulida. En
otros pases no se comercializ debido a su perfil de seguridad
desfavorable. A solicitud de Irlanda, que la retir en 2007, se realiz
un arbitraje en la Agencia Europea del Medicamento. En Argentina en
agosto de 2003 se incorpor al Programa de Vigilancia controlada
(Disp. ANMAT N4087/03, y en septiembre de 2009 se prohibi la
comercializacin de nimesulida en Argentina tras una solicitud de una
asociacin de uso racional del medicamento.
Lumiracoxib
La comercializacin del inhibidor de la ciclooxigenasa 2 lumiracoxib
fue autorizada en la Unin Europea en noviembre de 2006. En agosto
de 2007 fue retirado por hepatotoxicidad en Australia, y entre 2007 y
2008 en Canad, Europa, Argentina, Brasil y Filipinas. Nunca fue
comercializado en EE.UU., pero est disponible en algunos pases,
entre ellos Mxico, Ecuador y Repblica Dominicana.
Troglitazona: metabolitos reactivos
En marzo de 1997 se introdujo la troglitazona en el mercado de
EE.UU. y Japn para el tratamiento de la diabetes tipo II. En

124

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

diciembre de 2000, el fabricante retir voluntariamente el frmaco

del mercado, debido a los casos de insuficiencia heptica, algunos
mortales, relacionados con el producto. El pico en el nmero de
pacientes que presentaron elevaciones de enzimas hepticas u otros
cuadros se produjo entre 17 y 20 meses tras el comienzo de la
administracin del frmaco.
En los ensayos clnicos, la incidencia de elevacin x 3 de la enzima
alanino aminotransferasa (ALT, anteriormente transaminasa
glutmico-pirvica, GPT) fue de 1.9% en el grupo troglitazona y de
0.6% en el grupo placebo, 0,6 % de los pacientes tratados con
troglitazona presentaron elevaciones de ms de 10 veces los valores
normales, y no se informaron casos de insuficiencia heptica aguda.
En la post-comercializacin, con cerca de 2 millones de pacientes
tratados, se notificaron a la FDA 100 casos de insuficiencia heptica (1
cada 20,000 pacientes tratados). La monitorizacin de los niveles de
marcadores hepticos qumicamente reactivos no result efectiva, y el
frmaco fue retirado voluntariamente del mercado.
Se postul que la hepatoxicidad estara producida por metabolitos,
que se formaban adems de los principales metabolitos qumicamente
estables. Otro mecanismo hepatotxico que se postul fue el de
factores genticos, como variaciones en la actividad de la glutatin Stransferasa, o bien factores inmunolgicos idiosincrticos, ligados a
variaciones del antgeno leucocitario humano HLA. La experiencia de
la troglitazona hizo que muchas compaas farmacuticas
incorporaran la bsqueda sistemtica de metabolitos reactivos en las
etapas tempranas del desarrollo del frmaco.
Antibiticos
Aunque la frecuencia de hepatotoxicidad grave producida por
antibiticos es muy baja comparada con la utilizacin de estos agentes
(menos de 5 en 100,000), la hepatotoxicidad inducida por
antibiticos es una de las ms frecuentes (debido al amplio consumo)
y sigue siendo causa de retirada de productos del mercado. La
hepatotoxicidad inducida por antibiticos es habitualmente
asintomtica, transitoria y asociada a leve disfuncin heptica,
aunque puede llegar a necesitar transplante heptico. El intervalo
entre la administracin del frmaco y la presentacin de la
insuficiencia heptica es variable, pudiendo presentarse casi de
inmediato, tardamente en el curso del tratamiento o algunos meses

125

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

despus de que el tratamiento haya terminado. Esto ltimo ha sido

informado en relacin con la amoxicilina y la trovafloxacina.

Trovafloxacina: La Agencia Espaola del Medicamento

suspendi en junio de 1999 la comercializacin de trovafloxacino,
una quinolona con accin bactericida sobre anaerobios (y en
especial sobre el Bacteroides fragilis) Este hecho se debi a la
induccin de efectos hepatotxicos graves, con un total de 152
casos comunicados de alteraciones hepticas, de los cuales 9
fueron mortales o bien requirieron transplante heptico. La FDA
mantuvo este antibitico en EE.UU., con
uso reservado,
advirtiendo a los mdicos de los riesgos que puede provocar. Desde
febrero de 1998 se haban documentado 140 casos de trastornos
hepticos graves, entre ellos ocho casos de defuncin o trasplante
heptico (cuatro de estos ltimos con necrosis heptica). Segn la
revisin de los casos, en 35% el trastorno heptico se acompa de
una reaccin de hipersensibilidad. Las lesiones hepticas
aparecieron de 1 a 60 das despus de iniciarse el tratamiento, lo
cual indicara la naturaleza idiosincrtica de tipo alrgico, por lo
que la aparicin y gravedad de este cuadro no se puede predecir.

Adems de los frmacos retirados del mercado por hepatotoxicidad,

otros AINEs de uso extendido han sido objeto de alertas de seguridad,
especialmente el paracetamol y diclofenac.

Paracetamol (acetaminofn): es prcticamente el nico frmaco

comercializado cuya capacidad de producir lesin heptica est
directamente relacionada con la dosis. En un estudio realizado en
los EE.UU, la sobredosis de paracetamol se identific como la
causa del 39% de los casos de insuficiencia heptica aguda (37%
intencionales), desplazando a la hepatitis viral, con 99 de 120
pacientes haban ingerido ms de 4 g. /da (la dosis mxima
recomendada). Si bien en algunos pases las intoxicaciones
intencionales son numerosas (el 75% de todos los DILI por
paracetamol en el Reino Unido entre 1992 y 2008), los DILI no
intencionales tienen peor pronstico. La incidencia de lesin
heptica aguda con paracetamol en dosis teraputicas fue estimada
en 10 por milln de personas consumidoras de paracetamol.

Diclofenac: fue autorizado en el Reino Unido y en otros pases en

1979 y en EE.UU. y en 1988. En un anlisis de 180 casos
notificados a la Food and Drug Administration (FDA ) entre
noviembre de 1988 y junio de 1991, el 66% de las hepatitis mostr

126

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

un patrn hepatocelular o mixto, en casi la mitad de los casos

haba ictericia y 7 de los 90 pacientes ictricos murieron. En el 85%
de los pacientes los periodos de latencia llegaron a 6 meses,
variando entre 1 mes (%) a ms de 1 ao (3%). El 80% de los casos
correspondan a mujeres, en el 71% de los casos eran pacientes
mayores de 60 aos. Las alertas de FDA se refieren a cualquier
formulacin que contenga diclofenac, incluidas las tpicas, y
seala que las reacciones hepticas pueden incluir necrosis
heptica, ictericia, hepatitis fulminante con o sin ictericia e
insuficiencia heptica, y que en algunos casos produjeron la
muerte o llevaron a los pacientes al transplante heptico.

VII. Interacciones farmacolgicas98-112

Entre 1998 y 2000 se retiraron del mercado farmacutico mibefradil,
terfenadina, astemizol y cisaprida, debido a los efectos adversos
aparecidos a partir de su interaccin con otros frmacos, efectos
detectados fundamentalmente en la etapa post-comercializacin. En
los ensayos clnicos previos a la aprobacin del medicamento adems
del nmero restringido de participantes, los criterios de seleccin de
pacientes excluyen medicaciones concomitantes claramente
establecidas, por lo que los pacientes no estn en general
polimedicados, ni an en los estudios de Fase III. Pero en la prctica
clnica, la mayora de los pacientes de edad toman ms de un
medicamento, y los efectos de stos sobre las enzimas del
metabolismo heptico pueden modificar la cintica de distribucin y
eliminacin de los mismos, as como variar su potencia y actividad
(interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas).
Las
interacciones farmacolgicas ocurren cuando la eficacia o la toxicidad
de un frmaco son alteradas por el efecto de otra sustancia. Las
enzimas del citocromo P450 metabolizan los frmacos y sustancias
endgenas, la isoenzima CYP3A4 es la ms abundante en el hgado y
metaboliza un 60% de los frmacos comercializados, que abarca un
amplio espectro de grupos farmacolgicos. La inhibicin del
metabolismo del CYP3A4 por los inhibidores itraconazol,
ketoconazol, claritromicina, eritromicina, nefazodona, ritonavir y jugo
de pomelo producen concentraciones plasmticas aumentadas de los
sustratos del CYP3A4. Cuando terfenadina, astemizol, cisaprida o
pimozida son administrados conjuntamente con inhibidores del
CYP3A4, se aumenta el riesgo de torsades de pointes, una arritmia
ventricular asociada con la prolongacin del intervalo Q-T.
127

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

La administracin de algunos inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa e inhibidores del CYP 3A4 ha sido
asociada con rabdomilisis, y cerivastatina fue retirada del mercado
por este efecto.
Mibefradil
El mibefradil es un bloqueante de los canales del calcio tipo T y L que
se aprob en los EE.UU. en agosto de 1997 para el tratamiento de la
hipertensin y de la angina crnica estable. Se metaboliza en un 97%
mediante la hidroxilacin producida por esterasas (que producen el
metabolito plasmtico ms importante) y la oxidacin producida por
la isoenzima 3A4 del citocromo P450.
Los estudios pre-autorizacin haban mostrado un perfil de seguridad
aceptable de mibefradil comparado con placebo en 15 ensayos clnicos
doble ciego y en 2 estudios abiertos a largo plazo, aunque en los 2,636
participantes tratados con mibefradil la incidencia de eventos
adversos eran mayores a la dosis de 100 mg en comparacin con la
dosis de 50 mg.; tambin se haban realizado ensayos clnicos en
pacientes mayores.
Sin embargo, el seguimiento postcomercializacin mostr
interacciones graves entre mibefradil (que inhibe de forma
irreversible la isoenzima 3A4) y beta bloqueantes, digoxina,
metilprednisolona, verapamil, diltiazem, ciclosporina, simvastatina y
tacrolimus. Se informaron 4 casos de shock cardiognico grave en
pacientes tratados con mibefradil y bloqueadores beta, que
comenzaron a tomar otras dihidropiridinas; y casos de miopata,
incluyendo rabdomilisis, en pacientes tratados de forma
concomitante con mibefradil y simvastatina. Las interacciones entre
simvastatina y otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4 fueron
comprobadas, as como la ausencia de efecto sobre fluvastatina (no
metabolizada por la isoenzima CYP3A4).
En diciembre de 1997, el laboratorio difundi una carta a los
profesionales para alertar de la posibilidad de supresin de la
actividad del nodo sinoauricular, las que se presentaban ms
frecuentemente en ancianos tratados con bloqueadores beta y en
pacientes con una frecuencia cardiaca de 55 latidos por minuto.
El fabricante retir voluntariamente el mibefradil el 8 de junio de
1998, con lo que su permanencia en el mercado fue de tan slo 10

128

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

meses. En el momento de su retirada del mercado, haba indicios de

que ms de 26 otros frmacos podran tener interacciones con el
mibefradil: todos los que potencialmente interactan
con la
isoenzima CYP3A4 que son, entre otros: amiodarona, astemizol,
cisaprida, ciclosporina, eritromicina, quinidina, simvastatina y
terfenadina. La administracin concomitante de mibefradil con
frmacos metabolizados por la isoenzima 3A4 del sistema citocromo
P450 puede resultar en un aumento de los niveles plasmticos de
estos medicamentos, con la posibilidad de efectos adversos
dependiendo de la ventana teraputica de los frmacos coadministrados.
Terfenadina y Astemizol
Los antihistamnicos anti H1, no sedativos, como terfenadina y
astemizol, como tambin cisaprida, pueden alargar el intervalo Q-T y
favorecer la aparicin de arritmias ventriculares, graves y
potencialmente fatales, especialmente las del tipo "torsades de
pointes". La benignidad de la indicacin de estos frmacos (rinitis
alrgicas y otras alergias leves) contrastaba con la potencial gravedad
derivada de las posibles interacciones farmacolgicas, lo que
contraindicaba su prescripcin en personas de edad, polimedicados o
con factores de riesgo. La desfavorable relacin beneficio/ riesgo llev
a la difusin de diversas alertas y a la retirada de estos medicamentos
en numerosos pases a partir de 1997.
A comienzos de los aos 80 se autoriz la terfenadina como el primer
antihistamnico que actuaba sin causar somnolencia, y pronto fue
ampliamente utilizado por miles de personas para el tratamiento de la
rinitis alrgica. Pronto la FDA y otras agencias comenzaron a recibir
notificaciones espontneas de arritmias cardacas graves y a veces
mortales (torsades de pointes) relacionadas con la ingestin
simultnea de terfenadina y ciertos agentes antimicrobianos o con su
empleo en pacientes con disfuncin heptica grave.
El efecto adverso comienza por la prolongacin del intervalo Q-T, lo
que lleva a taquicardia ventricular, de la que las torsades de pointes
son una variante prcticamente siempre de origen medicamentoso,
que puede degenerar en fibrilacin ventricular fatal. Desde que se
identificaron los riesgos cardacos graves de la terfenadina, tanto el
fabricante como las agencias regulatorias han emitido alertas
destinadas a advertir a mdicos y a pacientes de los peligros de estas

129

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

interacciones medicamentosas. Aunque estas alertas lograron reducir

la prescripcin y dispensacin inapropiadas de la terfenadina junto
con otros medicamentos, no se han eliminado esos riesgos
La terfenadina administrada por va oral se metaboliza extensamente
-un 99% - en su primer paso por el hgado por la isoenzima CYP3A4,
transformndose en fexofenadina, que es el metabolito activo pero no
cardiotxico. Sin embargo, el metabolismo de primer paso heptico
puede ser deficiente en pacientes con disfuncin heptica (por
ejemplo, cirrosis alcohlica o en quienes toman medicamentos como
ketoconazol, itraconazol o antibiticos macrlidos (por ejemplo,
claritromicina, eritromicina o troleandomicina), todos los cuales son
inhibidores de la isoenzima CYP3A4 del sistema P450 de
metabolismo o intestinal, como as tambin por la ingestin de jugo
de pomelo. Como consecuencia de esta inhibicin, las
concentraciones sanguneas de terfenadina aumentan y pueden
causar graves efectos adversos cardacos.
La fexofenadina, metabolito activo principal de la terfenadina y
productor del efecto farmacolgico, tiene bsicamente todos los
efectos beneficiosos de la terfenadina, pero no causa efectos adversos
cardacos; fue comercializada en 1997.
La retirada de la terfenadina en enero de 1997 por la FDA obedeci al
criterio de que, si bien la mortalidad debida a concentraciones
plasmticas elevadas de terfenadina no metabolizada (debido a
interacciones farmacocinticas o farmacodinmicas) es muy rara, no
es aceptable ningn riesgo mortal dado que la indicacin de uso de los
antihistamnicos anti H1 es esencialmente benigna y existen
alternativas teraputicas que no presentan ese riesgo. Otras agencias
retiraron el producto ese mismo ao (Francia, Grecia y Luxemburgo)
o al siguiente (Canad) En Argentina se retir del mercado seis aos
despus, en 2003 (disp. 4326/03).
El astemizol, comercializado en 1988, es un frmaco similar a la
terfenadina, con las mismas indicaciones y del mismo grupo
teraputico (antihistamnicos no sedativos, anti H1) ambos frmacos
se asociaron con efectos adversos graves, arritmias, prolongacin del
Q-T, torsades de pointes y muertes. Tanto terfenadina como astemizol
tienen un efecto bloqueador de los canales de potasio del msculo
cardiaco, lo que ha sido relacionado con sus efectos adversos clnicos.

130

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

El 18 de junio de 1999 el fabricante decidi retirar el producto del

mercado, tras diversos cambios en el prospecto y alertas emitidas a la
comunidad mdica en cartas Estimado doctor:.., dada la existencia
de otros inhibidores de los receptores perifricos H1 existentes, lo que
afect el balance global beneficio/riesgo del frmaco. La FDA apoy la
decisin del fabricante. Haba sido retirado por el licensatario en
Canad tres meses antes, y tambin en Francia. Diversos pases
siguieron esa decisin: en Singapur en agosto de 1999 se anunci el
cese de autorizacin para el 31 de julio de 2000, en Filipinas en el
2000 (A.O. N98/2000), en Argentina el 19 de agost0 de 2003 (Disp.
ANMAT 4327/03).
Cisaprida
La cisaprida fue comercializada en EE.UU. en 1993, aunque ya estaba
disponible como procintico en algunos pases de Europa, como
Espaa. Fue retirada en julio de 2000 por haber sido relacionado con
270 casos de prolongacin del intervalo Q-T y torsades de pointes, de
los cuales 70 condujeron a arritmias fatales. Una publicacin
cientfica cita un artculo de Los Angeles Times que relacion el uso
de cisaprida con 24 casos peditricos fatales.
Antes de su retirada en junio de 2000, la FDA haba emitido diversas
alertas comunicando las posibles interacciones y los efectos adversos
graves que podan producir (febrero de 1995, octubre de 1995, junio
de 1998 y junio de 1999) Tambin en julio de 2000 se retir en el
Reino Unido, en Francia, y en otros pases, como en Bangladesh. En
Espaa, en junio de 2000 se restringieron las indicaciones y
condiciones de uso, calificndolo como medicamento de diagnstico
Hospitalario; en 2002 la Comisin Europea estableci la
obligatoriedad de mantener un registro y realizar un seguimiento
exhaustivo de todos los pacientes y finalmente en noviembre de 2004
se resolvi en conjunto con los productores suspender la
comercializacin de cisaprida en Espaa e incorporarlo a los
medicamentos de uso compasivo (gastroparesia diabtica sin
respuesta a otros tratamientos y reflujo gastro-esofgico en menores
de 36 meses). En Argentina en 1998 se agreg ms informacin en los
prospectos, a los que en el 2000 se le agreg una nueva modificacin
y la condicin de venta bajo receta archivada. La cisaprida se retir
en Argentina en 2006 (Disp. 3435/06), con excepcin de las
soluciones peditricas de 1mg/ml.

131

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cerivastatina
En agosto de 2001 se anunciaba la retirada de la cerivastatina debido
a la notificacin de 52 muertes por rabdomilisis notificadas en todo
el mundo (6 en Espaa), adems de 385 casos sin desenlace mortal
entre los 700.000 usuarios de EE.UU.
La cerivastatina,
hipocolesterolemiante, que acta inhibiendo la enzima hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa), forma
parte del grupo de las estatinas, como lovastatina, simvastatina,
pravastatina, fluvastatina y atorvastatina. La cerivastatina puede
producir miopata (efecto de clase de las estatinas), adems de otros
efectos adversos no graves e inespecficos (nuseas, vmitos, dolor
abdominal). Esta miopata se presenta con debilidad muscular,
mialgias y aumento de la enzima marcadora de lesin del miocito, la
CPK (creatnfosfoquinasa). Otro efecto es la elevacin de las
transaminasas hepticas, GOT y GPT. Todos estos efectos son
derivados de la propia accin del frmaco (tipo A), y como tales
guardan relacin con de los niveles plasmticos del frmaco.
La cerivastatina fue aprobada primero en los EE.UU. en 1997. En la
literatura publicada, la cerivastatina haba sido asociada con un riesgo
mucho mayor de rabdomilisis que las otras estatinas. Aunque un
pequeo porcentaje de pacientes tambin estaba tratado con
gemfibrozil, aproximadamente la mitad de los casos de rabdomilisis
haban ocurrido en pacientes con terapia combinada. La interaccin
de cerivastatina y gemfibrozil estaba apoyada por un estudio
farmacocintico de 3 das, y tras la aprobacin de cerivastatina hubo
mltiples notificaciones que sugeran una interaccin farmacolgica.
El prospecto de cerivastatina fue modificado 18 meses despus, en
marzo de 2000, para incluir una contraindicacin con el uso
concomitante de gemfibrozil y el riesgo de rabdiomilisis. Sin
embargo, el cambio no pareci tener mucho impacto en la
prescripcin: en dos aos, cerivastatina pas del puesto 132 al 82
entre los medicamentos ms prescriptos, en parte debido a una activa
promocin (4 millones de dlares en promocin, 281,000 muestras
mdicas distribuidas).
En agosto de 2001, el fabricante anunciaba la retirada de cerivastatina
en todas sus dosificaciones, debido a las notificaciones cada vez ms
frecuentes de miopata, incluyendo rabdomilisis severa. La
rabdomilisis se informaba con el uso de las dosis ms altas de
cerivastatina, y en especial con gemfibrozil. Al momento de su
retirada, la FDA haba recibido notificaciones de 31 muertes asociadas
132

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

con el uso de cerivastatina solamente en EE.UU., y el fabricante

habra recibido 100 notificaciones de muertes relacionadas con
cerivastatina.
El riesgo de desarrollar rabdomilisis era, segn las notificaciones de
casos recibidas, dosis dependiente y en quienes estaban bajo
tratamiento con gemfibrozil, la rabdomilisis era 10 veces ms
frecuente con la cerivastatina que con las otras estatinas ya
aprobadas. Esto se debera a una interaccin entre el metabolito del
gemfibrozil y la isoenzima CYP2C8. Las isoenzimas CYP2C8 y
CYP3A4 son igualmente importantes en la formacin de
demetilcerivastatina (M-1), mientras que la formacin del hidroximetabolito, (M-23) cuantitativamente ms importante, es mediado
por el CYP2C8. En el hgado humano, el gemfibrozil inhibe
marcadamente la formacin de M-23. In vitro, gemfibrozil inhibe con
mayor potencia la isoenzima CYP2C9 que la CYP2C8 , pero en la
clnica se observa el efecto opuesto, debido a que un acil-glucurnido
metabolito de gemfibrozil inhibe con mayor potencia el CYP2C8.
Los datos no publicados tambin sugeran un aumento de casos de
rabdomilisis asociado con altas dosis de cerivastatina en
monoterapia, desde julio de 1999. Los resultados de un estudio sobre
notificaciones recibidas en la FDA muestran que la rabdomilisis
mortal es un evento raro entre los pacientes tratados con otras
estatinas, con tasas de notificacin inferiores a 1 muerte por milln de
prescripciones para muchas estatinas. La tasa de rabdomilisis mortal
asociada con cerivastatina result, sin embargo, 16 a 80 veces mayor
que las de otras estatinas. Esta diferencia parece estar relacionada con
la interaccin conocida entre cerivastatina y gemfibrozil, que fue
notificada en 12 de las 31 muertes. Tras la exclusin de los casos de
interaccin, la tasa de muertes notificadas por cerivastatina segua
siendo de 10 a 50 veces mayor que con las otras estatinas. Entre las 19
muertes asociadas con cerivastatina en monoterapia, 12 tuvieron
lugar con la dosis de 0.8 mg (aprobada en los EE.UU. en julio de
2000), y 6 a la dosis de 0.4 mg, lo que sugiere una relacin con la
dosis). Un estudio reciente investig la secuencia gentica de CYP2C8
en 126 pacientes que haban presentado rabdomilisis con
cerivastatina, y en los cuales esta relacin haba sido confirmada. El
estudio gentico encontr 12 nuevos polimorfismos de nucletido
nico (single nucleotide polymorphisms, SNPs) en esta poblacin, 6
de los cuales se encontraron exclusivamente en pacientes que no
haban sido tratados con gemfibrozil. Los resultados de este estudio

133

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

sugieren que las variantes genticas encontradas en esta poblacin

alteran el metabolismo de cerivastatina in vitro, y que pueden
tambin alterarlo in vivo, aunque lo que se observ fue un aumento
en el catabolismo.
El criterio para la aprobacin de la cerivastatina fue su eficacia en
reducir los niveles de colesterol (probablemente dependiente de la
dosis), pero no se haba demostrado su seguridad a largo plazo, y
tampoco su eficacia en reducir el riesgo de sufrir eventos coronarios
mayores, como infarto de miocardio, (lo que s se hizo en ensayos
clnicos - controlados con placebo - que utilizaban simvastatina y
pravastatina). Los fibratos tambin se haban aprobado en base a su
eficacia en reducir el colesterol. La decisin de retirar la cerivastatina
no se hubiera tomado, probablemente, de no existir otras estatinas,
pero su perfil de seguridad, sobre todo frente simvastatina y
pravastatina, era claramente inferior. Adems, las alertas y
recomendaciones para evitar el uso conjunto de cerivastatina y
gemfibrozil no tuvieron la repercusin esperada en las prescripciones
mdicas. Este caso tambin pone de relevancia que hubo una marcada
asimetra entre la informacin que dispona el productor y la que se
daba a conocer a los pacientes y mdicos.

VIII. Globalizacin de la produccin farmacutica: Heparinas

contaminadas y reacciones de hipersensibilidad113-118
La heparina es un polisacrido descubierto en 1918, ampliamente
utilizado como anticoagulante desde la dcada de 1930. En los
primeros das de enero de 2008, dos nios que presentaron severa
hipotensin y sntomas alrgicos durante su tratamiento de dilisis;
sus mdicos haban observado estas mismas reacciones en otros
pacientes en los meses anteriores y las comunicaron a las autoridades
de EE.UU. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de
ese pas iniciaron una investigacin y comenzaron a recibir
notificaciones de series de casos de reacciones de hipersensibilidad
aguda en pacientes en dilisis, que se haban producido desde
noviembre de 2007. Los sntomas incluan hipotensin, sudoracin
facial, taquicardia, urticaria y nuseas, los sntomas se presentaban
ms rpidamente con la administracin endovenosa (10 minutos) que
con la administracin por va subcutnea (24 horas), sugiriendo una
relacin directa con la concentracin de la sustancia causante de la
reaccin. Aunque las investigaciones iniciales lo relacionaron primero
134

Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

con fallos en el equipo de dilisis, una investigacin desarrollada por

los CDC identific como factor comn la administracin de una marca
comercial de heparina sdica, en dos diferenctes presentaciones, 10 y
30 ml. Como primera medida, se retiraron nueve lotes de esta
heparina sdica el 17 de enero de 2008. Tras la retirada de estos lotes
continuaron las notificaciones de hipersensibilidad en pacientes
tratados con heparina sdica, y el 28 de febrero el fabricante retir el
resto de los lotes, y a partir de que se retiraron del mercado, el
nmero e notificaciones recibidas por la FDA volvi a los niveles
histricos.
Hasta el 31 de enero se haban identificado un total de 152 reacciones
adversas con heparina en 113 pacientes, y en todas se demostr la
relacin con la misma marca. A principios de marzo de ese ao, en
Alemania se recibieron notificaciones de nuevos casos, esta vez con
heparina sdica de otro fabricante.
Los mtodos analticos para la determinacin de identidad y pureza
de la heparina sdica identificaron un contaminante previamente
desconocido, el condroitn sulfato hipersulfatado, que consiste en un
polisacrido complejo con cuatro sulfatos por unidad de disacrido y
que est estructuralmente relacionado con la heparina. Sin embargo,
no estaba claro cmo se produca la reaccin alrgica, por qu no se
produca en todos los pacientes, y la pregunta del milln, cmo se
haba contaminado la heparina. Se logr determinar que in vitro el
condroitin sulfato hipersulfatado induce la generacin de potentes
anafilatoxinas (C3 y C5) derivadas de las protenas del complemento.
In vivo, activa la va de kinina- calicrena-bradiquinina e indujo una
intensa hipotensin en algunos de los animales expuestos.
Desde enero de 2007 hasta abril de 2008, se contabilizaron 81
muertes debidas a las reacciones alrgicas y a hipotensin en
pacientes tratados con heparina en los EE.UU. y la administracin de
heparina contaminada se relacion con ms de 200 muertes en todo
el mundo.
La contaminacin de la heparina tuvo su origen en la heparina
fabricada en China, y fue el resultado de una adulteracin del
producto con una sustancia de menor precio y con estructura similar
a la heparina, con el objetivo fraudulento de aumentar el volumen del
producto.

135

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Los laboratorios farmacuticos establecidos en el territorio de los

EE.UU. deben recibir una inspeccin de FDA al menos cada dos aos,
pero ms del 80% de los principios activos (Active Pharmaceutical
Ingrediens, APIs) utilizados por los laboratorios de EE.UU. son
producidos fuera de este pas, y la mitad de estos principios activos
importados proviene de China y de India. Se ha citado que EE.UU.
solamente inspecciona el 10% de los establecimientos conocidos
productores de frmacos: en 2007, la FDA haba inspeccionado
solamente 13 de las 566 plantas que en China cuentan con la
certificacin para exportar a EE.UU., y que la agencia china haba
encontrado deficiencias en la mitad de las plantas que inspeccion ese
ao. La Unin Europea importa tambin un 80% de los principios
activos de los medicamentos que elabora de plantas provenientes de
India y China, inspeccion solamente 40 plantas elaboradoras
localizadas fuera de sus estados en siete aos.
Este episodio demostr no slo que las determinaciones analticas
aceptadas pueden no ser capaces de detectar nuevos contaminantes,
sino que la regulacin de la produccin farmacutica debe exigir
estndares de calidad mnimos en todos los pases.

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Algunos casos en la historia de la Farmacovigilancia

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141

Captulo IV
Reacciones adversas a medicamentos
Raquel Herrera Comoglio, Luis Alesso
Desde mediados del siglo XX, el nmero de sustancias
farmacoteraputicas, con mecanismos de accin nuevos o conocidos,
ha aumentado constantemente. El campo cientfico de la medicina
ha experimentado importantes avances, como la genmica y la
incorporacin de los anticuerpos monoclonales.
A lo largo del tiempo se han propuesto diferentes clasificaciones en
un intento de proporcionar una mejor comprensin de fenmenos
complejos y multifactoriales como son las reacciones adversas.
Las definiciones y clasificaciones de reacciones adversas a
medicamentos, propuestas inicialmente en los aos 1960-1970, han
servido y sirven de marco conceptual de base, sobre el cual se han
propuesto nuevas clasificaciones con la finalidad de adaptarse a
nuevas realidades y a nuevos conocimientos sobre la fisiopatologa
de las enfermedades y de las reacciones adversas (por ejemplo, la
subclasificacin de reacciones adversas a productos biolgicos).
Resulta siempre til recordar la reflexin de R. Royer Aunque estas
clasificaciones son del mayor inters desde el punto de vista terico,
debemos tener presente que el primer problema prctico es saber si
las reacciones adversas a medicamentos son predecibles o no, y
cmo evitarlas. Para esto es necesario considerar sus mecanismos de
accin.
Sin embargo, en la prctica con frecuencia es difcil identificar las
caractersticas de las reacciones adversas a medicamentos en una
situacin concreta; y no siempre es posible aplicar las
clasificaciones, por falta de datos y por la cantidad de factores que
intervienen.

143

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

I. Definiciones de trminos
I. a. Efectos adversos de medicamentos

Segn la definicin de la Organizacin Mundial de la Salud, efecto

adverso a medicamentos es cualquier respuesta a un medicamento
que sea perjudicial e involuntaria, y que se presente a las dosis
utilizadas normalmente en el ser humano como profilaxis,
diagnstico o tratamiento de enfermedades o para la modificacin de
una funcin fisiolgica1,4.

Reaccin adversa y efecto adverso se consideran sinnimos, as

como el trmino efecto indeseado4-6, aunque efectos indeseados
menores se excluyen de algunas definiciones6.

El trmino medicamento engloba las diferentes sustancias que

forman parte del producto medicinal que se administra: el o los
principios activos, excipientes, y, en ciertos casos, contaminantes
y/o adulterantes6.

Las reacciones adversas pueden ser producidas por el principio

activo o por otras sustancias presentes en un producto medicinal,
como excipientes, adulterantes o contaminantes. Excipientes
como tartrazina, cloruro de benzalconio, sulfitos, cido brico,
lactosa o etanol pueden causar reacciones adversas, y
contaminantes como dietilenglicol o adulterantes como condroitn
sulfato hipersulfatado producen reacciones adversas graves.

En ingls, la denominacin habitual es Adverse Drug Reaction,

ADR, lo que corresponde a reaccin adversa al frmaco. Se ha
propuesto el trmino Adverse Reactions to Medicines, ARM con la
finalidad de reforzar el concepto de que la reaccin adversa puede ser
a cualquiera de los componentes del medicamento8. En castellano
hablamos de Reaccin Adversa a Medicamentos (o efecto adverso a
medicamentos) para referirnos a la reaccin indeseada a cualquiera
de los componentes del producto administrado.
El trmino Reaccin Adversa a Medicamentos (RAM) implica una
posible relacin causal con el medicamento. Por el contrario, con el
trmino "acontecimiento clnico adverso" (o evento adverso),
utilizado fundamentalmente en los ensayos clnicos, se denomina un
acontecimiento clnico perjudicial que puede o no tener relacin

144

Reacciones adversas a medicamentos

causal con frmaco3, 6.

Al especificar la dosis como normalmente utilizada en seres
humanos, la definicin de la OMS incluye los efectos adversos que se
presentan por condiciones que disminuyen la eliminacin del frmaco
o alteran su metabolizacin, sean estos fisiolgicos (embarazo),
patolgicos (insuficiencia renal o heptica) o iatrognicos
(interacciones).
El rango de dosis normalmente utilizadas excluye, sin embargo, las
dosis superiores (o inferiores) a las habitualmente utilizadas (es decir,
autorizadas por la autoridad reguladora para una determinada
indicacin). Se ha sealado que esta definicin no contempla que las
reacciones adversas puedan producirse tras la administracin de
dosis menores a las normalmente utilizadas, (por ejemplo, tras una
administracin de una pequea cantidad de la sustancia, inferior al
rango teraputico, para realizar una prueba de alergia)6. Y en cuanto
al trmino perjudicial se ha hecho notar que esta definicin excluye
reacciones indeseadas que son de menor importancia, como una
ligera sequedad bucal. No incluye tampoco errores de la
administracin.
En 1981, Rawlins y Thompson9 definieron efecto adverso como
efectos no intencionados de sustancias utilizadas en la prevencin,
diagnstico o tratamiento de enfermedades.
En 2000, Edwards y Aronson5 definieron efectos adversos como
Efectos nocivos y no intencionados que resultan no solamente del
uso autorizado de un producto medicinal a dosis normales, sino
tambin de errores de medicacin y de usos fuera de los trminos de
la autorizacin de comercializacin, incluidos el mal uso y abuso de
un producto medicinal.
Aronson define reaccin adversa a una reaccin que pueda ser
percibida como nociva o incmoda, que resulte de la intervencin
relacionada con el uso de un producto medicinal, y que pueda causar
daos en una futura administracin y que justifique realizar
prevencin o tratamiento especfico6.
El Medicines Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA, Reino
Unido), define Reaccin Adversa a Medicamentos como una
reaccin no deseada o perjudicial que sigue a la administracin de un
frmaco o de una combinacin de frmacos, bajo condiciones

145

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

normales de uso, y que se sospecha relacionada con el frmaco. Esta

reaccin puede ser un efecto colateral conocido o puede ser nuevo y
anteriormente no conocido...10 sin definir si condiciones normales
de uso se refiere solamente a la dosis o a las indicaciones
autorizadas, excluye sin embargo el uso inadecuado (por ejemplo el
recreativo), o dosis no normales.
La definicin de la Agencia Europea de Medicamentos, EMA, es an
ms amplia, y se refiere solamente a una respuesta nociva y no
deseada a un producto medicinal11. El concepto se especifica
indicando que no solamente se refiere a los efectos derivados del uso
en indicaciones autorizadas y a dosis normales, sino tambin de
errores de medicacin y de usos fuera de los trminos de la
autorizacin de comercializacin, incluyendo el mal uso y el abuso del
producto medicinal11.
La definicin de Aronson y Edwards tampoco limita la dosis
administrada a la normalmente utilizada en seres humanos y
menciona la prevencin de la reaccin adversa en el futuro: Una
reaccin que pueda percibirse como nociva o desagradable y que sea
resultado de una intervencin relacionada con el uso de un producto
medicinal, y a partir de la cual se puedan predecir riesgos futuros con
la administracin del frmaco, y que justifique la prevencin o un
tratamiento especfico, o la alteracin del rgimen de dosis, o la
retirada del producto5. La falta de especificidad de los trminos
nocivo o desagradable permite incluir sntomas poco leves o
moderados que forman parte del mismo trastorno que otros sntomas
ms severos, por lo que la notificacin de estas reacciones adversas
leves tambin tiene su valor en este contexto.
Como se ha dicho, efecto adverso y efecto indeseado se utilizan como
sinnimo de reaccin adversa. Se ha propuesto una distincin entre
los trminos reaccin adversa y efecto adverso, que se refieren al
mismo fenmeno, pero con la diferencia de que el trmino efecto
adverso estara considerado desde el punto de vista del frmaco,
mientras que el trmino reaccin adversa estara considerada desde
el punto de vista del paciente6. El frmaco produce un efecto,
mientras que el paciente tiene una reaccin6.
Las consecuencias nocivas derivas del uso teraputico de los
medicamentos incluyen las consecuencias adversas de cualquier tipo,
las interacciones adversas entre dos o ms frmacos y los daos

146

Reacciones adversas a medicamentos

producidos por los errores de medicacin.

Reaccin adversa inesperada (Unexpected Adverse Reaction) es
"una reaccin adversa, cuya naturaleza o intensidad no se ajusta a la
informacin local o la autorizacin de comercializacin, o bien no es
esperable por las caractersticas farmacolgicas del medicamento". El
elemento predominante en este caso es que el fenmeno sea
desconocido.
Efecto adverso farmacolgico (Adverse drug event) es un trmino
que se presta a cierta confusin7, y ha sido definido como las
consecuencias nocivas del uso teraputico de frmacos, incluyendo
las consecuencias adversas de las reacciones a los medicamentos, las
interacciones farmacolgicas adversas y los daos producidos por los
errores de medicacin12.
Reaccin paradjica a un medicamento es un efecto que es el
opuesto del que se espera a partir de la accin farmacolgica
conocida13. Las reacciones paradjicas a menudo son adversas, pues
son lo opuesto que se intenta con la accin del frmaco13. Pueden ser
de tres tipos:

Una respuesta paradjica en una enfermedad para la cual el

producto farmacutico est prescripto explcitamente.

Que la enfermedad para la cual el frmaco est indicado se

presente o empeore de forma paradjica, cuando el frmaco se
utiliza para una indicacin alternativa.

Efectos que son paradjicos en relacin con un aspecto de la

farmacologa del frmaco, pero no relacionados con la indicacin
habitual.

Ejemplos de reacciones paradjicas son las enfermedades

autoinmunitarias y los efectos adversos cutneos observados con el
uso de los agentes anti factor de necrosis tumoral alfa14, 15.
Efecto farmacolgico bidireccional se refiere a los efectos opuestos
que puede producir un frmaco, ya sea en la misma persona o en
diferentes individuos13.

147

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

I. b. Evento Adverso (AE) o Acontecimiento adverso (AA)

Los trminos efecto adverso farmacolgico y evento (o experiencia)
adversa deben ser diferenciados de reaccin adversa y de efecto
adverso. Un evento adverso es un acontecimiento que ocurre
mientras el paciente est bajo tratamiento farmacolgico o algn
tiempo despus, pero que puede ser atribuido o no al efecto del
frmaco. Todos los efectos adversos son eventos adversos, (pero un
evento adverso puede no ser debido al efecto del frmaco)
Acontecimiento o evento adverso o experiencia adversa (Adverse
Event or Experience) se define como "cualquier suceso mdico
adverso y no intencionado que se presente durante el tratamiento con
un medicamento pero que no tiene necesariamente una relacin
causal con dicho tratamiento". En este caso el punto bsico es la
coincidencia en el tiempo sin ninguna sospecha de una relacin
causal.
c. Efecto colateral
Efecto colateral* es cualquier efecto no intencionado de un producto
farmacutico, que se produce a las a dosis normalmente utilizadas en
el hombre, y que est relacionado con las propiedades farmacolgicas
de la sustancia3.
Los efectos colaterales incluyen los debidos a un efecto farmacolgico
diferente de la accin teraputica y los que estn producidos por
efectos farmacolgicos teraputicos pero en otro tejido o sistema o a
otro nivel. El efecto colateral puede o no ser adverso.
Ejemplo de efectos colaterales adversos son el aumento de la
frecuencia cardiaca por utilizacin de simpaticomimticos como
broncodilatadores, la retencin urinaria y la visin borrosa por
anticolinrgicos utilizados como antiespasmdicos, la hipotensin
ortosttica de los antidepresivos tricclicos.

En ingls, side effects se utiliza a menudo como sinnimo de adverse effects, por lo que
Aronson y Ferner utilizan el trmino collateral effects para referirse a lo definido como
efectos colaterales.

148

Reacciones adversas a medicamentos

d. Efectos secundarios del frmaco

Efecto secundario es un trmino no especfico que se utiliza para
describir un efecto no deseado de un frmaco que se produce como
consecuencia de la accin farmacolgica de ste pero no forma parte
de la propia accin. Por ejemplo, la diarrea provocada por
antimicrobianos es una consecuencia de la liberacin de endotoxinas
producida por la destruccin masiva de grmenes.
e. Errores de medicacin:
Entre los efectos adversos, los errores de medicacin11, 12 son un grupo
particularmente importante porque son potencialmente prevenibles.
Un error de medicacin es un fallo en el proceso de tratamiento que
produce, o que puede producir, un dao al paciente16. No siempre los
errores de medicacin producen efectos adversos.
Error de medicacin17 es cualquier evento prevenible que pueda
causar dao al paciente o d lugar a una utilizacin inapropiada de los
medicamentos, cuando stos estn bajo el control de los profesionales
sanitarios o del paciente o consumidor. Estos incidentes pueden estar
relacionados con la prctica profesional, con los procedimientos o con
los sistemas, incluyendo fallos en la prescripcin, comunicacin,
etiquetado, envasado, denominacin, preparacin, dispensacin,
distribucin, administracin, educacin, seguimiento y utilizacin.
Los errores de medicacin pueden ocurrir durante:

La eleccin del medicamento (prescripcin irracional,

inapropiada, no efectiva), infraprescripcin, sobreprescripcin.

La confeccin de la prescripcin (errores de prescripcin), lo que

incluye la ilegibilidad de la prescripcin.

