Biologie des systèmes : représentation schématique des niveaux d’abstraction biologique, espèces biologiques, leurs interactions et les structures de représentation bio-informatiques. Les systèmes biologiques sont organisés comme une étagère, chaque étage (niveau d’abstraction) correspondant à un ensemble d’espèces biologiques (récepteurs, métabolites, protéiques, gènes dont les altérations génétiques et les données de leur transcription...). Les espèces (molécules) biologiques interagissent entre elles et leurs interactions sont régulées pour assurer l’homéostasie du système. Les apports de la bio-informatique et de la biostatistique rendent possibles l’accélération des découvertes et le développement de biomarqueurs spécifiques. La modélisation mathématique des interactions permet d’analyser, de simuler in silico et prédire le comportement du système dans différentes conditions. Les prédictions peuvent être validées par des expériences, renforçant ainsi une meilleure connaissance du système.
Représentation schématique des domaines et régions fonctionnelles du RAGE. La figure présente le RAGE, le RAGE dominant négatif (DN-RAGE) et le RAGE soluble (sRAGE), ainsi que leur capacité d’induction des voies de signalisation. Le RAGE est constitué de trois domaines Ig-(V, C1 et C2), un domaine transmembranaire (acides aminés 340 à 361), et une queue cytosolique (aa 362 à 404) requise pour la médiation de la signalisation intracellulaire. Seul le RAGE intégral de 400 acides aminés est capable de la transduire.
Organisation du gène AGER et sa protéine RAGE présentant les éléments critiques de sa variabilité génétique (mutations fréquentes), transcriptionnelle (variants transcrits) et postraductionnelle (isoformes). [A] : Les flèches indiquent la position relative des mutations courantes identifiées sur le gène AGER. [B] : Séquences exoniques représentant le RAGE intégral (RAGE), la position des domaines V, C1, C2, et la représentation schématique des variants et isoformes du RAGE : RAGE au C terminal tronqué, au N terminal tronqué et les intermédiaires issus potentiellement de l’épissage alternatif. Le numéro et position des nucléotides sont représentés par « nt » (position du premier nucléotique).
Représentation des interactions connues et des interactions prédictibles in silico du réseau des protéines fonctionnelles du système RAGE par STRING 9.1. Date d’accès Juin 2014. La figure montre les interactions entre l’AGER et différentes protéines du système. Parmi ces interactions, celles avec HMGB1, CRP (protéine C-réactive), CCL2 (cytokine C-C) et MMP2 (genalisase 2) présentent un score de 95 %, 89 %, 87 %, 84 % respectivement.
Les teneurs sanguines et tissulaires en AGE (Advanced glycation end products ou produits de glycation avancée) s’élèvent au cours de pathologies tels le diabète et l’insuffisance rénale. Le récepteur membranaire de ces produits de glycation avancée (RAGE) est un récepteur multi-ligands de la superfamille des immunoglobulines. Il est faiblement exprimé dans la plupart des tissus adultes. La liaison entre le RAGE et ses ligands déclenche une cascade de réactions intracellulaires suivie de la transcription d’un éventail de gènes impliqués dans différents réseaux biologiques. Ces réactions entraînent une série de modifications fonctionnelles qui favorisent les altérations vasculaires et neurologiques entraînant des complications du diabète et du syndrome métabolique. L’activation du RAGE est également associée à la maladie d’Alzheimer, l’arthrite, et certains cancers. Outre la présence de ces ligands dans l’organisme, la chronicité de la stimulation de l’activité du RAGE rend complexe l’analyse du réseau biologique associé aux multiples manifestations cliniques. De nombreux points restent encore à clarifier dans la pathogénicité du RAGE. À l’ère du développement de la biologie des systèmes, l’approche intégrative devrait permettre une meilleure connaissance de l’ensemble des effets du système RAGE. Dans cette revue, nous discutons des progrès récents dans notre compréhension de la biologie du RAGE, en mettant l’accent sur la manière dont la biologie des systèmes influence la vision des processus RAGE-dépendants. Elle devrait contribuer à une meilleure compréhension de la pathogénicité du « système RAGE » et à la transposition de cette nouvelle connaissance en recherche clinique et translationnelle.
