1s indusiria farmacéutica debe fa- Bricar los medicamenios asegu- raado que los mismos son ade- cxados para su uso previsto, cum pen los requisites exgidos pare ‘ourgar su autprizacion de comer. eialzaci6n y no exponen a los pacientes a nesgos indeseados Gebidos © defectos en su calidad, seguridad y efcacia Para conseguir los objetivos de calidad, seguadad y eficacia de forms fiable es indispensable un sistem de gaantia de calidad £o- ppenado en ires columnas impor 2) ta aplicacion de Buenas Pract. fxs de Laboratorio durante los es- rudiog de investigacion no clinica, sodr€ los pricipios activas qu Integean el medicamento, ) Ia aplicacion de Normas de Buesa Practica Clinica durante los ensayo de invesigacion clinica re alizados para exablecer a eficacia \ermpeutica de las mecicamentos ©) a aplicacion v seguimiento de so Garantia de calidad en la industria farmacéutica CARMEN COLLADO ALVAREZ Subiireccion Gancral de Comal Farmacéutico. Direccign General lde Farmacia y Productos Santuarios Minsserio de Saridad y Consmo, ls Normas de Correct Fabricacion de Medicamentos durante todas Ias fases del proceso de produccion inchuido e! Control de Calidad 1. INFRODUCCION A plantear la fabricacién de cual quie: producto industrial, exisee fen is actualidad uns preocupa- ‘ncaa vex mayor por ajustar fl contenido del atributo calidad a Sus necesidades reales de utiliza: cidn. Esta calidad, previamente planificada, es necesario formali- zatla en cada Uno de Jos puntos y sepecios del proceso productivo eterminar qué parimeuros deben contolarse para garancizar sus Este afizmacion vilida para todo lupo de industria viene impuests por la incidencia que tiene, ef sivste de Is calidad final, en la utlizaclon oprima del producto. fen Su coste y en sus posiblidades iplios espacios del Con estos abjetives, asistimos, 2 nivel de téenicas de gestion en- presarial, 2 una eclosion de filo sofas, onlentaciones y sstenas di rigidos ayudar y gerantizar ia consecuson de este propesito: ke calidad. En industeias altamemte tecrifica das, enue Jas que la industria far- macéutica ocupe un lugar prefe= fente, laz cuales manejan produc tor de alio valor econsmica, em: ‘lean insalaciones eoutosss 20 Fsvicadss, y mano de obra culif- ‘cade, at imperative apuntado en SGuanto a conseguir la calidad pla-~ nificads, no se reduce a une ‘moda covuntural, sino que viene impuesto por fa nism naruraleza dol producia que fabric, el medi ‘camento en la industria farmace hier ¥ por el destino final del mismo. curer y/o proteger Ia Salud, Por este moiivo, se puede afimnar que, ese industria, por st misma esencts, se ha movide slempre con los medios 2 60 al Gance en razon de las distintas ‘pocas en ar que viene runcionando, en Ia drbita de calidad total ¥ detecto smporeince c2r0, ¥ se ha sidetantada & oto tipes Se incustria en el amplio campo d2 gestion de lt calidad. dedicando potencia! humano, isialacones, rraterales ¥ metodas para conse” [Suir y asegurar en sus productos fiveles de eficacia, inocuidad y aplicacon adecvads 2. GESTION DELA CALIDAD La fadusira farmacéutica debe fa- bBricar los medicamentos asegu- rande que los mismos: = Son adecuadas para su uso pre- = Cumplen jos requistos exigios para crorgar su aurorizacion de Comercializaeion. = No exponen a los pacientes a fesgos indeseados debidos 2 de- fevtos en su seguridad, calidad vio efieaca, El logro de este objetvo de cal dad es responsabilidad de a di- reccion de Ib empresa y existe La parcipacion y el compromiso del personal que taba diferenes Separamentos #2 todos los nive- les dentro de ls empresa, asi como de los proveedores de la misma tambies la parteipacin de los disirbuidores te! producia termina. Para conse ol objetivo de call dad de forms fable es indspen sable que exista un sistema de ga- Fanta de calidad, disenado glo- bulmente v aplicado de forma adecuada. siguiente las Normas de Comreca Fabncaeion ¥ de Con tral de Calidad de ios medica. mentos, Este sistema debe de estar documentado en todos sus aspects y es necesario verficar su efectividad. Todas las partes el sistema de arantia de calidad eben estar dotadas de personel oanpetente de locales. eaulpos f instalaciones adecuadas ¥ sult lem conceptos hisicos de Guran: tis de Calidad, Norman de Co recta Fabrieicion ¥ Control de (Calida! guardan wna estrecs te~ fain entre shy slenen una im ponancts Fundamental en ls tx bricicion y ef coniol de mec memos Por ello, v porque 4 Weces se dan errores de interpre= parece interesante hacer unt en Enpcion detallada sobee los as 3. GARANTIA DE CALIDAD. 