La elaboracin de la formulacin equivocada concentracin,

presencia de contaminantes o adulterantes, formulacin errnea,
error en el etiquetado.

La dispensacin de la formulacin

La administracin de la formulacin

El control de la terapia (monitorizacin)

149

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

II. Clasificaciones de efectos adversos a medicamentos

En un sentido general, el objetivo de las clasificaciones es identificar
rasgos diferenciales en lo que constituye el objeto de su ciencia. Estas
particularidades son luego organizadas en categoras conceptuales
que pueden ser utilizadas para propsitos operativos. Este proceso
puede ser aplicado de forma iterativa a una realidad compleja,
cambiante, y que presenta mltiples elementos interrelacionados.
El principal propsito operativo de proponer y aplicar una
clasificacin de reacciones adversas es saber si la reaccin adversa
que estamos observando es prevenible o no, y cmo evitarla en lo
sucesivo.
Cuadro 1.
Clasificaciones de efectos adversos
(adaptado de: Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTS: new approach to classifying
adverse drug reactions. BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5., www.bmj.com Table A)

Haber (1924): expuso la Ley de Haber que expresa que la severidad de una
reaccin est en funcin de la concentracin del frmaco y la duracin de
la exposicin.
Wayne (1958) Distingui entre efectos predecibles e impredecibles.
Lasagna (1964)- Distingui entre efectos predecibles e impredecibles.
Levine (1973) Distingu entre reacciones relacionadas con la dosis y no
relacionadas con la dosis y distingu entre reacciones txicas aguda,
subagudas y crnicas, en base a la relacin temporal.
Wade and Beeley (1976)- Distinguieron entre efectos relacionados con la
dosis y no relacionados con la dosis, y entre efectos a largo plazo y efectos
teratognicos.
Rawlins and Thompson (1977) Propusieron dos tipos de reacciones
adversas: tipo A (aumentadas y tipo B (raras, bizarre).

150

Reacciones adversas a medicamentos

Cuadro 1 (cont.)
Clasificaciones de efectos adversos
(adaptado de: Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTS: new approach to classifying
adverse drug reactions. BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5., www.bmj.com Table A)

Grahame-Smith y Aronson (1984)- Clasificaron los tipos A y B como

efectos adversos relacionados con la dosis y no relacionados con la dosis.
Agregaron dos categoras relacionadas con el tiempo; efectos a largo plazo
y efectos tardos.
Hoigne et al (1990) Distinguieron entre reacciones alrgicas agudas,
subagudas y latentes.
Park et al., (1992)- Denominaron las categoras temporales previamente
propuestas por Grahame-Smith y Aronson como categoras de tipo C (a
largo plazo) y D (efectos tardos).
Laurence y Bennett (1992) Dividieron la categora C en dos tipos, el tipo
C (continuos) y el tipo E (final de uso, end of use).
Meyboon, Lindquist et al (1997) Caracterizaron las tipo A como efectos
del frmaco, las tipo B como reacciones del paciente y las tipo C como
efectos estadsticos.
Ferner and Mann( 1997) Distinguieron cinco patrones de relacin
temporal.
Edwards y Aronson (2000) Distinguieron seis tipos: A: relacionados con la
dosis, B: No relacionados con la dosis, C: relacionados con la dosis y con el
tiempo D: Relacionadas con el tiempo E: retirada, F: inesperado fallo de la
terapia.
Aronson y Ferner (2003) propusieron un sistema tridimensional de
clasificacin basado en relacin con la dosis, tiempo, y susceptibilidad del
paciente (DoTS).
Pichler (2006) propuso una clasificacin especial para reacciones adversas
de agentes biolgicos.
Aronson y Ferner (2010) Propusieron la clasificacin EIDOS, basada en
los mecanismos de los efectos adversos.

151

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Se han propuesto diversas clasificaciones de los efectos adversos a

medicamentos18 (Cuadro 1, extrado de Aronson JK, Ferner RE.
Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions.
BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5., www.bmj.com Table A ).
A continuacin se describen, ajustndose en lo posible a los textos
originales, algunas de las clasificaciones ms importantes.
II. 1. a. Clasificacin AB de Rawlins y Thompson (1977)
Una de las clasificaciones ms conocidas y aceptadas es la de Rawlins
y Thompson9 que distingue entre efectos adversos tipo A (de
augmented,
efectos farmacolgicos aumentados), que son
frecuentes y directamente dependientes de la dosis (a mayor dosis
mayor efecto adverso, a menor dosis menor efecto), y por lo tanto
predecibles y evitables; y los efectos adversos tipo B ( de bizarre,
raro), y que representan una respuesta nueva- no directamente
relacionados con la dosis (especficamente pueden producirse a bajas
dosis, como las reacciones alrgicas), poco frecuentes y no
predecibles, al no estar relacionadas con las propiedades
farmacolgicas conocidas.
Las reacciones adversas de tipo A son definidas como el resultado de
los efectos farmacolgicos cualitativamente normales, pero
producidos en una manera cuantitativamente anormal (aumentada),
tanto de la accin farmacolgica primaria pero tambin de efectos
colaterales (por ej., la accin anticolinrgica de los antidepresivos
tricclicos como causa de taquicardia, sequedad en la boca y visin
borrosa).
Los efectos adversos tipo B son definidos como cualitativamente
anormales, y aparentemente no relacionados con las caractersticas
farmacolgicas normales.
Esta clasificacin presenta las ventajas de ser simple, de ser til en el
proceso de regulacin de frmacos - porque los estudios preautorizacin pueden identificar sobre todo los efectos tipo A-, y de
permitir predecir y reducir el riesgo de algunas reacciones a travs de
la monitorizacin de los valores plasmticos del frmaco9.
Algunas reacciones adversas aparentemente de tipo B podran ser
reclasificadas con un mayor conocimiento de la farmacologa de un

152

Reacciones adversas a medicamentos

determinado compuesto.
Tanto los efectos adversos tipo A como los de tipo B pueden tener tres
causas: farmacuticas, farmacocinticas y farmacodinmicas.
Cuadro 2
Clasificacin de las reacciones adversas a medicamentos

(modificado de: Rawlins MD, Adverse Reaction to drugs. BMJ: 282, 974-976, 1981)

Caractersticas

Tipo A

Tipo B

Farmacologa

Cualitativamente
normal,
cuantitativamente
aumentada

Cualitativamente
anormal

Predecible

no

Dosis dependiente

no

Morbilidad

alta

baja

Mortalidad

baja

alta

Efectos tipo A

Causas farmacuticas diferencias en la formulacin farmacutica que

produzcan alteraciones sustanciales en la cantidad de frmaco
disponible en el sitio de accin.
Causas farmacocinticas: alteraciones en la absorcin, distribucin,
metabolismo de primer paso o eliminacin que produzcan un
aumento de la concentracin del frmaco activo en el sitio de accin.
Causas farmacodinmicas: sensibilidad alterada en los rganos
blanco, tales como densidad y afinidad en los receptores.

153

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 3

Causas de reacciones adversas tipo A y tipo B

(Rawlins, Adverse Reaction to drugs. BMJ: 282, 974-976, 1981)
Causas

Tipo A

Tipo B

Farmacuticas

Diferencias en cantidad

Diferentes sustancias

Farmacocinticas

Diferencias individuales en
absorcin, distribucin y
eliminacin
(biodisponibilidad)

Formacin de nuevos
metabolitos

Farmacodinmicas

Sensibilidad orgnica
alterada, especialmente en
nmero de receptores

Respuestas orgnicas
alteradas, especialmente
(pero no solamente)
inmunes

Efectos tipo B

Causas farmacuticas: sustancias presentes en la formulacin, tales

como productos de degradacin del frmaco, aditivos, excipientes y
colorantes pueden producir efectos txicos por s mismos o pueden
reaccionar con el frmaco, con la produccin de derivados txicos.
Causas farmacocinticas: Es posible que la toxicidad de algunos
compuestos est mediada por la formacin de metabolitos poco
comunes, o nuevos.
Causas farmacodinmicas: algunas anormalidades genticas resultan
en respuestas alteradas de los rganos blanco. Como ejemplos,
hemlisis con frmacos oxidantes como sulfonamidas- en personas
con deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa en los glbulos
rojos o ciertas hemoglobinopatas; porfirias con agentes inductores de
enzimas; hiperpirexia maligna con anestsicos inhalatorios.
Aunque muchas reacciones tipo B pueden tener un componente
inmune, no todas las reacciones son del tipo B. Reacciones
inmunolgicas tipo A se dan cuando el agente es antignico per se,
por ej. polipptidos y sueros con anticuerpos contra antgenos
especficos.

154

Reacciones adversas a medicamentos

II. 1. b. Clasificacin ABC de Meyboom, Lindquist y Egberts

(1997)4
En esta clasificacin se caracterizan los efectos tipo A como efectos
del frmaco, los efectos tipo B como reacciones del paciente y se los
efectos tipo C como efectos estadsticos.
Efectos tipo A, efectos del frmaco: Los efectos adversos tipo A son
efectos farmacolgicos al igual que los efectos teraputicos deseados,
con la diferencia de que son indeseados. Son los ms prevalentes,
presentan relacin directa dosis-respuesta, generalmente existe una
relacin temporal sugestiva de acuerdo a la farmacocintica y
farmacodinamia del compuesto.

Comparativamente son ms fciles de estudiar, a menudo son

reproducibles experimentalmente, y los ensayos clnicos brindan
informacin sobre estos efectos. Sin embargo, si el efecto adverso es
inespecfico y tiene una alta frecuencia basal pueden ser ms difciles
de identificar, por ej. la tos por inhibidores de enzima convertidora de
angiotensina (ECA).
Los efectos del frmaco pueden causar lesin orgnica selectiva o
especfica (ototoxicidad y nefrotoxicidad por antibiticos
aminoglucsidos, retinopata por cloroquina), y pueden ser tardos,
como la disquinesia tarda producida por antipsicticos. La
carcinogenicidad es una forma especial de efecto tardo tipo A
(carcinoma vaginal en descendientes por dietilestilbestrol, carcinoma
del tracto urinario por fenacetina, linfoma maligno por
inmunosupresores como azatioprina o ciclosporina).
Se definen algunos factores de riesgo que pueden provocar la
aparicin de efectos adversos tipo A, como embarazo, lactancia, niez,
ancianidad. Las interacciones farmacolgicas (y frmaco-alimento) a
menudo se caracterizan como efectos tipo A.
Efectos tipo B, reacciones del paciente son formas de
hipersensibilidad inmunolgicas y no inmunolgicas, que se
presentan en una minora de pacientes con una predisposicin
particular, con frecuencia no reconocida. Las reacciones
inmunoalrgicas pueden tener una fisiopatologa compleja y
presentarse en una variedad de cuadros clnicos, desde erupciones
inespecficas a reacciones especficas como hepatitis colesttica,

155

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 4.
Efectos tipo A,B y C
(adaptado de: Meyboom R, Lindquist M., Egberts A.C.G. An ABC of Drug-Related
Problems, Drug Safety, 1997)

Tipo A

Tipo B

efectos del frmaco

efectos del paciente

Efectos farmacolgicos
Relacin dosis-respuesta
Frecuentes
Lesin selectiva de un
rgano
Efectos tardos
Interacciones
Situaciones especiales
predisponentes(fisiolgicas o patolgicas):
Infancia, edad avanzada,
embarazo, lactancia;
Insuficiencia renal,
hemodilisis

Reacciones
inmunoalrgicas
Intolerancia metablica

Tipo C
efectos estadsticos
Frecuencia aumentada de
una enfermedad
espontnea

Idiosincrasia

Menos tpicos como

reacciones adversas

No existe una relacin

establecida con la dosis

A menudo largo periodo

de latencia

Causalidad incierta

Mecanismo desconocido

Mecanismo incierto
Raros, inesperados
Caractersticos, graves
Baja frecuencia basal

Relacin temporal
sugestiva

Relacin temporal
sugestiva

Sin relacin temporal

sugestiva

A menudo reproducibles
experimentalmente

No reproducibles
experimentalmente

Difcil de reproducir
experimentalmente

Se pueden identificar en
los ensayos clnicos

Identificados
principalmente a travs
de los sistemas de
notificacin espontnea

Se identifican en:
Estudios de cohortes
Prescription Event
Monitoring
Grandes bases de datos
Estudios de casos y
controles

156

Reacciones adversas a medicamentos

agranulocitosis o sndromes autoinmunes. Otros frmacos pueden

producir directamente la liberacin de mediadores de inflamacin, en
particular histamina, y desencadenar reacciones pseudoalrgicas.
Los efectos tipo B son difciles de estudiar y de reproducir
experimentalmente pero, debido a que son cuadros con una baja
incidencia basal, y de que a menudo presentan una relacin temporal
caracterstica son fcilmente identificables, y la notificacin
espontnea se ha revelado especialmente efectiva en la identificacin
y estudio de estos efectos.
Efectos tipo C, efectos estadsticos: se definen como enfermedades
que ocurren con mayor frecuencia en pacientes que utilizan un
determinado frmaco, en comparacin con la (relativamente alta)
frecuencia de la enfermedad en pacientes no expuestos al frmaco,
son ejemplos de estos efectos una mortalidad cardiovascular
aumentada o un aumento en la incidencia de cncer.

La asociacin es esencialmente una desproporcin estadstica, la

posibilidad de que existan factores de confusin es uno de los
problemas ms evidentes.
En comparacin con los efectos tipo B, los efectos estadsticos
presentan mayor frecuencia basal y una relacin temporal menos
clara con la administracin del frmaco.
El estudio de los efectos estadsticos en modelos experimentales es
difcil, y, debido a que se necesita establecer una frecuencia de
aparicin, otros mtodos farmacoepidemiolgicos resultan ms
adecuados que los mtodos de notificacin espontnea.
II.1. c. Clasificacin ABCDEF de Aronson y Edwards (2000)5
Como ciertas reacciones adversas no son fcilmente clasificables
dentro del esquema de reacciones A y B (como ejemplo, la
osteoporosis producida por corticosteroides no depende solamente de
la dosis total sino tambin de la duracin del tratamiento) y no todos
los pacientes presentan reacciones asmticas tras la administracin
de antagonistas beta, se agregaron otras categoras:

Efectos tipo A: (augmented,)

exagerados o efectos txicos directos;

157

efectos

farmacolgicos

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 5
Clasificacin ABCDEF de las reacciones adversas a medicamentos
Tipo de
reaccin

Nombre
abreviado

Caractersticas

Ejemplos

A: Relacionada
con la dosis

Aumentada

Comn
Relacionada con el
efecto farmacolgico
del medicamento
Predecible
Baja mortalidad

Efectos txicos:
toxicidad por
digoxina, sndrome
serotoninrgico por
ISRS
Efectos colaterales:
efectos
anticolinrgicos de los
antidepresivos
tricclicos

B: No
relacionada con
la dosis

Bizarre
(extrao,
singular)

Rara
No relacionada con el
efecto farmacolgico
del medicamento
No predecible
Alta mortalidad

Reacciones
inmunolgicas:
hipersensibilidad a la
penicilina
Reacciones
idiosincrsicas:
porfiria aguda,
hipertermia maligna,
pseudoalergia (rash
con ampicilina)

C: Relacionada
con tiempo y
con dosis

Crnica

Rara
Relacionada con la
dosis acumulada

Supresin del eje

hipotlamohipofisario con
corticoides

D: Relacionada
con el tiempo

Demorada

Rara
Generalmente
relacionada con la
dosis
Tiene lugar
aparentemente algn
tiempo despus del
uso del medicamento

Teratognesis
(adenocarcinoma
vaginal con
dietiletilbestrol)
Peritonitis
esclerosante por
practolol
Disquinesia tarda

E: Suspensin
del
medicamento

End of use
(final del
tratamiento)

Rara
Ocurre al poco tiempo
de la suspensin del
medicamento

Sndrome de retirada
de opiceos
Isquemia miocrdica
tras la suspensin de
b-bloqueadores

F: Fracaso
inesperado del
tratamiento

Fallo

Comn
Relacionado con la
dosis
Con frecuencia
causado por
interacciones
farmacolgicas

Dosis no adecuada de
contraconceptivos
orales, en especial
cuando se utilizan con
inductores
enzimticos
especficos

158

Reacciones adversas a medicamentos

Efectos tipo B (bizarre, raros)

farmacogenticas;

Efectos tipo C (continuous), efectos por uso continuado, como

discinesia por el uso prolongado por antipsicticos o la
farmacodependencia;

Efectos tipo D (delayed), efectos retrasados, como

carcinognesis, mutagnesis, inmunotoxicidad, teratognesis;

Efectos tipo E (ending of use) , o efectos de retirada del

medicamento, como los sndromes de abstinencia y los efectos de
rebote al suspender la medicacin

de causas inmunolgicas y

Efectos tipo F (failure), efectos por fallo del tratamiento.

II.1. d. Clasificacin DoTS de Aronson y Ferner (2003)18

En 2003, estos autores propusieron que la clasificacin existente
basada en la relacin con la dosis era inadecuada, y que el patrn
temporal de la reaccin y la susceptibilidad del paciente tambin
tienen que ser tenidas en cuenta para proporcionar un enfoque
tridimensional que pueda ser til tanto en el desarrollo de frmacos
como en la atencin del paciente.
Las clasificaciones basadas en la clasificacin AB se definen
solamente por las propiedades del frmaco su farmacologa
conocida y si sus efectos son dosis-dependientes. Sin embargo deben
tenerse en cuenta otros criterios que incluyan las propiedades de la
reaccin y de la persona que presenta la reaccin (y no solamente las
del frmaco). Como caractersticas de la reaccin, su severidad y el
patrn temporal de su presentacin. Como caractersticas de la
persona en la que se present la reaccin adversa las particularidades
genticas, diferencias en patologa u otras diferencias biolgicas que
le confieran mayor susceptibilidad. En base a estos conceptos,
Aronson y Ferner proponen una clasificacin en tres dimensiones que
considere relacin con la dosis, tiempo, y susceptibilidad del paciente
(DoTS).
Relacin con la dosis: todas las respuestas farmacolgicas
(beneficiosas o nocivas) se pueden considerar dosis-dependientes,

159

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 6

Clasificacin DoTS de las reacciones adversas segn la dosis

(adaptada de: Aronson JK, Ferner RE. Clarification of Terminology
Tipo de reaccin

Ejemplos

Recomendaciones

Reacciones txicas:
ocurren a concentraciones
suprateraputicas

Sncope por nitratos;

Intoxicacin digitlica

Reducir la dosis o
retirar la terapia

Reacciones colaterales:
Ocurren a concentraciones
teraputicas estndar
(i) A travs del mismo
efecto farmacolgico que la
accin teraputica

Trastornos en la visin de
los colores por sildenafil

(ii) A travs de un efecto

farmacolgico diferente

Sequedad bucal por efecto

anticolinrgico de un
antidepresivo tricclico

Reacciones de
hipersusceptibilidad:
Ocurren incluso a dosis
subteraputicas en
pacientes susceptibles

Alergia a la penicilina

Generalmente
inevitables, evaluar
tolerancia, si no se
toleran tratar el
efecto adverso o
evitar el frmaco

Evitar

debido a que estn sujetas a leyes qumicas, lo que incluye la ley de la

accin de la masa, que afecta tambin a las reacciones inmunolgicas.
Ejemplos de que la respuesta alrgica vara con la cantidad de
alrgenos son: la fiebre del heno desencadenada por el aumento de las
concentraciones de polen en el aire, la respuesta inmunognica a la
vacuna de la hepatitis B, la desensibilizacin que se produce por la
administracin de dosis gradualmente aumentadas de antgenos (lo
que se utiliza para realizar la desensibilizacin a ciertos frmacos, por
ejemplo cefalosporinas); y las reacciones de hipersensibilidad cutnea
tipo IV (el sndrome ldico inducido por hidralazina, que puede ser
inmunolgico, tambin es dosis-dependiente). El uso de una dosis de
prueba (por ejemplo al suero antitetnico) para establecer la

160

Reacciones adversas a medicamentos

probabilidad de una reaccin de hipersensibilidad inmediata implica

que tambin es dosis-dependiente, ya que la dosis de prueba se estima
lo suficientemente alta como para provocar la reaccin pero lo
bastante baja como para limitar su severidad.
La clasificacin de reacciones adversas como dosis-dependientes o no
dosis-dependientes, se refiere fundamentalmente a la dosis o la
concentracin a las cuales ocurre la reaccin adversa, es decir en qu
rango de concentraciones se produce (teraputicas, subteraputicas,
o txicas) y si la frecuencia de la presentacin de la reaccin adversa
aumenta con el aumento de la dosis. Los autores proponen que
resulta ms claro dividir las reacciones adversas en reacciones que
ocurren a:

dosis suprateraputicas (efectos txicos)

dosis teraputicas (efectos colaterales) Efectos colaterales se

definen aqu como los efectos que ocurren debidos a un efecto
farmacolgico diferente de la accin teraputica y los efectos que
tienen lugar a travs del efecto farmacolgico terautico pero en
otro tejido.

dosis subteraputicas (reacciones de hipersensibilidad). Otro

autor19 ha sealado que los procedimientos de desensibilizacin,
en los que se disminuye la dosis tras la reaccin alrgica, indican
que las reacciones alrgicas son claramente dosis-dependientes, lo
que en realidad ocurre es que para producirse pueden bastar muy
pequeas cantidades del frmaco, que son dosis subteraputicas y
claramente sub-txicas.

Relacin temporal: Muchos efectos farmacolgicos dependen tanto

de la concentracin como de en qu momento est presente el
frmaco en el sitio de accin.
Las reacciones tiempo- no dependientes tienen lugar en cualquier momento del tratamiento, independientemente de la duracin de la
administracin. Dos ejemplos con efectos txicos de digoxina,
tiempo-independientes: a. debido a un cambio en la concentracin
del frmaco en el sitio de accin, por ejemplo, un empeoramiento de
la funcin renal durante un tratamiento con digoxina va a producir un
aumento de la concentracin srica del frmaco; o b. cuando la
respuesta farmacolgica se altera sin un cambio en la concentracin
del frmaco (por ej. toxicidad por digoxina cuando disminuye el
potasio srico).
161

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Las reacciones tiempo-dependientes se dividen en:

Reacciones rpidas: se producen cuando el frmaco es

administrado de manera demasiado rpida (por ej., sndrome del
hombre rojo con vancomicina).

Reacciones a la primera dosis: tienen lugar cuando se administra

la primera dosis de un tratamiento y no necesariamente en otra
oportunidad. En los ejemplos se incluyen reacciones de
hipersensibilidad tipo I sin ningn antecedente de administracin
previa, y la hipotensin a la primera dosis de un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina.

Reacciones tempranas: se producen en las etapas tempranas del

tratamiento y cesan por la administracin continuada, por un
mecanismo de tolerancia (por ej., jaqueca por nitratos)

Reacciones intermedias: ocurren tras un cierto periodo tras el

inicio del tratamiento. Sin embargo, si no tienen lugar en esa
etapa, existe una baja probabilidad de que se presenten ms tarde.
Se presentaran en personas con una susceptibilidad especial.
Como ejemplos la trombocitopenia debida a quinina
(hipersensibilidad tipo II), nefritis intersticial con penicilinas
(hipersensibilidad tipo III),
hipersensibilidad cutnea a
antihistamnicos (tipo IV), erupcin pseudo-alrgica por ampicilina/amoxicilina, y, entre las reacciones no alrgicas, la
neutropenia por carbimazol y el tromboembolismo venoso por
antipsicticos.

Reacciones tardas: el riesgo de estas reacciones aumenta con la

exposicin continuada o repetida, pero son raras al comienzo del
tratamiento. Como ejemplo, la disquinesia tarda con los
antagonistas de los receptors de dopamina y los efectos adversos
de los corticosteroides. Las reacciones por
retiradas son
reacciones tardas que se presentan cuando se retira el frmaco o
se reduce la dosis tras un tratamiento prolongado, y como
ejemplos se incluyen las reacciones por retiradas de opiceos y
benzodiacepinas, la hipertensin tras la retirada de clonidina o
metildopa y el infarto agudo de miocardio tras la retirada de bloqueadores beta.

Reacciones demoradas: tienen lugar algn tiempo tras la

exposicin al fmaco, por ej. la carcinognesis (adenocarcinoma
vaginal que fueron expuestas in utero al dietilestilbestrol) y

162

Reacciones adversas a medicamentos

Cuadro 7
Origen de la susceptibilidad alterada a reacciones adversas a medicamentos

(extrado de: Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse
drug reactions. BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5.)
Origen de la
Susceptibilidad

Ejemplos

Genticas

Porfiria

Recomendaciones

Sensibilidad a la succinilcolina
Hipertermia maligna
Polimorfismos de las isoenzimas
CYP
Edad

Neonatos (cloranfenicol, sndrome

de nio gris)
Ancianos (hipnticos)

Sexo

Realizar screening para

detectar
particularidades, evitar
los frmacos especficos
Ajustar la dosis de
acuerdo a la edad

Intoxicacin alcohlica
Mefloquina, efectos
neuropsiquitricos
Antagonistas de enzima
convertidora de angiotensina, tos

Utilizar diferentes dosis

para hombres y para
mujeres.

Sndrome lpico con hidralacina

Fisiologa
alterada

Fenitona en embarazo

Factores
exgenos

Interacciones farmacolgicas
Interacciones alimento-frmaco
(por e j. jugo de pomelo como
inhibidor del CYP3A4)

Cambiar la dosis o evitar

la co-administracin

Enfermedad

Insuficiencia renal (por ej. litio)

Realizar screening para

detectar
particularidades, evitar
los frmacos especficos,
utilizar dosis reducidas

Cirrosis heptica (por ej. morfina)

163

Cambiar la dosis o evitar

el frmaco

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

teratognesis
talidomida).

(por

ejemplo

la

focomelia

provocada

por

Susceptibilidad: Se refiere al riesgo de que una reaccin adversa se

presente vara entre los diferentes individuos de una poblacin expuesta, entre los que puede existir o no la caracterstica de ser
susceptible, o bien la susceptibilidad puede presentar una
distribucin continua, por ejemplo, mayor susceptibilidad a peor
funcin renal. La susceptibilidad puede estar relacionada con la edad,
el sexo, variaciones fisiolgicas, factores exgenos, y enfermedades, y
un individuo puede presentar ms de un factor de susceptibilidad
(Cuadro 7)
II.1.e. Clasificacin de Pichler (2006)20
En la dcada de 1970, el trabajo precursor de Kohler y Milstein
proporcion los medios para producir anticuerpos monoclonales
(AcMs) derivados de un nico clon de clulas que se ligan a un nico
determinante antignico con especificidad predeterminada. A partir
de la dcada de 1980 se introdujeron en la teraputica anticuerpos
como nuevos moduladores inmunes biolgicos, entre los que se
encuentra protenas como citoquinas, anticuerpos monoclonales y
protenas de fusin. Los agentes biolgicos se diferencian de la
mayora de los frmacos por su peso molecular elevado y su
naturaleza proteica, no son metabolizados como la mayora de los
frmacos sino que son procesados como otras protenas, y deben ser
administrados de forma parenteral con la finalidad de evitar su
digestin en el tracto gastrointestinal.
Las inmunoglobulinas constituyen un importante grupo de
glicoprotenas estrechamente relacionadas, con un peso molecular de
ms de 150kDa. Todos los anticuerpos teraputicos con autorizacin
de comercializacin pertenecen al grupo de las IgG, y, por su mayor
especificidad y eficacia, se utilizan en diversas enfermedades
inflamatorias y tumores, aunque su uso est muchas veces limitado
por sus efectos adversos. Se han diferenciado21 los efectos adversos
relacionados con la accin en el blanco teraputico (por ej. mayor
susceptibilidad a las infecciones debido a efectos inmunosupresores)
de los efectos adversos relacionados con el agente biolgico en s
(como por ej. las reacciones de hipersensibilidad).

164

Reacciones adversas a medicamentos

Cuadro 8

Agentes biolgicos y frmacos: diferencias de importancia en relacin con

efectos adversos
(extrado de: WJ Pichler, Allergy 2006;61:912-920)

Agente biolgico

Frmaco

Estructuralmente similar a las

protenas autlogas

Molculas qumicas sintticas

(xenobiticos)

Son digeridas y procesadas,

pero no metabolizadas

Metabolizadas, se producen
intermediaries reactivos con
inmunogenicidad potencial (haptenos)

Necesitan administracin
parenteral

Administracin oral o parenteral

Los efectos mediados por

inmunidad son inherentes a su
actividad, pero las
hipersensibilidades son raras y
principlamente debidas a
immunoglobulinas (IgE, IgG)

Los efectos adversos mediados por

inmunidad son raros e inesperados,
difieren de la accin normal del
frmaco y a menudo son mediados por
linfocitos T.

Interacciones farmacolgicas, toxicidad

orgnica.

Los agentes biolgicos presentan rasgos que los distinguen de los

frmacos qumicos (Cuadro 8) y estas caractersticas son muy
importantes para comprender y clasificar sus efectos adversos. La
mayora de los efectos adversos de los frmacos biolgicos estn
relacionados con su actividad biolgica y no se deben a una respuesta
inmune contra ellos, como ocurre en los procesos de
hipersensibilidad.
Pichler propuso una subclasificacin basada en el mecanismo de
accin y la estructura, y las denomin con letras del alfabeto griego
para distinguirla de las clasificaciones de los frmacos qumicos.

165

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Efectos tipo : sndrome de citoquinas elevadas y de

liberacin de citoquinas
Los efectos adversos como fiebre, mialgia, jaqueca pueden estar
relacionados con altos niveles sistmicos de citoquinas o con la
liberacin de citoquinas en altas dosis a la circulacin: aunque
algunas citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) o
la interleukina 5 (IL-5) tienen tambin actividad sistmica la mayora
de las citoquinas son producidas localmente y tienen una actividad
local predominante. Pero si las citoquinas son administradas
teraputicamente, se da la situacin inversa de una concentracin
sistmica elevada, lo que a veces causa efectos adversos severos.
Efectos tipo (hipersensibilidad)
Estn constituidos por alergias mediadas por IgG, IgE, y por
reacciones mediadas por clulas T. Las reacciones alrgicas a los
agentes biolgicos estn dirigidas contra la protena, la frecuencia de
tales reacciones depende del grado de humanizacin de la protena
administrada, que con frecuencia es un anticuerpo. La respuesta
inmune alrgica puede estar dirigida tanto contra la parte variable
como contra la parte constante del anticuerpo.
Las reacciones mediadas por Ig-E se presentan dentro de los 20
minutos de la administracin y pueden causar reacciones locales en el
sitio de inyeccin (que pueden confundirse con reacciones de
irritacin local) pero tambin pueden causar urticaria y anafilaxia
severas.
Las reacciones agudas a la infusin (escalofros, nuseas, disnea,
jaqueca y fiebre) ocurren en el 3-5% de los pacientes tratados con
anticuerpos quimricos, en su mayora no son mediadas por Ig-E, y
pueden ser reducidas disminuyendo la velocidad de la infusin. Su
fisiopatologa podra estar relacionada con la activacin de clulas o el
sistema de complemento va complejos inmunes, y se presentan con
mayor frecuencia si hay anticuerpos detectables.
Las reacciones tardas se presentan ms de 6 horas despus de la
aplicacin y pueden ser subdivididas en reacciones mediadas por
inmunoglobulinas y por clulas T.
La formacin de anticuerpos contra el agente biolgico puede resultar
en la activacin de la cascada del complemento a travs de la

166

Reacciones adversas a medicamentos

formacin de complejos inmunes as como por la activacin de los

receptores Fc-IgG de los neutrfilos y puede causar enfermedades por
complejos inmunes como la enfermedad del suero, vasculitis y
nefritis. Algunos sntomas (mialgia, artralgia, fiebre, erupcin, prurito
facial y edema de labios, disfagia y urticaria) aparecen entre los 3 y los
12 das de la administracin. Puede producirse trombocitopenia si los
complejos inmunes formados se ligan con los receptores Fc-IgG de los
trombocitos, los que son posteriormente removidos de la circulacin
por el sistema fagocitario de hgado y bazo. En las reacciones
mediadas por inmunoglobulinas, los linfocitos T probablemente
participen como reguladores de la respuesta inmune humoral, aunque
se han encontrado infiltrados de linfocitos T en las reacciones a la
inyeccin locales producidas por etanercept.
El desarrollo de anticuerpos IgG dirigido contra los agentes biolgicos
es la reaccin ms frecuente, pero estos anticuerpos no estn
necesariamente asociados con sntomas y el efecto adverso ms
frecuente es la inactivacin del agente biolgico.
Efectos tipo (sndromes de desequilibrio de citoquinas
inmunes)
Un importante grupo de efectos adversos tienen caractersticas
inmunolgicas, pero no pueden ser explicadas por elevados niveles de
citoquinas o por reacciones de hipersensibilidad tpicas. Estas
reacciones pueden ser subdivididas en:
Funcin alterada: inmunodeficiencia
Los agentes biolgicos utilizados en enfermedades inflamatorias o
en transplantes pueden producir como consecuencia de su accin
teraputica cierto grado de inmunodeficiencia. De hecho, esta
inmunodeficiencia podra ser clasificada como reacciones a
predecibles. Sin embargo, las reacciones A/ se deben
principalmente a altas dosis, que pueden no producir
inmunodeficiencia, y por eso la funcin alterada se clasifica entre
los sndromes de desequilibrio (por ej., efalizumab)

Puesta en evidencia de un desequilibrio inmune pre-existente

El sistema inmune est en equilibrio a travs de mecanismos
reguladores centrales y perifricos y cuando se eliminan o se
inyectan ciertas citoquinas que tienen fucin reguladora, se podra
167

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

producir una ruptura de ese equilibrio, lo que poda producir

enfermedades autoinmunes (como lupus sistmico) o respuestas
autoinflamatorias (como inflamaciones eosinfilas o neutrfilas
sin autoanticuerpos, como psoriasis). O podra llevar a la
aparicin de otras reacciones inmunes que habitualmente son
suprimidas, como trastornos alrgicos o atpicos.

Sndromes por desequilibrio de citoquinas: autoinmunidad y

trastornos alrgicos o atpicos.
La neutralizacin del factor de necrosis tumoral alfa produce con
bastante frecuencia fenmenos autoinmunes, y raramente
enfermedades autinmunes, por ej. los anticuerpos antinucleares se
encuentran en hasta el 11% de los pacientes tratados con
etanercept y hasta el 68% de los pacientes tratados con infliximab,
pero el desarrollo de lupus es raro (0,5%). Tambin raras son las
enfermedades desmielinizantes con anti TNF-. El motivo por el
cual se producen estas enfermedades autoinmunes no est
aclarado.
Efectos tipo (Sensibilidad cruzada)

Otra causa para los efectos adversos puede ser que los anticuerpos
producidos para ligarse con un antgeno expresado en las clulas
tumorales pueda presentar una reaccin cruzada con clulas normales
en las que tambin est presente la estructura blanco, aunque en
menor grado.
La reactividad cruzada puede deberse a que el mismo antgeno est
presente en clulas de otros tejidos o que el anticuerpo reaccione con
una estructura similar. Por ejemplo, las reacciones acneiformes que
produce cetuximab se debera a la reactividad cruzada con el receptor
de factor de crecimiento epidrmico (EGFR) presente en las clulas de
la piel. Adems, no puede descartarse que algunos anticuerpos
reacciones sobre protenas estructuralmente similares a su blanco, y
que se produzcan de esta forma efectos adversos inesperados.
Efectos tipo (efectos adversos no inmunolgicos)
Algunos agentes biolgicos pueden desencadenar sntomas no
directamente relacionados con el sistema inmune, los que a veces
revelan funciones no conocidas de los agentes biolgicos

168

Reacciones adversas a medicamentos

administrados. Como ejemplos, el factor de necrosis tumoral alfa

(TNF-) en la insuficiencia cardiaca, donde se detectan altos niveles
de TNF-, pero su neutralizacin lleva al agravamiento de la
enfermedad. Otro ejemplo son los efectos adversos neuropsiquitricos
(estado confusional agudo, depresin) del interfern alfa (IFN-), as
como diversas retinopatas observadas durante los tratamientos con
IFN-.
II.1.f. Clasificacin EIDOS de Aronson y Ferner (2010)22
Los autores propusieron una clasificacin que tenga en cuenta los
mecanismos de produccin de las reacciones adversas, considerando
cinco elementos (EIDOS):
Especie qumica Extrnseca que inicia el efecto.
Especie qumica Intrnseca que es afectada
Distribucin de estas especies en el cuerpo
El proceso resultante Outcome(fisiolgico o patolgico)
La Secuela, que es el efecto adverso.
Esta clasificacin se propone para ser combinada con la
anteriormente propuesta clasificacin DoTS, con el objetivo de
contribuir a la prevencin, diagnstico y tratamiento de los efectos
adversos de los frmacos y al desarrollo y regulacin de frmacos. La
clasificacin EIDOS est referida a cmo se produce el efecto adverso,
mientras que la clasificacin DoTS se refiere a las caractersticas
clnicas de la reaccin adversa.
Especie extrnseca La identificacin de la especie extrnseca
causante del efecto adverso tiene consecuencias prcticas en la
prevencin de la reaccin. La especie extrnseca puede ser:

La propia molcula farmacolgica

Un excipiente (ej. polioxil 35 aceite de castor, utilizado para

obtener soluciones acuosas de frmacos liposolubles, como
ciclosporina, puede causar reacciones anafilcticas inmediatas
mediadas por IgE)

Un contaminante, como un subproducto de la manufactura de

L-triptofano, que produjo sndrome de eosinofilia-mialgia en
ciertos pacientes. En 198923,24 aument enormemente el nmero
169

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 9
Especies intrnsecas y su interaccin con las especies extrnsecas
(adaptado de: Ferner RE, Aronson JK. EIDOS: a mechanistic classification of
adverse drug effects. Drug Saf. 2010 Jan 1;33(1):15-23.)
Nivel
estructura

de

Clases

Ejemplos

(a) Molecular
cidos nucleicos
DNA

melfaln

RNA

mitoxantrona

Enzimas
reversible

edrofonio

irreversible

malation

Receptores
Efecto reversible

prazocin

irreversible

fenoxibenzamina

Canales inicos/

Antagonistas
de
los
canales
del
calcio;
digoxina y

transportadores

Na+/K+-ATPasa
Otras protenas
Protenas inmunolgicas

Haptenos residuales de
peniciloil

Protenas tisulares

Paracetamol

b) Extracelular
Agua

Glucosa al 5%

Hidrogeniones

Bicarbonato de Na.

Otros iones

Ticarcilina sdica

c) Fsico o fisicoqumico
Dao directo tisular

Vincristina intratecal

Alteraciones fsicoqumicas de
especies extrnsecas

Precipitacin de
sulindac

170

Reacciones adversas a medicamentos

de casos publicados de pacientes que presentaban lesiones

cutneas del tipo de la esclerodermia, junto con mialgias y
eosinofilia. La mayora de estos casos, aunque no todos, se
asociaron a la ingestin del L-triptfano que fabricaba una sola
empresa japonesa. Se descubri que los lotes de L-triptfano
implicados en el sndrome de eosinofilia-mialgias (EMS)
contenan mnimas cantidades de un contaminante, el cual se
identific como un dmero del L-triptfano que haba aparecido en
1988 despus de haberse introducido algunos cambios en el
proceso de fabricacin de este frmaco. No se sabe con claridad si
este contaminante es el agente causal o si hay otra sustancia
responsable. Los productos con L-triptfano fueron retirados del
mercado en 1990.

Un adulterante, como el arsnico en remedios a base de hierbas

o el condroitn-sulfato hipersulfatado en heparina (Ver Captulo
III)

Un producto de degradacin (antes de la introduccin del

frmaco en el cuerpo) como los productos de degradacin de la
tetraciclina vencida que puede producir dao renal.

Un derivado de uno de los anteriores, en especial un metabolito

del frmaco administrado, por ej. la hepatotoxina hidracina, que
es un metabolito de la isoniacida.

La especie intrnseca puede presentar diversas formas de interaccin

con la especie extrnseca:
Interacciones moleculares, lo que abarca la interaccin de la
especie extrnseca con:
cidos nucleicos,
enzimas (interaccin que puede reversible, como en el caso de la
pptidasa que cataliza la conversin de angiotensina I en
angotensina II tambin metaboliza la bradikinina, lo que
podra explicar la tos con los IECA; o irreversible, como la
inhibicin de la ciclooxigenasa plaquetaria en las plaquetas
por el cido acetilsaliclico),
receptores (como neurotransmisores, hormonas y receptores de
citoquinas, y a travs de un efecto directo o indirecto);
canales inicos/transportadores;
otras protenas.
171

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

II. 2. Clasificacin de las reacciones adversas segn gravedad

Leve: no necesita tratamiento, no interfiere con la actividad habitual

del paciente.
Moderada: requiere de cambio en el tratamiento farmacolgico,
aunque no necesariamente es preciso suspender el medicamento
sospechoso de causar el evento adverso. Ej. dermatitis eritematosa
que requiere antihistamnicos, estomatitis mictica que precisa
antifngicos tpicos, diarrea por antibiticos que debe ser tratada.
Grave: constituye una amenaza para la vida del paciente, requiere la
suspensin del medicamento causante de la reaccin. Precisa tambin
la administracin de un tratamiento especfico para tratar la reaccin
adversa.
a. amenazan la vida o son mortales,
b. causan o prolongan la hospitalizacin,
c. causan incapacidad o discapacidad permanente; o
d. estn relacionadas con abuso o dependencia.

Amenaza la vida del paciente o podra haber peligro de

muerte con el uso o el uso continuado del tratamiento. Ej.
hemorragia gastrointestinal, mielosupresin.

Provoca
internacin
hospitalaria
o
prolonga
la
hospitalizacin. Ej.: anafilaxia, colitis pseudomembranosa,
hemorragia que produce o prolonga hospitalizacin, insuficiencia
heptica o renal severas.

Produce incapacidad persistente o permanente, significativa,

o dao estructural o funcional, afecta su actividad psquica o su
calidad de vida. Ej. ACV por frmacos que causan alteraciones en la
coagulacin, hipotensin brusca que causa IAM, toxicidad, neuropata
perifrica, sordera provocada por aminoglucsido, retinopata
asociada al antipaldico hidroxiquinolena.

Produce teratogenia, anomala congnita provocada por un

tratamiento a la madre. Focomielia por talidomida, anomala
congnita asociada a isotrenitona,

Se requiere tratamiento para prevenir un dao o incapacidad

permanente: Ej.: sobredosis de paracetamol que produce

172

Reacciones adversas a medicamentos

hepatotoxicidad y requiere tratamiento con acetilcistena para

prevenir dao heptico permanente.
Mortal: contribuye directamente a la muerte del paciente. Es
necesario establecer la relacin entre:

El frmaco y el evento adverso;

El evento adverso y la muerte.

Los efectos adversos graves y mortales deben ser comunicados

siempre y lo ms rpidamente posible a la autoridad reguladora
II. 3. Clasificacin de los efectos adversos segn su frecuencia
La estimacin de la frecuencia de una reaccin adversa a un
medicamento slo es posible cuando se conocen los dos trminos: el
numerador, que es el nmero de RAM observadas y el denominador,
que es la cantidad de personas expuestas a ese tratamiento, por lo
tanto no es posible realizar una estimacin de frecuencia exacta de
reacciones adversas a partir de los datos de la notificacin voluntaria.
La estimacin de la frecuencia de RAM solamente puede hacerse con
exactitud solamente en un ensayo clnico o un estudio de cohortes, en
los cuales se conoce con exactitud el denominador, es decir, el
nmero de pacientes expuestos al frmaco. Sin embargo, en los
estudios de cohortes (estudios basados en datos del Prescription
Event Monitoring, o de registros), el numerador puede estar
subestimado por infranotificacin o por fallas en el registro.
En los ensayos clnicos, si los procedimientos de definicin y de
recoleccin de reacciones adversas son adecuados y se han cumplido
en todos los casos, se puede estimar la frecuencia de eventos adversos
con exactitud. Sin embargo, como ya se ha mencionado, los ensayos
clnicos presentan limitaciones para detectar reacciones adversas de
frecuencia rara, debido al nmero de pacientes necesarios para
detectar una reaccin adversa (para detectar una RAM de frecuencia
1:10.000, se necesita una muestra de 30.000 pacientes).
Para aproximar una estimacin de frecuencia de casos
proporcionados por notificaciones voluntarias (en los que el
numerador nunca refleja el nmero de casos reales y est sujeto a
diversos sesgos), el denominador se aproxima a partir de otros datos,
como nmero de prescripciones, datos de consumo, etc.
173

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 10
Clasificacin de los efectos adversos segn su frecuencia (utilizado en
ensayos clnicos)
Muy frecuente

> 10 %

> 1:10

Frecuente

1% 10 %

1:10 a 1:100

Poco frecuente

0.1% - 1%

1:100 a 1:1000

0,01%-0,1%

1:1.000 a 1:10.000

0.001%- 0,01%

1:10.000 a 1:100.000

Raro
Muy raro

II. 4. Clasificacin de los efectos adversos segn la posibilidad de

ser prevenidos o evitados
Existen dos principales aspectos en el concepto de prevenir una
reaccin adversa: si, en ausencia de error, en principio un efecto
adverso es prevenible; y en caso de ser prevenible, si es efectivamente
prevenible en ese caso concreto.
Cualquier intervencin que reduzca la posibilidad de producir dao
debe ser considerada como una contribucin a la prevencin.
Segn sean prevenibles o no, los efectos adversos han sido
clasificados por Hallas25 como:

Definitivamente evitables: cuando el efecto adverso se debe a un

tratamiento farmacolgico que no coincide con lo aceptado
actualmente como
buenas prcticas mdica, o resulta
manifiestamente infundado, teniendo en consideracin las
circunstancias conocidas.

Posiblemente evitables: la reaccin adversa pudo haber sido

evitada por un esfuerzo superior a las exigencias obligatorias de la
buena prctica mdica, de acuerdo a los conocimientos actuales.

No evitables: la reaccin adversa no hubiera podido ser evitada

por ningn medio razonable.

174

Reacciones adversas a medicamentos

Como puede observarse, esta clasificacin depende del marco terico

de los conocimientos actuales. Tambin figura el concepto de buenas
prcticas mdicas, en buena medida dependiente de los sistemas de
salud, y de la disponibilidad de medios para realizar pruebas
diagnsticas y para disponer de medicamentos.
Una reaccin alrgica a la penicilina, por ejemplo, puede considerarse
no evitable para la primera reaccin; pero la segunda exposicin (y
posible reaccin) s puede ser evitable en el caso en que sea posible
realizar una buena anamnesis o contar con los antecedentes del
paciente. Las tarjetas de identificacin de alergia a frmacos son
elementos tiles para evitar este tipo de reacciones adversas. Una
tarjeta con el listado de todos los medicamentos que toma el paciente
ayuda a evitar interacciones conocidas, si se introduce otro
medicamento.

III. Mecanismos de produccin de efectos adversos

Las clasificaciones de los mecanismos por los cuales se pueden
producir efectos indeseados resultan tiles para la descripcin y
fundamentacin terica de algunas reacciones adversas, pero pueden
no tener aplicacin prctica, ya que es difcil encuadrar algunas
reacciones adversas.
Entre las clasificaciones de reacciones adversas a medicamentos
propuestas la ms operativa a los fines de explicar los mecanismos de
produccin de efectos adversos es la de Rawlins y Thompson27: tipo A
(efectos del frmaco) y tipo B (efectos idiosincrsicos). Como se ha
dicho, las reacciones tipo A representan un aumento de los efectos
farmacolgicos conocidos, son dosis-dependientes y son reversibles
tras la retirada del producto o la disminucin de la dosis. Las
reacciones tipo B son raras, no pueden predecirse a partir de las
acciones farmacolgicas conocidas, no presentan una relacin lineal
dosis-respuesta y no pueden predecirse o reproducirse a partir de
modelos animales. Las reacciones de tipo B estn relacionadas
principalmente con factores genticos o inmunes.
Las reacciones de tipo C (continuos, efectos a largo plazo) resultan de
cambios adaptativos28, como el desarrollo de tolerancia o adiccin; o
toxicidad acumulativa, como la osteoporosis por corticoides que
depende de la duracin del tratamiento, o como el aumento de
incidencia de disquinesia tarda por neurolpticos a mayor duracin
175

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

del tratamiento29, probablemente sobre una base gentica30.

Los efectos denominados de tipo D (tardos) son efectos sobre vas
fisiopatolgicas esenciales que no presentan una manifestacin
inicial, sino que, de forma tarda, revelan el resultado de ese efecto
adverso sobre un determinado proceso. Clsicamente es un efecto de
tipo D el adenocarcinoma vaginal en mujeres expuestas in utero a
dietilestilbestrol, o ciertos cnceres tras el tratamiento con agentes
inmunosupresores o alquilantes. Sin embargo, la teratogenicidad
producida por talidomida, es un efecto inmediato sobre la estructura
embrional en desarrollo, y no sera propiamente un efecto retardado.
Las enfermedades producidas por los virus lentos, como la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob relacionada con extractos
cadavricos se consideran efectos tipo D.
En resumen, las reacciones de tipo B estn ms relacionadas con
factores genticos e inmunes; y las reacciones de tipo A y las
reacciones C y D estn ms relacionadas con la accin farmacolgica,
ya sea directamente por su propia toxicidad o mediante un proceso
metablico o farmacocintico28, que puede tener una base gentica, y
estar relacionado con la dosificacin e interacciones28.
III. 1. Mecanismos de las reacciones adversas tipo A
Las reacciones adversas farmacolgicas (tipo A) son las ms
frecuentes, y pueden deberse ya sea a las caractersticas
farmacolgicas primarias o secundarias. Los factores que predisponen
a estas reacciones adversas tipo A incluyen la dosis, la variacin
farmacutica en la formulacin del medicamento, anormalidades
farmacocinticas y farmacodinmicas, e interacciones farmacolgicas
o frmaco-alimento. La caracterstica fundamental es que la
concentracin plasmtica o tisular del frmaco supera el lmite
superior de la ventana teraputica. Existe otra forma con valores
plasmticos normales, debida a una sensibilidad aumentada de los
receptores.
a. por accin farmacolgica primaria: aumento de los efectos
conocidos. Por ej.: bradicardia por bloqueadores beta.
b. por accin farmacolgica secundaria: pueden producirse en otros
rganos o sistemas, pero se deben a las caractersticas conocidas del
frmaco. Por ej.: broncoespasmo por bloqueadores beta.

176

Reacciones adversas a medicamentos

1. Efectos adversos por toxicidad

Los efectos tipo A tienen lugar cuando la concentracin plasmtica
del frmaco sobrepasa el lmite superior de la ventana teraputica. O
tambin cuando, a una misma concentracin y dentro del rango
teraputico, existe una mayor sensibilidad de los receptores a la
accin del frmaco. Por ejemplo, una hipoglucemia por
glibenclamida, hemorragias con anticoagulantes, o una bradicardia
producida por atenolol u otro beta bloqueante.
Por este motivo, los factores predisponentes a las reacciones adversas
tipo A incluyen:
1.1 Toxicidad por dosis suprateraputica: fuera de las sobredosis
intencionales (que de acuerdo a ciertas definiciones amplias estaran
comprendidas dentro de los efectos adversos a medicamentos), la
toxicidad por dosis suprateraputica corresponde a los errores de
medicacin (de prescripcin, de dispensacin o de administracin, ya
sea inadvertida o por error en el sistema de dosificacin, por ejemplo
el gotero o la jeringa graduada de una formulacin oral lquida).
1.2 Toxicidad por sobredosis relativa: a dosis normalmente
utilizadas en el ser humano las alteraciones farmacocinticas
(absorcin, unin a protenas plasmticas, metabolismo, excrecin)
pueden provocar un aumento de concentracin del frmaco y
producir efectos adversos de tipo txico.
Esta sobredosis relativa puede ser producida por:
a)
b)
c)
d)

estados patolgicos;
estados fisiolgicos;
polimorfismos genticos que afectan la farmacocintica
interacciones farmacocinticas.

a. Estados patolgicos:

Edemas: en los edemas producidos por insuficiencia cardaca,

renal y en la ascitis de la insuficiencia heptica, al igual que en
los edemas por hipoproteinemia, se produce una alteracin en
el volumen de distribucin del frmaco.

Insuficiencia renal: la disminucin de la eliminacin por va

renal aumenta las concentraciones de frmacos hidrosolubles
177

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

que no han sido inactivados o de metabolitos hidrosolubles

(activos o inactivos) de frmacos liposolubles.

Insuficiencia cardiaca: adems del aumento del volumen de

distribucin ocasionado por los edemas, la congestin afecta a
la capacidad de absorcin del tracto digestivo (posible
disminucin de la absorcin), la capacidad de metabolizacin
heptica (hgado congestivo) y la capacidad de eliminacin por
va renal (disminucin del flujo renal).

Insuficiencia heptica: el hgado es el principal rgano de

metabolizacin. La transformacin de sustancias que lleva a
cabo el hgado es un mecanismo necesario para su
eliminacin, inactivacin, o la transformacin de los frmacos
en metabolitos activos.

Las hepatopatas pueden disminuir la biotransformacin de

frmacos en metabolitos inactivos (y aumentar as su
concentracin plasmtica) o disminuir la biotransformacin
de profrmacos en metabolitos activos (disminuyendo el
efecto teraputico).
La capacidad de metabolizacin del hgado depende no
solamente de la cantidad e integridad del parnquima (es
decir, de la extensin y severidad de la lesin heptica) sino de
factores hemodinmicos, por lo que la insuficiencia cardiaca,
la hipertensin portal, y la trombosis de las venas
suprahepticas
afectan
tambin
la
capacidad
de
metabolizacin hepticas. Ciertos frmacos se eliminan por
va biliar (por ejemplo la rifampicina).

Hipoalbuminemina:
En
caso
de
hipoalbuminemia
(hepatopatas severas, sndrome nefrtico, desnutricin) y si
la unin del frmaco a las protenas plasmticas
transportadoras es elevada (por encima del 90%), aumentar
la proporcin de la fraccin libre del frmaco (no ligada a
protenas, y por lo tanto capaz de alcanzar la biofase).
Al aumentar la fraccin libre, tambin se distribuye mejor, y
por lo tanto puede ser metabolizada y eliminada en mayor
medida, pero si esto metabolizacin y eliminacin no se
cumplen de manera adecuada, aumentar la concentracin del
frmaco.

178

Reacciones adversas a medicamentos

b. Estados fisiolgicos:
Embarazo: En el embarazo se produce un aumento del volumen
plasmtico y del gasto cardaco, lo que produce una reduccin de las
concentraciones plasmticas de los frmacos administrados, debido
fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribucin y a
una mayor y ms rpida eliminacin renal, derivada del aumento del
flujo renal. Por esto, si es necesario prescribir un frmaco a una
embarazada, adems de cerciorarse de que no es teratgeno, hay que
evaluar la administracin de dosis ms altas y de intervalos de
administracin ms cortos.
Edad avanzada: Los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos
relacionados con la edad avanzada tienen la potencialidad de
aumentar el riesgo de reacciones adversas debidas a interacciones.
Las reservas celulares, orgnicas y sistmicas disminuyen con la edad.
c. Polimorfismos genticos
Los polimorfismos genticos son uno de los factores de la variacin
en la respuesta a frmacos. Se dice que existe un polimorfismo
gentico cuando en un gen existe una variante de un alelo, el que se
presenta en la poblacin normal con al menos un 1% de frecuencia.
Los polimorfismos genticos pueden afectar la farmacocintica o la
farmacodinamia de los medicamentos, y en ambos casos pueden ser
causa de factores tipo A (ms all de que existan variaciones genticas
relacionadas con efectos tipo B).
Los polimorfismos genticos que producen reacciones adversas de
tipo A pueden afectar los enzimas metabolizadoras de fase I, enzimas
metabolizadoras de fase II, transportadores de frmacos (por ej.
glicoprotena P), enzimas, receptores y canales.
Los polimorfismos genticos que afectan las enzimas metabolizadoras
pueden producir deficiencias en la metabolizacin de la sustancia
administrada, con el resultado de una concentracin plasmtica ms
elevada, la que, dependiendo de las caractersticas de la ventana
teraputica, puede producir efectos adversos dosis-dependientes. Un
ejemplo tpico es la neutropenia con azatioprina en pacientes con
deficiencia de la enzima tiopurina metiltransferasa. Otro ejemplo es el
anticoagulante warfarina, cuyo S-enantimero, responsable de su

179

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

accin anticoagulante, es metabolizado por el CYP2C9.

acenocumarol tambin es metabolizado por CYP2C9.

El

El mayor riesgo de la anticoagulacin con warfarina es el sangrado,

con una incidencia de 8-26 pacientes ao, relacionada directamente
con el grado de anticoagulacin. Existen dos variantes allicas de la
isoenzima CYP2C9 que disminuyen la metabolizacin de S-warfarina
in vitro, y que clnicamente tambin han demostrado estar
relacionadas con sangrados.
d. Interacciones farmacocinticas
Farmacocintica se denomina al conjunto de procesos mediante los
cuales el organismo absorbe, metaboliza y elimina el frmaco. Las
interacciones farmacocinticas comprenden los efectos de un
medicamento sobre la absorcin, distribucin, metabolismo o
excrecin de otro medicamento. Otras sustancias (alimentos, hierbas
medicinales, alcohol) tambin pueden interaccionar con los
medicamentos.
Las interacciones farmacocinticas pueden producir cambios en la
concentracin srica del frmaco y pueden alterar la respuesta clnica.
Las interacciones farmacocinticas medicamentosas ms frecuentes
son las metablicas, que se realizan a travs del citocromo P450
(fundamentalmente heptico); y los transportadores de frmacos
como la glicoprotena P y los transportadores aninicos orgnicos.
Estas interacciones pueden producir aumento o disminucin de las
concentraciones de determinados frmacos o de sus metabolitos
activos, con el resultado de un aumento o disminucin de los efectos
teraputicos o de los efectos colaterales de un frmaco, dependiendo
del caso.
La inhibicin enzimtica, cuando afecta la metabolizacin de un
frmaco (no de un pro-frmaco) puede producir reacciones adversas
de tipo A, especialmente cuando el frmaco tiene una reducida
ventana teraputica. La induccin enzimtica generalmente produce
una menor concentracin del frmaco, y generalmente produce
menor efecto teraputico en lugar de toxicidad farmacolgica, a
menos que la reaccin adversa sea producida por el metabolito del
frmaco.
Otras interacciones farmacocinticas son las que se producen a nivel
de la absorcin en el sistema digestivo, y pueden producir

180

Reacciones adversas a medicamentos

Cuadro 11
Factores que predisponen a reacciones adversas de medicamentos de tipo
farmacolgico
(adaptadode:PirmohamedM,BreckenridgeA,KitteringhamN,ParkBK,AdverseDrug
reactions,BMJ1998316,129599)
Factor

Ejemplo

Toxicidad

Mecanismo

Farmacutico

Indometacina de
liberacin prolongada

Hemorragia gastrointestinal

liberacin de
grandes cantidades del frmaco
activo en el tracto
gastrointestinal

Farmacocintico*

Digoxina

Toxicidad por
digoxina (nuseas,
arritmias, etc.)

Disminucin de la
eliminacin en
insuficiencia renal

Farmacocintico
de base gentica

Nortriptilina

Confusin

Metabolismo
disminuido en
metabolizadores
lentos (CYP2D6)

Farmacodinmico

Indometacina

Insuficiencia ventricular izquierda

Retencin de agua
y sodio

Interacciones
farmacolgicas

Terfenadina/
eritromicina

Prolongacin del
interval Q-T y
torsades de pointes

Inhibicin del
metabolismo de
terfenadina por
eritromicina

* Puedeafectarabsorcin,distribucin,metabolismooexcrecin.
fundamentalmente una disminucin en la velocidad la absorcin del
frmaco, lo que puede tener importancia clnica en el caso de una
medicacin analgsica o antibitica, por ejemplo.
Los pacientes con politerapia tienen mayor probabilidad de presentar
reacciones adversas de tipo A y esta probabilidad aumenta con el
nmero de frmacos prescriptos.
Como ejemplos de inhibicin enzimtica, ketoconazol y eritromicina,
inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4, producen una
disminucin de la metabolizacin de terfenadina a su metabolito

181

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

activo fexofenadina. La terfenadina produce una prolongacin del

intervalo Q-T, que puede resultar en arritmias y muerte sbita. Lo
mismo sucede con inhibidores del CYP3A4 y cisaprida, y entre los
inhibidores del CYP3A4 se encuentran algunos alimentos, como el
jugo de pomelo.
La glicoprotena P es responsable del transporte de digoxina, entre
muchos otros frmacos. La inhibicin de la glicoprotena P aumenta
las concentraciones de digoxina, con la correspondiente toxicidad.
Toxicidad aumentada por interaccin farmacodinmica
Farmacodinamia es el efecto del frmaco sobre el organismo. La
interaccin farmacodinmica tiene lugar cuando el efecto
farmacolgico del frmaco objeto es estimulado o inhibido por el
frmaco precipitante.
La adicin de diferentes medicamentos con el mismo objetivo
teraputico permite lograr o mejorar el efecto deseado, muchas veces
utilizando menores dosis de cada frmaco con el fin de reducir su
toxicidad. Esta interaccin farmacodinmica teraputica se ha
demostrado y es ampliamente utilizado con la asociacin de varios
frmacos en el tratamiento de la hipertensin (-bloqueantes,
diurticos, vasodilatadores, inhibidoresde la ECA) de la tuberculosis
(isoniacida, rifampicina, estreptomicina, etambutol, etc.) o con la
interaccin teraputica con antdotos (por ejemplo, administracin de
antagonistas especficos para revertir el efecto anestsico de los
opiceos). Pero la interaccin farmacodinmica tambin puede
facilitar los efectos txicos propios de los frmacos utilizados (por
ejemplo hipotensin, hipoglucemia, bradicardia, bloqueo A-V y otras
arritmias cardiacas, y hemorragias).
III. 2. Mecanismos de las reacciones adversas tipo B
El trmino idiosincrsico (del griego. , temperamento particular) 33, sugiere que el efecto adverso est ms
relacionado con el individuo que con el frmaco, y se utiliza de forma
operativa para designar un grupo de reacciones de mecanismos no
totalmente identificados.
Las reacciones por idiosincrasia son menos frecuentes que las
reacciones de tipo A, pero pueden ser graves y tambin mortales.
Pueden afectar a todo el organismo o a rganos o sistemas en

182

Reacciones adversas a medicamentos

Cuadro 12
Factores que predisponen a reacciones adversas de medicamentos de tipo
idiosincrsico
(adaptado de: Pirmohamed M, Breckenridge A, Kitteringham N, Park BK, Adverse Drug
reactions, BMJ 1998 316, 1295-99)

Variacin en la formulacin farmacutica: sndrome de eosinofilia-mialgia

con L-triptofano (reaccin de hipersensibilidad); reacciones de
hipersensibilidad con heparinas contaminadas con condroitn sulfato
hipersulfatado.

Anormalidades del receptor: hipertermia maligna con anestsicos generales

Anormalidades del sistema biolgico puestas en evidencia por el frmaco:

hemlisis inducida por primaquina en pacientes con deficiencia en glucosa6-fosfato dehidrogenasa.

Anormalidades en la metabolizacin del frmaco: neuropata perifrica

inducida por isoniacida en pacientes con deficiencia de la enzima Nacetiltransferasa (metabolizadores lentos)

Inmunolgicas: anafilaxia inducida por frmacos (anafilaxia inducida por

penicilina)

Interacciones: aumento de la incidencia de hepatitis cuando isoniazida se

prescribe con rifampicina.

Multifactorial: hepatitis por halotano

particular. Ejemplos de reacciones generalizadas son anafilaxia por

penicilinas o hipersensibilidad por temafloxacina; de reacciones
cutneas, la necrolisis epidrmica txica a diferentes frmacos; de
reacciones hepticas, hepatitis, por ej. por halotano, de toxicidad
hematolgica la anemia aplstica, la agranulocitosis, por ej. por
clozapina, o la hemlisis; en sistema nervioso central el sndrome de
Guillain-Barr, por ej. por zimeldina; en riones, la nefritis
intersticial por penicilinas; en corazn, la cardiomiopata producida
por tacrolimus; en pulmones, la neumonitis por dapsona; tambin se
consideran reacciones idiosincrsicas ciertos tipos de toxicidad
reproductiva, como las anormalidades fetales por el diurtico
etacrinato27. La rubefaccin por alcohol y clorpropamida, la anemia
183

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

aplstica inducida por cloramfenicol, el glaucoma por

glucocorticoides y la resistencia a la warfarina pueden ser explicados
por factores genticos28.
Las caractersticas clnicas de las reacciones tipo B estn relacionadas
a menudo con una base gentica, o con un mecanismo alrgico o de
hipersensibilidad, que puede tener una base gentica. Esta
predisposicin gentica estara influida en algunos casos por factores
externos, como infecciones virales.

Relacin de reacciones tipo B y procesos inmunes

En base a criterios clnicos, muchas reacciones idiosincrsicas han

sido relacionadas con procesos inmunes de diferente tipo. Las
caractersticas clnicas de las reacciones de hipersensibilidad a
medicamentos pueden ser
muy heterogneas. Cualquier
medicamento puede causar una reaccin de hipersensibilidad. Los
antibiticos y los antiepilpticos son los medicamentos que con mayor
frecuencia causan reacciones de hipersensibilidad.
El mecanismo por el cual un frmaco produce una reaccin adversa
de naturaleza inmune est explicado por la hiptesis del hapteno. El
frmaco, habitualmente molculas pequeas (menos de 1000 daltons,
Da), se comportara como un hapteno, capaz de desencadenar una
respuesta immune cuando se ha unido de forma covalente a un
transportador de alto peso molecular peso molecular (ms de 50,000
Da), generalmente una protena.
Muchas reacciones adversas tipo B se consideran mediadas por la
formacin de metabolitos reactivos a travs del metabolismo de las
enzimas del sistema P450 (bioactivacin).
En general, la metabolizacin es un proceso de detoxificacin que
convierte compuestos teraputicamente activos en metabolitos
inactivos, mediante la accin de las enzimas de fase I y/o de fase II.
Pero en ciertas circunstancias, mediante la bioactivacin se forman
metabolitos txicos, que, en la mayora de los casos, son inactivados
mediante la bioinactivacin, antes de que puedan causar un dao
tisular; y es posible tambin de que, en la mayora de los frmacos, el
nivel de metabolitos txicos no alcance una concentracin necesaria
para causar una dao objetivable.
La inadecuada detoxificacin de estos metabolitos txicos sera el
primer paso para el comienzo de la toxicidad idiosincrsica, lo que

184

Reacciones adversas a medicamentos

puede ocurrir cuando existe un desequilibrio entre los procesos de

bioactivacin y bioinactivacin. Este desequilibrio podra ser
resultado de una deficiencia enzimtica genticamente determinada o
podra haber sido adquirida por factores ambientales tales como
infecciones (en especial por virus), dietas, o frmacos concomitantes,
y manifestarse clnicamente en diversas formas de toxicidad, como
teratogenicidad, carcinogenicidad, necrosis celular e hipersensibilidad.
La cantidad de metabolitos reactivos puede tener importancia en la
frecuencia de la reaccin: por este motivo, cuando el frmaco se
administra en cantidades txicas, o bien cuando se produce un
aumento del metabolito por interaccin farmacocintica; o bien
cuando hay un fallo en la regulacin bioactivacin/bioinactivacin,
estas reacciones son ms frecuentes.

Relacin de reacciones tipo B e infecciones virales

Las infecciones virales concomitantes aumentaran la predisposicin

a desarrollar reacciones adversas idiosincrsicas, particularmente de
tipo inmune, aunque el mecanismo no est dilucidado. El papel de los
virus en la presentacin de las reacciones adversas tipo B est
apoyado por:

el aumento de la frecuencia de reacciones tipo inmune en los

pacientes con mononucleosis infecciosa tratados con ampicilina
(el 95% de estos pacientes presentan erupcin cutnea);

reacciones de hipersensibilidad a muchos frmacos, incluida la

sulfazalacina, en pacientes con virus de herpes humano tipo 6; y

la frecuencia aumentada de reacciones de hipersensiblidad en los

pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH), que presentan mayor incidencia de reacciones de
hipersensibilidad con numerosos antibiticos, como cotrimoxazol,
sulfadiazina, dapsona, clindamicina, primaquina y tioacetozona.
Aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con
cotrimoxazol para el tratamiento de la neumona por pneumocistis
carinii, y el 30% de los pacientes con VIH tratados
profilcticamente desarrollan erupciones cutneas, mientras que
en ausencia de infeccin, la incidencia de erupcin es del 3%.

185

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Reacciones de tipo B y farmacogentica

Las reacciones de tipo B han sido clsicamente definidas como

relacionadas con factores del paciente. Como se ha mencionado, los
factores genticos tambin pueden ser importantes como causa de
reacciones de tipo A.
Las bases genticas de las reacciones adversas son en muchos casos
multifactoriales (dependientes de las interacciones entre las
caractersticas genticas y los factores ambientales) y multignicas
(no dependientes de un nico gen sino de una combinacin de genes).
Se ha demostrado, por ejemplo, que ciertas reacciones por
hipersensibilidad como las reacciones cutneas por abacavir y las
erupciones a la carbamazepina, estn relacionadas con ciertas
variaciones genticas.
Ciertas deficiencias enzimticas predisponen a reacciones adversas
idiosincrsicas,
como
la
deficiencia
de
glucosa-6-fosfato
dehidrogenasa (G6PD), enzima que mantiene el glutatin celular en
su forma reducida, lo que previene el dao celular causado por
agentes oxidativos. La deficiencia de G6DP est ligada al sexo, y es
ms frecuente entre afro-americanos, mediterrneos y algunos
filipinos. Produce hemlisis (anemia, reticulocitosis, postracin,
hemoglobinuria) y fiebre, con la exposicin a diversos frmacos como
sulfonamidas, sulfonas, aminoquinolonas, nitrofuranos, aspirina,
fenacetina, cloramfenicos, PAS, probenecid, quinina y quinidina28.
La metahemoglobinemia hereditaria se debe posiblemente a
mutaciones genticas que afectan la molcula de hemoglobina,
producida por la deficiencia genticas de la enzima metahemoglobina
reductasa. Los agentes oxidantes, como los mencionados en el prrafo
anterior, y que causan hemlisis por deficiencia de G6PD, pueden
inducir metahemoglobinemia y cianosis en personas homocigotas
para el gen.
Las porfirias, enfermedades causadas por alteraciones genticas
enzimticas en el metabolismo de las porfirinas, pueden manifestarse
como crisis agudas tras la exposicin a determinados compuestos o
sustancias, como barbitricos, corticoides, anticonceptivos, etanol,
sulfonamidas, griseofulvia, anestsicos y antidiabticos orales, entre
otros.

186

Reacciones adversas a medicamentos

La hipertermia maligna, al igual que la parlisis peridica, es un

trastorno relacionado con una alteracin gentica de carcter
autosmico dominante que afecta el funcionamiento de los canales
inicos de los msculos esquelticos34. Cuando la hipertermia
maligna se manifiesta tiene una mortalidad muy elevada (60-70%)28.
Los desencadenantes del cuadro son anestsicos inhalatorios,
generalmente en combinacin con suxametonio u otros.
Habitualmente es producida por halotano, pero tambin desflurano,
sevoflurano e isoflurano, que producen reacciones intraanestsicas,
pero que tambin pueden presentarse varias horas despus. Existe
una relacin con la dosis, pero la dosis umbral se desconoce35.
La hepatotoxicidad por halotano y otros anestsicos inhalatorios
tambin ha sido relacionada con factores genticos, ligados a
variaciones de enzimas metabolizadoras y a la formacin de
metabolitos qumicamente reactivos que producen dao celular36, al
igual que para el paracetamol.
La parlisis peridica es una alteracin gentica autosmica
dominante de los canales inicos, que afecta a la membrana de los
msculos esquelticos y puede producir hiperpotasemia con la
exposicin a anestesia o cloruro de potasio, o hipopotasemia con la
exposicin a mineralocorticoides, insulina, adrenalina, etanol, etc.28
Las hepatopatas y hepatitis inducidas por frmacos tienen bases
genticas. La acetilacin lenta relacionada con la deficiencia de Nacetiltransferasa contribuye a la hepatitis por sulfonamidas. La
deficiencia gentica en glutatin sintetasa puede aumentar la
susceptibilidad a sufrir lesin heptica por diversos frmacos,
incluido el paracetamol. La incidencia de hepatotoxicidad por
halotano y por otros anestsicos (enflurano, isoflurano y desflurano)
estara relacionada con deficiencias en el metabolismo de estos
frmacos37.
Resumen
Las reacciones adversas a medicamentos son frecuentes, mltiples y
de variadas manifestaciones.
En la presentacin y gravedad de las reacciones adversas intervienen
en distinto grado diversos factores, relacionados tanto con las

187

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

propiedades del frmaco, las caractersticas genticas o adquiridas del

paciente y los factores ambientales.
Debido al amplio rango de frmacos disponibles, las manifestaciones
de toxicidad pueden afectar cualquier rgano o sistema o ser
generalizadas.
Los efectos adversos pueden tener una manifestacin inmediata o
tarda en el tiempo, y variar desde sndromes o enfermedades muy
definidas, como el sndrome de Stevens-Johnson, a enfermedades de
presentacin frecuente, como enfermedades cardiovasculares.
El desarrollo de frmacos, que est actualmente basado en la
identificacin de molculas que modulan la funcin de blancos
especficos, an no puede identificar completamente el efecto del
frmaco sobre otras estructuras biolgicas, del mismo u otro sistema,
lo que puede tener como resultado efectos imprevistos e inesperados.
Las clasificaciones y los mecanismos de produccin de los efectos
adversos se proponen en un intento de mejorar el conocimiento de su
fisiopatologa y poder as prevenirlas.
La prevencin de las reacciones adversas, que es el objetivo principal
de la farmacovigilancia, depende por una parte del conocimiento
existente sobre la naturaleza de la reaccin adversa, su fisiopatologa
y los factores que favorecen su presentacin; y por otra parte, de una
bsqueda activa que, desde el mbito clnico a la investigacin
cientfica, permita mejorar la identificacin de las reacciones adversas
y profundizar en el conocimiento de sus mecanismos.

188

Reacciones adversas a medicamentos

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190

Captulo V
Evaluacin de la causalidad en
farmacovigilancia
Luis Alesso, Raquel Herrera Comoglio
Marie Lindquist
Evaluacin de causalidad es el proceso de valorar la probabilidad de
que un tratamiento en particular sea la causa de un evento adverso
observado.
La evaluacin de la causalidad de las notificaciones de casos de
sospechas de reacciones adversas es un procedimiento de la mayor
importancia en farmacovigilancia y en el marco de la investigacin
clnica.
Adems de su importancia a nivel individual en los pacientes
concretos que han experimentado la posible reaccin adversa, la
evaluacin de causalidad tiene especial relevancia en la
monitorizacin de los riesgos de los medicamentos, lo que repercute
en la evaluacin del riesgo/beneficio de los frmacos.
En farmacovigilancia la evaluacin de causalidad presenta las
dificultades derivadas de la falta de datos necesarios y del carcter
retrospectivo del proceso.
Se han propuesto diversos algoritmos y categoras para unificar
criterios de causalidad, y se contina en la bsqueda de un mtodo
reproducible y que elimine el componente subjetivo en la evaluacin
de causalidad.
La evaluacin de la causalidad de los casos individuales de
sospechas de reacciones adversas proporciona las bases para
decisiones clnicas, la deteccin de seales y en algunos casos para la
toma de decisiones reguladoras.

191

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

I. Fundamentos de la evaluacin de causalidad*

Marie Lindquist
Causalidad es la relacin entre un acontecimiento (la causa, A) y un
segundo acontecimiento (el efecto, B), en la cual el segundo
acontecimiento se considera la consecuencia del primero.
La relacin determinstica establece que cuando la causa A ocurre, le
sigue el efecto B.
Podemos estar seguros de que B est causado por A si B siempre es el
efecto de A, y si B no puede estar provocado por ninguna otra causa
ms que A. En este caso existe una relacin causal completa entre A y
B.
Ejemplo si el uso de un determinado frmaco resulta en una
determinada reaccin adversa en todos los pacientes tratados, y si no
existe ninguna otra causa posible para la reaccin que el frmaco en
cuestin.
Por el contrario, si A no siempre da como resultado B, no podemos
decir que hay una relacin causal completa entre A y B por ejemplo,
el tabaquismo puede causar cncer de pulmn, pero no todos los
fumadores enferman cncer de pulmn.
Si B puede ser tambin el efecto de X, Y o Z, no podemos decir que la
causa haya sido A, a menos que podamos eliminar todas las otras
posibles causas con un 100% de certeza. Por otro lado, no podemos
excluir la posibilidad de que B haya sido causado por A solamente
porque existen otras posibles causas.
En la vida real es muy raro que se presente una situacin en la que no
existan causas alternativas posibles, o en la que en todos los casos A
sea la causa de B. En estos casos solamente podemos establecer una
probabilidad de que A haya causado B, con un grado de
incertidumbre en torno a la estimacin de probabilidad. La causacin
probabilstica establece que A es causa de B si la ocurrencia de A
aumenta la probabilidad de B. Utilizando la causacin probabilstica
podemos decir que el tabaquismo causa cncer de pulmn.

Traduccin de Raquel Herrera Comoglio

192

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

Los estudios observacionales (por ej. estudios de casos y controles,

estudios de cohortes) pueden, como mximo, cuantificar la
probabilidad de que un efecto B sea causado por A, mientras que, en
teora, un ensayo clnico aleatorizado (RCT) puede estar ms cerca de
probar la causalidad. Sin embargo, los RCTs no siempre tienen el
poder suficiente para establecer una relacin causal definida.
Primero, en los casos de reacciones adversas raras y muchas
reacciones adversas son raras las muestras de los RCTs no tienen el
suficiente tamao para detectar (suficientes) casos para establecer la
incidencia en la poblacin expuesta. Para detectar un nico caso de
un evento con un 95% de certeza, la poblacin del estudio tiene que
ser 3 veces mayor que el tamao de la frecuencia del evento. Por
ejemplo, si una reaccin adversas ocurre con una frecuencia de
1/10,000, se necesitar una poblacin en estudio de 30,000 (regla de
tres). Sin embargo, si en una poblacin en estudio de 30,000
personas no se observa el evento del efecto B, esto significa solamente
que B ocurre con una frecuencia menor de 1/10,000, que no es lo
mismo que no puede ocurrir o que no ocurrir en la poblacin
total.
Segundo, si la incidencia de base de B (no causada por A) est en el
mismo orden de magnitud que la incidencia de B como efecto adverso
o mayor, lo que no es raro es difcil demostrar un aumento
estadsticamente significativo en el riesgo relativo (el riesgo en la
poblacin expuesta dividido por el riesgo en la poblacin no
expuesta), particularmente si el efecto es raro.
Por lo tanto, una conclusin negativa o no concluyente de un estudio
epidemiolgico no excluye que A sea la causa de B en un caso
individual necesitamos por lo tanto determinar la plausibilidad de A
como causa, utilizando mtodos no cuantitativos o semicuantitativos.
Tambin debemos evaluar si existen causas alternativas que sean ms
o menos plausibles que A.
Debemos tambin evaluar la validez de la observacin que A es A, y
B es B. Disponemos de la informacin correcta acerca del frmaco
administrado, y se hizo el diagnstico correcto? Existen otras
posibles causas o factores contribuyentes?
Los criterios de Austin Bradford Hill, propuestos en 1965 para la
evaluacin de la asociacin causal epidemiolgica, especialmente
referida a la asociacin de la enfermedad con las condiciones
193

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

ambientales laborales (The Environment and Disease: Association or

Causation) han demostrado su utilidad en la evaluacin de la
causalidad farmacolgica.
I.1 Criterios de Bradford Hill para la evaluacin de la causalidad
Aqu se presentan nueve diferentes puntos de vista desde los cuales
debera estudiar una asociacin antes de establecer la causalidad
Ninguno de estos nueve puntos de vista puede aportar una prueba
irrefutable a favor o en contra de la hiptesis caso-efecto y ninguno
puede ser exigido como sine qua non. Lo que podemos hacer, con
mayor o menor fuerza, es ayudarnos a organizar nuestras mentes
en la pregunta fundamental - hay otra manera de explicar el
conjunto de hechos que se nos presentan, hay otra respuesta
igualmente, o ms, probable que causa y efecto?
1.1. Fuerza de la asociacin
cuanto mayor es la asociacin es ms probable que sea causal:
menos probable que se deba completamente a causas alternativas
como sesgos y factores de confusin.
pero las asociaciones de menor tamao pueden ser causales,
solamente que es ms difcil excluir causas alternativas.
1.2. Consistencia

la evaluacin de causalidad mejora cuando diferentes

investigadores utilizando diferentes metodologas en diferentes
poblaciones obtienen resultados semejantes: es menos probable
que se deba a errores o artefactos.
pero la ausencia de consistencia no excluye la causacin, si se
puede obtener una explicacin razonable para las diferentes
opiniones.

1.3. Especificidad

una causa debera producir un nico efecto, y viceversa

BradfordHillA.,TheEnvironmentandDisease:AssociationorCausation

194

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

sin embargo, muchas excepciones reconocidas que carecen de

especificidad no se consideran un argumento en contra de la
causalidad.

1.4. Temporalidad

la causa debe preceder a la enfermedad;

a pequeas diferencias, se considera que los estudios de cohorte
prospectivos proporcionan mayor evidencia de causalidad que los
estudios de caso-control.

5. Gradiente biolgico (por ejemplo, dosis-respuesta)

Es ms probable que la asociacin sea causal si aumenta con el

aumento de los niveles de exposicin;
pero puede existir un efecto umbral, puede existir una relacin
curvilnea, puede existir una incapacidad de asegurar con certeza
el nivel de exposicin.

6. Plausibilidad (por ej., credibilidad biolgica)

debera existir un modelo mecanstico biolgico o social previo

para explicar la asociacin;
pero podra estar ms all de nuestro conocimiento biolgico en
un determinado momento temporal; podra exigir una
investigacin multidisciplinaria.

7. Coherencia (por ej., consonancia con el conocimiento

existente)

est relacionada con la plausibilidad; la interpretacin de causaefecto no debera estar en conflicto con factores conocidos de la
historia natural de la enfermedad (por ej. patrn temporal,
histopatologa, resultados de la experimentacin en animales);
pero la ausencia de una evidencia de esa naturaleza no supone la
nulidad de la observacin epidemiolgica (por ej., las diferencias
entre las especies).

195

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

8. Experimentos

no son una gua; antes bien son un mtodo para probar una
hiptesis causal especfica;
si se pueden realizar, los estudios experimentales bien diseados y
bien conducidos proporcionan una slida evidencia a favor o en
contra de la causalidad pero solamente para la pregunta
especfica, a menudo limitada, que se intenta probar;
pero cuando no es posible realizarlos porque no es factible o
porque no es tico realizarlos, los estudios observacionales pueden
proporcionar la mayor cantidad de datos para juzgar si una
asociacin es causal o no.

9. Analoga

se recurre a analogas o casos similares entre la asociacin

observada y otras asociaciones;
depende del conocimiento disponible en un determinado
momento temporal.