1a garantia de calidad es un con cepio muy amplio que se refiere 4 todos los aspectos que afectan, facividual 0 eoleecivamente, 41a Calidad de tm medicamento, Con siste en la sums total de las active ‘dades organizadas coa el ob—tivo dde garantizar que los medicamen- tos poseen la calidad requerida para su uso previsto. En conse Euencia, fs garant de calidad ine corpors las Normtas de Corrects Fabricacion (GMP), ademas de cexros factors externos sfenos a Ia propia fabreasion de los medica EE sistema de garanta de calidad adecuado pars I3 fabricacion de ‘medicamentos debe asewurar lo siguiene Que fos medicamentas se dise- 18 y desarrollan de forma que se tenga en cuenta lo requerida or las Normas de Cofrects Fab- e2cion (GMP) y las Buenas Pricti- cas de Laboratorio (GLP) ) Que las operaciones de produc: ‘ci6n ¥ contr) estan claramente e= pecificadas y que se aplican las formas de comecta fbricacion. ©) Que las responsabllidades det personal direcivo estin clsramen- te espeaticudss 1) Que se toman medidas para la Fabreacion.abastecimiento ¥ utli- zacion de las materias peimas y del material de acondicionamica ©) Que se realizan todos fas con twoles necesaos de los procuetos intezmedios ¥ cualquier of Up de contrules durante el proceso de produccion. asi como kis Val aclones neces, D Que los productos teminados se Slaborin'« controlan de forms Corrects, mediante provedimien- tos dfinidon BR Que los medicamentos no se sinbuyen para su dnpensieiee Sin que el direcior téemico hava ‘etic que cada Tote Ue fab facia se hit producide ¥ conte: fade com arrests a hos requis cinides paras autonzacon de Sonieriaiizucion y a evalyuier {18 pe de disposciones felt vas als produecion. coatrol ¥ aprobaciin de medicaments they 251980, de 20 de diiemhe det Medicamenin y Directieas he kceny 1) Que se han tomado las medi das adecuadis pata gerancizar ‘Que ios medicamentos se aimace- nan, distriboven y se adminisiran de forma que su calidad se man- tiene integra hasta la fecha de ca ducidad 1D Que hay un procedimiento de autinspeceién ¥/ auditora de la calidad que evalia periédicamen- te la ofectivicnd y apliencién cel sistema de goranta de calidad, 4. NORMAS DE CORRECTA FABRICACION DE MEDICAMENTOS (GMP) las Normas de Correcta Fabrica: cién son Ia pare de garsatia de calidad que garaniiza que los me- dicamentos Se fabrican de forma hhomogénea y se conolan para sleanzar los niveles de calidad adecuados 2 su so previste. con arregio a los requisitas exigidos ars otorgar su autorizacion de comercializacon. Las NCF se refieren tanto a fs pro duceiéa como al control de eali- dad. Los requistos basicos de las INCF son los siguientes: 1) Todos los procesos de fabrics- ‘ion deben detinnse claramente, revisarse de forma sistematica ¥ Udemosuar que son eapaces de bnicar de forma homogenes ¥ ee roducible, medicamentos de la ‘alidad necesaria y que cumplan Sus especifeaciones 1) Las fases enticas de los proce S08 de fabricacion y los cambios significativos de dichos procesos eben estar validados. €) Debe disponerse de todo to necesario para ef cumplimento Ue las NCF incluvende: Personal cualifieado y con la formacton adecuada al puesto que desemper "Espacio y laces adecudos, = Equipos y sericios convenien- SMiaterias primas y material de acondivionamisnto comrecton Instracciones © procedimientos aprobados. ‘Almacenamieato ¥ transporie adecude A Las instraceiones v proved mmientos chen estar eseritus €” tina a ce nsiruceiones com un lengusie clam e inequivoco, api table especticamente 3 las ir laciones de que se dispong. st©) Necesidad de formar a los ope Farias para que realicen los proce- limiemtos de modo conecte Fy Necestdad