II. Causalidad en Farmacovigilancia

La evaluacin de causalidad es la evaluacin de la probabilidad de que
un frmaco en particular (o los efectos de varios frmacos) puedan ser
la causa de un evento adverso.
La determinacin de la causalidad de una reaccin adversa se puede
establecer a dos niveles2: a nivel de un caso o casos observados en un
paciente particular, y a nivel de poblaciones, lo que afecta las
decisiones que repercuten en la salud pblica.
II.1 Causalidad de un caso clnico
En el contexto de la prctica clnica, y ante a un evento adverso
sufrido por un paciente, el mdico realiza de forma implcita un
razonamiento tendiente a establecer la causalidad, ya que si se
sospecha una reaccin adversa a un frmaco se requiere una toma de
decisiones tales como un ajuste de dosis, el retiro de la medicacin
y/o un tratamiento especfico para la reaccin adversa, y la
196

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

notificacin del evento adverso como sospecha ms o menos

fundamentada de reaccin adversa al centro de Farmacovigilancia.
En este contexto, el evento adverso - enfermedad o cuadro clnico puede ser el resultado de una o varias causas, entre las cuales el
medicamento es un factor ms dentro de las posibles etiologas y de
los factores de riesgo que constituyen el entorno clnico del paciente.
El procedimiento de evaluacin de causalidad es luego realizado por
el Centro de Farmacovigilancia de forma sistemtica, en las
notificaciones de sospechas de reacciones adversas. Los casos
recibidos mediante los sistemas de notificaciones espontneas pueden
ser evaluados primero individualmente y luego interpretando un
conjunto de datos.
En el contexto de la investigacin clnica, el investigador de un ensayo
clnico debe realizar este razonamiento de forma sistemtica y
pautada, y los resultados de su evaluacin son luego remitidos a otras
instancias evaluadoras.
En farmacovigilancia, el anlisis de la causalidad a nivel individual de
un efecto adverso notificado se llama imputacin. La imputacin es
un procedimiento que se aplica de rutina a las notificaciones recibidas
en los Centros Nacionales de Farmacovigilancia desde los aos 80, y
se han propuesto desde entonces varios sistemas para hacer lo ms
objetiva posible esta evaluacin. La evaluacin estandarizada de
causalidad de RAM tiene el propsito de disminuir la ambigedad en
la interpretacin de los datos y desempea un papel clave en el
intercambio de datos entre los centros de farmacovigilancia, en un
intento de limitar las conclusiones errneas.
La evaluacin de la causalidad de los casos notificados es de utilidad
para la deteccin de seales, para propsitos reguladores y para
obtener una informacin vlida para ser difundida entre los
profesionales de salud.

I. 2. Causalidad epidemiolgica
Se refiere al anlisis estadstico de informacin proveniente de
estudios epidemiolgicos (anlisis de bases de datos de notificacin
voluntaria, estudios de caso-control, estudios de cohorte, ensayos
clnicos teraputicos comparativos) en los que se trata de establecer si
existe una diferencia estadsticamente significativa que contribuya a

197

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

establecer una relacin causal entre un evento adverso y un

medicamento.
En la evaluacin de causalidad epidemiolgica, que se realiza tanto en
la deteccin de seales como en su posterior verificacin, el objetivo
es encontrar seales indicativas de causalidad y descartar los que no
estn causados por un frmaco (o por una interaccin o clase de
interacciones) en particular. En la evaluacin epidemiolgica de la
causalidad deben evaluarse especialmente las seales que afectan a
una gran cantidad de personas, o bien que tienen efectos graves en un
menor nmero de pacientes2. La salud pblica exige que los efectos
adversos causados por un medicamento o medicamentos sean
reconocidos e informados a los profesionales lo antes posible.

III. Evaluacin de la causalidad en casos individuales

La evaluacin de causalidad de casos individuales de posibles
reacciones adversas es de fundamental importancia en dos
situaciones:

En el marco de un ensayo clnico, al notificar el evento adverso,

el investigador tiene que decidir si est relacionado o no con el
frmaco administrado, segn las categoras de causalidad
propuestas por CIOMS. Adems, tiene que declarar las sospechas
de reacciones adversas graves inesperadas a la autoridad nacional
(SUSAR, suspected unexpected serious adverse events) que tienen
que cumplir dos condiciones bsicas: ser graves e inesperadas.
Como en teora los ensayos clnicos deben recoger la totalidad de
los eventos adversos, un aspecto central es la metodologa de
recoleccin y definicin de los eventos adversos.
En farmacovigilancia, la evaluacin de la causalidad es un
procedimiento central, ya que contribuye a la deteccin de seales,
a la evaluacin del perfil de riesgo/beneficio de los medicamentos
y es esencial para el anlisis de las notificaciones de reacciones
adversas a medicamentos.

El proceso de evaluacin de causalidad es un componente importante

de la riesgo/beneficio de un frmaco, ya sea proveniente de ensayos
clnicos, (y por lo tanto originado por los investigadores, promotores y
comits de revisin de datos) o de los sistemas de farmacovigilancia, y
por lo tanto tiene consecuencias reguladoras.

198

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

La imputacin de un caso individual es un tema complejo, dado que

un mismo cuadro clnico puede ser una manifestacin patolgica en s
mismo o ser resultado de una reaccin adversa, sumado al hecho de
que los pacientes pueden estar bajo el tratamiento simultneo de dos
o ms frmacos. En los casos de reacciones adversas a medicamentos,
siempre existe en mayor o menor medida, un grado de incertidumbre:
al realizar la imputacin se trata de establecer qu probabilidad existe
de que el evento adverso sea una reaccin adversa a un medicamento.
Cuando se analizan notificaciones de sospechas de reacciones
adversas, deben responderse bsicamente dos preguntas:
a. Si el efecto adverso puede haber sido producido por ese
medicamento en particular. Se debe analizar:

si la reaccin adversa est aceptada como relacionada con el

frmaco (por ej. en la informacin del producto, prospectos,
etc.);
si la reaccin adversa es farmacolgicamente posible;

si se trata de un sndrome o enfermedad de baja frecuencia

espontnea y conocido por ser producido por medicamentos
(como por ej. el sndrome de Stevens-Johnson)
si existen publicaciones o informaciones que relacionan el
efecto adverso con el frmaco, siempre teniendo en cuenta que
podemos estar ante una reaccin no descripta;
si pueden haberse producido interacciones con otros frmacos
administrados al paciente

b. Si este medicamento produjo esta reaccin adversa en este

paciente en particular. Esta respuesta depende principalmente de
la objetividad, exactitud y validez de la documentacin enviados por
el notificador o que pueden obtenerse posteriormente:

caractersticas del paciente y de su enfermedad o estado previos

a la administracin del medicamento;

otros medicamentos administrados;

hbitos txicos u otras exposiciones que puedan haber

producido una alteracin del metabolismo;

antecedentes alrgicos o de exposicin previa al frmaco o a

otros de su grupo.
199

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Para evaluar la probabilidad de que el efecto adverso est relacionado

con el medicamento (imputacin), el Centro de Farmacovigilancia
valora la relacin con la dosis, la relacin temporal con la
administracin del frmaco, datos de laboratorio tales como
marcadores especficos o concentracin del frmaco en sangre o
tejidos, la respuesta a la suspensin del medicamento (dechallenge) y
a la re-exposicin (rechallenge). Sin embargo, la confirmacin de la
causalidad entre el frmaco y la reaccin adversa requieren siempre
anlisis o estudios experimentales posteriores, que muchas veces no
son posibles.
Las notificaciones espontneas abarcan gran cantidad de frmacos
(en teora, todos los disponibles) y una enorme variedad de
situaciones clnicas. En el proceso de determinacin de la causalidad
de un efecto adverso los elementos cualitativos que apoyan la relacin
causal son:
Relacin temporal: aunque parezca evidente, lo primero es
determinar si el efecto adverso tuvo lugar despus de la
administracin del frmaco. El periodo de latencia (tiempo
transcurrido entre la administracin y el efecto adverso) puede variar
ampliamente segn la reaccin adversa, desde las inmediatas, como la
anafilaxia, a las que tienen lugar varios aos ms tarde.
Si el efecto adverso tiene un prolongado periodo de latencia, esta
relacin temporal puede no ser tan evidente cuando el efecto no ha
sido descripto. Como ejemplos, el sndrome culomucocutneo
producido por practolol, con un periodo promedio de latencia de
cuatro aos, pero con casos notificados con hasta ms de 11 aos de
latencia4,5, y la enfermedad de Creuzfeldt-Jakob6 producido por los
virus que contaminaban los extractos cadavricos de gonadotrofina
humana.
Por el contrario, hay casos en los que la relacin temporal es
improbable o imposible, por ejemplo en el desarrollo de ciertos
procesos patolgicos, como cncer o cirrosis heptica7, no existe una
correlacin temporal con un frmaco que ha sido administrado pocos
das o pocas horas antes.
En relacin con la administracin, si bien en la inmensa mayora de
los casos el frmaco se ha administrado al paciente que presenta la
posible reaccin adversa, tambin es necesario tener en cuenta que en
los neonatos o en los nios alimentados con leche materna, el
200

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

frmaco puede haber sido administrado a la madre, como por ejemplo

el sndrome de retirada de neonatos de madres que han sido
medicadas con antidepresivos8-10.
La transmisin va transdrmica o transmucosa de frmacos
administrados a otra persona es tambin posible sobre todo con los
frmacos tpicos, habindose notificado casos de desarrollo sexual
precoz y virilizacin en nios cuyos padres se administraban un
andrgeno esteroide tpico11, o ginecomastia en parejas masculinas de
mujeres que empleaban estrgenos tpicos12.
La presencia de un patrn o caracterstica comn en el efecto
adverso facilitan establecer la relacin de causalidad Las reacciones
cutneas ampollares, tpicas, como el sndrome de Stevens-Johnson o
necrolisis epidrmica txica tienen causa farmacolgica. Pero tambin
otros cuadros, como el sndrome neurolptico maligno.
Relacin con la dosis: si a mayor dosis sigue un mayor efecto hay
mayor probabilidad de establecer una causalidad farmacolgica
(efectos tipo A). Pero hay otros modelos de relacin dosis-respuesta
que deben tenerse en cuenta al valorar la aparicin del efecto adverso
a distintas dosis.
Reversibilidad o mejora tras la supresin del frmaco sugiere
causalidad farmacolgica. Pero en ciertos procesos inducidos por
frmacos, por ej. la lesin heptica, el cuadro puede empeorar
independientemente de la retirada del medicamento. O bien,
dependiendo de su naturaleza, un efecto adverso puede no revertir
tras la suspensin del medicamento. Evidentemente, hay casos en los
que no es posible evaluar la reversibilidad tras la supresin (muerte,
efectos permanentes, como eventos cardiovasculares, teratogenia)
Plausibilidad biolgica: posibles mecanismos farmacolgicos o
fisiopatolgicos que pueden explicar la asociacin. Un diagnstico de
una leucemia un da despus del comienzo de la administracin de un
frmaco no es plausible biolgicamente.
Hallazgos experimentales: aparicin tras re-exposicin, presencia
de anticuerpos anti-frmaco, concentracin del frmaco -plasmtica o
tisular elevada, metabolitos anmalos.
Analoga: experiencia con otros frmacos del mismo grupo, o si se
trata de una RA conocida por ser producida habitualmente por
frmacos
201

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

IV. Mtodos para la evaluacin de causalidad

Una revisin sistemtica13 publicada en 2008 encontr 34 mtodos
de evaluacin para reacciones adversas a medicamentos, los que
pueden ser agrupados en tres amplias categoras: juicio de expertos
/introspeccin global, algoritmos y mtodos probabilsticas (mtodo
Bayesiano)

El juicio de expertos/introspeccin es una evaluacin individual,

basada en conocimiento previo y la experiencia. Utiliza una
metodologa no estandarizada para llegar a una conclusin con
respecto a la causalidad de un frmaco en el evento adverso.

Escalas y algoritmos son conjuntos de preguntas especficas con

su correspondiente puntuacin, para calcular la probabilidad de la
causalidad del frmaco. Su objetivo es reducir el componente
subjetivo. Pueden ser simples cuestionarios o esquemas muy
estructurados en los que se asigna una puntuacin a cada
pregunta, lo que por lo general facilita la clasificacin, y le
proporciona un fundamento. La validez del algoritmo depende en
gran medida de la puntuacin relativa asignada a cada pregunta.
Escalas y algoritmos resultan tiles no solamente por su
simplicidad sino porque proporcionan una gua de preguntas que
permiten disponer de una informacin ms completa y evitar
omisiones de datos.

El mtodo Bayesiano utiliza datos especficos en un caso para

transformar la estimacin de probabilidad previa a la exposicin
en una estimacin de probabilidad posterior a la exposicin al
frmaco. La estimacin previa se calcula a partir de informacin
epidemiolgica y la probabilidad posterior combina esta
informacin con los datos probados en el caso individual para
llegar a una estimacin de relacin causal.

Debido a problemas de reproducibilidad y validez, ningn mtodo

est universalmente aceptado. Cada mtodo adopta diferentes
categoras de causalidad y estas categoras son evaluadas utilizando
diferentes criterios.
Entre los algoritmos o escalas utilizados para evaluar la relacin
causal entre la utilizacin de un medicamento y una reaccin adversa
en un determinado paciente, uno de los ms aceptados es el de
Naranjo, aunque no es el mejor mtodo para ciertos casos (como
202

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

hepatotoxicidad) en los que la aplicacin de esta escala puede resultar

en una disminucin de la puntuacin para establecer probabilidad
(especialmente si se trata de reacciones adversas no conocidas hasta
el momento).
IV.1. Categoras de causalidad propuestas por la Organizacin
Mundial de la Salud14
La Organizacin Mundial de la Salud, OMS, a travs del Centro
Colaborador de Uppsala, ha propuesto una clasificacin basada en
criterios de causalidad y calidad de la documentacin
1. Definitiva (Certain): es un acontecimiento clnico, incluyendo
alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una
secuencia temporal plausible en relacin con la administracin del
medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad
concurrente, ni por otros frmacos o sustancias. La respuesta a la
supresin del frmaco (retirada; dechallenge) debe ser plausible
clnicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de
vista farmacolgico o fenomenolgico, utilizando, si es necesario, un
procedimiento de re-exposicin (rechallenge) concluyente.
2. Probable (Probable, Likely): es un acontecimiento clnico,
incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se
manifiesta con una secuencia temporal razonable en relacin con la
administracin del medicamento, que es improbable que se atribuya a
la enfermedad concurrente, ni a otros frmacos o sustancias, y que al
retirar (dechallenge) el frmaco se presenta una respuesta
clnicamente razonable. No se requiere tener informacin sobre reexposicin (rechallenge) para asignar esta definicin.
3. Posible (Possible): es un acontecimiento clnico, incluyendo
alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una
secuencia temporal razonable en relacin con la administracin del
medicamento, pero que puede ser explicado tambin por la
enfermedad concurrente, o por otros frmacos o sustancias. La
informacin respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no
estar clara
4. Improbable (Unlikely): es un acontecimiento clnico, incluyendo
alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una
secuencia temporal improbable en relacin con la administracin del

203

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 1
Diagrama de flujo para evaluar causalidad segn UMC/OMS15,16

Tenemos suficiente informacin para poder evaluar?

S

Existe una relacin temporal razonable y/o no la

enfermedad del paciente y los frmacos
concomitantes no proporcionan una explicacin
alternativa plausible?
S

El efecto tiene bajas probabilidades de ser atribuido

a la enfermedad o a otros frmacos, y el efecto
remite cuando se ha suspendido el medicamento
(de-challenge positivo)
S

La re-exposicin es positiva, y/o hay pruebas

farmacolgicas o clnicas?
S

Definitiva

NO

NO

NO

No
evaluable

Improbable

Posible

NO

Probable

medicamento, y que puede ser explicado de forma ms plausible por

la enfermedad concurrente, o por otros frmacos o sustancias.
5. Condicional/No clasificada (Conditional/ Unclassified): es un
acontecimiento clnico, incluyendo alteraciones en las pruebas de
laboratorio, notificado como una reaccin adversa, de la que es
imprescindible obtener ms datos para poder hacer una evaluacin
apropiada, o los datos adicionales estn bajo examen.
6. No evaluable/ Inclasificable (Unassessable/Unclassifiable): es
una notificacin que sugiere una reaccin adversa, pero que no
puede ser juzgada debido a que la informacin es insuficiente o
contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus
datos.
204

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

Este sistema fue propuesto por el Uppsala Monitoring Centre en

colaboracin con la Organizacin Mundial de la Salud y los centros
nacionales de farmacovigilancia. No enfatiza sobre la informacin
previamente publicada sobre el posible efecto adverso, y puede ser
aplicado como un diagrama de flujo, en el que la probabilidad de que
el efecto observado est asociado con un frmaco aumenta a medida
que se van evaluando ms aspectos, segn se muestra en la figura 1.
IV.2. Sistema AB0 europeo
El Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia Europeo
(Pharmacovigilance Working Party) ha propuesto las siguientes tres
categoras de causalidad17:

Categora A: "notificaciones que incluyen buenas razones y

suficiente documentacin para asumir una relacin causal, en el
sentido de plausible, concebible, probable, pero no
necesariamente altamente probable".

Categora B: "notificaciones que contienen suficiente informacin

para aceptar la posibilidad de una relacin causal, en el sentido de
no ser imposible y no improbable, aunque la asociacin es incierta
o incluso dudosa, por ejemplo, porque faltan datos, la evidencia es
insuficiente o existe la posibilidad de otra explicacin".

Categora O: "notificaciones en las que no es posible evaluar la

causalidad por una u otra razn, por ejemplo, por datos faltantes o
contradictorios.

La caracterstica de este sistema es que ubica a las posibles reacciones

adversas en estas tres amplias categoras, sin exigir hallazgos,
mtodos o hechos confirmatorios.
IV.3. Escala de probabilidad de las RAM propuesta por Naranjo18
Esta escala est constituida por un cuestionario que analiza
sistemticamente diferentes factores de causalidad entre el/ los
medicamentos /s y el efecto adverso observado.
Cada pregunta se puede responder afirmativa, negativamente, o no
ser aplicable y se le debe asignar un puntaje. La probabilidad de una
reaccin adversa est relacionada con un medicamento est
205

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 2
Escala de probabilidad de las reacciones adversas a medicamentos (RAM)
Naranjo y col., 1981
Pregunta

Si

No

N/S

Existen notificaciones previas concluyentes

sobre esta reaccin?

+1

El evento adverso tuvo lugar despus que se

administr el medicamento?

+2

-1

Ocurri mejora de RAM cuando se suspendi

o cuando se administr un antagonista
especfico?

+1

Reapareci la RAM cuando se readministr el

frmaco?

+2

-1

Existen causas alternativas que pudieran

causar esta RAM?

-1

+2

Ocurri la RAM despus de administrar

placebo?

-1

+1

+1
Se demostr presencia del medicamento en
fluidos corporales en concentraciones txicas?

Ocurri variacin en la gravedad de la RAM

cuando se vari la dosis?

+1

Ha experimentado el paciente RAM similar en

exposiciones previas al medicamento o
similares?

+1

10

Se ha confirmado la RAM mediante evidencia

objetiva?

+1

Puntaje

TOTAL

determinada por el puntaje total, el cual puede obtener un valor entre

- 4 (no relacionado) y + 13 (definitivamente relacionado).
La reaccin es: segura cuando el puntaje es igual o mayor a 9;
probable si est entre 5 y 8; posible si est entre 1 y 4; e improbable
cuando es 0.
206

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

Es un mtodo ampliamente utilizado debido a que es sencillo, est

validado, y no insume mucho tiempo. Es til en general para todos
los tipos de reacciones adversas a medicamentos, pero su
reproducibilidad es ampliamente variable, y no es especialmente til
en los casos de lesiones rgano-especficas, como hepatotoxicidad y
lesiones cutneas graves, para las cuales se han propuesto algoritmos
especficos.
IV. 4. Evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad19,20
Por tratarse de efectos adversos raros y de naturaleza idiosincrsica,
la hepatotoxicidad inducida por frmacos es un diagnstico difcil
para el clnico, lo que dificulta la notificacin de este efecto.
En la prctica clnica, el diagnstico temprano de hepatotoxicidad
inducida por frmacos permite suspender la administracin del
frmaco sospechado. En la identificacin del frmaco posiblemente
relacionado (que debe ser retirado) los principales problemas lo
constituyen las omisiones involuntarias por parte del paciente, o un
paciente no consciente, y determinar en qu momento comenz el
proceso de hepatotoxicidad, para poder descartar como sospechados
los frmacos que pueden haberse prescripto para los primeros
sntomas (y por lo tanto la exposicin no precedi al cuadro clnico).
La variedad de presentaciones y el amplio rango de severidad de la
hepatotoxicidad inducida por frmacos, que puede simular otras
enfermedades hepticas agudas o crnicas, y va desde las elevaciones
asintomticas de enzimas hepticas a la insuficiencia heptica. El
cuadro clnico ms frecuente es el que simula una hepatitis viral
aguda (ictericia, anorexia, fatiga, nuseas y dolor abdominal), pero
existen muchas otras formas de presentacin, como hepatitis crnica,
cirrosis, sndrome de obstruccin de sinusoides o neoplasmas.
Con la excepcin del antecedente de sobredosis de frmacos
hepatxicos, como el paracetamol, cuya concentracin puede medirse
en sangre, no existe un gold standard para el diagnstico de
hepatotoxicidad inducida por frmacos, por lo que sigue siendo
primariamente un diagnstico de exclusin.
Para la evaluacin de causalidad de hepatotoxicidad inducida por
frmacos se han propuesto diversos algoritmos, el ms conocido es el
Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM), que es
207

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 3
Criterios clnicos para evaluar hepatotoxicidad
I. La exposicin al frmaco debe preceder el cuadro de hepatotoxicidad.
El periodo de latencia entre el comienzo de administracin del frmaco y
la lesin heptica es muy variable.
II. Se deben descartar causas alternativas (virales, autoinmunes, txicas,
hemodinmicas) antes de realizar el diagnstico de DILI.
III. La lesin heptica puede mejorar(o no) tras la retirada del frmaco
causante.
La lesin heptica puede empeorar en los primeros das o semanas. En los
casos severos, la disminucin de los niveles enzimticos puede indicar mal
pronstico, especialmente cuando se acompaa de empeoramiento de la
funcin heptica.
IV. La lesin heptica inducida por frmacos (especialmente la de naturaleza
inmunolgica) puede presentarse de forma ms rpida y severa si el paciente
es re-expuesto al frmaco causante.
Sin embargo, si se ha desarrollado un mecanismo adaptativo, la lesin
heptica puede no recurrir o no ser ms grave.

utilizado por muchos hepatlogos expertos, investigadores y

autoridades reguladoras, pero que no es fcil de aplicar para los
clnicos no familiarizados. Este mtodo fue el resultado del trabajo de
expertos convocados por el Council for International Organizations
of Medical Sciences (CIOMS), y publicado en 1993. En 1997, Mara y
Victorino publicaron un mtodo simplificado, basado en RUCAM
pero menos complejo. Ms recientemente se ha propuesto la escala
Digestive Disease Week-Japan (DDW-J), que proporciona un mejor
diagnstico de lesin heptica inducida por frmacos.
IV. 5. Evaluacin de causalidad en lesiones cutneas graves
Las lesiones cutneas graves como el sndrome de Steven-Johnson y
la necrolisis epidrmica txica, que se distinguen principalmente por
el porcentaje de la piel afectado, tienen, como se ha mencionado en el
captulo VII, una alta mortalidad. La identificacin del frmaco
208

Evaluacin de la causalidad de efectos adversos de medicamentos

causante de la reaccin tiene entonces una importancia crucial en la

continuidad y evolucin del cuadro clnico. Por otra parte, a nivel de
evaluacin del riesgo/beneficio de los frmacos causantes de estas
reacciones, se necesita un correcto diagnstico, evaluacin de
causalidad, identificacin del frmaco relacionado y notificacin a los
centros de farmacovigilancia.
El algoritmo ALDEN21 (ALgotithm for Drug causality for Epidermal
Necrolysis) fue creado por un grupo de expertos que participaron en
la evaluacin de centenares de casos. Es un algoritmo que asigna
diferentes grados de probabilidad (altamente improbable,
improbable, posible, improbable y muy probable) a los distintos
puntajes finales, que van entre -12 a + 10.
Una de sus principales caractersticas es que, en la evaluacin de la
probabilidad de que se encuentre el frmaco en los tejidos y/o en la
sangre del paciente al momento de iniciarse la reaccin, en lugar de
tomar como parmetro la determinacin de concentraciones de la
sustancia, se toma como base la vida media de eliminacin conocida
del frmaco, teniendo en cuenta las condiciones del paciente, como la
insuficiencia renal.
Otra caracterstica es que tiene en cuenta una exposicin anterior sin
reaccin, a la que llama pre-challenge negativo.
Tambin tiene en cuenta la notoriedad del frmaco, es decir en qu
medida ha sido previamente relacionado con epidermlisis.
La relacin temporal entre el comienzo de la administracin del
frmaco sospechoso al inicio de la reaccin tiene el puntaje ms alto
(+3) si se produce entre los 5 y 28 das, y es compatible (+2) si se
produce entre los 29 y 56 das.
Aunque laborioso y complejo, este algoritmo especfico para
reacciones cutneas graves ha mostrado buenos resultados en la
evaluacin de estas reacciones.

209

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Referencias:
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211

Captulo VI
Deteccin de la Seal en Farmacovigilancia
Luis Alesso, Raquel Herrera Comoglio, Ins Bignone
La identificacin de seales (nuevas reacciones adversas o cambios
en la frecuencia o caractersticas de las reacciones adversas
conocidas) es uno de los principales objetivos de la
farmacovigilancia.
Las seales de problemas de seguridad o hiptesis provienen de
diferentes fuentes, que abarcan notificaciones espontneas, casos
publicados, farmacologa clnica y estudios farmacoepidemiolgicos,
lo que incluye ensayos clnicos, y tambin de modelos biolgicos y
estudios animales.
A pesar de sus inherentes limitaciones (voluntariedad de la
notificacin, infranotificacin, datos incompletos, sesgos, etc.) los
sistemas de notificacin espontnea, que a su vez forman parte de
sistemas internacionales ms amplios, cumplen un importante papel
en la identificacin de seales.
En farmacovigilancia, la deteccin de la seal se puede realizar por
mtodos cualitativos- caso por caso, a partir de casos individuales
y por mtodos cuantitativos, que tienen especial relevancia en las
grandes bases de datos.
Las seales identificadas a partir de los sistemas de notificacin
espontnea deben ser posteriormente verificadas o refutadas por
otros mtodos farmacoepidemiolgicos.
Los problemas de seguridad asociados con medicamentos
repercuten en la salud pblica cuando afectan a un gran nmero de
personas, o bien si sus consecuencias son muy graves. Las seales de
problemas graves relacionados con frmacos nuevos, si son
confirmadas, generan habitualmente una accin reguladora.
Los problemas de seguridad menos graves pueden tener un impacto
no menos grave en la morbilidad de la poblacin. Es funcin de los
centros de farmacovigilancia difundirlas entre los profesionales,
contribuyendo as a una mejor utilizacin de los medicamentos y a
la prevencin de efectos adversos.
213

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Introduccin
El principal objetivo de la farmacovigilancia es la deteccin de
seales, es decir problemas de seguridad relacionados con el uso de
los medicamentos, que sean desconocidos o nuevos en trminos de su
naturaleza clnica, severidad o frecuencia. Este objetivo implica la
bsqueda activa de informacin que pueda ser posteriormente
estudiada, seleccionada, reforzada y eventualmente verificada.
El perfil de seguridad de un frmaco se estudia desde las etapas ms
tempranas de la fase de investigacin, y contina investigndose
durante su utilizacin en la comunidad, una vez aprobado el frmaco
para una indicacin o indicaciones determinadas. Como ya se ha
mencionado, los datos de seguridad disponibles en la investigacin
pre-autorizacin (investigacin pre-clnica y estudios clnicos de
Fases I a III), estn limitados por:

las caractersticas de los estudios pre-clnicos: las pruebas en

tejidos o en animales no son totalmente predictivas de la
seguridad de los frmacos utilizados en seres humanos; y

por las limitaciones de los ensayos clnicos de Fases I a III:

limitado nmero de pacientes, duracin limitada, indicacin
precisa y patologas en estudio claramente definidas, poblaciones
seleccionadas y controladas.

Los estudios post-comercializacin comprenden estudios de vigilancia

y estudios epidemiolgicos, cuyo objetivo es detectar, investigar,
comprobar y cuantificar, segn sea el caso, el perfil de seguridad de
los medicamentos durante todo el ciclo de su utilizacin.
Las reacciones adversas a medicamentos que podran constituir una
seal pueden estar relacionadas con:

los problemas de seguridad desconocidos de un nuevo frmaco; o

con nuevas caractersticas (interacciones, grupos de riesgo) o

aumento en la frecuencia de efectos adversos conocidos (errores
sistemticos de utilizacin, dosis, desvos de calidad) de un
frmaco ya en uso en una comunidad1.

214

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

I. Seal: definiciones
En lenguaje cotidiano, seal2 es un indicio o muestra inmaterial de
algo o bien aviso que se comunica o se da, de cualquier modo que
sea, para concurrir a un lugar determinado o para ejecutar otra cosa;
seal es tambin una informacin codificada, por ejemplo, las seales
de trnsito. En farmacovigilancia, seal se toma en su acepcin de ser
un indicio de algo. Una seal es esencialmente una hiptesis de un
problema de seguridad o de un potencial beneficio de un frmaco, que
est apoyada por datos y argumentos a favor y en contra3.
El concepto de seal comporta un elemento subjetivo de sospecha,
sustentado por los datos aportados por diferentes fuentes, y que est
relacionado con la evaluacin de causalidad.
Una seal no significa que se ha establecido una relacin entre el
frmaco y el evento, sino que es un elemento que nos est indicando
que es necesario investigar con mayor profundidad la asociacin
observada4.
Entre los elementos que se deben considerar para la evaluacin de la
hiptesis est el nmero de casos, los datos estadsticos, y los
conocimientos que pueden aportar la medicina clnica (evolucin
natural, complicaciones), la farmacologa (farmacocintica,
farmacodinamia, efectos de frmacos del mismo grupo) y la
epidemiologa, y tambin la informacin que tengan valor probatorio
o experimental, como pruebas de laboratorio y reproduccin del
evento tras la re-exposicin al frmaco. Por su potencial importancia
en la salud pblica, la relacin causal con el medicamento o
medicamentos debe ser cuidadosamente evaluada.
Seal, segn la definicin del Uppsala Monitoring Centre5, es la
"informacin notificada de una posible relacin causal entre un
acontecimiento adverso y un frmaco, siendo la relacin previamente
desconocida o documentada incompletamente". Habitualmente se
necesita ms de una sola notificacin para generar una seal,
dependiendo de la gravedad del evento y de la calidad de la
informacin.
Esta definicin se propuso fundamentalmente en base a
la
informacin proveniente de la notificacin voluntaria de casos
individuales en los sistemas de vigilancia. Debido a que
continuamente se produce una gran cantidad de informacin
215

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

proveniente de otras fuentes que recopilan datos de forma activa,

tales como registros mdicos electrnicos, bases de datos
administrativas de pacientes, ensayos clnicos7, etc., se han adecuado
la definicin y mtodos de la deteccin de seales con el objetivo de
reflejar, incorporar e interpretar de manera eficiente y rpida esta
informacin.
Otras definiciones ms recientes incorporan6:

el concepto de que la seal no solamente se refiere a posibles

problemas de seguridad del frmaco, sino tambin a posibles
beneficios;

la multiplicidad de fuentes, (no solamente vigilancia pasiva sino

otras observaciones y estudios experimentales)

De esta manera, se ha definido seal como Informacin que

proviene de una o de mltiples fuentes (incluyendo observaciones y
experimentos) y que sugiere una nueva asociacin potencialmente
causal, o bien un nuevo aspecto de una asociacin conocida, entre
una intervencin y un evento y un conjunto de eventos relacionados,
sean stos adversos o beneficiosos, que pueden ser significativos a
nivel clnico o regulador, y que se considera que justifica acciones
para ser verificada o si es necesario, remediada2,6.
En la definicin de Council for International Organizations of
Medical Sciences7 (CIOMS, OMS) seal es una informacin que
surge de una o mltiples fuentes (incluyendo observaciones y
experimentos) y que sugiere una nueva potencial asociacin causal o
un nuevo aspecto de una asociacin conocida, entre una
intervencin y un evento o un conjunto de eventos relacionados, ya
sea adversos como beneficiosos, y que
son considerados lo
suficientemente probables como para iniciar una accin
verificadora.
En Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiological Assessment8, (FDA), se explica el trmino seal en los
siguientes trminos: Una seal de seguridad se refiere a que se ha
advertido un aparente exceso de un evento adverso comparado con
lo esperado. Las seales pueden provenir de los datos de postcomercializacin y de otras fuentes, como datos preclnicos y eventos
asociados con otros productos de la misma clase farmacolgica. Es
posible que un solo caso clnico bien documentado pueda ser

216

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

considerado como una seal, en especial si la informacin describe

una re-exposicin positiva, o si el evento es extremadamente raro en
ausencia de utilizacin de frmacos. Las seales generalmente
indican la necesidad de realizar ms investigaciones, lo que puede
llevar o no a la conclusin de que el producto ha causado el evento.
Una vez que se ha identificado una seal, debe ser evaluada
posteriormente para determinar si representa un potencial riesgo
para la seguridad, y si se debe realizar otra accin.
Toda definicin de seal debera tener en cuenta los factores de
confusin2, para que la acumulacin de notificaciones o de casos no
sea automticamente elevada a la categora de seal de posible
causalidad, lo que exige una investigacin formal para solucionar el
problema.
Estas definiciones se refieren a una seal en su etapa inicial de
sospecha o hiptesis. De la misma manera de que en clnica un
sntoma, por ejemplo fatiga, puede despertar la sospecha (hiptesis
de causalidad) de que se trate de una anemia, y de que esta hiptesis
puede estar apoyada por otros datos clnicos (por ej. palidez), pero
tiene que ser verificado (se debe realizar anlisis de laboratorio y
otras pruebas diagnsticas) antes de formular un diagnstico y de
prescribir un tratamiento, en farmacovigilancia las seales inciales
son sospechas o hiptesis que tienen que ser sometidas a un proceso
de verificacin.
Segn el resultado de los mtodos de validacin de las seales se
pueden dividir en indeterminadas, verificadas y refutadas2, 6.

Indeterminada es una seal cuya causalidad se sospecha pero que

tiene que ser sometida a verificacin y que no ha sido ni
confirmada ni refutada.

Verificada es una seal de sospecha de causalidad que ha sido

verificada ya sea de acuerdo a su naturaleza o fuente (por ejemplo
si es un caso clnico aislado o bien una asociacin convincente
surgida de un ensayo clnico) o bien mediante estudios formales
de verificacin. Estos estudios deben proporcionar la evidencia
cientfica de que existe un alto grado de probabilidad de que esta
relacin sea causal.

Lo contrario es la seal refutada (que se demuestra con un alto

grado de probabilidad que no hay una relacin causal).
217

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

La identificacin rpida y eficiente seales y su posterior evaluacin

permite el descubrimiento de reacciones adversas previamente no
conocidas (no identificadas previamente, no reconocidas) o que no
han sido comprendidas totalmente. Estas reacciones adversas pueden
ser efectos farmacolgicos que no se hayan identificado
suficientemente en los estudios pre-clnicos y clnicos pre-aprobacin,
reacciones idiosincrticas de causa gentica o inmunolgica,
interacciones farmacolgicas, interacciones frmaco-alimento, o
frmaco-enfermedad, errores de medicacin, etc.
Aunque generalmente se acepta que una sola notificacin puede ser
suficiente para detectar una seal2, 3, 5, 6,9, habitualmente se necesita
ms de una sola notificacin, dependiendo de las caractersticas del
evento y de la calidad de la informacin5. En el caso de que la fuente
de la posible seal sea una notificacin de efectos adversos:

el evento debe estar bien documentado;

debe proporcionar informacin de alta calidad sobre signos

objetivos que se han observado como consecuencia de la
exposicin al frmaco (estos signos deben diferir o poder ser
diferenciados de la evolucin natural o de complicaciones
habituales de la enfermedad del paciente);

debe proporcionar datos de una re-exposicin positiva.

no debe existir otra explicacin alternativa para el posible efecto

adverso ms que la exposicin al frmaco.

Esta seal debe ser sometida a verificacin posterior. En algunos

casos muy caractersticos o con una relacin muy evidente, la posible
seal se puede verificar mediante la evaluacin de la causalidad de la
notificacin.
En la mayora de los casos, la seal inicial de una reaccin adversa
sigue siendo la descripcin anecdtica de una reaccin adversa
desconocida e inesperada, que si es publicada puede generar ms
notificaciones del mismo tipo, pero que, en definitiva, siguen siendo
sospechas y que pueden estar relacionadas con la administracin del
frmaco o no. Por lo tanto, la seal inicial, no verificada, debe
someterse a un proceso de validacin para establecer la probabilidad
de una relacin causal con el frmaco.
En la deteccin de la seal podemos distinguir3:
218

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

el proceso de seleccin de la asociacin frmaco-evento adverso de

posible inters

la evaluacin preliminar de la evidencia disponible

un seguimiento de cmo se desarrolla la seal

El proceso completo comprende no solamente la deteccin de

seales, generalmente a partir de casos clnicos que constituyen una
sospecha, y la verificacin de la seal, reforzamiento de la hiptesis y
evaluacin del potencial impacto en la salud pblica, sino tambin el
proceso de probar la hiptesis y cuantificarla, mediante uno o varios
estudios estructurados, que pueden ser epidemiolgicos o
Los
estudios
experimentales
dependiendo
del
caso10.
farmacoepidemiolgicos se tratarn en el Captulo XII.

II. Fuentes para la deteccin de seales

En farmacovigilancia, la informacin que proporciona las bases para
la deteccin de seales proviene de distintas fuentes2,6,7,8,10,11:

Casos individuales: incluyen de casos individuales o de series de

casos, cualquiera sea su origen. Por ej. ensayos clnicos o
vigilancia
post-comercializacin,
as
como
estudios
epidemiolgicos formales, ya sea observacionales (estudios de
caso-control, estudios de cohortes) o experimentales (ensayos
clnicos aleatorizados y controlados); metanlisis de estos
estudios.

Estudios observacionales: las seales de causalidad pueden surgir

de estudios observacionales. estas seale pueden o no requerir
verificacin posterior.

Estudios clnicos aleatorizados; como por ej. la seal de riesgo

cardiovascular aumentado con rofecoxib.

Estas fuentes se pueden clasificar como:

Fuentes voluntarias o no solicitadas:

notificaciones de casos provenientes de los sistemas de

notificacin voluntaria,

219

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

publicaciones de casos o de series de casos de reacciones

adversas,

otras fuentes de informacin pblica, como las publicaciones en

medios de comunicacin (televisin, prensa escrita y oral) e
Internet.
Fuentes solicitadas (no voluntarias, sistemticas):

Datos provenientes de sistemas organizados: ensayos clnicos,
registros, programas post-comercializacin para investigar el uso
de un determinado frmaco, encuestas o investigaciones entre
pacientes y profesionales de la salud, estudios observacionales.

III. Mtodos para la deteccin de seales

Los diferentes efectos adversos precisan diferentes mtodos para su
deteccin. Las seales provienen de diversas fuentes, y la
farmacovigilancia no se basa en un solo mtodo o estrategia (por ej. la
notificacin espontnea) como fuente de potenciales seales3. Estos
diferentes mtodos generalmente son utilizados de forma
complementaria en la identificacin de seales.
La deteccin de seales ha sido definida como la accin de buscar o
identificar seales utilizando datos de casos de cualquier fuente
(CIOMS VIII)7.
Los mtodos para la deteccin de seales son cualitativos o
cuantitativos, aunque evidentemente todo mtodo cuantitativo tiene
en cuenta aspectos cualitativos, y a la inversa.
Los sistemas de notificacin espontnea estn sujetos a diversos
sesgos: la infranotificacin de las sospechas de reacciones adversas
(incluso en los pases donde la notificacin es obligatoria se estima
que solamente se notifica un 10% de las reacciones adversas), las
reacciones severas tienen mayor probabilidad de ser notificadas, y las
reacciones conocidas son menos notificadas9.
Adems, las acciones reguladoras (alertas o difusin de problemas de
seguridad de medicamentos) pueden tambin introducir elementos
de distorsin en la notificacin voluntaria (sesgo de notoriedad).
Sesgo de notoriedad es un sesgo de seleccin en el cual un caso tiene
ms posibilidades de ser notificado si el sujeto es expuesto a un factor

220

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

(en este caso frmaco) conocido, que se considera probable causa del
evento de inters12.
Por estos motivos, el nmero de notificaciones recibidas por un
sistema de notificacin voluntaria no puede ser un indicador de la
incidencia real de reacciones adversas9, 12, y la deteccin de seales en
los sistemas de notificacin voluntaria presenta las limitaciones
propias del sistema.
III. 1. Mtodos cualitativos
Los mtodos predominantemente cualitativos se basan en la
observacin caso por caso de las notificaciones de sospechas de
reacciones adversas a medicamentos recibidas en un centro de
farmacovigilancia, y en la identificacin de las caractersticas que
pueden constituir una seal, ya sea en una sola notificacin muy bien
documentada, o en un grupo de notificaciones.
Como las bases de datos automatizadas estn solamente disponibles
en los pases desarrollados, en muchos pases las seales se detectan
en su mayor parte por mtodos cualitativos.
Los criterios de asociacin causal ya mencionados en el captulo
anterior tienen gran importancia en la deteccin de la seal. Los
factores que favorecen y dificultan la deteccin de la seal se
esquematizan en los cuadros 2 y 3.
Para la identificacin de una seal a travs del anlisis de las
notificaciones es crucial la calidad de la informacin notificada.
Aunque en ciertos casos una sola buena notificacin puede dar lugar a
la deteccin de una seal9, 11, habitualmente se requieren ms de 3
notificaciones, dependiendo tambin de la gravedad del
acontecimiento y de la calidad de la notificacin.
El nmero de notificaciones, ya sea que la seal sea vlida o no,
podra tener alguna relacin con el nmero de pacientes expuestos al
frmaco, teniendo siempre presente las limitaciones inherentes a la
notificacin voluntaria que presenta, entre otros, el sesgo de notificar
ms los efectos adversos severos.
Cuanto mayor es el nmero de notificaciones de casos recibidas, el
anlisis caso por caso no resulta prctico ni factible, y se necesitan
mtodos cuantitativos para identificar seales13,14. Napke propuso un
221

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 2
Factores que favorecen la deteccin de la seal
Caractersticas del
Evento clnico

Baja frecuencia de presentacin espontnea o basal

Sntomas o signos caractersticos (o poco habituales)
Sndromes caractersticamente inducidos por
medicamentos (Sndrome de Stevens-Johnson, torsades
de pointes)
Se presenta en un grupo de pacientes con similares
caractersticas (edad, enfermedades concomitantes,
raza)

Caractersticas de
la Exposicin al
frmaco
Caractersticas del
Efecto adverso

Gran nmero de pacientes expuestos al frmaco

Se presenta en un alto nmero de pacientes expuestos al

medicamento
Relacin temporal definida entre la administracin del
medicamento y el efecto adverso
Relacin sugestiva con la dosis (a mayor dosis mayor
efecto)
Plausibilidad biolgica (mecanismo farmacolgico y
fisiopatolgico que explique la reaccin)

Caractersticas de
las Notificaciones

Nmero de notificaciones, tasa de notificaciones,

eficiencia del sistema de farmacovigilancia
Calidad de la informacin

mtodo visual, de distintos casilleros, en el que se ubicaban las

notificaciones referidas a las sospechas de reacciones adversas a
medicamentos, lo que posibilitaba una percepcin cuantitativa rpida
de las reacciones adversas que eran ms notificadas13,14.
Con el objetivo de mejorar la capacidad de los sistemas de
notificacin espontnea para detectar seales ms all del anlisis
caso por caso de las notificaciones recibidas, se han propuesto
diversos mtodos basados en la frecuencia o la probabilidad para
detectar una mayor proporcin en las notificaciones de una
222

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

Cuadro 3
Factores que dificultan la deteccin de la seal
Caractersticas del
Evento clnico

Alta frecuencia de presentacin espontnea o basal

Sntomas o signos inespecficos
Puede haber sido producido por otros medicamentos, por
la evolucin de la enfermedad o por enfermedades
concomitantes
Se presenta en un grupo de pacientes con similares
caractersticas (edad, enfermedades concomitantes,
raza)

Caractersticas de
la Exposicin al
frmaco
Caractersticas del
Efecto adverso

Gran nmero de pacientes expuestos al frmaco

Se presenta en un alto nmero de pacientes expuestos al

medicamento
Relacin temporal definida entre la administracin del
medicamento y el efecto adverso
Relacin sugestiva con la dosis (a mayor dosis mayor
efecto)
Plausibilidad biolgica (mecanismo farmacolgico y
fisiopatolgico que explique la reaccin)

Caractersticas de
las Notificaciones

Nmero de notificaciones, tasa de notificaciones,

eficiencia del sistema de farmacovigilancia
Calidad de la informacin

determinada asociacin frmaco-efecto adverso con respecto a las

dems.
III. 2. Mtodos cuantitativos para la deteccin de seales
La deteccin cuantitativa de las seales consiste en el uso de mtodos
estadsticos o informticos en grandes bases de datos, con la finalidad
de identificar asociaciones entre un frmaco y un evento (o entre
varios frmacos y un evento) que ocurren con una frecuencia
desproporcionadamente alta con relacin a otros frmacos. El
223

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

objetivo es encontrar seales que son realmente indicativas de efectos

causales, y descartar aquellas seales de efectos que no estn
causados por un frmaco en particular (o por una asociacin de
frmacos)9.
En las bases de datos de notificaciones voluntarias, para la deteccin
de seales se trata de buscar un mtodo que detecte un mayor
nmero relativo de notificaciones que relacionen un efecto adverso
con un frmaco determinado, lo que se ha llamado una
desproporcin9,12.
La desproporcionalidad es un concepto basado en el nmero de
notificaciones recibidas sobre una determinada asociacin frmacoefecto adverso, que es superior al recibido con otros frmacos-efectos
adversos12.
La identificacin estadstica de patrones de notificacin inusuales o
anormales, que pueden indicar un riesgo aumentado de una reaccin
adversa, puede realizarse a travs de diversas tcnicas, que estn
todas de alguna manera basadas en la desproporcionalidad de la
notificacin de un evento en asociacin o un determinado frmaco o
grupo de frmacos, en comparacin con otros eventos y otros
frmacos.
Dentro de los sistemas de notificacin voluntaria, los eventos
adversos que ocurren en asociacin con los frmacos pueden ser
notificados o no, lo que modifica la relacin (la proporcin) de
notificaciones de un frmaco con respecto a la de otros. Un aumento
relativo de la notificacin puede deberse al aumento de la frecuencia
de un evento; o bien a un aumento de la notificacin sobre una tasa
constante de eventos.
Todos los factores que tienen influencia sobre la notificacin pueden
resultar en variaciones de una seal de un evento, la que puede no
estar relacionada con variaciones reales en la frecuencia del de
ocurrencia del evento.
Las tcnicas cuantitativas no reemplazan el anlisis tradicional
cualitativo, sino que proporcionan instrumentos adicionales en el
anlisis de la seal2 y agilizan los aspectos operativos de su deteccin.

224

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

IV. Seleccin de las seales

El proceso completo de validacin de la seal comprende la
evaluacin de la informacin aportada en los casos notificados y/o
publicados para el mismo frmaco o para otros frmacos
relacionados; la evaluacin de la farmacologa del compuesto y la
plausibilidad biolgica; la bsqueda de otros casos con el mismo
efecto adverso o un efecto anlogo, consultando a los centros
nacionales o a la base de datos del Uppsala Monitoring Centre; y en
algunos casos un estudio epidemiolgico inicial, como el uso de bases
de datos de poblacin, o la investigacin de las tendencias de una
enfermedad o trastorno determinado con respecto a lo esperado.
Pero no todas las seales son lo suficientemente importantes para ser
sometidas a todo este proceso, y un aspecto crucial es determinar
cules son las seales que merecen ser estudiadas en profundidad, y
hasta dnde podemos extender este estudio.
Para seleccionar las seales que sern posteriormente investigadas, se
ha propuesto categorizarlas segn cuatro criterios, con la sigla SNIP:

la fuerza de la asociacin (Strenght, S, o sea el nmero de casos

que muestran la asociacin,

la novedad de la asociacin (ya sea por desconocida, o por

frecuencia, o caracterstica de las reacciones adversas (N),

la importancia clnica de acuerdo a la gravedad del efecto adverso

o a la cantidad de personas que pueden resultar afectadas (I),

la posibilidad de realizar acciones reguladoras para prevenir estas

reacciones (P).

Resumen
Todo nuevo problema de seguridad se denomina seal.
Las seales provienen de diversas fuentes, de las fases pre y post
autorizacin.
La farmacovigilancia utiliza mtodos predominantemente
cualitativos (anlisis de las caractersticas de cada caso) o
predominantemente cuantitativos.
225

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Adems de seales de problemas de seguridad desconocidos y graves,

otros problemas menos graves pueden tambin afectar la morbilidad
de la poblacin son, como por ejemplo1:

la identificacin de un grupo de riesgo en el cual los efectos

adversos puedan presentarse en una proporcin mayor que en
otros grupos (edad, enfermedades, hbitos,)

interacciones (las interacciones conocidas se presentan ms

frecuentemente con ciertas combinaciones de medicamentos?)

reacciones adversas y modo de utilizacin de medicamentos

(ocurren ms frecuentemente ciertas reacciones en algunos
pases o en algunas regiones de un pas? cules son las dosis de
utilizacin? es posible identificar errores sistemticos en su
utilizacin?)

errores mdicos sistemticos o de sobredosis,

productos falsificados15.

Cuando se ha identificado una seal, la calidad y la cantidad de la

informacin contenida en la seal determinan la naturaleza de las
acciones a tomar2. Puede ser una investigacin formal para verificar o
refutar la naturaleza de la seal, o la decisin de no investigarla si la
investigacin inicial sugiere un alto grado de certeza.
Algunas seales de problemas de seguridad graves pueden tambin
justificar una accin reguladora incluso si la seal, por razones
justificadas, no est verificada.

226

Deteccin de la seal en farmacovigilancia

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15.

227

Captulo VII
Deteccin y verificacin de problemas de
seguridad de los medicamentos
Raquel Herrera Comoglio, Judith K. Jones
En general, las seales surgidas de la vigilancia necesitan ser
verificadas por mtodos farmacoepidemiolgicos confirmatorios
para justificar la posterior toma de decisiones a favor de la
seguridad de la poblacin.
Por su naturaleza de observaciones individuales, las notificaciones
de casos se han mostrado especialmente tiles para notificar
principalmente los efectos adversos que ms llaman la atencin del
notificador, en general, reacciones tipo B.
Los efectos adversos tipo A (es decir, los relacionados con los efectos
farmacolgicos y con la dosis) pueden ser detectados en los ensayos
clnicos, dependiendo de la frecuencia y caractersticas del efecto
adverso, de la duracin del estudio y del tamao de la muestra.
Los trastornos frecuentes, como infartos de miocardio o insuficiencia
cardiaca o fracturas, son difcilmente notificados como efectos
adversos a travs de los sistemas de notificacin voluntaria, ya que
su relacin con el frmaco es difcil o imposible de evaluar en los
casos individuales. Para la evaluacin del impacto clnico de estos
efectos tipo A son necesarios estudios observacionales, metanlisis
de ensayos clnicos y ensayos clnicos aleatorizados con el objetivo
especfico de investigar aspectos de seguridad.
En conjunto, vigilancia y estudios epidemiolgicos proporcionan el
fundamento para la toma decisiones en beneficio de la seguridad de
los pacientes y la salud pblica, que, en el plano regulador, van
desde recomendaciones, alertas de seguridad y restricciones de uso
hasta la retirada de productos del mercado.

229

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Introduccin
En el desarrollo de frmacos, la eficacia y la seguridad son objetivos
prioritarios desde el diseo del frmaco y las fases pre-clnicas de
investigacin; su evaluacin se contina a travs de todas las fases del
desarrollo clnico. En cualquier estado del desarrollo del frmaco, el
proceso puede darse por terminado si el compuesto no cumple estos
criterios1-3.
La autorizacin de comercializacin de un medicamento se basa en
requisitos establecidos de calidad, eficacia y seguridad. Los estudios
clnicos pre-autorizacin estn diseados principalmente para
comprobar la eficacia del frmaco. Al finalizar la fase III existe una
cantidad de pruebas sobre su eficacia que se considera justifica la
comercializacin para su uso en una determinada indicacin o
indicaciones.
A nivel regulador, los requerimientos para eficacia y seguridad se
consideran en cada caso de acuerdo a las caractersticas de la
indicacin (por ejemplo, algunos efectos graves pueden estar dentro
de lo aceptable para el tratamiento de enfermedades muy graves,
pero no para otras patologas). Los aspectos de seguridad son a veces
objeto de controversia en la autorizacin de algunos medicamentos,
por lo que existen diferencias entre regiones o pases.
Sin embargo, los datos y resultados sobre la seguridad del frmaco
estn limitados por naturaleza y las caractersticas del diseo de los
ensayos clnicos pre-autorizacin. Fundamentalmente, los ensayos
clnicos en general no pueden aportar datos sobre posibles efectos de
frecuencia rara, ni sobre efectos con un prolongado tiempo de latencia
tras la administracin del frmaco, la exposicin a medicacin
concomitante es restringida y la nuestra de poblacin ha sido
seleccionada y puede no representar la poblacin real que utilizar
el medicamento. Tambin es posible que en los ensayos clnicos se
hayan detectado problemas de seguridad, pero que no se haya podido
obtener una confirmacin estadstica adecuada que desaconseje su
comercializacin.
Debido a las limitaciones ya mencionadas de los estudios preautorizacin, para la deteccin y verificacin de problemas de
seguridad de medicamentos ya aprobados se utilizan diversos
mtodos farmacoepidemiolgicos, que van desde la vigilancia pasiva

230

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

(es decir los sistemas de notificacin voluntaria) hasta los ensayos

clnicos y los metanlisis de ensayos clnicos.
La farmacoepidemiologa incluye tanto el estudio de la seguridad
como de la efectividad de los medicamentos en las poblaciones2, 6. Los
estudios de utilizacin de frmacos, los estudios de evaluacin y
modificacin de la prescripcin mdica, el desarrollo de guas de
tratamiento, las estrategias de planes de manejo de riesgo y el
desarrollo de polticas nacionales de medicamentos aplican mtodos
farmacoepidemiolgicos2.
Los estudios farmacoepidemiolgicos constituyen el fundamento de
importantes decisiones clnicas, reguladoras y tambin inciden en las
decisiones comerciales2, 10. A partir de 2004, problemas de seguridad
de gran resonancia fueron verificados o identificados a travs de
ensayos clnicos que se desarrollaron en la etapa post-autorizacin, o
de metanlisis de ensayos clnicos. Estas experiencias han promovido
en algunos casos el requisito de ensayos de seguridad especficos post
y pre-autorizacin.

I. Mtodos Farmacoepidemiolgicos
Se define la Farmacoepidemiologa2 como la disciplina que estudia el
uso y los efectos de los frmacos en las poblaciones. Los efectos de los
frmacos comprenden tanto los beneficiosos como los perjudiciales2, 7.
La Farmacoepidemiologa aplica los conceptos,
mtodos y
razonamiento de la epidemiologa a la farmacologa clnica. La
aplicacin de los mtodos epidemiolgicos a la farmacovigilancia se
inici en 1961 para el estudio de los efectos teratognos de la
talidomida, y ha permitido, entre otros, la deteccin del sndrome del
nio gris por cloramfenicol, el cncer vaginal en hijas de mujeres a
las que se le haba administrado dietilestilbestrol durante el
embarazo,
la teratogenicidad de la isotretinona, el tromboembolismo por anticonceptivos orales o las muertes por fenoterol.
Los estudios farmacoepidemiolgicos pueden ser experimentales u
observacionales, prospectivos o retrospectivos, descriptivos o
analticos. Los estudios experimentales solamente pueden ser
prospectivos.
Los estudios descriptivos son estudios observacionales en los que se
describe la presentacin de una enfermedad o de otro evento de
231

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

inters, en relacin con una poblacin de caractersticas

determinadas. Los estudios descriptivos contribuyen a generar
hiptesis sobre los factores relacionados con la aparicin de la
enfermedad o evento de inters. Estas hiptesis pueden ser luego
sometidas a estudios analticos para ser probadas.
Los estudios analticos, a diferencia de los descriptivos, comparan
dos o ms grupos de tratamiento (lo que puede incluir grupos con
placebo o grupos sin tratamiento farmacolgico), y pueden
proporcionar estimaciones del efecto del frmaco. El anlisis
farmacoepidemiolgico puede cuantificar el riesgo y ser utilizado en
la verificacin o refutacin de la hiptesis inicial.
En los estudios observacionales, en contraste con los experimentales,
el investigador no realiza ninguna intervencin que pueda afectar la
evolucin de los pacientes. Gran parte de la investigacin clnica es
observacional. Los estudios observacionales incluyen el estudio de la
informacin de casos clnicos (anecdticos) y estudios
observacionales formales, como los estudios de cohortes y de casos y
controles.
Los estudios observacionales formales constituyen una importante
fuente de informacin cuando no se han realizado o no pueden
realizarse estudios experimentales, como ensayos clnicos
aleatorizados.
Tanto los estudios de cohortes como los estudios de caso-control y los
estudios de caso-control anidados son estudios de poblaciones
(epidemiolgicos), basados en la observacin, sin ninguna
intervencin experimental (observacionales), en los que pueden
compararse dos poblaciones.
Como la aleatorizacin es la diferencia fundamental entre los estudios
epidemiolgicos observacionales y los ensayos clnicos controlados
aleatorizados, los estudios observacionales tambin se han
denominado estudios no aleatorizados 11. Aleatorizacin es un
procedimiento utilizado en los estudios experimentales para que los
grupos que se comparan tengan similares caractersticas, y no difieran
ms que en la intervencin objeto de la investigacin (por ejemplo,
ser tratados con el frmaco x o con el frmaco y). La aleatorizacin
implica que cada paciente del estudio tiene una probabilidad igual (y
habitualmente conocida) de recibir cualquiera de los tratamientos.

232

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

Cuadro 1
Mtodos Farmacoepidemiolgicos
Mtodos observacionales

Casos individuales y series de casos

Anlisis de series temporales

Estudios de casos y controles

Estudios de cohortes

Mtodos experimentales

Ensayos clnicos

Revisiones, revisiones sistemticas y metanlisis

de ensayos clnicos

de estudios observacionales

En los estudios observacionales, los datos deben ser analizados e

interpretados con especial atencin para evitar sesgos. Se denomina
sesgo a una distorsin sistemtica de la estimacin del efecto de la
exposicin, que puede residir en el diseo, realizacin o anlisis del
estudio. Sesgo de seleccin es un error sistemtico en la formacin de
los grupos de tratamiento, que hacen que tengan diferente pronstico.
Los estudios que comparan dos o ms cohortes y los de casos y
controles resultan tiles para la verificacin de una hiptesis de
asociacin entre evento adverso y frmaco, y permiten estimar
relaciones de comparacin de riesgo (RR: riesgo relativo; RA: riesgo
absoluto o diferencia de riesgo; OR: odds ratio o razn de ventajas).
Con respecto a los estudios experimentales, la ventaja reside en que
esta estimacin del efecto, si considera y trata de minimizar los sesgos
debidos a los factores de confusin, proporciona una estimacin del
riesgo de un medicamento en la prctica clnica real, no restringida al
marco de la investigacin clnica.

233

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

1. Casos individuales
Describen los efectos que un frmaco o combinacin de frmacos ha
causado en un paciente en particular. Son la forma ms simple de
estudio, pueden brindar la base para la generacin de una hiptesis,
pero no pueden en general ser utilizadas para probar estas hiptesis.
Con escasas excepciones2, es imposible realizar una afirmacin de
causalidad basada solamente en la informacin proporcionada por
una notificacin o publicacin de casos. Si es necesario y posible, la
verificacin de la hiptesis de causalidad se realiza con un estudio con
un diseo ms adecuado y habitualmente con un grupo control
separado, salvo en caso de que el efecto descripto sea tan excepcional
y tenga caractersticas tan nicas que sea improbable que tenga otras
causas. La base de datos del Programa de Vigilancia farmacutica de
la OMS rene las notificaciones de casos enviados por todos los pases
miembros y asociados.
2. Series de casos
Las series de casos son otro tipo de estudio, que se define como la
recoleccin de datos de pacientes con exposicin a un frmaco, y la
descripcin y evaluacin de los efectos del frmaco en estos pacientes.
O bien, presenta casos de pacientes que han presentado un
determinado efecto, y lo que se describe y se analiza es su exposicin
previa a frmacos. Al igual que los casos, son tiles para generar
hiptesis pero no son adecuados para determinar la causalidad, y su
mayor valor reside en la descripcin de los rasgos distintivos de un
cuadro clnico o de los pacientes que han sido expuestos.
3. Anlisis de series temporales
Este tipo de estudio examina tendencias en un periodo de tiempo o en
un mbito geogrfico determinados. Se utiliza este mtodo para
investigar si las tendencias en la exposicin, que se supone causa de
una enfermedad, son coincidentes con la tendencia del efecto. Como
ejemplo se puede comparar el consumo de un broncodilatador (por
unidades vendidas) con la tasa de muertes por asma bronquial: si el
aumento del consumo presenta una relacin directa con el aumento
de muertes por asma, este resultado podra sugerir un efecto adverso
de ese frmaco. Al analizar sus resultados, hay que tener en cuenta
las limitaciones de este tipo de estudio: no puede ser utilizado para
pacientes individuales, solamente expresa una tendencia por
234

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

poblaciones, y no puede controlar los factores de confusin. Por

ejemplo, puede ocurrir que no sea la toxicidad del frmaco lo que
aumenta la mortalidad, sino que enfermos ms graves estn
recibiendo el frmaco. O bien, en el anlisis de estudios ecolgicos12
que analizan las tendencias entre la prescripcin de antidepresivos y
la tasa de suicidios, adems de las tendencias de las tasas de suicidio
previas a la introduccin de determinados antidepresivos, hay que
considerar la intervencin de diversos factores13, como el acceso a los
servicios clnicos, un mejor diagnstico de la depresin14 y un
abordaje ms integral del su tratamiento. Considerando estos
factores, ciertos resultados que muestran una relacin inversa entre la
prescripcin de antidepresivos y las tasas de suicidio podran ser la
manifestacin de un aumento de la prescripcin de antidepresivos a
pacientes con cuadros leves de depresin, as como de otros factores
que afecten la tasa de suicidio (adems, estas conclusiones no son
aplicables a los pacientes particulares14).
4. Estudios de casos y controles
El estudio de casos y controles es un tipo de estudio que compara
casos de pacientes con una enfermedad con pacientes controles sin
la enfermedad, e investiga las diferencias en la exposicin previa a
frmacos2. En los estudios de casos y controles se identifica primero
un evento de inters, (por ej. hemorragia digestiva alta sndrome de
Guillain-Barr,
tromboembolismo
venoso,
malformaciones
congnitas, etc.) y posteriormente se determina la exposicin
farmacolgica en personas que presentan el evento definido, y en
otras que no lo presentan. Sus ventajas son que se pueden investigar
mltiples posibles causas para una sola enfermedad. Tambin se
pueden investigar enfermedades relativamente raras, si el estudio
puede recoger suficientes casos de la enfermedad. Si se dispone de
una buena fuente de datos relativos a la exposicin previa, puede
resultar un estudio muy eficiente, como se demostr en la verificacin
de la asociacin entre la exposicin a dietilestilbestrol in utero y
cncer vaginal de clulas claras, que de haberse realizado con estudios
prospectivos hubiera demorado ms de 15 aos. Como desventajas,
puede presentar problemas en la seleccin de controles, ya que
seleccionar equivocadamente los pacientes que no presentan la
El
enfermedad
puede
producir
resultados
errneos2.
emparejamiento (matching) de casos con controles de similares
caractersticas es una estrategia para eliminar los factores de
confusin, pero solamente es efectiva cuando el anlisis tiene en
235

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

cuenta la caracterstica o factor en base a los cuales se ha realizado el

emparejamiento.
Los estudios de casos y controles estiman el Odds Ratio (OR), que es
una medida de asociacin calculada a partir de la relacin de
proporciones de exposicin en los casos y en los controles. Los
estudios de casos y controles proporcionan informacin acerca de una
asociacin entre una exposicin a una exposicin en particular y un
efecto, pero la asociacin establecida no expresa necesariamente una
relacin causal.
Las asociaciones no causales pueden ser
consecuencia del azar o de los sesgos. El efecto del azar es menos
probable si la asociacin es fuerte y diversos estudios presentan
resultados coherentes.
El sesgo de memoria se presenta en los estudios de casos y controles
cuando los pacientes que han presentado un efecto adverso tienen
tendencia a recordar mejor la exposicin previa a frmacos que los
controles. El sesgo de memoria puede ser minimizado por diferentes
tcnicas.
Los sesgos de seleccin y los factores de confusin afectan a la
interpretacin de los estudios de casos y controles como a otros
estudios observacionales, pero pueden ser minimizados tanto en el
diseo como en el anlisis.

5. Estudios de cohortes
Una cohorte es un grupo numeroso de pacientes de similares
caractersticas. En los estudios de cohortes se observa la aparicin de
enfermedades o cualquier otro evento de inters en un determinado
grupo de pacientes, que son estudiados durante un periodo
determinado de tiempo, generalmente aos, o en algunos estudios,
dcadas. Al comienzo de la observacin, los pacientes son clasificados
de acuerdo al factor o factores cuya relacin con la enfermedad se
investiga, por ejemplo, la exposicin a un determinado frmaco.
Como se conoce el nmero de pacientes expuestos al medicamento, y
el nmero de pacientes que presentan el evento de inters, se puede
estimar la incidencia.
Cuando se definen dos o ms cohortes, se puede, comparar la
proporcin de los eventos de inters que se presentan en un grupo de
pacientes expuestos a un medicamento con la que se presenta en otro
grupo como comparador, y cuantificar esta relacin en un estimador

236

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

que se denomina riesgo relativo (RR). Es posible tambin observar y

comparar la evolucin de ambos grupos en el tiempo2. La
comparacin puede hacerse entre un grupo de pacientes expuestos y
otro de no expuestos o bien entre dos grupos con exposiciones
diferentes. Los estudios de cohortes permiten investigar mltiples
consecuencias relacionadas con el uso de un frmaco, incluso las
raras2.
Este tipo de estudios se utiliza en la vigilancia post-comercializacin
para investigar los efectos de frmacos nuevos. En cuanto al diseo
del estudio, los resultados son afectados tanto el tamao de la cohorte
como la duracin del estudio, ya que por la propia naturaleza de los
efectos investigados, para los efectos raros se requiere un nmero
elevado de pacientes, y para el estudio de los efectos retardados se
requieren estudios de larga duracin. Los resultados pueden resultar
sesgados debido a que la exposicin de cada grupo se conoce al
momento de la evaluacin de los efectos y a que, por otra parte, los
pacientes no estn distribuidos de forma aleatoria entre los dos
grupos.

6. Ensayos clnicos
Los ensayos clnicos son mtodos experimentales, prospectivos, en los
que se investigan los efectos de una intervencin en este caso
farmacolgica en un grupo de pacientes.
Existen varios tipos de ensayos clnicos, pueden ser abiertos o
ciegos, con grupo control o no, aleatorizados o no, con diferentes
tipos de diseo. El tamao y criterios de seleccin de la muestra, la
seleccin del grupo control, el tiempo de observacin, y las variables
que constituyen los objetivos primarios y secundarios son, entre
otros, factores importantes para la calidad del ensayo y la utilidad que
puede prestar en la evaluacin de los efectos (beneficiosos y
perjudiciales) de la intervencin, en este caso farmacolgica.
El mtodo que se considera de mayor confiabilidad cientfica es el
ensayo clnico controlado (con grupo control) aleatorizado (es decir
que los pacientes estn asignados al azar a uno de los grupos del
estudio) y doble ciego (ni el investigador ni el paciente conocen qu
tratamiento estn recibiendo).
Los ensayos clnicos aleatorizados controlados doble ciego son los
nicos estudios que pueden demostrar estadsticamente una relacin
237

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

de causalidad, porque al controlar todos los factores de confusin se

comparan dos poblaciones diferenciadas solamente por su exposicin
a una intervencin, en este caso un frmaco.
Los ensayos clnicos previos a la autorizacin del frmaco presentan
ciertas caractersticas que constituyen una limitacin para la
deteccin y evaluacin de ciertos aspectos de seguridad del
compuesto:

El nmero de pacientes incluidos en el estudio. La deteccin de

reacciones adversas poco frecuentes se favorece al aumentar el
nmero de pacientes. Por el contrario, estudio de pequeo tamao
pueden sobrestimar el beneficio del tratamiento.

Los criterios de exclusin del ensayo clnico lo limitan al estudio

de pacientes seleccionados, con caractersticas diferentes a los
pacientes del mundo real.

La duracin de los ensayos clnicos tambin puede ser un factor

limitante para la deteccin de efectos adversos que aparecen tras
la exposicin prolongada a un medicamento o tras un prolongado
periodo de latencia.

Los ensayos clnicos aleatorizados y controlados (randomized

controlled trials, RCT) realizan la comparacin de los efectos de dos o
ms intervenciones, que se han distribuido de forma aleatorizada en
grupos de pacientes tratados simultneamente11. Realizada
adecuadamente, la aleatorizacin permite minimizar el sesgo de
seleccin; y los factores de confusin tienen la probabilidad de estar
distribuidos de manera no sesgada en los diferentes grupos de
tratamiento. Existe confusin cuando la estimacin del efecto de la
intervencin est distorsionada por alguna diferencia presente entre
los grupos (fuera de la diferencia entre los tratamientos, que es
conocida, y cuyo efecto es lo que se quiere valorar), por ej. factores
pronsticos o intervenciones concomitantes. Los factores de
confusin tienen efecto sobre la variable de inters (es decir, el efecto
estudiado); existen diversas tcnicas que permiten controlar los
factores de confusin en los ensayos clnicos.
El objetivo del estudio puede ser investigar la frecuencia de aparicin
de una enfermedad o evento importante para la salud del paciente
(como lo son las fracturas de cadera, eventos cardiovasculares o
muerte, lo que se denomina variables duras; o bien evaluar la

238

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

eficacia del tratamiento en algn parmetro de evaluacin de la

enfermedad, no es necesariamente representativo de un beneficio
para el paciente a largo plazo (como por ejemplo densidad mineral
sea medida por densitometra, glucemia plasmtica o hemoglobina
glicosilada y recuento de glbulos rojos, lo que se denomina variables
blandas o subrogadas). Una revisin sobre ensayos clnicos
publicados entre 2005 y 2006 observ que solamente un tercio de
los ensayos clnicos aleatorizados que utilizaban una variable
subrogada lo informaban adecuadamente, lo que puede llevar a
conclusiones errneas y a la sobrestimar el beneficio de nuevos
tratamientos si no se considera que los resultados pueden ser vlidos
solamente para la variable estudiada18.
Se realizan tambin ensayos clnicos especficos para determinar si un
determinado frmaco que ha demostrado eficacia en controlar
variables subrogadas puede proporcionar un beneficio en cuanto a
las variables duras durante el tratamiento a mayor plazo. Por
ejemplo, para los hipoglucemiantes que han demostrado previamente
su eficacia en reducir niveles de glucosa o de hemoglobina glicosilada
(habitualmente en ensayos clnicos de algunos meses duracin), a
partir de 2008 la FDA recomienda19 la realizacin de estudios que
demuestren la seguridad de estos compuestos en cuanto a la
morbimortalidad cardiovascular previamente a su autorizacin.
Los investigadores y promotores de los ensayos clnicos
habitualmente los dan a conocer mediante publicaciones que
presentan el diseo, los datos, los resultados y las interpretaciones en
una manera y extensin adecuadas. Pero no todos los ensayos
clnicos se publican, y entre los que se publican no todos presentan
una informacin completa.
Las guas CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)
son un listado de la informacin que debe contener una publicacin
de ensayos clnicos para permitir una interpretacin adecuada y libre
de sesgos de sus resultados. Si bien se refieren solamente a la
informacin mnima que debe figurar en la publicacin para ser
considerada completa y transparente, el diseo y la manera en que el
estudio es conducido se ven afectados indirectamente si la
publicacin se ajusta a las guas. La versin 2010 de este listado se
puede consultar traducido al espaol y a otros idiomas en la pgina
http://www.consort-statement.org/consort-statement/translations/.

239

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 2
Extensin de las guas CONSORT. Informacin de daos: Definiciones20
Daos

El total de todas las posibles consecuencias adversas de

una intervencin o terapia; los daos se oponen
directamente a los beneficios contra los que se comparan.

Seguridad

Trmino frecuentemente mal utilizado, que significa

simplemente probada y sustancial ausencia de dao

La primera edicin de las guas CONSORT, de 1996, no haca

mencin a la informacin de seguridad. En la primera revisin de
2001, cuyo objetivo era mejorar la informacin sobre eficacia,
solamente uno de los 22 puntos del listado haca referencia a la
informacin de seguridad que deben presentar los ensayos.
En 2004 se public una extensin de las guas CONSORT con 10
nuevas recomendaciones sobre la informacin de los eventos adversos
que deben presentar los ensayos clnicos (Cuadro 3). Un aspecto nada
trivial, pero al que generalmente no se le presta mucha atencin, es el
de la terminologa: esta publicacin20 utiliza la palabra harm
(dao), y enfatiza que los autores deben utilizar la expresin daos
relacionados con los ensayos clnicos en lugar de la expresin
habitual datos de seguridad (Cuadro 2).
Los ensayos clnicos publicados pueden no informar de manera
completa acerca de los eventos adversos. Una revisin sistemtica21
observ que la informacin publicada de los ensayos clnicos con
frecuencia no proporciona detalles de cmo se han recogido y
evaluado los eventos adversos, lo que dificulta la comparacin de los
efectos adversos entre los diferentes estudios. El 14% de los ensayos
revisados en este estudio no hacan mencin a los eventos adversos;
en otro 32% no se podan evaluar los datos ya sea debido a que no se
proporcionaban las cifras para cada rama de tratamiento, o a que los
resultados se resuman en una frase generalizadora sin mayores
detalles. Cuando se mencionaban los eventos adversos, se daban
detalles de la manera en que haban sido registrados en un 15-17% de
los estudios. Aproximadamente slo la mitad de los estudios que
mencionaban los eventos adversos explicaban cmo se haba
determinado su severidad. El espacio promedio que se destinaba a

240

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

Cuadro 3
Recomendaciones sobre la informacin sobre daos (perjuicios) relacionados
con ensayos clnicos que deben presentar las publicaciones 20
Ttulo y
resumen

Si el estudio recogi datos de beneficios y daos, el ttulo o resumen

debe mencionarlo expresamente.

Introduccin

Se debe mencionar expresamente si el ensayo investiga tanto daos

como beneficios.

Mtodos
(resultados)

Se debe hacer un listado con los eventos adversos en investigacin

con las definiciones para cada uno, y si es necesario, definiciones de
severidad, eventos esperados vs. inesperados, referencia a
definiciones validadas y normatizadas, y descripcin de nuevas
definiciones.
Aclarar cmo se ha recogido la informacin relacionada con los
perjuicios (modo de recogida de datos, tiempo, mtodos utilizados
para establecer relacin, grado de certeza, y monitorizacin de los
daos y normas para suspender el estudio, si corresponde.

Mtodos
estadsticos

Describir el plan para presentar y analizar la informacin de los

daos (incluyendo codificacin, manejo de los eventos recurrentes,
especificacin de los tiempos, manejo de medidas continuas, y
cualquier anlisis estadstico).

Resultados
(flujo de
participantes)

Para cada rama del estudio, los autores deben describir las razones
para la discontinuacin (retiradas) y las reducciones de dosis que se
han debido a daos y la experiencia con el tratamiento en el que
estaban ubicados, y en los RCTs prolongados, cundo ocurrieron.

Nmeros
analizados

Proporcionar el nombre y la definicin del anlisis que se aplica a los

daos, y aclarar si se los daos y los beneficios se analizan con el
mismo mtodo o no.

Tasas de
eventos y
anlisis
secundarios
para eventos
adversos

Presentar el riesgo absoluto para cada evento adverso (especificando

tipo, grado y severidad en cada rama) y presentar medidas
apropiadas para los eventos recurrentes, variables continuas y
variables escala, si es pertinente. Para eventos con varias
recurrencias, es til consignar tanto el nmero de participantes
afectados como el nmero de eventos para cada grupo de estudio y la
tasa (eventos por unidad de persona-tiempo).
Describir todo anlisis de subgrupos y anlisis exploratorio para daos

Discusin

Proporcionar una discusin equilibrada de los beneficios y daos,

resaltando las limitaciones del estudio, si es o no generalizable, y
otras fuentes de informacin para daos.

*TraduccinnoremitidaaCONSORTparasuvalidacin.

241

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

los eventos adversos en las secciones de resultados y discusin era de

menos de un 6%. Otra revisin22 tambin encontr sustanciales
diferencias en la forma y la seccin en que los eventos adversos eran
mencionados.
7. Revisiones, revisiones sistemticas y metanlisis
Las revisiones y metanlisis son estudios farmacoepidemiolgicos que
renen y analizan los datos de otros estudios, que por lo general
pero no siempre- han sido publicados. La realizacin de un
metanlisis requiere una revisin sistemtica previa. Una revisin
sistemtica consiste en una seleccin y agrupacin sistemticas de un
conjunto de estudios sobre determinado tema, con una posterior
evaluacin crtica y sntesis o metanlisis. Los metanlisis (anlisis de
la adicin de los datos de varios estudios, tomados en conjunto)
tienen el objetivo de superar algunas de las limitaciones de los
estudios individuales que se analizan.
El problema principal de los metanlisis de publicaciones es que los
estudios con resultados negativos, o los realizados sobre una muestra
reducida, pueden no haber sido publicados en ningn idioma o no
estar disponibles en el idioma en que se trabaja (lo que se conoce
como sesgo de publicacin) 23. El sesgo de publicacin es un tema
especialmente crtico cuando lo que se desea evaluar son problemas
de seguridad del medicamento estudiado, porque habitualmente se
tiende a evitar su publicacin.
Otros problemas metodolgicos son el sesgo de seleccin y la
heterogeneidad de los estudios incluidos, particularmente con
respecto al tamao de los estudios.
El metanlisis de ensayos clnicos se define como el anlisis
estadstico que combina o integra los resultados de varios ensayos
clnicos independientes, que a los efectos del anlisis se consideran
combinables24 o tambin como el anlisis estadstico del conjunto
de resultados obtenidos en diferentes ensayos clnicos sobre una
misma cuestin25. En el metanlisis, los datos de los estudios
originales son reemplazados, como unidades de anlisis, por los
resultados de esos mismos estudios24, es una epidemiologa de los
resultados.
El metanlisis de los ensayos clnicos parte de las premisas de que,
debido a la asignacin aleatoria, cada ensayo proporciona una

242

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

estimacin no sesgada del tamao del efecto de un tratamiento

experimental, y de que la variabilidad de resultados entre los estudios
se atribuye a la variacin aleatoria. Si la evaluacin cualitativa
realizada a partir de una revisin sistemtica sobre los efectos de un
frmaco lo justifica, el metanlisis realiza la evaluacin cuantitativa
de la magnitud y de las fuentes de variabilidad entre los diferentes
estudios. El metanlisispuede as obtener un estimador global del
tamao del efecto del frmaco, esencialmente no sesgado25 (debido a
la asignacin aleatoria), que tiene la posibilidad de controlar la
heterogeneidad estadstica de los diferentes estudios, por lo que
puede brindar mayor precisin que los estudios individuales26,27.
Metanlisis de estudios observacionales: debido al limitado
tamao de la muestra, la homogeneidad de las caractersticas de los
participantes y a la duracin limitada de los ensayos clnicos, los
efectos adversos menos frecuentes o de aparicin tarda pueden ser
detectados solamente por estudios observacionales. Sin bien los
estudios observacionales pueden estar afectados por varios factores
de confusin, su diseo puede reflejar de manera ms fiel los eventos
adversos experimentados por los pacientes en la prctica clnica,
tanto en su naturaleza como en su frecuencia, especialmente los
efectos adversos raros o de aparicin tarda. Los metanlisis de
estudios observacionales28 resultan tiles para evaluar los efectos de
una intervencin porque generalmente incluyen poblaciones
excluidas en los ensayos clnicos, como mujeres con potencial
reproductivo, ancianos, nios o minoras tnicas, y pacientes con
comorbilidades.
Como los metanlisis de estudios observacionales pueden estar
afectados por los sesgos inherentes a los estudios no aleatorizados que
incluyen, el tamao del efecto tiene que ser mayor para poder
neutralizar el efecto de los sesgos no controlados27.
A pesar de que los ensayos clnicos aleatorizados en general estn
diseados para evaluar eficacia, y su duracin y tamao en general no
es adecuada para la deteccin de efectos adversos raros o tardos, una
revisin28 de metanlisis recientes sobre aspectos de seguridad
observ que los estudios experimentales constituyen la principal
fuente de los metanlisis sobre seguridad de los medicamentos, y que
estos metanlisis incluyen estudios observacionales solamente en un
pequeo porcentaje.

243

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

II. Evaluacin de la Evidencia Cientfica

La llamada medicina basada en la evidencia se cre como una forma
de proporcionar bases reproducibles para la evaluacin de las pruebas
cientficas proporcionadas por los diferentes estudios. La evidencia
(o prueba) cientfica constituye la base para que se tomen decisiones
a distintos niveles (prctica clnica, elaboracin de guas y protocolos,
formularios teraputicos, decisiones reguladoras) que afectan
directamente a pacientes, familias, financiadores de servicios de salud
y la sociedad en su conjunto11.
Los errores en la evaluacin de la evidencia cientfica (proporcionada
por los diferentes tipos de estudios) pueden tener consecuencias muy
importantes a diferentes niveles11, desde el paciente individual a la
salud pblica, tanto en lo referente a la seguridad como a la
efectividad de los distintos tratamientos.
Para facilitar y proporcionar una base para una evaluacin, se han
propuesto distintos niveles de jerarqua29 para la evidencia cientfica
que proporcionan los distintos tipos de estudios: en este modelo30 el
nivel ms alto corresponde a los metanlisis de ensayos clnicos que
tengan un alto nivel metodolgico y el nivel menos importante
corresponde a estudios observacionales descriptivos, como los casos y
series de casos (Cuadro 4).
Cuadro 4
Mtodos Farmacoepidemiolgicos
Estudio

Naturaleza

Comparacin

Temporalidad

Ensayo
clnico

Experimental

Analtico
(comparativo)

Prospectivo

Casos y
controles

Observacional

Analtico

Retrospectivo

Cohortes

Observacional

Analtico o
descriptivo

Prospectivo o
retrospectivo

Series de
Casos

Observacional

Descriptivo

Retrospectivo

Casos

Observacional

Descriptivo

Retrospectivo

244

Nivel de
evidencia
cientfica

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

Cuadro 4
Mtodos Farmacoepidemiolgicos (cont.)
Tipo de estudio

Nivel de evidencia
cientfica

Revisiones y metanlisis

Metanlisis de ensayos clnicos

Metanlisis de estudios observacionales
Revisiones sistemticas
Revisiones no sistemticas

Sin embargo, una limitacin fundamental para la utilizacin de este

modelo en la evaluacin integral de los efectos de un tratamiento es
que esta jerarqua fue propuesta teniendo en cuenta la evaluacin de
la eficacia de los tratamientos, pero no los aspectos de seguridad30.
La validez de las conclusiones de los estudios observacionales se
considera disminuida por la posibilidad de ser el resultado de factores
de confusin no controlados31 (los factores de confusin estn
presentes cuando los grupos de pacientes que se comparan difieren
entre s en otros factores adems de la exposicin estudiada). En
general se considera que los estudios experimentales proporcionan
mayor evidencia cientfica que los observacionales, los estudios
prospectivos ms que los retrospectivos, y los comparativos ms que
los descriptivos.
II.1. Evolucin del concepto de jerarqua de la evidencia
Esta jerarqua de la evidencia cientfica ha sido cuestionada11,
varias razones, de las que mencionamos las siguientes:

32

por

En ciertas ocasiones, no es factible la realizacin de los ensayos

clnicos aleatorizados en determinadas intervenciones o para
investigar aspectos de seguridad, ya sea por motivos ticos y/o
metodolgicos, y los estudios epidemiolgicos observacionales
pueden ser la nica opcin para evaluar la seguridad11, 31, 33;

Por las limitaciones inherentes al tipo de estudio (tamao y

criterios de seleccin de la muestra, duracin)3, los ensayos

245

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

clnicos tienen una utilidad limitada para la evaluacin de los

efectos adversos;

El diseo de ensayos clnicos puede no responder a cuestiones

clnicas importantes o puede no ser adecuado para evaluar
aspectos de seguridad de medicamentos;

En cuanto a la calidad de cada estudio en particular, muchos

ensayos clnicos aleatorizados y metanlisis de ensayos clnicos no
estn libres de sesgos.