de registrar datos durante lt fabricacion. cle forma ‘manual y/o mediante sistemas de registro, para demostrar que se cumplen, realmente, todas las Fases requeridas en los proceds ondiemtes, v que a cantidad y la calidad del producto son las pre vistas, Es necesario, ademas, re _isirar € investigar a fondo cual Guar desvacice significa, 4) Debe conservarse de forma in epee ¥ accesible un proiocolo Je fabricacién, junto con los datos de lz distnbucion, con el fin de ‘poder seconstuir la histona com ple de cada lotefabricado. bh) Ia dinrbucion de los medica ‘mentos terminadas 2 los mayoris tas debe hacerse de forma que la ‘calidad no se-vea afectada, 1D Debe disponerse de un sistema de retired Ge lotes defectuasos partir de sus puntos de distribu ion y venta. D Es necesario examinar hs reel :maciones sobre los medicumentos Comercializados, investigar las ‘ausas de los defecron de cab, Y tomas las medidas convenientes sobre los productos defectuosos, para ewiar la repeticion de estos 5. CONTROL DE CALIDAD. El control de ealidae es ls pane de las Normas de Comets Fabri fasion que se refiere al muestreo especificaciones y ensavos. 231 ‘como a los procedimientos de oF Banizacion, documentacion probacion que garantizan la eje- Cucign real de los ensayos nece- Sos y peninentes y que las ma: ferias primas 3 material de acon- sicionamiento no quedan asroba- Gaz para su uso, ai los prodcios liberadoe para su distnibucion ¥ vents, hasta que s0 calidad have sido considerada saustactora, Los requisitos basicos del control e eaidad son los siguientes 2) Disponer de las nstalacsones Personal cualificada » proceat jentos aprobadas necesarios para le reallzacion del muesireo Yerfcacion y control de las mste- Fias primas. material de acondl Glonamiento, productos * gran! 2 intermedins y terminades. asi ‘come para controlar las condicio- nes simbicntales cuando st kre uieran las Normas de Corrects Fahricscion, > Realizae la tora de muestas le las materias primas, material de acondicionamicato, productos + raped, ntermedios y terminades, por personal y méiudos sprobs: dos por el contol de abd ©) ilzar metodo de ensaye va Iedados, 4) El registro cle datos, de forma ‘manual y/o mediante instrumen- tos de rewistro, que demuestren (que se aplican fealmente los pro- Cedimiemios necesatios de muss- leo, verficacion y ensayo, Cual- uierdesviacion debe ser regsrs- 6 © investigaca a fondo. ©) Verificar que los productos ter- minados contienan los principio sctvos con arreglo a la composi- fn cualiave y cuanktauva que figura en la autonzacién de co- mercilizacion, que paseen la pu- feza necesaria ¥ que se encuen- tran en envases apropiados y et ‘quetados correctament 1) Lievar un registo con los resu- tados de ht vereacion y evalua ‘que los ensayos realizados en las imuterias primas, matenal de acon- dicionamiento, productos a gra- hel, iatermedios y terminados testin de acuerdo con sus especi= fheaciones. La valoracion de los productos terminados, incluye la ‘evision y evaluacion dela comes: pondiente documentcion de pro- duceion, y el estudio de las dos- Visciones de Jos procedimientos Ge fabniacion correspondiente. 2) No liberar ningin lote de pro- ucto terminado para st disbu- ion mientras et responsable de control de calidad ¥ el director ‘écnico no certfiguen que el lotz cumple con los requisios de le fsuionzacion de comercalizscion, bh) Conservar suficientes mimutas de referencia de las materas pr ‘mus y de los productos termina ‘dos en su envase final, para pos! biltar un examen posteno? del produc en caso nevesanc Hasta aqui hemae descrito los con cepsos biscos de garania de ca ‘dad, Normas de Comecta Fabrice clon ¥ control de ealidad dentro Ge ia industri farmacéutica, sue relacones enue sty los requissor bisicos de cada uno de ellos Sin embargo, para conseguir © bjetivo de’ calead total de la que hablsbamos al principio, existen ‘ares dos concepts imporunts mos, que aungue no afecian {oda fy industria farmaccutien sino sblo a by que hace investi {G0n. no pueden dejar de menci parse. Nos estamos reliriendo las buenas Practica: de Lahonator io (GLP) y