La principal diferencia entre los ensayos clnicos aleatorizados y los

estudios observacionales es la asignacin aleatoria11, 17, que, si est
bien realizada, permite distribuir los factores de confusin
uniformemente en los grupos.
En el enfoque tradicional, para proporcionar evidencia cientfica
comparable, los estudios observacionales deben demostrar efectos
mayores que los ensayos clnicos aleatorizados debido a que estn
sujetos, adems de otros sesgos, al sesgo de seleccin33(porque la
asignacin al grupo de tratamiento no es aleatorizada), al sesgo de
observacin (porque los participantes y profesionales conocen el
tratamiento) y a la confusin por indicacin (los pacientes tratados
con un determinado frmaco podran tener diferente pronstico o
ms probabilidades de presentar un determinado desenlace debido a
la propia enfermedad).
Hay que considerar en cada caso si el tamao del efecto en un estudio
observacional en particular es suficientemente grande como para
neutralizar los efectos combinados de los sesgos de seleccin y de
observacin. Pero si los investigadores que han conducido el estudio
observacional han intentado reducir el sesgo de seleccin mediante
una cuidadosa seleccin de grupos de control y posteriores ajustes, y
si la variable investigada es una variable objetiva (y no subjetiva como
dolor o depresin) el estudio observacional no tendra que demostrar
una diferencia tan grande para poder apoyar una asociacin causal33.
Los ensayos clnicos controlados y aleatorizados han sido situados en
estas jerarquas como los estudios que proporcionan la mayor
evidencia cientfica (gold standard). Los estudios aleatorizados y
controlados de alta calidad (en cuanto a aleatorizacin, carcter doble
ciego del estudio, poder suficiente) proporcionan habitualmente la
prueba suficiente para determinar la eficacia del tratamiento en un
aspecto particular de su efecto. Sin embargo, los ensayos clnicos

246

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

controlados y aleatorizados presentan diversas limitaciones, algunas

inherentes al tipo de estudio y otras debido a deficiencias en su diseo
y realizacin. Los estudios de alta calidad son raros33, pueden no tener
el poder suficiente, o no haber sido completamente ciegos, y pueden
estar sujetos a numerosos sesgos no detectados. Por lo tanto se ha
cuestionado el inmerecido pedestal11 en el que han sido colocados
los ensayos clnicos controlados aleatorizados; y se ha demostrado
que, sometidos a un anlisis minucioso, los resultados de muchos de
ellos resultan insuficientes para establecer causalidad.
Para evitar resultados sesgados es necesario que el ensayo clnico
cumpla con criterios de calidad en su diseo y forma de realizacin, y
para determinar adecuadamente su valor se deben tener en cuenta
aspectos que afectan a su validez interna y externa. En cuanto a la
presentacin de datos de efectos adversos, la informacin publicada
debe ser completa y estar adecuadamente presentada para permitir
evaluar los efectos.
En la evaluacin de los efectos adversos:
9 Los ensayos clnicos controlados aleatorizados pueden detectar
solamente grandes diferencias en la frecuencia de presentacin de
efectos adversos entre los diferentes grupos de tratamiento11,
porque su gran mayora estn diseados para evaluar la eficacia
de los tratamientos. Como demostracin de que son ms
adecuados para demostrar eficacia que seguridad, se ha
mencionado que entre 1972 y 1994, se retiraron del mercado del
Reino Unido 22 frmacos por razones de seguridad, pero
solamente uno por falta de eficacia11, 34.
9 Los ensayos clnicos no tienen el poder estadstico suficiente
para detectar efectos adversos de frecuencia rara. Para
detectar un efecto de frecuencia 1:10,000 se necesitan 30,000
pacientes11.
9 Las variables de eficacia, estn habitualmente bien definidas y
se identifican y recogen mediante procedimientos
estructurados y estandarizados, porque la estimacin
cuantitativa de las diferencias (o la ausencia de diferencias)
entre los tratamientos es el objetivo buscado en la gran
mayora de los estudios experimentales27. Por el contrario, los
eventos adversos, que pueden ser numerosos y muy diversos
en su naturaleza y presentacin, rara vez estn identificados a
priori.

247

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

9 Puede existir gran variabilidad en la deteccin de eventos

adversos en los diferentes ensayos clnicos debido a que no
siempre se dispone de adecuados medios diagnsticos en los
diferentes sistemas de salud27.
9

La definicin de eventos adversos puede variar en los

diferentes ensayos (por ej. la hemorragia mayor)

9 Los eventos adversos inesperados no serios pueden no ser

informados en todos los ensayos clnicos27.
9 Las publicaciones de ensayos clnicos habitualmente
presentan una informacin sucinta o no presentan
informacin sobre los motivos de las retiradas y abandonos de
pacientes27.
Estas deficiencias en la deteccin y posterior recoleccin y anlisis
de eventos adversos en los ensayos clnicos se trasladan a los
metanlisis de ensayos clnicos27, que presentan adems algunas
dificultades adicionales en la evaluacin de efectos adversos24, 27.

En cuanto a la evaluacin de la eficacia, en los ensayos clnicos

controlados hay que considerar que:

9 Los ensayos clnicos controlados y aleatorizados estn diseados

para asegurar un poder estadstico suficiente para demostrar la
eficacia clnica. El tamao de la muestra debe resultar adecuado
para identificar cualquier diferencia importante.
9 En ausencia de aleatorizacin, o cuando la aleatorizacin no es
adecuada, existira una tendencia a sobreestimar los efectos
del tratamiento11.
9 En cuanto a la significacin estadstica, estudios de gran
tamao
pueden
mostrar
pequeas
diferencias
estadsticamente significativas en la eficacia del tratamiento,
que no tienen mayores consecuencias clnicas11.
9 Efectos absolutos pequeos pueden haber sido causado por
factores de confusin (an cuando como efectos relativos
puedan ser importantes). Por lo tanto es necesario ser
prudentes al considerar la asociacin causal si el riesgo
absoluto (RA) es pequeo, aunque el riesgo relativo (RR) sea
grande33.

En la evaluacin de la eficacia comparativa entre tratamientos, se

debe tener en cuenta si el grupo control recibi un tratamiento

248

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

adecuado segn la evidencia cientfica disponible, tanto en lo

referente al frmaco o grupo elegido como a la dosis35.
9 Los resultados publicados deben referirse a la variable
primaria segn el protocolo original.
9 Hay que considerar si los resultados han sido publicados en
trminos de Riesgo Relativo (RR), o como reduccin absoluta
del riesgo (RA). Diferencias relativas importantes pueden ser
mucho menores en trminos absolutos, y si el resultado se ha
expresado solamente como RR puede ocasionar una
interpretacin errnea de la eficacia del tratamiento.

En cuanto a la validez externa (en qu medida los resultados

obtenidos con una muestra de poblacin que participa de un
ensayo clnico pueden ser generalizados o extrapolados a la
poblacin de referencia u a otras poblaciones36), es conocido que
las condiciones de uso en la poblacin general pueden variar de las
de la muestra de los ensayos clnicos en una gran variedad de
aspectos11,17, 37, que incluyen: la edad o sexo de los pacientes,
efectividad en formas ms leves o ms graves de la enfermedad,
factores de riesgo de los pacientes por ej. tabaquismo o consumo
de alcohol -, enfermedades concomitantes, grupos tnicos,
condicin socioeconmica, dosis administrada, adherencia al
tratamiento, mayor duracin del tratamiento (por ej. tratamiento
crnico), interacciones adversas medicamentosas, etc. Adems, en
la prctica clnica la prescripcin y el control de la terapia se
realizan por mdicos menos especializados.

Como la mayora de los ensayos clnicos establecen claramente los

mtodos de recoleccin, evaluacin y anlisis de los datos de
eficacia que constituyen las variables primarias y secundarias de
eficacia, el valor de las revisiones sistemticas y metanlisis para
evaluar la eficacia est ampliamente reconocido.
9 Sin embargo, el metanlisis de estudios clnicos
experimentales aleatorizados y controlados (RCT) en s puede
presentar numerosos sesgos inherentes a los estudios
observacionales18. Por una parte, el hecho de incluir estudios
aleatorizados (RCT), no implica que las comparaciones que se
realicen entre estos estudios sean aleatorizadas. Cuando los
resultados estn relacionados con las caractersticas de los
participantes del ensayo, a las diferencias de los tratamientos
utilizados en los diferentes ensayos o a las situaciones en las
249

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

cuales se administran los tratamientos, las asociaciones

observadas estn sujetas a los sesgos potenciales de los
estudios observacionales24.
9 Los metanlisis de ensayos clnicos tambin pueden presentar
otros sesgos, fundamentalmente el sesgo de publicacin38, ya
que existe mayor probabilidad de que se publiquen los
estudios que demuestran un efecto significativo del
tratamiento23. Una revisin que correlacion estudios
publicados con los estudios publicados y no publicados de
anlisis realizados por la Food and Drug Administration
(FDA) observ que en una muestra de ensayos, el 94% de los
ensayos publicados tenan resultados positivos, pero que el
anlisis de la FDA mostraba que solamente el 51% eran
positivos39. Distintos metanlisis realizados de los datos de los
ensayos publicados y de los datos de la FDA presentaban una
variacin en el tamao del efecto del 11 al 69% para frmacos
individuales y globalmente era del 32%.
9 La inclusin de estudios clnicos de baja calidad es otra
importante fuente de sesgos.

Con respecto al anlisis de los datos seguridad:

9 No se pueden aplicar las mismas consideraciones
metodolgicas para comparar los efectos adversos
provenientes de distintos estudios aleatorizados y controlados,
ya que existe gran heterogeneidad en la informacin
disponible sobre seguridad. Esto se debe a que la definicin,
recoleccin, y anlisis de los efectos adversos estn mucho
menos estructuradas, en especial si la duracin del periodo de
observacin de los estudios no es suficientemente prolongado.
9 Muchos ensayos clnicos informan los porcentajes de
pacientes de pacientes que presentan efectos adversos, sin
especificar el periodo de seguimiento, aunque pueda haber
gran variacin en la duracin de los diferentes ensayos20.
9 Algunos efectos adversos presentan un prolongado periodo de
latencia y otros un periodo de latencia corto, mientras que
para otros efectos la tasa de presentacin es constante a lo
largo del tiempo, como la hemorragia gastrointestinal con los
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) 27. En los casos en
los que el riesgo de presentacin de un evento adverso no es
constante en el tiempo, una estimacin global basada en
250

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

diferentes porcentajes de diferentes ensayos clnicos con

diferentes periodos de seguimiento puede ser errnea27.
9 En cuanto a los eventos adversos raros, existen dificultades
metodolgicas cuando los ensayos incluidos no informan
eventos (0 evento), por lo que algunos metanlisis los
excluyen, o les asignan un valor determinado a los efectos
estadsticos20. Tambin se plantean problemas debido a que
no pueden evaluarse la magnitud y las fuentes de la
heterogeneidad estadstica, y el nmero de eventos puede
seguir siendo insuficiente para establecer una conclusin
definitiva20. El anlisis estadstico por intencin de tratar
(ITT) puede no reflejar la exposicin real a los frmacos y sus
mecanismos biolgicos27.
9 Los subgrupos de pacientes con alto riesgo de presentar
efectos adversos suelen estar infrarrepresentados en los
ensayos clnicos, y los datos combinados de diversos ensayos
clnicos pueden no poner en evidencia importantes problemas
de seguridad para estos subgrupos27.
9 El metanlisis puede no tener el poder estadstico suficiente
para detectar una diferencia en la incidencia de eventos
adversos graves (serious adverse events, SAE) entre los
grupos de tratamiento.

Los metanlisis de estudios de cohortes y de casos y controles

presentan las limitaciones de la naturaleza observacional de estos
estudios, pero han demostrado resultar tiles en la estimacin del
efecto de los frmacos. Una revisin y metanlisis de los
estimadores de efectos adversos provenientes de ensayos clnicos y
de estudios observacionales ha observado que existe concordancia
entre los resultados de ambos tipos de estudios, sobre todo cuando
los estudios tienen mayor tamao40.

Si bien est ampliamente aceptado que los estudios comparativos

permiten comparar y cuantificar, y que los estudios aleatorizados bien
realizados pueden controlar los factores de confusin, los diferentes
mtodos farmacoepidemiolgicos presentan todos sus ventajas y sus
limitaciones, y diversos tipos de estudios contribuyen de diferente
forma a la evaluacin de la seguridad de los medicamentos.
Una adecuada evaluacin de los efectos de las terapias farmacolgicas
implica aceptar las limitaciones de los diferentes estudios pero

251

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

adems exige investigar e interpretar si cada estudio particular est

bien realizado y si presenta datos lo suficientemente completos.
En particular, los estudios clnicos controlados y aleatorizados, salvo
que estn diseados con el objetivo especfico de investigar la
seguridad de la terapia, pueden resultar particularmente dbiles en
cuanto a la generalizacin de los resultados y a la evaluacin de los
efectos adversos.
La evaluacin de los efectos adversos de los frmacos debe ser
mejorada mediante un riguroso anlisis de la informacin que
presenta cada estudio, y debe ser realizada con un enfoque integrador
de los mtodos disponibles.

III. Estrategias de recoleccin de datos en Farmacovigilancia

III.1. Vigilancia pasiva
Sistemas de Notificacin Espontnea
Los sistemas de notificacin espontnea desempean un importante
papel en la deteccin de nuevas reacciones adversas a medicamentos
(RAM); de hecho, en muchas instancias, es el nico mtodo
disponible para generar seales de frmacos de reciente
comercializacin o de medicamentos de baja utilizacin. Estos
sistemas, introducidos desde 1964 con la Yellow Card en el Reino
Unido y luego adoptados por los Centros de Farmacovigilancia de un
nmero cada vez mayor de pases, se fundan en la colaboracin entre
los profesionales de salud, que transmiten la sospecha de que un
medicamento produjo una reaccin adversa, y los Centros de
Farmacovigilancia, nacionales o internacionales, que analizan y
evalan estas notificaciones, si es necesario luego toman las
decisiones pertinentes, y posteriormente las comunican.
Es un sistema basado en una colaboracin voluntaria de
profesionales de la salud (y en algunos sistemas tambin pacientes)
que notifican a la autoridad sanitaria - a veces a travs de un
organismo profesional o el laboratorio productor - los datos de su
observacin clnica relacionados con sospechas de reacciones
adversas a medicamentos.
Estas notificaciones son la base de los sistemas de notificacin
espontnea nacionales e internacionales. La notificacin se realiza en
la tradicional Ficha amarilla o Tarjeta amarilla, que se enva en
252

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

papel o por va informtica, o simplemente por telfono, ya que

consiste esencialmente en una serie de datos que el notificador debe
proporcionar lo ms completamente posible. Estos datos permitirn
realizar el procedimiento de aproximacin a una relacin causal o no
del efecto adverso comunicado y el frmaco sospechado
(imputacin).
Si el acontecimiento adverso es desconocido con anterioridad y se
puede establecer una causalidad positiva con el frmaco, las
notificaciones obran de hiptesis que pueden contribuir a la posible
generacin de una seal. Si la reaccin adversa es conocida puede
servir a la modificacin de la frecuencia de aparicin de la reaccin
adversa, en general o en un grupo de pacientes determinado. En uno y
otro caso puede servir para la eventual toma de otras decisiones por
parte de las autoridades sanitarias, al igual de si se trata de la
notificacin de una sospecha de falla de calidad.
Como ventajas, el sistema de Notificacin Espontnea o voluntaria de
de efectos adversos a medicamentos abarca en teora a todos los
pacientes bajo tratamiento mdico: para las reacciones raras, es el
sistema con mejor relacin costo-efectividad; y en la gran mayora de
los pases es de hecho el nico medio disponible para una evaluacin
de la seguridad del medicamento post-comercializacin. A veces unas
pocas notificaciones espontneas bastan para reconocer una nueva
seal de un problema de seguridad previamente no conocido.
En cuanto a sus desventajas, las notificaciones espontneas no
pueden brindar la estimacin de la incidencia de una reaccin
adversa, ya que no puede conocerse con exactitud ni el numerador
(nmero de informes) ni el denominador (nmero de pacientes que
reciben el tratamiento). Debido al carcter voluntario, la
infranotificacin sigue siendo el mayor problema41, y el valor de la
cuantificacin de las reacciones es muy relativo. Otro problema
derivado de la heterogeneidad de los notificadores es que la
informacin notificada puede ser incompleta, y resultar poco til si no
se pueden averiguar los datos faltantes (lo que demanda tiempo y
ciertos costos). Adems, esta informacin est sujeta a distintas
formas de sesgo.
La calidad de la informacin de cualquier notificacin de sospecha
de efectos adversos es fundamental para establecer si existe o no
relacin causal entre el medicamento y el efecto adverso. Como los
sistemas de notificacin voluntaria pueden recibir notificaciones de
253

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

mdicos, farmacuticos, enfermeras, otros profesionales, y en varios

pases tambin de pacientes (por ej. EE.UU., Reino Unido,
Argentina), los datos clnicos de las notificaciones pueden variar
ampliamente en contenido y calidad.
La notificacin voluntaria debe exponer las caractersticas del evento
adverso, del paciente y de la patologa de la forma lo ms completa
posible, lo que es tanto ms importante si el evento adverso es grave.
Una buena notificacin debe incluir los siguientes datos:
Datos del paciente: el nombre, en lo posible completo, es til para
detectar la doble notificacin. Estos datos de filiacin son
confidenciales; en la informacin que eventualmente se difunda a los
profesionales el nombre no se menciona y se reemplaza por otro tipo
de identificacin (cdigo, iniciales, nmero). Deben consignarse los
datos demogrficos, como edad, sexo; otros datos, como raza, peso y
altura deben incluirse si son relevantes. Otros datos de utilidad son el
estado del paciente previo a la administracin del medicamento,
patologa concomitante, antecedentes personales patolgicos y
antecedentes familiares relevantes y presencia de factores de riesgo.
Frmaco o frmacos (o producto) sospechados:

Detalle de caractersticas de la medicacin sospechada (por ej.

dosis, intervalo de dosis, duracin del tratamiento (con fechas),
nombre del frmaco con DCI (denominacin comn
internacional); nombre de la especialidad farmacutica, nmero
de lote y fecha de vencimiento.
Medicacin concomitante, incluidos productos de venta libre y
medicacin recientemente discontinuada. Si es necesario,
suplementos dietarios y ingesta de hierbas medicinales o
productos derivados (por ej., ginkgo biloba)

Descripcin del evento adverso,

instalacin de signos o sntomas.

tiempo

de

Documentacin relativa al diagnstico y evolucin del evento

adverso (pruebas de laboratorio, signos clnicos, mtodos de
imagen, etc.)
Evolucin y desenlace del evento adverso (por ej. hospitalizacin,
muerte, curacin sin secuelas, secuelas fsicas permanentes o
transitorias)
Si se dispone, informacin relativa a respuesta a la retirada del
tratamiento (dechallenge) o a reexposicin (rechallenge).
254

incluyendo

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

Por ltimo, es de utilidad incluir los datos del notificador, tambin de

tratamiento confidencial, para el caso de que sea necesario ampliar o
precisar algunos datos.
Los esfuerzos para mejorar este sistema deben concentrarse en
mejorar la calidad de las notificaciones, y aumentar su cantidad (debe
existir una buena correlacin entre lo que el sistema de notificacin
puede reflejar del uso de medicamentos en la prctica, y la capacidad
del sistema de analizar eficazmente la informacin recibida en cada
caso particular).
III.2. Farmacovigilancia activa
Frente a estos sistemas de Farmacovigilancia pasiva (notificacin
espontnea, fuentes como publicacin de casos o series de casos), se
han implementado varias estrategias de Farmacovigilancia activa,
en la que se trata de determinar el nmero y caractersticas de efectos
adversos en un grupo de pacientes, a travs de un proceso organizado
previamente con este fin.

Con finalidad especfica de vigilancia de efectos adversos de

frmacos se han diseado diversos registros de datos, como los
sistemas de vigilancia hospitalaria, el Prescription Event
Monitoring (PEM), o algunos registros.

Otras bases de datos de pacientes, no especficas, (bases de datos

multipropsito) pueden servir para realizar vigilancia de efectos
adversos.

Por parte de los organismos reguladores, y generalmente con la

colaboracin de los laboratorios, se realiza el seguimiento de
pacientes tratados con determinados frmacos, como los
mencionados programas de farmacovigilacia intensiva de
talidomida y lenalidomida, o con clozapina.
Sistemas de vigilancia hospitalaria

Son sistemas de registro de exposicin a medicamentos y efectos

adversos en determinadas reas, por ejemplo hospitales o en reas de
una especialidad especfica.
En la vigilancia intensiva hospitalaria se estudian todos los pacientes
ingresados a un hospital o servicio del mismo. Se consignan los
medicamentos tomados por el paciente antes y durante su
255

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

hospitalizacin, y las patologas presentadas al ingreso y durante la

hospitalizacin, su evolucin, diagnstico, condiciones al alta
hospitalaria, etc.
La vigilancia intensiva hospitalaria genera bases de datos tiles para
estudiar efectos agudos y subagudos, para la deteccin de nuevas
interacciones y para la evaluacin cuantitativa de sospechas de
reacciones adversas.
Prescription Event Monitoring (PEM)
Prescription Event Monitoring (PEM) es un sistema de vigilancia
activa de medicamentos recientemente comercializados42-44. Recoge la
informacin de cualquier evento adverso sufrido por los pacientes en
tratamiento con un determinado frmaco. Es un caso particular de
vigilancia, con cohortes de aproximadamente 11.000 pacientes en
promedio, que se implement en un organismo independiente del
Reino Unido, la Unidad de Investigacin de Farmacovigilancia de
Southampton.
Toda prescripcin de medicamentos autorizados por el Servicio
Nacional de Salud emitida por un mdico generalista es enviada al
PPA (Prescription Pricing Authority). Para determinados
medicamentos recin aprobados la PPA enva una copia de
aproximadamente las primeras 10.000 prescripciones a la Unidad de
Investigacin de Farmacovigilancia. Seis meses ms tarde, se enva
una carta al mdico en la que se le solicita que transcriba en una
Ficha Verde (Green Card) toda reaccin adversa que haya
presentado el paciente durante o despus del tratamiento con ese
frmaco. Por toda reaccin se entiende todo diagnstico nuevo,
motivo de envo a un especialista o ingreso hospitalario, cualquier
empeoramiento (o mejora) inesperado de una enfermedad
concomitante, cualquier reaccin a un frmaco o toda otra molestia
que se considere de importancia.
Este sistema se cre como complemento a la Yellow Card, ya que
permite una monitorizacin ms completa de una especialidad
medicinal en los primeros aos de su utilizacin. La primera
experiencia precursora del PEM se hizo con el benoxaprofeno,
frmaco del que se recibieron 6,000 green cards, de las que 8
informaban hepatotoxicidad.

256

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

Las ventajas del sistema de Prescription Event Monitoring como

mtodo de vigilancia son:

No se notifican sospechas sino eventos, por lo que no es

necesario que el mdico advierta la posible relacin causal, y se
disponen as de ms datos.
Permite calcular la incidencia de la reaccin adversa ya que
proporciona un denominador (el nmero de pacientes bajo
tratamiento);
Al registrar todos los eventos adversos, se pueden detectar RAM
que los mdicos individualmente no relacionaran con el
medicamento y que por lo tanto no comunicaran mediante
Fichas Amarillas;
Es una metodologa de bsqueda activa en los datos de los
mdicos generales, por lo que tiene una respuesta superior al
sistema pasivo de Ficha Amarilla;
Proporciona datos sobre el riesgo de efectos teratognicos y sobre
el riesgo de reacciones adversas en poblaciones especiales como
ancianos y nios.

El M-PEM (PEM modificado) tiene el objetivo de combinar los

estudios de cohortes convencionales del PEM (vigilancia de la
seguridad en general y de riesgos inesperados de los medicamentos)
con una vigilancia ms enfocada en riesgos especficos, con el objetivo
de permitir una caracterizacin ms detallada del uso del
medicamento en la vida real, de la adherencia a las recomendaciones
para la prescripcin y de los eventos que requieren una vigilancia
especial de las autoridades reguladoras45.
Con el objetivo de mejorar la monitorizacin de reacciones adversas
no conocidas de determinados medicamentos, en 1977 se estableci
en Nueva Zelanda, pas de unos 4 millones de habitantes, el New
Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP).
Este mtodo consiste en establecer cohortes a partir de los datos de
prescripcin de ciertos medicamentos, informacin que es recogida a
travs de los farmacuticos. Luego se realiza un seguimiento mediante
cuestionarios a los mdicos prescriptores y se correlaciona con los
datos del sistema de notificacin voluntaria46.

257

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Registros
Un registro (register) es una coleccin ordenada de datos
observacionales, por ejemplo de muertes o de nacimientos4. Un
registro (registry) es un sistema organizado para desarrollar,
mantener y utilizar una o ms de esas colecciones de datos
(registers). Los registros se realizan con el objetivo de estudiar la
efectividad, la seguridad, o ambas, de un frmaco o grupo de
frmacos, o de los frmacos utilizados en una enfermedad en una
poblacin definida47.
Los registros son tambin ampliamente
utilizados para caracterizar la presentacin y la evolucin clnicas de
diversas enfermedades.
Un registro es esencialmente una base de datos sistemtica, a partir
de la cual se pueden realizar estudios de cohortes. Pueden estar
diseados con un propsito especfico o con un objetivo amplio y a
menudo recogen informacin clnica del paciente, como las
evaluaciones peridicas del mdico tratante, cuestionarios de calidad
de vida y valores de laboratorio.
Los registros pueden abarcar el 100% de la poblacin definida en un
rea determinada (ya sea est definida por la condicin o enfermedad
o bien por el uso de frmacos) o puede incluir a los pacientes que
voluntariamente lo decidan. Los registros pueden tener comparadores
dentro de la misma poblacin (por ejemplo productos biolgicos vs.
frmacos modificadores de las enfermedades reumticas; o bien
distintos productos biolgicos) o pueden enfocarse en una nica
intervencin o mtodo de tratamiento. Las inferencias que pueden
hacerse a partir de un estudio basado en datos de un registro
dependen de la representatividad de la muestra de poblacin y de lo
que se estudia directamente.
Los registros de exposicin a frmacos en embarazadas son estudios
prospectivos observacionales, que recogen de forma activa la
exposicin a productos medicinales durante el embarazo y los
resultados del embarazo. Existen registros de embarazos de mujeres
expuestas directa o indirectamente de ribavirina48, o a
antiepilpticos49-51.
Como principal desventaja, la seleccin y reclutamiento de los
pacientes de los registros puede proporcionar una muestra no
representativa. Sus ventajas son la de proporcionar simultneamente
informacin a veces detallada - sobre una gran cantidad de factores,
como exposicin a frmacos, potenciales factores de confusin,
258

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

modificadores del efecto, y efectos clnicos; y permiten adems

realizar el seguimiento de los pacientes por periodos prolongados.
Adems existe la posibilidad de adaptar los registros a nuevos
problemas de investigacin.
Estudios de farmacovigilancia post-comercializacin
Se estudia de manera sistemtica la aparicin de reacciones adversas
en un nmero importante de pacientes tratados con un nuevo
medicamento (de 5,000 a 10,000). Se estudia la incidencia de efectos
adversos y se estima el riesgo absoluto en este grupo de pacientes en
estudios longitudinales; la prevalencia de reacciones adversas se
investiga en los estudios transversales. El principal problema de este
tipo de estudios es la carencia de un grupo control que permita
realizar comparaciones cuantitativas. Otro problema es que el nmero
de pacientes observados es a menudo demasiado bajo como para
poder proporcionar una ventaja sobre la informacin proveniente de
ensayos clnicos en la deteccin de eventos adversos raros de
importancia, que pueden llegar a producir la retirada del
medicamento del mercado, tales como la insuficiencia heptica.
Es importante hacer notar que algunos de estos estudios han sido
utilizados con fines promocionales, lo que ha sido sealado en
diversas publicaciones.

IV. Estudios farmacoepidemiolgicos en Farmacovigilancia

Distintos efectos adversos precisan distintos mtodos para su
deteccin y verificacin. Los diferentes mtodos farmacoepidemiolgicos51 han contribuido y contribuyen a la farmacovigilancia, como
lo muestran los siguientes ejemplos.
1. Comunicaciones de casos
Las comunicaciones de casos presentan y analizan los datos de casos
individuales de efectos adversos aparecidos bajo un tratamiento
(farmacolgico, hierbas, vacunas, etc.), formulando de manera
implcita o explcita la hiptesis de su causalidad. Los casos pueden
haber sido inicialmente notificados a los sistemas de
farmacovigilancia, publicados como literatura cientfica o presentados
en congresos.
259

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 5
Razones para publicar casos de reacciones adversas a medicamentos

52

Describir una reaccin adversa o interaccin recientemente reconocida

Proporcionar pruebas de una asociacin
Generar hiptesis
Comprobar hiptesis
Demostrar tcnicas diagnsticas
Dilucidar mecanismos
Proponer mtodos para el tratamiento de la reaccin adversa
Recordar o educar
Proporcionar nuevos casos para revisiones sistemticas

Aunque tradicionalmente han sido situados en el nivel ms bajo de la

jerarqua de los estudios que proporcionan evidencia cientfica, hay
que enfatizar que muchos importantes problemas de seguridad (que
incluso han llevado a retirar o a discontinuar el frmaco en el
mercado) han sido detectados a travs de comunicaciones de casos.
La focomelia por talidomida, la ictericia por halotano, la embolia
pulmonar por anticonceptivos orales fueron comunicados
inicialmente por este mtodo, al igual que las torsades de pointes
relacionadas con terfenadina y administracin concomitante de otros
frmacos.
Factores importantes son la calidad y rigor de la informacin
aportada, como tambin que contengan los elementos necesarios para
poder aproximar un diagnstico diferencial y una explicacin
biolgica o farmacolgica razonable. Estos dos elementos estn
presentes, por ejemplo, en la brevsima y concisa carta de McBride
con respecto a los casos de malformaciones por exposicin a la
talidomida en la etapa temprana del embarazo.
Una correcta y completa descripcin de uno o ms de efectos adversos
de medicamentos puede proporcional una seal til para identificar
los posibles riesgos asociados con el uso de un medicamento y de esta
forma originar una investigacin ms exhaustiva. Sin embargo,
solamente un porcentaje de los casos que generan seales son objeto
de una investigacin epidemiolgica formal posterior con el objeto de
validar estas hiptesis55. En algunas ocasiones se toman medidas
reguladoras, como la incorporacin de la reaccin adversa a los
prospectos, solamente en base a la informacin proporcionada por
los casos clnicos notificados o publicados.
260

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

El Cuadro 6 resume las recomendaciones de una gua para la

publicacin de notificaciones de casos de efectos adversos57.
Cuadro 6.

Datos que debe contener una presentacin de caso para su publicacin57

Categora

Informacin
necesaria

Ttulo

Adecuado al
contenido de la
notificacin

Informacin
deseable

Datos a incluir si
son relevantes

Paciente
Datos
demogrficos

Grupo de edad, sexo

Edad exacta, peso

Altura, grupo tnico,

datos obsttricos,
ndice de masa
corporal, ocupacin

Estado de salud
actual

Enfermedad o
sntomas tratados
con el medicamento
sospechado

Duracin de la
enfermedad

Severidad de
enfermedad o
sntomas. Terapias
previas de la
enfermedad activa

Historia clnica

Historia clnica
relevante al efecto
adverso

Exposicin previa al
frmaco o clase de
frmacos.

Tratamiento previo
de la enfermedad en
cuestin

Factores de riesgo
subyacentes.

Antecedentes de
alcohol, tabaco y
sustancias de abuso,
circunstancias
sociales relevantes,
antecedentes
familiares, familiares
tratados con el
mismo frmaco o
grupo.

Datos de anlisis de
laboratorio previo, y
valores normales de
los diversos
parmetros.

Hallazgos fsicos
negativos relevantes

Examen fsico y
exmenes
complementarios

Signos fsicos
patolgicos o
laboratorio anormal.
Para uso fuera de
indicacin,
documentar los
motivos de este uso.

261

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Cuadro 6 (cont.)
Datos que debe contener una presentacin de caso para su publicacin57
Categora

Informacin
necesaria

Informacin
deseable

Paciente (cont.)
Evolucin

Desenlace: consignar
muerte, situaciones
de peligro de muerte,
hospitalizacin o
prolongacin de la
hospitalizacin,
secuelas
significativas.

Estado del paciente

varios meses tras el
evento adverso

Frmaco sospechado
identificado con DCI
(denominacin
comn internacional)

Marca comercial del

medicamento
sospechado.

Datos a incluir si
son relevantes

Medicamento
Identificacin

Los medicamentos a
base de hierbas
pueden ser descriptos
por sus ingredientes,
partes de la planta y
tipo de preparacin
(por ej., crudo o
extracto) Para los
productos
manufacturados,
nombre del
productor.

Dosis

Administracin

Dosis aproximada,
duracin del
tratamiento

Forma farmacutica y
dosis por unidad.
Para los extractos de
hierbas, tipo y
concentracin del
solvente de
extraccin utilizado.
Para los productos de
hierbas, consignar si
el producto o sus
ingredientes estn
autorizados, y si se
han recogido
muestras para su
anlisis.

Para los productos

herbceos
manufacturados, si
existen estndares
para el producto, sus
ingredientes y
concentracin, y para
los extractos , la
relacin frmacoextracto

Dosis exacta, fechas

de comienzo y de
finalizacin del
tratamiento

Concentracin del
frmaco en sangre u
otros fluidos. Fecha
de reinicio de la
terapia.

Va de administracin

Adherencia del
paciente.

262

Frmula del
producto.

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

Cuadro 6 (cont.)

Datos que debe contener una presentacin de caso para su publicacin57

Categora

Informacin
necesaria

Informacin
deseable

Datos a incluir si
son relevantes

Medicamento

Duracin del
tratamiento antes de
la aparicin del
evento adverso

Intervalo entre la
primera dosis y
aparicin del evento;
igual con ltima dosis

Intervalo ltima dosisresolucin

Periodo de
latencia
frmacoreaccin

Determinacin de la
Descripcin de
Frmacos y
contribucin potencial terapias
terapias
concomitantes
concomitantes de la medicacin
concomitante al
evento adversos

Acontecimiento Descripcin del

evento adverso y su
adverso
severidad de acuerdo
a las definiciones
establecidas.
Desenlace del evento
adverso.

Discusin

Incluir la presencia o
ausencia de pruebas
que apoyen una
relacin causal
incluyendo relacin
temporal, respuesta a
la suspensin del
frmaco o a la reexposicin (o bien
consignar por qu no
se realiz).
Discusin de las
notificaciones previas
del evento adverso en
la literatura mdica y
en el prospecto.

incluyendo los
frmacos de venta
libre, hierbas, etc.
Descripcin del
evento adverso y su
severidad, fecha de
aparicin, duracin
del evento adverso.

Definicin del caso si

han sido afectados dos
pacientes o ms.
Tratamiento
especfico para el
evento adverso.

Procedimientos
diagnsticos
realizados para
confirmar el
diagnstico final.

Para las notificaciones

de series de casos,
seguir las
recomendaciones de
Edwards et al.

Plausibilidad
biolgica. Discutir
otras causas posibles.

Discusin de evolucin
o ensayos clnicos
planificados para la
investigacin del
evento adverso.

Discusin de
notificaciones previas
a agencias
reguladoras

263

Inicio y finalizacin de
terapias
concomitantes

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Terfenadina y torsades de pointes

Terfenedina es un antihistamnico anti-H1 aprobado a comienzos de

1985. En 1990 se public el caso58 de una mujer de 39 aos que fue
hospitalizada por presentar episodios de sncope dos das antes, lo
que se consider compatible con causas cardiovasculares. Diez das
antes de la hospitalizacin haba comenzado a tomar terfenadina
como antihistamnico y cefaclor como antibitico. Al octavo da del
tratamiento con
terfenadina la paciente se automedic con
ketoconazol vaginal para una candidiasis, posiblemente relacionada
con el tratamiento antibitico, y tambin medroxiprogesterona.
Durante la hospitalizacin present episodios sincopales con torsades
de pointes. Cuando se le retiraron las medicaciones, la paciente no
volvi a presentar estos episodios. Este caso contribuy a la deteccin
de la seal de interacciones que terminara con la retirada de
terfenadina del mercado.

2. Comunicaciones de series de casos

Cuando se renen datos de varios casos similares, se refuerza la
hiptesis de la relacin entre la reaccin adversa y el frmaco, lo que
puede generar una seal.
Son numerosos los ejemplos de comunicaciones de casos que han
motivado la deteccin de una seal, y en algunos casos se ha
producido la posterior retirada del mercado del producto, segn se ha
sealado en los captulos I, II y III (el porcentaje de productos
retirados o discontinuados del mercado por problemas de seguridad
se sita en torno al 4%).

Fenfluramina y dexfenfluramina e hipertensin pulmonar59-62

Fenfluramina es una amina simpaticomimtica cuya accin

anorexgena es producida
por mecanismos serotoninrgicos
centrales. Fenfluramina produce la liberacin de serotonina e inhibe
su recaptacin, y puede tambin tener actividad agonista a nivel de
receptores. El ismero de fenfluramina, dexfenfluramina, parece
tener una actividad ms selectiva a nivel central. Fentermina es un
agente noradrenrgico que interfiere con el aclaramiento pulmonar
de serotonina.
Un estudio de casos y controles realizado en Francia estim que la
hipertensin pulmonar idioptica presentaba una fuerte relacin con
264

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

el consumo de anorexgenos derivados de fenfluramina. La

hipertensin pulmonar tambin haba sido relacionada con el uso de
fentermina. Estos frmacos pueden causar hipertensin pulmonar
por la accin vasoconstrictora de la serotonina o por alteracin de la
despolarizacin del msculo liso pulmonar. Se han publicado casos de
valvulopatas asociadas con frmacos como ergotamina y metisergida,
que tienen un mecanismo serotoninrgico, y con los niveles de
serotonina elevados del sndrome carcinoide.
Fenfluramina y fentermina fueron aprobados por separado en los
EE.UU. como frmacos anorexgenos. Aunque el tratamiento
combinado no haba sido aprobado, en 1996 se prescriban ms de 18
millones de estos frmacos combinados, porque permita reducir las
dosis de cada uno (y posiblemente los efectos adversos relacionados)
manteniendo el efecto teraputico.
En 1997 se public una serie de casos de 24 mujeres con
valvulopatas, 8 de las cuales presentaban tambin hipertensin
pulmonar. La FDA public ese ao una recomendacin de notificar
estos efectos debido a 33 notificaciones recibidas. Aunque
inicialmente el efecto se atribuy al sinergismo de ambos frmacos,
posteriormente se describi en pacientes que eran tratados con
solamente con fenfluramina o dexfenfluramina.
Fenfluramina y desfenfluramina fueron retirados del mercado en
1997 debido a que, de acuerdo a las comunicaciones de casos y al
mecanismo fisiopatolgico (semejanza con lesiones de pacientes con
sndrome carcinoide),
se consideraron relacionadas con la
presentacin de valvulopatas.

Pemolina y hepatotoxicidad 63-66

Pemolina es un estimulante del SNC que fue aprobado en EE.UU. en

1975 para el tratamiento de un trastorno de dficit de atencin e
hiperactividad (TDAH). En 1995 se public el caso de un nio de 14
aos que haba recibido pemolina durante 16 meses y metilfenidato
durante 2 meses; el nio inicialmente present ictericia, progres a
insuficiencia heptica, se le realiz un trasplante y finalmente falleci.
Descartadas todas las causas alternativas (infecciones, tumores,
enfermedades metablicas y exposicin a otros qumicos), y con una
biopsia con caractersticas de lesin heptica por frmacos, los
autores atribuyeron la causalidad a pemolina.

265

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Previamente haban sido publicados otros dos casos de

hepatotoxicidad con pemolina. En base al clculo de que unos 80,000
nios haban sido tratados con pemolina en los EE.UU. hasta
entonces, los autores concluyeron, que el tratamiento con pemolina
implicaba un significativo aumento del riesgo (RR= 45) de presentar
hepatotoxicidad. Tras la publicacin de este caso siguieron otras, y la
autoridad reguladora de Canad retir el producto del mercado en
1999, a lo que sigui la retirada en otros pases, como Italia (1998),
Reino Unido (1999) y Espaa (2001)66, a raz de casos de
hepatotoxicidad por pemolina comunicados en cada pas. De 1977 a
1998, se notificaron a FDA 30 casos de hepatotoxicidad por pemolina,
de los cuales murieron 7 nios. En EE.UU., el producto fue finalmente
discontinuado por el fabricante en 2005.

3. Estudios de cohortes
Los estudios de cohortes comparativos estudian los efectos de los
frmacos comparando dos grupos de poblaciones con diferente
exposicin (un grupo expuesto a un medicamento y el otro no).

Tamoxifeno y antidepresivos inhibidores de CYP2D6

Tamoxifeno es un profrmaco que debe ser metabolizado

principalmente por el citocromo CYP2D6 a su metabolito activo
endoxifeno. Un estudio de cohortes realizado en Canad67 estim un
aumento del riesgo de muerte por cncer de mama tras el tratamiento
con tamoxifeno, en relacin con el tratamiento concomitante de
antidepresivos inhibidores irreversibles del CYP2D6, como
paroxetina, en comparacin con el uso de otros antidepresivos que no
inhiben esta isoenzima.

Sncope y accidente cerebro-vascular en pacientes ancianos

tratados con inhibidores de la colinesterasa

Los inhibidores de la colinesterasa (como donepezil, galantamina y

rivastigmina) se prescriben para el tratamiento de la demencia. Sus
efectos adversos, como bradicardia y sncope, pueden causar
consecuencias permanentes como la colocacin de marcapasos o
fracturas de cadera. Un estudio de cohortes68 estim que en una
poblacin de unos 80,000 pacientes, los tratados con inhibidores de
la colinesterasa (unos 20,000) presentaron un aumento significativo
266

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

de la frecuencia de consultas hospitalarias por sncope, consultas por

bradicardia, colocacin de marcapasos y fractura de cadera. Un
estudio de casos y controles69 confirm este aumento de riesgo para
bradicardia.

4. Estudios de casos y controles

La finalidad de los estudios de casos y controles es la estimacin del
riesgo de que el uso de un determinado medicamento (o la asociacin
de dos o ms medicamentos) provoque una patologa15. Esta
estimacin no establece causalidad11, cuantifica una asociacin entre
una exposicin determinada y una patologa determinada, que sirve
para apoyar o desestimar una hiptesis de causalidad.
Los estudios de casos y controles han verificado la relacin entre
anticonceptivos y tromboembolismo venoso (1967), dietilestilbestrol
(DES) y la presencia de carcinoma vaginal de clulas claras en las
hijas de las pacientes tratadas con DES70, 71 (1972), uso de cido
acetilsaliclico en nios y sndrome de Reye (1985), el sndrome de
eosinofilia-mialgia causado por la contaminacin de L-triptofano
(1990), la terapia hormonal de reemplazo y tromboembolismo venoso
(1996) y cncer de mama (1997), anticonvulsivantes y sndrome de
Stevens-Johnson y necrolisis epidrmica txica (1999), olanzapina y
diabetes (2002), y fluoroquinolonas y tendinopatas (2002). Otros
problemas importantes verificados por estudios de casos y controles
son:

Benfluorex y valvulopatas 71-79

Benfluorex es un derivado de la fenfluramina aprobado en Europa en

1976 como frmaco hipolipemiante e hipoglucemiante. En EE.UU. no
se comercializ. Diversas publicaciones presentaron casos de
hipertensin pulmonar severa y valvulopatas cardiacas en pacientes
tratados con benfluorex. En 2006 se public una serie de 5 casos de
hipertensin pulmonar y una valvulopata en pacientes diabticas
tratadas con benfluorex. Los resultados de un estudio posterior
realizado en Francia sugirieron una fuerte relacin entre el
tratamiento con benfluorex y valvulopata mitral. En 2010 se public
un estudio de casos y controles que demostraba una asociacin entre
las valvulopatas sin causa aparente (inexplicadas) y el tratamiento
previo con benfluorex, que se present en 19 de los 27 casos y en 3 de
los 54 controles.

267

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Posteriormente, un estudio de cohortes comparativo que utiliz datos

del sistema de seguridad social de Francia y de un registro nacional de
hospitales estudi las hospitalizaciones por valvulopatas en una
poblacin de ms de un milln de pacientes diabticos, de los cuales
el 4.1% haban sido tratados con benfluorex. Se observ que los
pacientes diabticos presentaban un aumento del riesgo de
hospitalizacin por valvulopatas en los dos aos posteriores al
tratamiento con benfluorex, y que este riesgo aumentaba con la dosis
acumulada.
En diciembre de 2009, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
recomend la retirada de benfluorex de los mercados europeos. En
Espaa benfluorex haba sido retirado del mercado en 2003. La
Agencia francesa de medicamentos estim que se pueden haber
producido unas 500 muertes en Francia por el uso de benfluorex.
Ya se ha mencionado anteriormente que los derivados de
fenfluramina tambin han sido relacionados con la hipertensin
pulmonar, al igual que otros anorexgenos. Un estudio de casos y
controles publicado en Francia en 1996 estim que la hipertensin
pulmonar idioptica presentaba una fuerte relacin con el consumo
de anorexgenos derivados de fenfluramina, al igual que otro
publicado en EE.UU en 2000. La hipertensin pulmonar tambin
haba sido relacionada con el uso de fentermina. Estos frmacos
pueden causar hipertensin pulmonar por la accin vasoconstrictora
de la serotonina o por alteracin de la despolarizacin del msculo
liso pulmonar.
Los resultados de otros estudios de casos y controles han planteado o
replanteado otros importantes problemas de seguridad80:

Los estudios de casos y controles y metanlisis81 de casos y

controles han confirmado la relacin entre las hemorragias
digestivas (HD) y la ingesta de AINEs. Un estudio de casos y
controles realizado en Espaa e Italia82 estim que el 38% de los
casos de hemorragia intestinal eran atribuibles a AINEs, y que el
riesgo estimado para cada AINE era dosis-dependiente. El riesgo
ms alto se estim para ketorolaco. Otro metanlisis de estudios
de casos y controles encontr que el cido acetilsaliclico estaba
relacionado con HD an a dosis bajas83 o con formulaciones
gastroentricas. Muchos otros estudios han confirmado la relacin
entre AINEs y hemorragia digestiva alta (HDA) 84.

268

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

El aumento del riesgo de (HDA) con el tratamiento antiagregante

y anticoagulante, riesgo que aumenta
con el tratamiento
combinado85.
El aumento del riesgo de HDA por la adicin de AINEs al
tratamiento anticoagulante oral86.
Drospirenona y aumento del riesgo de tromboembolismo venoso
(TEV): a pesar de los resultados de dos estudios observacionales,
un estudio87 en 65 casos y 214 controles publicado recientemente
ha estimado que la incidencia de TEV no mortal es
aproximadamente 3 veces mayor en las pacientes en tratamiento
con anticonceptivos orales (AO) con drospirenona que con las
tratadas con AO que contienen levonorgestrel.

5. Ensayos Clnicos controlados aleatorizados

En ciertos casos, en los ensayos clnicos pre-autorizacin se
identifican riesgos potenciales (o potenciales beneficios), pero no
pueden evaluarse en forma completa por el reducido tamao de la
muestra para este fin, o por los criterios de exclusin de subpoblaciones de pacientes en estos ensayos clnicos previos a la
autorizacin (nios, ancianos, pacientes con insuficiencia renal o
heptica), ya que estos pacientes pueden metabolizar el frmaco de
manera diferente.
Cuando en los ensayos clnicos pre-autorizacin se han identificado
riesgos que pueden ser significativos, se requieren estudios clnicos
adicionales para evaluar el mecanismo de accin de la reaccin
adversa.

Se pueden realizar estudios farmacocinticos para investigar el

efecto clnico o la variacin en la biodisponibilidad cuando se han
identificado interacciones potenciales frmaco-frmaco o
frmaco-alimento, de acuerdo al perfil esperado de utilizacin del
frmaco en la prctica clnica y a sus propiedades farmacolgicas.

En algunos casos, se pueden realizar adems estudios

farmacogenticos (farmacocinticos o farmacodinmicos) con el
objetivo de conocer si la dosis u otra variable estn relacionadas
con un riesgo aumentado de presentar el efecto adverso en un
grupo de pacientes con un rasgo gentico particular.

269

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Los ensayos clnicos con objetivos especficos de evaluar la

seguridad de los frmacos son en general solicitados por las
autoridades reguladoras para la evaluacin de seales detectadas
mediante mtodos de vigilancia o en ensayos clnicos. Es el caso
de sibutramina, que fue objeto de un ensayo post-autorizacin
para evaluar problemas de seguridad no confirmados
estadsticamente en los estudios pre-autorizacin.

Una vez que un frmaco ha sido autorizado para una determinada

indicacin, pueden iniciarse o seguir en curso otros ensayos
clnicos que investigan el efecto de ese frmaco para otras
indicaciones (estos estudios se consideran de Fase III, porque el
frmaco si bien est comercializado se investiga para una
indicacin diferente). En el caso de rofecoxib, por ejemplo,
ensayos para otra indicacin, que fueron ms prolongados,
permitieron la confirmacin estadstica de la asociacin de
rofecoxib e infarto de miocardio.

Rofecoxib e infarto de miocardio

88-95

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son un conjunto

heterogneo de molculas, y sus propiedades antiinflamatorias,
analgsicas y antipirticas estn relacionadas con la inhibicin que
ejercen estos compuestos sobre las prostaglandinas, como as tambin
los efectos gastrointestinales adversos, que pueden ser graves como
hemorragias digestivas. Debido a su gran consumo, las gastropatas
asociadas al uso de AINEs son una causa importante de morbilidad,
internaciones y mortalidad, por lo que desde hace tiempo se busca la
manera de lograr el efecto antiinflamatorio minimizando los efectos
gastrointestinales. A comienzos de los ao 90, se descubrieron dos
isoformas de la ciclooxigenasa, y se postul que la inhibicin de la
Ciclooxigenasa 2 producida en el sitio de la inflamacin -(COX2)
estaba relacionada en mayor grado con las propiedades teraputicas
de los AINEs, y que la inhibicin de la Ciclooxigenasa 1 constitutiva
o configurativa, que aparece en casi todas las clulas y tejidos
normales - (COX1) era la responsable de sus efectos adversos,
especialmente lceras gstricas, que son consecuencia de la
disminucin de la sntesis de prostaglandinas citoprotectoras de la
mucosa estomacal como PG1 y PG2. La aspirina modifica las dos COX
1 y 2 de manera equivalente y logra la inhibicin irreversible de la
actividad de estas enzimas: las plaquetas son especialmente sensibles
a la inactivacin irreversible prolongada de la ciclooxigenasa mediada
270

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

por aspirina, porque no tienen capacidad de sintetizarla nuevamente,

lo que implica que una sola dosis del frmaco inhibir la
ciclooxigenasa plaquetaria durante los 8 a 11 das que dura la
plaqueta. Los inhibidores de la COX2 comenzaron a desarrollarse a
partir del conocimiento de que los efectos adversos son producidos
por la inhibicin de la COX1 y los efectos teraputicos son producidos
por la inhibicin de la COX2.
Rofecoxib es un inhibidor de la COX-2. Un estudio randomizado y
controlado que investig la seguridad gastrointestinal de rofecoxib y
naproxeno (VIGOR) mostr un aumento significativo del riesgo de
infarto de miocardio (IM) en los pacientes tratados con rofecoxib, y
los autores atribuyeron el resultado a un efecto cardioprotector del
naproxeno, como resultado de la inhibicin plaquetaria, ms que a los
efectos adversos de rofecoxib. sta podra ser una explicacin, pero la
otra es que los AINEs inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) no
solamente no inhiben la agregacin plaquetaria sino que tambin
inhibe la produccin de prostaciclina (PGI2). Este efecto podra haber
producido de igual forma el aumento del riesgo cardiovascular de
rofecoxib. En mayo de 2001 el productor de rofecoxib reafirm su
seguridad cardiovascular, y numerosas opiniones apoyaron la tesis de
que en realidad este riesgo incrementado se deba a un efecto
cardioprotector de su comparador, el naproxeno
Posteriormente se realiz otro estudio clnico controlado y
aleatorizado, que utilizaba placebo como comparador, el
Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) confim de
manera inequvoca la asociacin entre rofecoxib y el riesgo de eventos
vasculares: en 3 aos de estudio, se observ que tras 18 meses de
tratamiento con rofecoxib los pacientes presentaban un riesgo de
eventos cardiovasculares aumentado (3.5%) respecto al de pacientes
con placebo (1.9%).El 30 de septiembre de 2004 el rofecoxib fue
retirado del mercado mundial por su fabricante debido a los
resultados provisionales del estudio APPROVe.
En este caso, a la falta de una evaluacin adecuada de la plausibilidad
biolgica de la diferencia de efectos cardiovasculares entre naproxeno
y rofecoxib, se sum el hecho de los datos de seguridad provenientes
del estudio VIGOR y de los que el productor dispona desde 2001 no
fueron revelados a la autoridad reguladora. La potencial toxicidad
cardiovascular de rofecoxib tambin se conoca a partir de los
resultados de los ensayos en enfermedad de Alzheimer, que
mostraron un exceso de muertes debido a enfermedad cardiaca.
271

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Posteriormente se public un metaanlisis de ensayos clnicos

controlados y aleatorizados en 21.432 adultos con problemas
musculoesquelticos crnicos que comparaban rofecoxib 12.5 a 50
mg/da con otros AINEs o con placebo, el que mostr mayor riesgo de
infarto de miocardio en pacientes con rofecoxib (52 casos) frente a 12
casos en pacientes tratados con placebo, naproxeno u otros AINEs.
Recientemente se public un metanlisis realizado con el objetivo de
determinar si los datos de los ensayos clnicos publicados y no
publicados, controlados con placebo, habran podido revelar el riesgo
cardiovascular asociado con rofecoxib antes de su retirada en 2004.
Los resultados de este metanlisis (que incluy 30 estudios de 4
semanas a 4 aos de duracin), demostraron que en diciembre de
2000 ya se poda advertir una tendencia hacia un aumento en el
riesgo cardiovascular asociado con rofecoxib en comparacin con
placebo, y que alcanzaron el valor de significacin estadstica
(p=0.05) en junio de 2001, casi tres aos y medio antes de la retirada
voluntaria del rofecoxib.

Sibutramina y riesgo cardiovascular

96-102

Sibutramina es un un bloqueador de la captacin de serotonina y

norepinefrina, con efectos centrales y perifricos, causando saciedad
post-prandial. Tambin aumenta la frecuencia cardiaca en 4-5 latidos
por minuto y aumenta la presin arterial en 1-3 mmHg. El efecto
alcanzado era una prdida del 5% del peso en el 46 % de los pacientes
tratados. Este frmaco contra la obesidad fue aprobado en 1997 en los
EE.UU. y en 1999 en Europa, as como en otros pases, pero debido a
las dudas sobre las potenciales consecuencias a largo plazo sobre la
presin arterial y la frecuencia cardiaca, se solicit como compromiso
realizar un estudio de seguridad cardiovascular post-autorizacin.
Este estudio fue el Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT)
trial; el protocolo comenz en 2000.
En marzo de 2002, Public Citizen solicit a la FDA la retirada de
sibutramina del mercado de los EE.UU.98 debido a que de acuerdo a
la base de datos de FDA, desde su lanzamiento a principios de 1998,
29 muertes (entre las cuales 19 de causa cardiovascular) haban sido
notificadas con el uso de sibutramina, y en septiembre de 2003
reiter su peticin citando otras 30 muertes cardiovasculares en la
base de datos de FDA, el 68% de estas 49 muertes se haban
producido en personas de menos de 50 aos. La negativa de la FDA
sealaba que los sistemas de notificacin pasivos de seguridad de
272

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

medicamentos no son adecuados para evaluar si un frmaco aumenta

el riesgo para eventos adversos que ocurren comnmente en la
poblacin para la cual el frmaco est indicado. El infarto de
miocardio, ACV, insuficiencia cardiaca y arritmias son muy frecuentes
en pacientes con obesidad
En la poblacin de los estudios clnicos pre-aprobacin, los pacientes
con antecedentes cardiovasculares estaban excluidos, mientras que
constituan un 2.6% de los pacientes que utilizaron el medicamento
en la prctica. No se haban detectado seales de riesgo
cardiovascular aumentado en en los ensayos controlados preautorizacin. EMA solicit entonces un estudio para investigar la
frecuencia de eventos cardiovasculares y los resultados clnicos a
largo plazo de sibutramina. Se requiri que el estudio incluyera una
amplia proporcin de poblacin con alto riesgo cardiovascular (lo que
estaba contraindicado en la autorizacin de comercializacin inicial) y
que el estudio tuviera una duracin ms extendida que la que se
necesit para comprobar la prdida de peso, ya que se intentaba
evaluar la seguridad cardiovascular (infarto de miocardio no mortal,
accidente cerebro-vascular no mortal y muerte cardiovascular) El
estudio SCOUT99 mostr un aumento del riesgo relativo para infarto
de miocardio y ACV en los pacientes tratados con sibutramina (11.4%
en el grupo con sibutramina frente a 10% en el grupo placebo), pero
no se demostr aumento del riesgo de muerte por causas
cardiovasculares.
En enero de 2010, el Committee for Medicinal Products for Human
Use (CHMP) de EMA recomend la suspensin de la autorizacin de
comercializacin de sibutramina100, lo que se hizo efectivo medio ao
despus, al igual que en EE.UU. (octubre de 2010)101 y en muchos
pases, incluida Argentina (retirada en octubre de 2010).

Otros estudios

Recientemente la FDA ha solicitado evaluar la seguridad de los betaagonistas de accin prolongada en el tratamiento del asma cuando
son utilizados con corticosteroides inhalados103. Se ha solicitado a los
productores la realizacin de estudios randomizados, controlados,
doble ciego, que comparen corticosteroides inhalados y
corticosteroides inhalados ms beta agonistas de accin prolongada.
Se ha solicitado la realizacin de cuatro estudios en adultos y
adolescentes de 12 aos o ms y uno en nios de 4 a 12 aos. La
duracin y el nmero de pacientes, as como los objetivos del estudio
273

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

han sido especificados por la autoridad reguladora. Se espera obtener

resultados en 2017.

6. Metanlisis de ensayos clnicos

Los ensayos clnicos realizados con un frmaco y una indicacin
determinados pueden no tener una muestra de un tamao suficiente
como para poder estimar un efecto adverso. El metanlisis de ensayos
clnicos permite incluir en un nico cuerpo de datos (de eficacia o de
seguridad) los resultados de varios ensayos clnicos y de obtener una
estimacin del efecto del frmaco con mayor poder estadstico. Esto
requiere que los estudios incluidos sean de calidad uniforme y
caractersticas compatibles para que sus datos puedan ser
combinados.
La evaluacin de la evidencia publicada en eficacia y seguridad de
frmacos es la base para confeccionar guas clnicas, las que influyen
en decisiones teraputicas que afectan a miles o a millones de
personas en la prctica clnica104. Los metanlisis de publicaciones
tienen como problema principal que los estudios con resultados
negativos, o realizados sobre una muestra reducida pueden no haber
sido publicados o no estar disponibles en el idioma en que se trabaja
(lo que se conoce como sesgo de publicacin). El sesgo de
publicacin es un tema especialmente crtico cuando lo que se desea
evaluar son problemas de seguridad del medicamento estudiado,
porque habitualmente se tiende a evitar su publicacin. La no
publicacin de ensayos clnicos con resultados negativos es frecuente,
como as tambin la omisin de importantes datos de seguridad en las
publicaciones de ensayos clnicos105. El sesgo de publicacin hace
que los metanlisis basados solamente en datos de ensayos clnicos
publicados puedan producir resultados errneos.
La medicina basada en pruebas supone que los datos disponibles
para el anlisis son completos y no estn sesgados, y solamente desde
esta perspectiva puede producir resultados vlidos104. La publicacin
selectiva de ensayos clnicos y de los resultados de estos ensayos
clnicos puede llevar a estimaciones falsas sobre la eficacia de un
frmaco y su perfil riesgo-beneficio. La no publicacin de ensayos
clnicos constituye un fraude cientfico que puede producir daos
graves a los pacientes, familias, los profesionales que prescriben y a la
salud pblica106. Adems, las decisiones clnicas basadas en
conclusiones errneas significan erogaciones econmicas, muchas
274

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

veces financiados por los Estados. Todos los ensayos clnicos deben
ser registrados, desarrollados, analizados y publicados de manera
adecuada y objetiva.
Varios problemas de seguridad recientes se han detectado por
metanlisis de ensayos clnicos, como el riesgo aumentado de
ideacin o intencin de suicidio en nios por el uso de
antidepresivos107-109, el aumento de mortalidad por anticolinrgicos
inhalatorios (ipratropio o tiotropio) 110-111, el aumento de riesgo de
mortalidad por el uso de epoetinas112-118 en cncer o en insuficiencia
renal y el aumento del riesgo cardiovascular con rosiglitazona 119,120.

Inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS)

Debido al uso fuera de indicacin de antidepresivos inhibidores

selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS) en nios y
jvenes, y a informaciones previas de la autoridad reguladora del
Reino Unido121, el National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE) inici, como parte de una gua clnica, una revisin
sistemtica sobre la eficacia y seguridad del uso de antidepresivos en
este grupo de edad11.
Inicialmente los autores intentaron, sin resultados, obtener los datos
de ciertos ensayos clnicos por parte de los fabricantes. Estos datos no
publicados fueron dados a conocer en la pgina web del comit de
Seguridad de Medicamentos del Reino Unido, que acababa de realizar
su propia revisin sobre antidepresivos en nios y jvenes11. En base
a esta informacin, a la que no se haba podido tener acceso, los
autores reevaluaron el riesgo-beneficio de cada ISRS disponible
utilizando los datos publicados y los no publicados.
En el anlisis del conjunto de estos datos, los investigadores
observaron que los dos ensayos clnicos publicados sugeran un perfil
riesgo-beneficio favorable para fluoxetina, lo que tambin era
sugerido por los datos no publicados. Los datos publicados de un
ensayo clnico con paroxetina y dos ensayos de sertralina sugeran
dudosos o muy dbiles perfiles riesgo-beneficio; para ambos
frmacos, la inclusin de los datos no publicados indicaban mayores
riesgos que beneficios. Los datos de dos ensayos clnicos no
publicados de citalopram y venlafaxina mostraban un perfil de riesgobeneficio no favorable. Las conclusiones del metanlisis cambiaron
sustancialmente11 con la inclusin de los datos de los estudios no
publicados, ya que los datos publicados sugeran un perfil riesgo275

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

beneficio favorable para algunos ISRS, pero con la inclusin de los

datos no publicados los riesgos superaban a los beneficios; solamente
para fluoxetina presentaba un perfil riesgo-beneficio favorable.
Las evaluaciones posteriores confirmaron estos resultados. En
diciembre de 2003, continuando con su evaluacin, la MHRA
extendi la contraindicacin a citalopram, escitalopram, sertralina y
venlafaxina en la depresin de nios y adolescentes 122-125. En abril de
2004 la EMA (European Medicines Agency, EMEA en ese entonces)
desaconsej el uso de paroxetina para el tratamiento de la depresin
en menores de 18 aos126. La agencia Espaola del Medicamento
difundi una alerta indicando que los ISRS no deben ser utilizados en
ese grupo de poblacin. En octubre de 2004 la FDA alert sobre el
riesgo aumentado de ideacin y comportamiento suicida en menores
de 18 aos bajo tratamiento con ISRS, y modific los prospectos. La
decisin estuvo basada en ensayos clnicos controlados con placebo,
de hasta 4 meses de duracin, con nueve antidepresivos, incluyendo
los ISRS, en 4.400 nios y adolescentes con depresin mayor o
trastorno obsesivo-compulsivo, que mostr que los tratados con
antidepresivos presentaban un riesgo del 4% en comparacin con el
2% de los tratados con placebo (no hubo muertes entre los
participantes).
Entre los ISRS, solamente fluoxetina est indicado por la FDA en el
tratamiento de la depresin de nios y adolescentes. Fluoxetina,
fluvoxamina, sertralina y clomipramina estn indicados en el
tratamiento del Trastorno Obsesivo-Compulsivo en nios y
adolescentes. Posteriormente la EMA (12/04) emiti un comunicado
desaconsejando el uso de ISRS en nios y adolescentes por un
aumento en el riesgo de ideacin y comportamiento suicida. La
ANMAT emiti una alerta similar y modificacin de prospectos (Disp.
ANMAT 7908/04).

Epoetinas y aumento de la mortalidad

Las epoetinas son agentes eritropoyticos. Los pacientes con

insuficiencia renal y con cncer presentan a menudo valores bajos de
hemoglobina. Un ensayo clnico abierto estudi el efecto de la
administracin de epoetina en pacientes con insuficiencia renal que
fueron asignados aleatoriamente a recibir un tratamiento para
alcanzar niveles de hemoglobina de 13,5 y de 11.3 g/dL
respectivamente durante aproximadamente ms de un ao. Se
observ que los pacientes del grupo con valores superiores de
276

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

hemoglobina presentaban un riesgo aumentado de muerte, infarto de

miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva y accidente cerebrovascular, y no presentaban mejora en la calidad de vida.
Un metanlisis que incluy nueve ensayos clnicos con ms de 5,000
pacientes estim un aumento del riesgo de mortalidad por todas las
causas y trombosis de la fstula arteriovenosa en el grupo con valores
ms altos de hemoglobina comparado con el grupo de menor
hemoglobina, y peor control de la tensin arterial.
Un metanlisis que investig la mortalidad en los estudios clnicos de
casi 14,000 pacientes tratados con estimuladores de la eritropoyesis
observ un aumento del riesgo en la mortalidad.
En 2008, en base a los resultados de seis ensayos clnicos que
demostraron disminucin de la supervivencia yo progresin tumoral
en pacientes tratados con un agente estimulador de la eritropoyesis, la
FDA reforz las recomendaciones de seguridad de estos productos.
Otros dos ensayos clnicos en cncer de mama y cncer cervical
mostraron aumento de la mortalidad o de la progresin tumoral en
pacientes tratadas con estos agentes.
Posteriormente la agencia reguladora europea (EMA) y la FDA
realizaron cambios en la informacin del producto incorporando los
resultados de estos estudios y advertencias para el uso de estos
productos.

Rosiglitazona y riesgo cardiovascular

La diabetes es un importante y reconocido factor de riesgo

independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, que
ha sido relacionada con aproximadamente el 70% de la mortalidad en
las personas diabticas. La disminucin sostenida de los valores de
glucosa por el tratamiento hipoglucemiante no siempre se traduce en
beneficios clnicos para el paciente como la disminucin de la
mortalidad cardiovascular. Rosiglitazona es un hipoglucemiante oral
del grupo de las tiazolidinedionas.
En 2007 se publicaron tres metanlisis119-120, 127 sobre las
consecuencias del tratamiento de rosiglitazona sobre los eventos
cardiovasculares. Un metanlisis128 que evalu los efectos del
tratamiento de rosiglitazona sobre el infarto de miocardio (IM) y la
mortalidad cardiovascular, incluy 42 estudios con un total de unos
277

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

28,000 pacientes, de los cuales 15,500 estaban tratados con

rosiglitazona. Se estim que el uso de rosiglitazona aumentaba el
riesgo de infarto de miocardio (OR 1.43%, intervalo de confianza 1.03
a 1.98), as como la muerte por causas cardiovasculares (OR 1.64%,
intervalo de confianza 0.98 a 2.74). Es decir que se mostraba un
riesgo cardiovascular aumentado, pero estadsticamente no
significativo en cuanto a la muerte por causas cardiovasculares.
Tambin se encontr un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca.
En base a los resultados de tres metanlisis realizados por separado,
el comit asesor de la FDA resolvi reforzar las recomendaciones129
para el uso de rosiglitazona. En estos tres metanlisis, la mayor parte
de los estudios tenan una duracin de 6 meses, y los ensayos que ms
contribuan a los resultados de seguridad eran los ms largos130.
Un metanlisis posterior131 (acumulativo), publicado en junio de
2010, incluy 56 ensayos clnicos, con 35,531 pacientes, de los que
19,500 estuvieron tratados con rosiglitazona y el resto con terapia de
control. Se incluyeron todos los ensayos clnicos de rosiglitazona de al
menos 6 meses de duracin que informaban eventos adversos. Los
resultados mostraron un aumento del riesgo de infarto de miocardio
pero no de mortalidad cardiovascular. Estudios observacionales132 y
metanlisis
de
estudios
observacionales133,
publicados
posteriormente, obtuvieron tambin resultados de un aumento de
eventos adversos cardiovasculares.
En septiembre de 2010, la agencia europea EMA decidi retirar el
frmaco del mercado134, a lo que sigui la retirada en otros pases.
FDA restringi las indicaciones de este frmaco a los pacientes que no
podan controlar su diabetes con otras medicaciones135, 136. En octubre
de 2010, en Argentina ANMAT public recomendaciones de no iniciar
nuevos tratamientos137, dispuso modificaciones en el prospecto138 y
solicit un Plan de Minimizacin de Riesgo para las especialidades
medicinales que contengan el principio activo.

V. De la deteccin y verificacin a la regulacin

Como actividad de salud pblica, la farmacovigilancia debe realizar
primero una evaluacin del riesgo y luego la implementacin de las
medidas surgidas de esa evaluacin139. En una primera etapa se
realiza un anlisis del riesgo, que comprende la identificacin,
cuantificacin o estimacin del riesgo, y la evaluacin del riesgo.
278

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

Posteriormente se ejecutan y se evalan las medidas adoptadas, desde

la comunicacin del problema de seguridad a los profesionales de la
salud o a la poblacin en su conjunto a la implantacin de estrategias
preventivas especficas.
En la evaluacin del riesgo/beneficio para decidir una medida
reguladora se consideran la gravedad del problema de seguridad, la
importancia de la enfermedad tratada, el nmero de personas en
riesgo, la eficacia demostrada del frmaco y la existencia de
tratamientos alternativos.
Una vez verificado un problema de seguridad grave que afecte
negativamente la relacin beneficio/riesgo del frmaco los
organismos reguladores adoptan decisiones que van desde las
recomendaciones a los mdicos y pacientes a la retirada del frmaco
del mercado, pasando por medidas intermedias como solicitud de
nuevos estudios, restricciones de indicacin, etc.
Sin embargo, no todos los pases adoptan las mismas medidas y en
ciertos casos existe un considerable retraso en la toma de decisiones.

Resumen
En la vigilancia post-autorizacin, la principal funcin de los sistemas
de notificaciones voluntarias y la mayor utilidad de la comunicacin
de casos es proporcionar datos que permitan la formulacin de la
hiptesis de un problema de seguridad. Algunas de estas seales se
estudian luego mediante estudios farmacoepidemiolgicos formales,
que pueden ser observacionales o experimentales.
En los estudios de cohortes o de casos y controles, las poblaciones
incluidas permiten evaluar los efectos adversos en el marco de la
prctica clnica real. Los sesgos inherentes a la naturaleza
observacional de estos estudios pueden ser minimizados en el diseo
o anlisis. Aunque en ocasiones los resultados son contradictorios o
difciles de evaluar, los estudios observacionales han demostrado la
relacin de diversos frmacos con efectos adversos graves.
El ensayo clnico aleatorizado doble ciego, que se considera el mtodo
experimental por excelencia, presenta limitaciones importantes para
la deteccin y cuantificacin de efectos adversos: estudios de corta
duracin; muestra seleccionada, tamao insuficiente para la
deteccin de eventos de frecuencia rara, falta del poder estadstico
279

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

necesario para confirmar o descartar la relacin. En la fase preautorizacin, si la frecuencia de un efecto adverso es suficientemente
alta para ser detectado, y el efecto adverso es grave o potencialmente
grave, puede llevar a la finalizacin de ese ensayo o a la finalizacin de
la investigacin de ese frmaco para determinada indicacin. En
algunos casos recientes, seales surgidas de ensayos clnicos preautorizacin fueron confirmadas en ensayos posteriores.
En la evaluacin de los efectos adversos de un tratamiento, los
metanlisis pueden superar las limitaciones de los ensayos clnicos en
cuanto al tamao de la muestra de los estudios individuales, pero no
las limitaciones derivadas de una observacin que no es lo
suficientemente prolongada como para permitir la aparicin del
efecto adverso, o las deficiencias de los estudios en cuanto a la
definicin, recoleccin y anlisis de eventos adversos.
La informacin sobre eventos adversos proporcionada por las
publicaciones de ensayos clnicos es a menudo insuficiente. La
recoleccin y anlisis de eventos adversos en los ensayos clnicos no
presenta el mismo grado de definicin y sistematizacin que las
correspondientes a los datos de eficacia del tratamiento, lo que
dificulta una adecuada evaluacin de la seguridad del frmaco.
Adems, los ensayos clnicos no publicados y el retraso en la
publicacin
afectan negativamente el cuerpo de las pruebas
cientficas disponibles para evaluar los efectos de un tratamiento.
Estudios observacionales (estudios de cohortes y de caso-control),
ensayos clnicos que incluyan suficiente nmero de pacientes,
metanlisis de ensayos clnicos y metanlisis de estudios
observacionales tienen el objetivo de verificar o refutar seales,
surgidas ya sea de los sistemas de vigilancia o de otras fuentes, y
proporcionar la evidencia cientfica necesaria para adoptar las
medidas necesarias para la proteccin de los pacientes y de la
poblacin.

Agradecemos a Xavier Vidal, de la Fundaci Institut Catal de Farmacologia

(FICF), la revisin de la versin en castellano de este captulo, y sus valiosos
comentarios.

280

Deteccin y verificacin de problemas de seguridad de los medicamentos

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287

Captulo VIII
El Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial
de la Salud
Elki Sollenbring, Geoffrey Bowring
En los primeros meses de 1961, el mundo asisti conmocionado a lo
que se conocera como el desastre de la talidomida, frmaco
comercializado en octubre de 1957 como hipntico suave y remedio
para los mareos matutinos de las embarazadas. Tuvieron que pasar
cuatro aos para que en varios pases se pudiera reconocer la
relacin entre el extraordinario incremento de la frecuencia de
focomelia y la talidomida. Con la ayuda de estudios epidemiolgicos
se pudo constatar que la causa fue la exposicin del feto al
medicamento durante el embarazo.
Si en aquel tiempo hubiera habido un sistema de recopilacin de datos
internacionales, se habra logrado identificar ms precozmente la
causa de estos efectos adversos graves. La vigilancia mdica es la
clave: en el mundo cada profesional sanitario debera estar
permanentemente en alerta con respecto a los efectos adversos o
nuevos riesgos potenciales, y as notificarlos a sus Centros
Nacionales. Los laboratorios fabricantes deberan recibir tambin
esta informacin.
Este principio es la base del Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
que se estableci en 1968. La tragedia de la talidomida se convirti
as en el comienzo de una actividad cientfica, orientada hacia los
problemas que puede causar el uso de los medicamentos en los
pacientes.
La intencin del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la
OMS fue el de asegurar que se pueda identificar los primeros indicios
de problemas relacionados con los medicamentos, previamente
desconocidos, y compartir la informacin sobre ellos y poder actuar
en todo el mundo de manera consecuente.

289

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Introduccin
Anteriormente al desastre de la talidomida no existan programas
nacionales o internacionales para reunir informacin sobre nuevos
riesgos de los medicamentos. No existe otro organismo oficial en todo
el mundo que tenga una perspectiva verdaderamente global e
independiente sobre la seguridad de los medicamentos como la de la
OMS y su centro colaborador, Uppsala Monitoring Centre (UMC). La
armonizacin y la normatizacin internacional se logran mediante el
consenso, y el objetivo general de la OMS es realizar esta tarea, Hoy en
da se reconoce de una manera amplia y generalizada que los logros
alcanzados en este campo han sido sustanciales.
La farmacovigilancia es necesaria en todos los pases, ya que existen
diferencias en la manifestacin de reacciones adversas a medicamentos
y otros problemas relacionados con los medicamentos entre los
diferentes pases (y an entre distintas regiones en algunos pases).
Los datos que proceden de un pas o de una regin pueden tener una
mayor relevancia y valor educativo, y pueden estimular la toma de
decisiones reguladoras en el mbito nacional.
Sin embargo, la informacin obtenida de un determinado pas (por
ejemplo, el pas de origen del medicamento) puede no ser relevante
para otras partes del mundo, donde las circunstancias sean diferentes.
Cuando no existe la informacin de una regin, puede tardarse ms
tiempo en detectar un problema por parte de las autoridades
reguladoras de medicamentos, de los mdicos, de los farmacuticos,
pacientes y compaas farmacuticas.
La vigilancia internacional, como la del Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la OMS, puede proporcionar informacin sobre
posibles aspectos de seguridad de medicamentos que an no se hayan
detectado en el pas.
La farmacovigilancia es necesaria para la prevencin de riesgos de los
medicamentos en los seres humanos y para ahorrar los costes
econmicos asociados a los efectos adversos no esperados. En
conclusin, los medicamentos comercializados necesitan una vigilancia
continua en cada uno de los pases.

290

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

I. Fundacin del Programa mundial de Farmacovigilancia de

la Organizacin Mundial de la Salud
Tras la resolucin tomada por la Asamblea Mundial de la Salud en
1966 y 1967, y en base al informe de la junta ejecutiva de la OMS en
1966, se solicit a un mdico, de las oficinas centrales de la OMS, el
Dr. Jan Venulet, que diseara la organizacin de un programa
internacional para el seguimiento de los medicamentos o
farmacovigilancia.
El Proyecto Piloto de Investigacin para la Monitorizacin
Internacional de Medicamentos de la OMS se inici en 1968, en
Alexandria, Virginia, EUA. El equipo que diriga este proyecto estaba
constituido por 12 personas, provenientes de los 10 pases en los que se
haban desarrollado sistemas nacionales de comunicacin de
notificaciones.
El grupo piloto dise y desarroll, casi desde cero, una terminologa
de RAM y una lista de referencia de medicamentos. El proyecto fue
financiado por el gobierno de EE.UU, que facilit tambin las oficinas y
el equipamiento informtico. Desde 1968, el Dr. Venulet fue el
Responsable Oficial del Proyecto y de todos los aspectos relacionados
con el proyecto.
En vista del xito alcanzado con el proyecto, en1970 la Asamblea de la
OMS decidi comenzar con su primera fase operativa, y en 1971, el
Centro de Farmacovigilancia de la OMS fue trasladado a las oficinas de
la sede central de la OMS, en Ginebra.
El ncleo central de los trabajos permaneci en Ginebra, buscando
mtodos de recoleccin, registro, procesamiento y recuperacin de las
notificaciones. Se desarroll un formulario modelo para notificar
sospechas de RAM y se elaboraron las primeras definiciones. El
personal tcnico del Centro de la OMS analiz los documentos
regulares de la base de datos para identificar nuevas seales, que se
discutieron en la reunin internacional de expertos.
Algunos aos despus, las limitaciones presupuestarias y los cambios
en las prioridades en el seno de la OMS llevaron a la decisin de
suprimir el programa. Pero afortunadamente se logr mantenerlo
cuando el gobierno sueco ofreci a sufragar los gastos de
funcionamiento (aunque este apoyo finaliz en 1999). En 1978, los
291

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

trabajos operativos fueron trasladados a Uppsala donde se estableci el

Centro Colaborador del Programa Internacional de Farmacovigilancia,
ms tarde conocido como Uppsala Monitoring Centre.
En estos 33 aos despus de su traslado a Uppsala, el personal ha
crecido desde un nmero reducido hasta aproximadamente 80 en el
2011.
Desde el grupo inicial de 10 pases fundadores, ,el nmero de
miembros y de pases miembros asociados ha aumentado
continuamente, y en este momento es de cerca de 120. Desde 1978, el
programa de la OMS se ha reunido en jornadas anuales, bien en la
sede central de la OMS en Ginebra, bien en Uppsala o en diversos
pases miembros que se han ofrecido como sede de estas reuniones
anuales.
Alcance de la colaboracin OMS/UMC
La administracin del Programa de Farmacovigilancia de la OMS es
compartido entre la OMS y el Gobierno sueco. El convenio suscripto
establece que la sede central de la OMS es responsable de las
cuestiones polticas, mientras que la responsabilidad operacional est
en manos de Uppsala Monitoring Centre (UMC).
El equipo de trabajo del departamento de Calidad y Seguridad de los
Medicamentos de la sede central de la OMS garantiza la actividad
mediante:

Intercambio de informacin
Polticas, directrices y actividades normativas

Apoyo a los pases que participen en el Programa)

Colaboracin
Movilizacin de recursos
Colaboracin con los pases miembros, en programas de salud
pblica, con iniciativas de salud mundial, con fundaciones y otras
partes interesadas.
En la promocin de la Farmacovigilancia a nivel mundial, la OMS
anima a los pases miembros a participar en el Programa
Internacional de Farmacovigilancia y apoya a los pases que tienen

292

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

un sistema adecuado para obtener estadsticas sobre el uso de

medicamentos.
El objetivo del Uppsala Monitoring Centre es apoyar con excelencia el
liderazgo de la OMS en el campo de la salud mundial:

en los aspectos cientficos y conceptuales de la farmacovigilancia;

en la prevencin del dao que los medicamentos pueden causar en
los seres humanos;
en la obtencin y difusin de informacin y opiniones objetivas en
el mbito de la seguridad de los medicamentos, por medio de una
comunicacin abierta;
en la la promocin del uso racional de los medicamentos y en el
logro de avances en la farmacoterapia de los pacientes individuales
y en la salud pblica;
en la educacin y comunicacin globales con relacin a los
beneficios, perjuicios, efectividad y riesgos de los tratamientos
mdicos.

Estos objetivos se alcanzarn mediante:

el desarrollo de sistemas de vanguardia para la identificacin y

comunicacin de los riesgos de los medicamentos;
la realizacin de investigaciones que permitan avanzar en los
lmites ticos, intelectuales y cientficos de la teora y de la prctica
de la farmacovigilancia;
la bsqueda de la colaboracin y comunicacin activas con todos
los agentes.

II. Uppsala Monitoring Center

El Uppsala Monitoring Centre desarrolla diversas tareas para cumplir
sus objetivos:

Coordinar el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la

OMS y al creciente nmero de pases que lo integran;
Reunir, evaluar y comunicar informacin de los pases miembros
acerca de los beneficios, perjuicios, efectividad y riesgos de los
medicamentos;

293

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Informar a las autoridades reguladoras de los pases miembros

sobre problemas potenciales con la seguridad de los medicamentos;
Colaborar con los pases miembros en el desarrollo y ejercicio de la
farmacovigilancia.