a las Normas de ‘Muena Prcics Clinic (GCP), 6. BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO (GLP) Lis Buenas Preticas de Labor 10 se refieren al Conjunto de sis- temas de orgenizacion y de com Ghesones normalizadas bajo las cuales se planifican, se realizan, se regsuran y se difunden los e= (dios de laboratano. Los prine pias de BPL se aplicarin en la re- Bizacion de estdios de laboraio- fo, no clinicos, sabre susancias pproducias quimicos con objeto de Seterminar sus efectos sobre ©) hombre, animales y media am- biente, también se aplicarin en Ia realizacén de estudios de campo. Al hablar de sustncias y produc: tos quimices, la Diretiva 887320 CEE cits a productos farmacéuti- cos, Cosméticos. productos quims fos indusrales, aaivos alimensa- fies, aditives para piensos ¥ pla soci. Antes de explicar en qué consis: {en ls BPI, conviene aclarat cus les con los esudios de laboratono 0 elinicos que van = permitir evaluat los posibles efectos noc ‘os de cualquier susancia quims a sobre el hombre, animales y medio ambiente, cinendonos 2 Jos productos farmacéuticos que sonilos que maneja la industria farmacéutica Estos estudios son: ) toxicol6g- cos: b) farmacolbgicos,c) faems: cocinéticos y de metaboiismo, ‘que son los primeros que perm {en conocer los efectos nocivos de cualquier producto farmactut fo - acto 0 Ro acivo ~ sabre el hombre ¥ animales, antes de que se considere valido para poder pasar @ la fase de ensavo clinic. Por tanto es smponante destacar aque ls indusina farmacéutica que investiga, debe aplicar en sus e= radios sobre las nuevas sustancias las Buenas Praeticas de Laborato fo. como nie sistema que per nice garaniaay ia valde, repreFig. INDUSTRI FARMACEUTICA ducibilidad de los resultados ob- renicos Los principios de Buenas Prct- ‘as de Laboratorio, ademis de las Sefiniciones relauvas la onan 2acion de laboratona. al estudio ¥ 2 fa susancia 2 ensavar, recogen fos requiatos bisicos que se reie 1) Organtzacién y personal del laboraion® Responsabilidades de la diec- cin del laboratori, + Responsabilidades del director el exci, Responsabilidades del persona 2) Programa de garantia decal dea ~ Generatidades. Unidad de go- santa de calidad, “Responsabilidides del personal tencargado de lz unidad de yar (ia de calidad 3) Laboratori: = Generalidades, Diseho de labor Instalaciones reactors con sistema experiment 2 Testuliciones para el manejo de lay sustancias @ ensayar ¥ de [an sustuncias de referencia, Solas de archive, Evacuacin de residvos 4) Aparatos. materiales y react 2 Materiales, = Heactvos ISpisos FAIMACEN TCA =O AGENT Hs 5) Sistemas expert. ‘mentale: eS + Fistcos y quimicos, eae. = Biologicoe GARANTIA. ©) Susancias a esa EEE sary de referencias Recepcion, mani pulacioa, muesire ¥ almaceramiento, Canacienzacion 2) Procedimtentos normalizados de rabaye = Generaidades, + Actividades que re- quieren procedi- mmientos normaliea- os de tabajo, 8) Realizacién det estudio: - Protocolo. = Contenida de pro- ‘ocoio - Realizacion del estudio. 9) Realizacion det informe a par- ir de as vesuliades del estutos Generalidades. informe final CContenico del informe fina 10) archives: Aimacenamsento y consoreacion de repistros ) mate- ales Alnsicenamiento ¥ concut, Conervacion Una vez descritos los requisitos bisicas de las BPL creemos nece- sano insistir en que su aplicsci6n Ser} de obligado cumpliiento en aguellos estudlos que se reslicen sobre productos quimicos pac conacer sus electos nocives sobre 1 home, animales ¥ medio am Diente. Insistimos en este dato porque. con Frecuencia se planten fe pregunta de silos labocatorios de controi de calidad de la indus- (ia farmaceunca, cuya misidn es controlar’ la calidad de todos feada uno de Jos lotes de fabrica- ‘in han de aplicar las WPL en sus Controles rutinanios. Suess res puesta es que no, va que esos Sorsionos de control se rgen pot los requisitos hisicos que les Sm ove la aplicacion de tas norms Je correc abricacién de medica mmenios. ¥ que hemes mencionado fom anteriondad. de fas que cons ttuyen une pare mponcnve 7. NORMAS DE BUENA PRACTICA CLINICA (GCP) Las BPL, como