Con la meta final de contar con una nica base de datos global con
datos de seguridad de medicamentos, el Uppsala Monitoring Centre ha
desarrollado una base de datos y una serie de sistemas informticos de
introduccin, codificacin y anlisis de los datos de sospechas de
reacciones adversas que les proporcionan los pases miembros del
Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS y otros
colaboradores.
II. 1. Base de datos de Notificaciones de Seguridad de Casos
Individuales
El Uppsala Monitoring Centre gestiona una base de datos de
Notificaciones de Seguridad de Casos Individuales (o Individual Case
Safety Reports, ICSR) que recibe de los centros nacionales de la red de
la OMS, desde 1968.
La base de datos, denominada VigiBase, contiene actualmente ms de
7 millones de registros de casos individuales de medicamentos,
incluidos vacunas y biolgicos, que los Centros Nacionales han
evaluado con anterioridad como sospechosos de contribuir a una
reaccin adversa en el paciente expuesto.
Los pases miembros y los asociados del Programa de la OMS tienen
acceso a toda la informacin de VigiBase, de forma gratuita y sin
restricciones..
Los pases miembros tienen diferentes enfoques sobre la
confidencialidad de la informacin de los casos y del suministro de
datos a terceros. La posicin actual de la OMS es que la informacin de
los casos en VigiBase puede ser proporcionada a cualquier
investigador con una formacin de profesional sanitario, siempre que
acepte las normas incluidas en una declaracin (Caveat statement).
Esta declaracin explica las limitaciones de los datos en VigiBase y las
consecuencias de estas limitaciones para cualquier interpretacin.

294

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

Cabe sealar que las notificaciones de casos en VigiBase no llevan

ningn tipo de identificacin del paciente o del notificador.
Figura 1
Diagrama de flujo de ICSR en VigiBase

II. 2. Terminologas
El UMC mantiene, revisa y actualiza el Diccionario de Medicamentos
de la OMS (WHO-DD) y el WHO-Adverse Reaction Terminology
(WHO-ART). Estas terminologas son, en parte, elaboradas con la
informacin enviada en los ICSR remitidos por los pases miembros y
son utilizadas para la codificacin de informacin sobre reacciones
adversas.
II.2.a Diccionario WHO-ART
WHO-ART es una terminologa altamente refinada para codificar
informacin clnica relacionada con farmacoterapia, y es utilizada por
los pases miembros del Programa de la OMS, por las compaas
295

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

farmacuticas y por organizaciones de investigacin clnica alrededor

del mundo.
WHO-ART ha sido desarrollado durante ms de treinta aos para
servir como elemento base en la Vigilancia Internacional de las
Reacciones Adversas a los Medicamentos
Debido a que los nuevos medicamentos y las nuevas indicaciones
originan nuevos trminos de reacciones adversas, la estructura de esta
terminologa es suficientemente flexible para permitir que se aadan
nuevos trminos manteniendo la estructura, y sin perder las relaciones
anteriores.
WHO-ART cubre la mayor parte de los trminos mdicos necesarios en
las notificaciones de reacciones adversas, pero con un tamao
suficientemente pequeo como para ser impreso en forma de listado,
lo cual facilita su uso en compaas pequeas y centros nacionales.
Estructura
Su flexibilidad se basa en una estructura lgica jerrquica que
comienza con un nivel de diferentes clases de Sistemas/rganos
(System/Organ Classes, o SOC), dentro de los cuales hay trminos
agrupados (nivel general o alto, High Level Terms, o HLT) los cuales
son tiles para tener una visin ms amplia de los problemas de los
medicamentos. Dentro de estas categoras generales, los 'Trminos
Preferentes' (Preferred Terms, o PT) son ms especficos y se usan
ms frecuentemente para proporcionar una identificacin ms precisa
de los trminos mdicos y conceptos relacionados. Los trminos
preferentes son los ms usados para la entrada y salida de datos.
Si bien los trminos preferentes permiten precisin, la experiencia
diaria muestra que las notificaciones de reacciones adversas contienen
trminos literales. Una forma literal es el trmino exacto que usa el
notificador, ya sea coloquial o alguna otra forma. Los trminos literales
comnmente usados son utilizados en WHO-ART como 'Trminos
Incluidos' (Included Terms, o IT) Estos son sinnimos de los trminos
preferentes y han sido aportados por las comunicaciones de diversos
pases. Solamente se utilizan para ayudar a encontrar el trmino
preferente correspondiente, para que pueda codificarse debidamente la
reaccin adversa comunicada. Esta relacin se puede ver en el ejemplo
de la Figura 2.
296

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

Figura 2:
Ejemplo mostrando el principio jerrquico de WHO-ART

Denominacin de niveles, de arriba a abajo: 1. Clase de Sistemas/rganos (SOC), 2. Trmino de Alto

Nivel (HLT), 3. Trmino Preferente (PT), 4. Trmino Incluido (IT).

Un sistema interno de cdigos enlaza todos los trminos lo que facilita

la recuperacin de informacin en algunos o todos los niveles
jerrquicos segn la estructura.
Como se puede ver en el diagrama el mismo vocablo puede expresarse
de diferentes maneras. Para poder recuperar la informacin de forma
coherente desde una base de datos grande, con mltiples fuentes de
datos, se necesita estandarizar y estructurar los trminos en esta
manera lgica y jerrquica de forma unvoca.
Muchos usuarios simplemente hacen sus propias listas de trminos
incluidos basados en sus propias experiencias. El UMC anima a los
usuarios de los pases miembros a enviar los trminos incluidos tiles
para que sean incluidos en el WHO-ART oficial, con la apropiada
relacin a los trminos preferentes. Asimismo, se puede solicitar la

297

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

inclusin de trminos usados frecuentemente y claramente definidos

que sean considerados por los usuarios como posibles trminos
preferentes. La decisin final sobre la inclusin en WHO-ART del
trmino se hace despus de consultar a expertos en el campo.
WHO-ART est disponible en seis idiomas: espaol, portugus,
francs, ingls, alemn, e italiano.
II.2.b WHO-DD el WHO Drug Dictionary
El WHO Drug Dictionary (WHO-DD) es el diccionario ms completo
del mundo con informacin sobre productos medicinales. Es usado por
compaas farmacuticas durante el proceso de vigilancia de seguridad
de sus medicamentos, para identificar nombres de medicamentos, sus
principios activos y uso teraputico. l WHO Drug Dictionary traduce
el nombre de un medicamento en informacin til que se puede usar
en el anlisis. El diccionario se utiliza para la codificacin y anlisis de
datos de seguridad de los medicamentos pre y post
comercializacin.
El WHO-DD es accesible a travs de VigiSearch, VigiFlow y en el
navegador del Diccionario de Medicamentos de la OMS (WHO-DD
Browser).
II.3. Herramientas informticas
II.3. a. VigiFlow
Junto con la agencia reguladora suiza, el UMC desarroll una
herramienta informtica basada en entorno web, destinada a funcionar
como un sistema completo de gestin de las notificaciones (ICSR) y
como base de datos nacional de notificaciones llamada VigiFlow. El
sistema es totalmente compatible con las especificaciones ICH-E2B (el
formato estndar internacional), el cual garantiza la compatibilidad
con otras bases de datos de reacciones adversas modernas. No se
requiere instalacin local y solo se requiere una conexin a Internet (de
velocidad mnima de 1 Mbit/seg) y un navegador de internet.
VigiFlow est diseado para funcionar como una base datos completa a
travs de la cual los informes pueden ser enviados al UMC. Los pases

298

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

que utilizan VigiFlow, no necesitan ningn otro sistema o base de

datos.
Con VigiFlow el UMC ofrece un nuevo nivel de servicio a los pases
miembros de la OMS, tomando en cuenta en parte sustancial las
necesidades de apoyo de equipo.
Figura 3
Diagrama mostrando el flujo de las notificaciones en VigiFlow

299

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

II.3.b VigiSearch
VigiBase es una valiosa fuente de referencia para la informacin sobre
seguridad de medicamentos y para la comparacin de experiencias
nacionales. VigiSearch, una herramienta basada en la web llamada se
ofrece de forma gratuita a los pases miembros y asociados para la
recuperacin de la informacin de seguridad de medicamentos desde
VigiBase.
Se pueden obtener resmenes de informacin, utilizando diferentes
formatos de presentacin estndar. Si las opciones de consulta a travs
de VigiSearch no son suficientes para el usuario, se pueden realizar
las bsquedas personalizadas mediante una peticin al personal del
UMC, de forma gratuita.
Este servicio tiene un coste para los solicitantes que no sean miembros.
El UMC puede de proporcionar informacin complementaria integral
en relacin con algunos campos clave suministrados, y en general
sobre la calidad de las notificaciones de seguridad de casos
individuales.
II.3.b. 1-VigiMine
Desde el otoo de 2008, est disponible la herramienta de extraccin
de datos VigiMine, un mdulo dentro de VigiSearch, para todos los
usuarios que tengan acceso a VigiSearch.
VigiMine puede ser utilizado para el anlisis y la deteccin de
asociaciones de inters de reaccin adversa (RA)- medicamento,
usando varias funciones de filtrado y clasificacin.
Esto implica un fcil acceso a la informacin acerca de la
proporcionalidad en la notificacin (valores de IC, Information
Component) para todas las combinaciones de pares de medicamentosRA en VigiBase, actualizaciones frecuentes y disponibilidad de
estadsticas estratificadas por edad, sexo, edad + sexo, pas y ao de
notificacin.
Los ICSR de la combinacin de inters de medicamento-RA son
fcilmente accesibles en formato PDF. Esto permite a los centros
nacionales realizar su propio filtrado y las evaluaciones de los riesgos
de seguridad potenciales.

300

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

II. 4. Deteccin de Seales

La seal es una informacin que refleja una primera hiptesis sobre
un posible problema de seguridad con un medicamento. La deteccin
de seales es uno de los principales objetivos de los pases miembros
del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS.
La informacin sobre los casos enviada a VigiBase por los miembros
del Programa de la OMS se examina de forma regular, para detectar
signos de cualquier problema inducido por medicamentos, y que en ese
momento an no han sido identificados.
Desde 1998, la extraccin de datos (data mining) de forma rutinaria
desde VigiBase se ha realizado con periodicidad trimestral, utilizando
mtodos estadsticos. Se utiliza un procedimiento de triaje (filtro) para
encontrar pares de frmacos y reaccin adversa (RA) que sean de
inters, y se lleva a cabo una revisin clnica por el UMC y un panel
internacional de expertos evaluadores. Los resultados de estos anlisis
intensivos se ponen a disposicin de los centros nacionales, como un
informe restringido titulado SIGNAL, que contiene opiniones de
expertos sobre los nuevos hallazgos obtenidos a partir de VigiBase.
II.5. Investigacin
El Uppsala Monitoring Centre (UMC) ha tenido una larga historia
como centro de investigacin de excelencia. El departamento de
investigacin fue establecido en 2004 enfocado principalmente hacia el
desarrollo y evaluacin de metodologa. Sin embargo, su competencia
se ampli a estudios de investigacin y publicacin cientfica de seales
especficas importantes sobre problemas de seguridad. Actualmente la
investigacin abarca todos los aspectos relacionados con las
actividades del UMC, incluyendo el WHO Drug Dictionary y la
tecnologa de la informacin. La investigacin en el UMC est a cargo
de los miembros del departamento de investigacin y algunos
miembros, de gran experiencia, de otras reas de la organizacin. El
departamento de investigacin sirve como punto focal de la
investigacin y de estudios cientficos dentro del UMC.
El UMC es nico e innovador y brinda un valor real a la comunidad de
farmacovigilancia.
Las reas prioritarias de investigacin del UMC son las siguientes:
301

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Fortalecimiento y deteccin de una seal de seguridad

Informtica farmacutica

Algunas de las actividades principales

investigacin son las siguientes:

del

departamento

Investigar dentro de reas especficas de seguridad

Investigacin de metodologas

Publicacin cientfica

Presentaciones cientficas y educacin

Fase temprana de implementacin computacional

de

El UMC trabaja arduamente en conjunto con otras organizaciones con

el objetivo comn de mejorar los mtodos y procesos en la
Farmacovigilancia.
Lo que se pretende es mejorar los mtodos para la deteccin de seales
en notificaciones de seguridad de casos individuales, registro de
pacientes y ensayos clnicos. Tambin se trabaja dando nfasis a:

Extraccin de datos de registro de pacientes;

Deteccin de interacciones;

Uso ptimo de terminologas

medicamentos (RAM);

Ventajas del anlisis de desproporcionalidad;

Desarrollo y evaluacin de indicadores tempranos de dependencia

de medicamentos y sospechas de RAM asociadas con
medicamentos de calidad inferior, etc.

de

reacciones

adversas

II. 6. Otros servicios

Plantas medicinales y medicina tradicional
En muchos pases en desarrollo hay muchos ms sanadores
tradicionales que mdicos con titulacin acadmica. En estos pases la
gran mayora de la poblacin confa ampliamente en los remedios
tradicionales, ya que son relativamente baratos y fcilmente accesibles.

302

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

En los pases desarrollados, donde los servicios de atencin mdica en

comparacin son ms completos, ha crecido vertiginosamente la
popularidad de estos remedios no-alopticos en los ltimos aos.
Actualmente pocos remedios tradicionales estn sujetos a alguna
regulacin, inspeccin o control de calidad durante su recoleccin,
produccin o distribucin
A veces, los ingredientes de los remedios tradicionales son dudosos. El
UMC est adquiriendo un papel ms activo en la realizacin de un
trabajo serio para conseguir que sea posible clasificar su procedencia y
estandarizar las referencias respecto a los nombres de las plantas y sus
componentes.
Se conoce muy poco sobre las interacciones entre los medicamentos
alopticos y los basados en plantas medicinales, sean tradicionales o
modernos.
Igual que sucede con los remedios alopticos, la vigilancia de las
plantas medicinales beneficia tanto a las poblaciones de los pases en
desarrollo, que dependen de estos remedios tradicionales para su
salud, como a la de los pases desarrollados en los que las plantas
medicinales son cada vez ms elementos importantes de la vida
moderna.
Vacunas
La base de datos de la OMS contiene notificaciones de reacciones
adversas a vacunas (aprox. 500.000 en 2010) la mayora proceden de
EUA y Canad. Con el apoyo financiero de la OMS, el UMC dispone de
un Especialista en Seguridad de Vacunas, que trabaja estrechamente
ligado al resto del personal del UMC, as como a las Oficinas Centrales
de la OMS y a los pases miembros de la Red mundial para la Vigilancia
post-comercializacin de Vacunas Recin Precalificadas
El experto en la Seguridad de Vacunas de Uppsala Monitoring Centre
particip en el grupo mundial de expertos que revis el Curso avanzado
de la OMS en seguimiento de ESAVI (Eventos Adversos
Supuestamente Atribuibles a Vacunas e Inmunizaciones y evaluacin
de su causalidad. UMC est as representado en las reuniones del
Comit Mundial Asesor en Seguridad de Vacunas (Global Advisory
Committee on Vaccine Safety, GACVS).

303

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

CEMFlow
CemFlow es un software basado en Internet, diseado para gestionar
toda la informacin recopilada y los aspectos de anlisis del programa
de Monitorizacin de los Eventos de Cohorte (CEM). El software est
basado en VigiFlow, herramienta del UMC usada para la coleccin,
notificacin y anlisis de casos de notificaciones de RAM, el cual es
utilizado por muchos Centros Nacionales del Programa Internacional
de Farmacovigilancia de la OMS.
El sistema CemFlow ha sido diseado para utilizarlo de forma simple y
fcil, pero con flexibilidad para permitir la monitorizacin simultnea,
tanto de diferentes medicamentos como de grupos de medicamentos.
Permite administrar:

Programas mltiples simultneos de CEM

Entrada de toda la informacin necesaria de CEM en una
notificacin CEM;
Registro y administracin de la informacin de los usuarios de una
manera fcil;

Es compatible con los cuestionarios disponibles en papel;

Cuenta con herramienta de bsqueda y anlisis;
Incluye diccionarios y terminologas integrados.

PaniFlow
Con el propsito de responder al desafo de la vigilancia en la
vacunacin masiva a escala mundial, el UMC en colaboracin con la
agencia suiza de medicamentos, Swissmedic, desarroll PaniFlow.
PaniFlow est basado en Internet y est diseado especficamente para
vigilar los eventos adversos tras la administracin de medicamentos y
vacunas contra el nuevo virus de la gripe A (H1N1) durante una
pandemia. PaniFlow posee un sistema para entrada de informacin y
herramientas de gestin similares a las de VigiFlow. El anlisis se hace
actualmente con una herramienta interna desarrollada por
Swissmedic.

304

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

II.7. Colaboracin entre los Miembros del Programa y UMC/OMS

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS se ha
convertido en una red global de centros de farmacovigilancia. En cada
pas participante, su correspondiente Ministerio de Salud, o
equivalente, designa a un Centro Nacional de farmacovigilancia
responsable de mantener los contactos con la OMS en las cuestiones
relacionadas con la seguridad de los medicamentos. La red de centros
nacionales es coordinada por el UMC.
Un departamento gubernamental (autoridad sanitaria, agencia
reguladora de medicamentos) puede ser un buen lugar para un centro
de farmacovigilancia. No obstante, como entorno inicial para
desarrollar la farmacovigilancia puede utilizarse cualquier
departamento de un hospital o de la universidad, que trabaje en
farmacologa clnica, farmacia clnica, toxicologa clnica o
epidemiologa. La notificacin de reacciones adversas a medicamentos
puede comenzar de forma local, quizs en un hospital, y entonces
ampliarse a otros hospitales y centros de salud en la regin,
progresando paso a paso hasta el mbito nacional. En algunos pases,
las asociaciones profesionales tales como asociaciones nacionales
mdicas pueden ser una buena ubicacin para el centro.
Cuando el centro comienza su actividad en un mbito nacional, debe
recordarse que debe invertirse mucho esfuerzo, especialmente en
comunicaciones efectivas, antes de que una proporcin importante de
profesionales participe activamente en la notificacin.
Cuando un centro es parte de una organizacin ms amplia (por
ejemplo, una unidad de control toxicolgico, un departamento de
farmacologa clnica, o una farmacia hospitalaria) se debe proporcionar
continuidad administrativa, que puede ser tanto como un profesional
disponible (por ejemplo, un mdico o farmacutico) que sea
inicialmente responsable de farmacovigilancia.
Cualquiera que sea la ubicacin del centro, la farmacovigilancia debe
estar estrechamente vinculada a la regulacin de medicamentos. Los
recursos gubernamentales son necesarios para la coordinacin
nacional. La farmacovigilancia no es una competencia exclusiva de
ninguna institucin. Para conseguir un desarrollo coherente y para
prevenir que dos o ms centros compitan innecesariamente por el

305

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

liderazgo, y para evitar duplicidades, son necesarias una buena

colaboracin, coordinacin, comunicaciones y relaciones pblicas.
II. 8. Apoyo, lineamientos y recursos
Directrices, publicaciones y pginas web
Uppsala Monitoring Centre ofrece orientacin y apoyo para el
establecimiento y funcionamiento de un centro de farmacovigilancia y
su programa de actividades. OMS/UMC han desarrollado diferentes
directrices y publicaciones para la buena prctica de la
farmacovigilancia, que estn disponibles de forma gratuita en varios
idiomas.
El UMC y la sede central de la OMS tambin editan sus respectivos
boletines Uppsala Reports y WHO Pharmaceuticals Newsletter. Se
trata de publicaciones gratuitas disponibles no slo para los miembros
del Programa de la OMS.
El boletn Uppsala Reports, que se publica cuatro veces al ao,
contiene informacin sobre la evolucin de la farmacovigilancia en
general y en los centros nacionales en particular.
El boletn WHO Pharmaceuticals Newsletter, se publica seis veces al
ao y proporciona un registro de las decisiones regulatorias, y de
cambios en el etiquetado y en las advertencias de medicamentos
realizadas en los pases por razones de seguridad. Tambin se ofrece
una suscripcin con grandes descuentos a una revista secundaria de
revisin de las revistas biomdicas, Reactions Weekly, la principal
revista para la revisin completa de las publicaciones mdicas sobre
reacciones adversas a medicamentos. El UMC ofrece a los centros
nacionales de farmacovigilancia su suscripcin, a un precio reducido
respecto al precio normal, mediante un acuerdo con Adis (el editor de
la revista).
Las pginas web de la OMS y del UMC tienen una gran cantidad de
informacin til sobre el Programa de la OMS, las actividades actuales,
definiciones y conceptos en farmacovigilancia, reuniones y cursos en
todo el mundo. La mayora de las publicaciones tambin estn
disponibles para su descarga en lnea, como ficheros PDF en
www.who.int/medicines y en www.who-umc.org.
306

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

III. Miembros del programa de la OMS

Cuando un pas se convierte en miembro del Programa, es esencial que
el personal del centro nacional sea plenamente consciente de las
ventajas y de las obligaciones de pertenecer como miembro.
Entre las obligaciones se encuentran enviar notificaciones de buena
calidad en formatos normatizados y con una frecuencia mnima
trimestral, mantener actualizada la base de datos sobre formularios de
medicamentos de cada pas. Entre las ventajas, los pases miembros
reciben regularmente informacin sobre regulacin de medicamentos y
todos tienen derecho a una participacin activa en el intercambio y
produccin de informacin.
Compatibilidad del formato de notificacin y calidad de la
notificacin
Los ICSR enviados al UMC deben cumplir con un formato estndar.
Un formato previo llamado INTDIS, sigue siendo aceptado para
algunos pases, pero el UMC ya no mantiene la herramienta para
generar este formato y es muy recomendable convertirlo a un estndar
actualizado. Los pases que carecen de una base de datos nacional
compatible con el estndar, pueden utilizar VigiFlow (ver
anteriormente).
Con el objetivo de facilitar su evaluacin, los casos deben contener
tanta informacin como sea posible para. Es conveniente reunir las
notificaciones de todas las reas geogrficas y disciplinas clnicas
donde los medicamentos estn siendo utilizados, incluidos los
Programas de Salud Pblica. Deben ser enviadas al UMC las
notificaciones de todo tipo de problemas relacionados con
medicamentos, incluidos los relacionados con vacunas y medicamentos
tradicionales, si es posible.
Frecuencia de envo de los ICSR
Los pases miembros deben enviar al UMC los ICSR de una manera
regular; preferiblemente cada mes y al menos de forma trimestral, para
as mantener actualizado VigiBase. Si un centro nacional, por cualquier
razn, no puede cumplir temporalmente con esta obligacin, debe
informar al UMC.

307

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Formularios de medicamentos
Los nombres y los datos bsicos de todos los medicamentos que se
incluyen en los ICSR deben ser incluidos en el diccionario WHO-DD
antes de que las notificaciones se den de alta en VigiBase. Para realizar
esta tarea, el personal del UMC necesita una fuente de referencia fiable
con informacin sobre medicamentos. Los pases miembros deben
enviar al UMC una versin impresa o electrnica de su Formulario
Nacional de Medicamentos, o un equivalente (por ejemplo, una
referencia a un sitio web aprobado por la autoridad nacional de
medicamentos).
Relacin entre los miembros del Programa Internacional de
Farmacovigilancia de OMS y Uppsala Monitoring Centre
Uppsala Monitoring Centre interacta de manera directa con los
pases del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS de
diferentes maneras:
Visitas del personal del UMC a los centros nacionales o viceversa.
El curso de formacin anual en el UMC
Reunin Anual de los centros nacionales que han desarrollado una
actividad importante durante mucho tiempo, como forma de
contacto personalizado.
El UMC proporciona diferentes servicios,
entre los cuales la
recientemente introduccin del grupo de usuarios de VigiFlow. A
travs de un foro basado en la web se controlan y discuten asuntos
relacionadas con los ICSR notificados. VigiMed, aunque
fundamentalmente es un medio para que el personal de los centros
nacionales pueda interactuar a modo de lista de discusin, tambin
permite al UMC conocer los temas de inters actual, particulares de
cada centro.

IV. Colaboracin con otras entidades

Uppsala Monitoring Centre Africa (UMC-A)
UMC-A es la primera etapa del programa de difusin mundial del
UMC, el cual facilita la presencia regional en diferentes partes del

308

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

mundo, con personal local. Situado en Accra, Ghana, el UMC-A se ha

comprometido a apoyar a todos los pases africanos que quieran tomar
parte activa en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la
OMS y que adems necesiten asegurarse de que sus sistemas
nacionales de farmacovigilancia estn funcionando bien.
La meta de UMC-A es convertirse en el centro de una red africana de
profesionales para ayudarse y apoyarse mutuamente, con la visin de
mejorar la salud y la seguridad de los pacientes a travs del continente.
European Medicines Agency (EMA)
Uppsala Monitoring Centre tiene muy buena comunicacin con la
Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el rea de la metodologa
cientfica para la identificacin y anlisis de problemas de seguridad de
los medicamentos. Muchos pases miembros de la Unin Europea (UE)
estn en contacto activo regular con el UMC, aunque la compatibilidad
de los mtodos de presentacin de notificaciones ha requerido especial
atencinen la necesaria mejora de la eficiencia de los informes de ICSR
de algunos pases europeos. La nueva legislacin de Farmacovigilancia,
deber servir
para alcanzar una mejor representacin de las
notificaciones europeas en la base de datos de la OMS.
Conferencia Internacional sobre la Armonizacin (ICH)
La Conferencia Internacional sobre la Armonizacin es una
colaboracin de las agencias reguladoras y las asociaciones de la
industria en Japn, UE y los USA. El principal objetivo es el de
armonizar los procedimientos de regulacin de medicamentos en las
tres regiones para eliminar duplicaciones y redundancia de los
trabajos, as como para permitir, de forma ideal, el uso en la tres
regiones de la misma solicitud de comercializacin de medicamentos.
ICH se ha concentrado con xito en la armonizacin de pre-requisitos
para la comercializacin.
Es necesaria una evaluacin continua de la seguridad de los pacientes,
empezando con los ensayos clnicos y continuando a lo largo de la fase
de post-autorizacin.

309

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

La OMS es un observador en muchos grupos de expertos que han dado

apoyo al proceso de ICH. Uppsala Monitoring Centre est
especficamente involucrado como observador en el rea de seguridad
clnica.
Otro papel de la OMS/UMC es la recomendacin para uso mundial de
las propuestas adecuadas de ICH a travs de los procedimientos
normales de la OMS.
Organizacin Internacional de Normalizacin (ISO)
Durante muchos aos el UMC ha mantenido contacto con ISO,
especficamente con la parte que corresponde al rea de
Farmacovigilancia. La actual directora del UMC, Marie Lindquist, ha
participado en diversas reuniones de ISO durante 2007 y 2008 como
representante de la OMS.
En los ltimos aos se ha valorado el posible papel del UMC para
actuar como una organizacin de mantenimiento, o parte de la misma,
para los futuros diccionarios normalizados de medicamentos (el
IDMP) de ISO.
Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Mdicas
(CIOMS)
El Uppsala Monitoring Centre ha contribuido activamente en la
mayora de las publicaciones del Consejo de Organizaciones
Internacionales de Ciencias Mdicas (CIOMS) en cuanto a seguridad
de los medicamentos, con excepcin de la primera.
El UMC inici y presidi el trabajo de CIOMS-1a, el cual form la base
para el desarrollo de las directrices ICH E2B para la transmisin y
almacenamiento de elementos de datos y casos de RAM.
Algunos de los trabajos conceptuales sobre la relacin beneficio-riesgo
fueron generados con algunos colaboradores en el UMC y publicados
antes de su incorporacin en el grupo de trabajo IV de CIOMS.
El trabajo sustancial en conjunto se ha logrado recientemente en el
campo de la comunicacin de riesgos.

310

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

Universidades
La relacin del Uppsala Monitoring Centre con las universidades se
realiza en forma de contribucin, en los cursos de formacin a nivel de
postgrado, con instituciones acadmicas de todo el mundo. El UMC
tambin apoya y colabora con estudiantes de doctorado cuyas tesis
puedan contribuir al trabajo del mismo Centro. Desde 2007, el UMC
ha mantenido un convenio formal de investigacin con la Universidad
de Utrecht, Holanda. Utrecht, Holanda.
Industria
La Organizacin Mundial de la Salud tiene ahora una relacin cercana
con varios socios de la industria farmacutica con respecto al
desarrollo y promocin de terapias de medicamentos, por lo general,
para enfermedades tropicales.
En esta asociacin, la OMS tiene la gran obligacin de recolectar y
analizar la informacin sobre seguridad de los medicamentos,
cumpliendo de tal manera su funcin en la salud pblica. Muchas
personas pueden estar expuestas a nuevos medicamentos por un
tiempo corto, en el que la disponibilidad de asesoramiento y la
informacin por parte del profesional de salud estn limitadas. Dado
que los medicamentos son nuevos, necesitan ser monitoreados
teniendo en cuenta la posibilidad de RAM inesperadas.
El Uppsala Monitoring Centre colabora con compaas farmacuticas
en el desarrollo de recursos y herramientas para la farmacovigilancia
internacional tales como WHO Drug Dictionary y bsquedas en la
base de datos. Las compaas farmacuticas, en muchos pases, no
tienen la capacidad o slo tienen recursos limitados para la recoleccin
de este tipo de informacin.
Para el UMC la colaboracin siempre debe estar de acuerdo con los
principios de la OMS y dar lugar a los beneficios de la humanidad.
Cada colaboracin se considera de manera individual.
El UMC privilegia su funcin de proporcionar apoyo tcnico a la OMS y
a los pases miembros del programa de la OMS. Por esto, siempre se
considera cuidadosamente la capacidad del UMC antes entrar en
laboriosos acuerdos que puedan interferir con su funcin principal.

311

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

V. Educacin y formacin
Foro de Discusin
Dado que la colaboracin y el intercambio de informacin a nivel
mundial es crucial en farmacovigilancia para la promocin de la
seguridad del paciente, los pases miembros son alentados a
comunicarse con frecuencia entre s. Vigimed es un foro para esta
comunicacin, una lista de distribucin de correo electrnico creada
por el UMC para estimular el debate y facilitar el intercambio rpido de
informacin entre los representantes de los centros nacionales.
VigiMed funciona como una lista cerrada con la intencin de que los
miembros puedan sentirse seguros al compartir resultados, sospechas
y opiniones preliminares con otros profesionales de la
farmacovigilancia, con la certeza de que dicha informacin no ser
compartida con terceros, el pblico o los medios de comunicacin, sin
el consentimiento del autor que origin el debate.
Reunin anual
La OMS invita a los pases miembros a la Reunin Anual de Centros
Nacionales que, normalmente, se celebra entre octubre y diciembre.
Estas reuniones anuales ofrecen buenas oportunidades para el
aprendizaje, el trabajo en red y los debates sobre aspectos de
farmacovigilancia, tanto en relacin a los avances metodolgicos, como
a los medicamentos individuales. Se recomienda encarecidamente a los
centros nacionales la asistencia de sus representantes a estas reuniones
peridicas, aunque para ello se requiera financiacin y un
conocimiento del idioma ingls que permita la comunicacin.
Cursos de formacin
El UMC tambin realiza un curso de formacin en farmacovigilancia,
de dos semanas, en Uppsala, en mayo cada ao. El curso est dirigido a
profesionales sanitarios que recientemente hayan comenzado a
participar en el funcionamiento prctico de los programas de
notificacin espontnea de reacciones adversas en un hospital, o en
una autoridad reguladora o en la industria. Se tratan los aspectos

312

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

tericos y prcticos de las reacciones adversas a los medicamentos y de

la farmacovigilancia.
La OMS apoya y organiza cursos de formacin en farmacovigilancia a
nivel regional de manera ad hoc, en funcin de la disponibilidad de
fondos. Estos cursos de formacin a veces se centran en la
farmacovigilancia en Programas de Salud Pblica, por ejemplo, para
administradores de programas de malaria o de VIH/ SIDA.
La OMS tambin organiza Seminarios de Informacin Tcnica
(Technical Briefing Seminars), cada ao en Ginebra, con el objetivo de
promover la colaboracin entre la OMS y otras partes interesadas de
organizaciones gubernamentales y no gubernamentales dedicadas a
promover la calidad y la seguridad de los medicamentos en la
comunidad mundial.

Comunicacin en farmacovigilancia
Como base fundamental, la comunicacin del mdico con el paciente
debe tener en cuenta las necesidades del paciente. Para muchas
personas de todo el mundo los mdicos y otros profesionales de la
salud son su fuente de consulta acerca de todo lo relacionado con los
tratamientos.
Hay tambin quienes compran medicamentos de la misma manera
como compran cualquier otro producto comercial, sin recurrir a
asesoramiento, de acuerdo a su propio conocimiento general,
utilizando ya sea la informacin transmitida verbalmente por
conocidos, o proveniente de fuentes escritas de diversa ndole y la
difundida a travs de internet, cada vez ms utilizada.
La publicidad de medicamentos dirigida directamente al paciente se
usa ms y ms en todo el mundo. Las mltiples revistas mdicas que
presentan informacin fragmentaria sobre beneficio/riesgo de los
medicamentos, la disponibilidad de todo tipo de informacin en
Internet y los artculos en prensa general, facilitan que haya una gran
disponibilidad de informacin de cualquier tipo.
La tarea clave para el profesional de la salud es cmo evaluar la calidad
de la informacin y cmo reunir todas las partes para tener una idea
ms clara del balance beneficio/riesgo.

313

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Declaracin de Erice
Durante la reunin internacional celebrada en Erice, Sicilia, en 1997 se
abordaron los temas de comunicacin en farmacovigilancia. Algunos
de los interrogantes que salieron a relucir fueron: cul es la mejor
manera de transmitir la informacin del balance beneficio/riesgo a
todos los que la necesitan? En particular, cmo nos aseguramos de
que la nueva informacin de seguridad de medicamentos sea
comunicada e incorporada lo suficientemente rpido para servir a los
usuarios de los medicamentos en el mercado mundial?
La participacin del UMC en comunicacin consiste en:

brindar apoyo y asesoramiento a los centros nacionales con

referencia a la teora, prctica y tecnologa en comunicacin.
poner a disposicin de los centros nacionales el libro Opinion and
Evidence: Drug Safety; y suministrar otros materiales publicados a
un precio reducido
participar en la educacin profesional y pblica, en temas generales
de beneficio/riesgo y seguridad relacionados con medicamentos.

Gestin de crisis en farmacovigilancia

Una crisis se describe generalmente como un acontecimiento o una
sucesin de acontecimientos no previstos que conducen a la
interrupcin o desestabilizacin de operaciones o actividades normales
de una organizacin.
En salud, los ejemplos de crisis incluyen emergencias de paciente y
seguridad de medicamentos, prdida de confianza del pblico en un
producto medicinal o un nuevo efecto adverso inesperado a los
medicamentos.
Ha habido muchos problemas y crisis a nivel mundial que han daado
la reputacin y han puesto en duda la eficacia de la regulacin de
medicamentos y de productos farmacuticos.
La meta principal de la gestin de crisis es aplicable a todas las
organizaciones de cualquier ndole. Los temas de seguridad de
medicamentos tienen el potencial de causar grandes daos
e
indignacin generalizada.

314

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

Es necesario que todos los profesionales de la salud relacionados con la

seguridad del paciente sean conscientes de la gestin de crisis y que
adopten las mejores prcticas para elaborar planes efectivos, con el
objetivo, dentro de lo posible, de prevenir las crisis y ayudar a
gestionar con xito las que se presenten.

Publicaciones del UMC

Adems de su papel de promotor de la seguridad de los medicamentos
a nivel mundial, el UMC produce publicaciones relacionadas con estos
temas. En Viewpoint Parts 1 & 2 se abordan los temas generales de
farmacovigilancia (la parte 1 est disponible en espaol), mientras que
la Gua para la instalacin y puesta en funcionamiento de un Centro
de Farmacovigilancia establece el proceso para iniciar un sistema de
farmacovigilancia en un pas o una regin.
El UMC ha expuesto temas de comunicacin en los libros Effective
Communications in Pharmacovigilance y en Dialogue in
Pharmacovigilance, y durante 2010 se public un libro importante
sobre la gestin de riesgos llamado Expecting the Worst.
La contribucin del UMC en la parte relacionada con plantas
medicinales, medicina tradicional y su seguridad se materializa en el
libro Accepted Scientific Names y en la Clasificacin herbaria ATC.
El UMC publica cuatrimestralmente la revista Uppsala Reports, que
cubre temas asociados con la farmacovigilancia a nivel mundial.

VI. Los logros del UMC

La funcin del Centro de Monitorizacin de Uppsala
Nunca pierdas de vista una seal es el objetivo de la colaboracin
internacional de los pases miembros del Programa, coordinado por el
Uppsala Monitoring Centre.

El Uppsala Monitoring Centre ha llamado la atencin sobre temas

de inters que han surgido a partir de la revisin de datos
internacionales, aunque su funcin principal es favorecer la
farmacovigilancia de los pases miembros, proporcionndoles
informacin y herramientas.

315

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

UMC no pretende controlar los objetivos finales de las acciones

dentro del Programa, sino que son los propios pases los que toman
sus decisiones teniendo en cuenta la informacin existente.
UMC ha orientado sus esfuerzos hacia los elementos menos
desarrollados de la ciencia y de los sistemas de farmacovigilancia
para contribuir a su avance.La herramienta denominada Bayesian
Confidence Propagation Neural Network (BCPNN), desarrollada
por el UMC, constituye un gran avance a escala internacional para
la deteccin de seales y que ha sido evaluada en cuanto a su
efectividad.
UMC ha suscitado y promovido la discusin sobre aspectos como
beneficio/efectividad, daos/riesgo, fundamentales para alcanzar
las metas ms altas de la farmacovigilancia.
UMC ha planteado la cuestin sobre el significado de la
farmacovigilancia en la comunidad mdica mundial y ha asumido
el reto de la comunicacin efectiva a todos los pblicos.
El inters del UMC hacia las cuestiones cientficas centrales de la
farmacovigilancia y de sus efectos ltimos sobre la asistencia
mdica al paciente y sobre la salud pblica, tal vez no concuerda
muy bien con la manera en la que la farmacovigilancia se est
desarrollando a escala internacional: donde existe un nfasis
creciente en las acciones reguladoras ms que en un progreso
cientfico abierto y reflexivo.
UMC ha tenido un impacto importante en los conocimientos y en la
prctica del personal de los Centros Nacionales de los pases
miembros, y en el incremento de las actividades de
farmacovigilancia en todo el mundo.

Por lo anteriormente dicho, el xito del Centro de Monitorizacin de

Uppsala debe juzgarse sobre todo por la efectividad que han tenido las
actividades en materia de seguridad de medicamentos en la comunidad
de Centros Nacionales y en el impacto sobre los tratamientos
individuales y sobre la salud pblica de sus propios pases.
Por qu es importante el UMC para Amrica Latina?
A travs de la afiliacin al programa de la OMS, el Uppsala Monitoring
Centre ha desarrollado relaciones muy importantes con muchos pases

316

El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

de Amrica Latina. El personal del UMC ha visitado diferentes centros

nacionales, regionales y acadmicos. Tambin ha participado en cursos
de formacin y en congresos internacionales de Farmacovigilancia.
Adems de las ventajas que los centros nacionales pueden tener,
mencionadas previamente a travs del captulo, el UMC ha puesto
particular nfasis en el suministro de materiales didcticos traducidos
al espaol. La colaboracin con el centro nacional de Espaa, AEMPS,
ha sido de gran importancia en este trabajo.
El Centro Nacional de Argentina, AMNAT, realiz la traduccin al
espaol de VigiFlow, la cual ha facilitado grandemente el trabajo de
muchos usuarios de la base de datos.
El futuro rol
El Uppsala Monitoring Centre trabaja junto al Comit Consultivo sobre
Seguridad de Medicamentos de la OMS (ACSoMP), para producir un
conjunto de indicadores para la evaluacin del resultado de acciones.
Despus de consultar con centros nacionales, con UMC-frica y con
miembros del ACSoMP, se ha elaborado una clasificacin de posibles
indicadores de resultado/impacto, como indicadores bsicos,
complementarios y opcionales.
El Uppsala Monitoring Centre contribuye con el desarrollo de las
estrategias mundiales de la Organizacin Mundial de la Salud sobre
las buenas prcticas de farmacovigilancia. Se ha preparado un toolkit
(gua de recursos) para Farmacovigilancia, que es accesible a travs de
la web.

El Uppsala Monitoring Centre quiere agradecer al Dr. Mariano Madurga, de

la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), por
su constante apoyo y desinteresada colaboracin en la traduccin de los
materiales de farmacovigilancia usados en este captulo.

317

Farmacovigilancia, hacia una mayor seguridad en el uso de los medicamentos

Referencias:
1.

Vigilancia de la seguridad de los medicamentos. Uppsala Monitoring Centre, 2001.

2.

Punto de vista (Viewpoint). Uppsala Monitoring Centre, 2003.

3.

Ser miembro del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS. Uppsala Monitoring

Centre, 2009.

Lecturas complementarias recomendadas:

Lindquist M. Seeing and observing in international pharmacovigilance Achievements and prospects

in worldwide drug safety. PhD thesis, Katholieke Universiteit Nijmegen, 2003.

Lindquist M. Data quality management in pharmacovigilance. Drug Safety, 2004, 27(12): 857-870.

Olsson S. Drug Safety Surveillance A concern for everyone. WHO Essential Drugs Monitor, 2005; 34,
24-25.

Hauben M, Norn GN. A Decade of Data Mining and Still Counting. Drug Safety, Volume 33, Number
7, 1 July 2010, pp. 527-534(8).

Lindquist M. Vigibase, the WHO Global ICSR Database System: Basic Facts. Drug Information Journal,
2008, 42:409-419.

Effective communications in Pharmacovigilance. The Erice Report. International Conference on

Developing Effective Communications in Pharmacovigilance, Erice, Sicily, 24-27 September 1997, at
which a policy statement was drawn up known as The Erice Declaration.

The Erice manifesto: for global reform of the safety of medicines in patient care. Drug Safety, 2007,
30(3): 187-190.

Uppsala Reports, the quarterly newsletter from the UMC (www.who-umc.org > Publications)

WHO Pharmaceuticals Newsletter (www.who.int > Publications)

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