hemos dicho, se aplican a estudios no clinicos tomo una fase previa pa deter- Ininar si los produczos farmacsut- cos no son nocivos pare el hom Dre, Fen funcion de los vesbkados ‘obeenidos en los ensayes taxicolo> ‘gos, armacodinsimicos, armac ‘anéocos y de meabolismo en an males pasar a realizar un ensayo lirica en sees humans, Se entiende por ensayo clinico tod evaivacion experimental de lune sustancia 0 medicamento, & raves de su administracion 0 aplieacin a seres humanos orien ‘ada hacia alguna de fos fines sé aguientes: = Poner de manifiesio sus efectos farmacodinimicos 0 recoger datos referentes a su absorcion, distr bucion, metabolisme y excrecion en el organismo humano. = Establecer su eficacia para una Indieacion terapeutica, profilctica © diagnéstea determinada Conocer el perfil de sus reaccio- nes adversas ¥ esablecer su segu- Fidad. No puede iniciarse un ensayo cl fico, en tanto no se disponga de suficientes datos cientifices, ¥ en paricular. de ensayos farmacolo- [cos y toxicologicas en animales, ‘que garanticen que los riesgos ‘que implican en la persona en ‘que se realiza son admisibes TTadio ensayo clnico debe realizar. se siguieado las Normas de Bers Practica Clinica, que se definen como "las Normas segin las cua- les los ensayes von disefiados, e- alizidos y comunicados de modo {que se asegure que los d2ios son Faables y que ve protegen los dere- cchas, I integridad y'la conten. Calida de lo suas tas normas van dias 2 1 ine dustria farmacéutica, pero tam bién afectan 3 todos aquellos que participan ea la obtencion de Satos clnicos que Se inclacin en las solicitudes de registro de me- dicamentos y son aplicables a as cua fases do investigacin clin (de medicaments, Estas fase Fuse 1 Primerox ensayos de um avev principio activo en seres hums hos, fenerulmente voluntarios anos, con el fin de efectuar wna ‘Svaluseion preliminar de su seu ridnd y estabiecer un primer pee Fbemavocinécico/farmacodinsenics en el hombre. ssFase Se testa de estudios terapéuticos pilot. Su fin es comprobar la ae> tividad del principio active valo- rar su seguridad 3 vono plazo en pacientes afectados de una enfer- edad o dolencia en la que etd tnebcado. Se realizan en un nbme- ro limitado de sujetos. Fuse it Ensayo en grupos de pacientes mas numerosos. con el proposiio de detezminar la relacion entce ls eficacia cle fas formulciones del principio activo y su seguridad 3 conto ¥ largo plazo. ademis de comprobar su valor terspeutico absolute ¥ tela, Fase IW” Esudios realizados después ee la comercializacion del medicamen: {0 en las condiciones de uso es pecificadas en Ia autorizacion de Comercializacion con fines diver sos evaluacién del valor verapeu- tico, vigilancia de su comport siento despus de la comercial zaciGin, nuevas indicaciones. nue vos metodos de adminisiseién, ac La Normas de Buen Prete Gh pica comprendent ademas del gl ati, los siguientes reqiucrimen: (os referides 1) Protecciin de las sues pt cipantes en un ensav elinico 2) Responsahilidades especificas de! promotor. monitor e meestia dor 3) Tratamiem de los datos por el investigidor ¥ el promo.er- mon 4 Archivo de hos datos y lente talzad, 5) Estadistica referida chiseho ex. perimental, leatorizacion ¥ caic~ ter ciggo y andlisis extadisice, 6) Garania de calidad. Detallar aqui el contenido de todos estos puntos seria largo pesado, busta sin embargo decir Que estas Normas de Buen Pic tics Clinica han de ser cumplias fen Ia tealizacion de los ensayos clinicos y que Ta misin de las sue tosidades sanitirias es vigilar que asi se hag 8. CONCLUSIONES Como se ha podide observer ke Gorantia de calidad en ly industria farmacéutica ests soportada en, 1) La fabricacion de los medica- menies mediante el eumplimieni dle las Normas de Correct Fabric tacion de Medicumentos (GMP), 2) Los estudlios de invesigacin sobre nuevos principios aetivos ‘mediante el cumplimiento de kas Normas de Buenas Pricticas de Laboratorio (GLPI, 3) Los ensayos de investigacion Glinica mediante las Normas de Bens Prictica Clinica (GCP. (7) Conferencia pronenciads en e! Il Congres Inence ¥ Conese Expat (cs Calidad