CLOCK

CLOCK (acrònim de cicles de sortida de la locomotora circadiana kaput) és un gen que codifica un factor de transcripció bàsic hèlix-bucle-hèlix - PAS que se sap que afecta tant la persistència com el període dels ritmes circadians.

CLOCK
Estructures disponibles PDB Cerca ortòloga: PDBe RCSB Llista de codis id de PDB 4H10
Àlies	CLOCK (HUGO), KAT13D, bHLHe8, clock circadian regulator
Identif. externs	OMIM 601851   MGI 99698   HomoloGene: 3603   GeneCards: CLOCK   OMA: CLOCK - orthologs
Localització del gen (humà) Crom. Cromosoma 4 (humà) Banda 4q12 Inici 55.427.903 bp Fi 55.546.909 bp
Patró d'expressió d'ARN Bgee humà ratolí (ortòleg) Més explicacions secondary oocyte  germinal epithelium  caput epididymis  tail of epididymis  epiteli pigmentari de la retina testicle múscul tibial anterior tíbia gingival epithelium  lower lobe of lung  Més explicacions epiteli pigmentari de la retina zigot cos ciliar secondary oocyte  epithelium of lens  conjunctival fornix  skin of external ear  left colon  aorta aorta ascendent  Més dades d'expressió de referència BioGPS Més referències a dades d'expressió
Ontologia genètica Funció molecular transferase activity  DNA binding  sequence-specific DNA binding  protein dimerization activity  DNA-binding transcription factor activity  histone acetyltransferase activity  RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding  transcription factor activity, RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific binding  E-box binding  core promoter sequence-specific DNA binding  unió proteica  chromatin DNA binding  acyltransferase activity  DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific  DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific  Component cel·lular citoplasma  chromatoid body  intracellular membrane-bounded organelle  transcription regulator complex  cromosoma  nucleoplasma  nucli cel·lular  citosol  Procés biològic negative regulation of glucocorticoid receptor signaling pathway  positive regulation of inflammatory response  regulació de la transcripció, modelat amb ADN  Fotoperiodisme  regulation of insulin secretion  procés rítmic  regulation of transcription by RNA polymerase II  DNA damage checkpoint signaling  regulation of type B pancreatic cell development  transcription by RNA polymerase II  circadian regulation of gene expression  transcripció, plantilla d'ADN  positive regulation of transcription, DNA-templated  response to redox state  cellular response to DNA damage stimulus  positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity  ritme circadiari  espermatogènesi  regulation of hair cycle  cellular response to ionizing radiation  negative regulation of transcription, DNA-templated  transducció de senyal  positive regulation of transcription by RNA polymerase II  proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process  histone acetylation  protein acetylation  regulation of circadian rhythm  Fonts:Amigo / QuickGO
Ortòlegs Espècies Humà Ratolí Entrez 9575 12753 Ensembl ENSG00000134852 ENSMUSG00000029238 UniProt O15516 O08785 RefSeq (ARNm) NM_001267843 NM_004898 NM_007715 NM_001289826 NM_001305222 RefSeq (proteïna) NP_001254772 NP_004889 NP_001276755 NP_001292151 NP_031741 Localització (UCSC) Chr 4: 55.43 – 55.55 Mb Cerca a PubMed
Wikidata
Veure/Editar Humà Veure/Editar Ratolí

Estructura del regulador circadià CLOCK

La investigació mostra que el gen CLOCK té un paper important com a activador d'elements aigües avall en la via crítica per a la generació de ritmes circadians.

Descobriment

El gen CLOCK va ser identificat per primera vegada l'any 1997 per Joseph Takahashi i els seus col·legues. Takahashi va utilitzar el cribratge de mutagènesi avançada de ratolins tractats amb N-etil-N-nitrosourea per crear i identificar mutacions en gens clau que afecten àmpliament l'activitat circadiana. Els mutants CLOCK descoberts a través de la pantalla mostraven un període d'activitat diària anormalment llarg. Aquest tret va demostrar ser heretable. Els ratolins criats per ser heterozigots van mostrar períodes més llargs de 24,4 hores en comparació amb el període de control de 23,3 hores. Els ratolins homozigots per a la mutació van mostrar períodes de 27,3 hores, però finalment van perdre tota la ritmicitat circadiana després de diversos dies a la foscor constant. Això va demostrar que els "gens CLOCK intactes" són necessaris per a la funció circadiana normal dels mamífers.

Funció

S'ha trobat que la proteïna CLOCK té un paper central com a factor de transcripció en el marcapassos circadià. A Drosophila, el CLOCK (CLK) recentment sintetitzat s'hipofosforila al citoplasma abans d'entrar al nucli. Un cop als nuclis, CLK es localitza en focus nuclears i després es redistribueix de manera homogènia. CYCLE (CYC) (també conegut com dBMAL per a l'ortòleg BMAL1 en mamífers) es dimeritza amb CLK mitjançant els seus respectius dominis PAS. A continuació, aquest dímer recluta la proteïna d'unió a CREB (CBP) coactivadora i es fosforila encara més. Un cop fosforilat, aquest complex CLK-CYC s'uneix als elements de la caixa E dels promotors del període (per) i atemporal (tim) mitjançant el seu domini bHLH, provocant l'estimulació de l'expressió gènica de per i tim. Un gran excés molar de proteïnes de període (PER) i atemporals (TIM) provoca la formació de l'heterodímer PER-TIM que impedeix que l'heterodímer CLK-CYC s'uneixi a les caixes E de per i tim, bloquejant essencialment la transcripció per i tim. CLK està hiperfosforilada quan la cinasa de doble temps (DBT) interacciona amb el complex CLK-CYC de manera dependent de PER, desestabilitzant tant CLK com PER, donant lloc a la degradació d'ambdues proteïnes. Aleshores, la CLK hipofosforilada s'acumula, s'uneix a les caixes E de per i tim i torna a activar la seva transcripció. Aquest cicle de fosforilació post-traduccional suggereix que la fosforilació temporal de CLK ajuda en el mecanisme de temporització del rellotge circadià.

Un model similar es troba en ratolins, en què BMAL1 es dimeritza amb CLOCK per activar la transcripció per i criptocroma (cry). Les proteïnes PER i CRY formen un heterodímer que actua sobre l'heterodímer CLOCK-BMAL per reprimir la transcripció de per i cry. L'heterodímer CLOCK:BMAL1 funciona de manera similar a altres complexos activadors transcripcionals; CLOCK:BMAL1 interactua amb els elements reguladors de la caixa electrònica. Les proteïnes PER i CRY s'acumulen i es dimereixen durant la nit subjectiva i es transloquen al nucli per interactuar amb el complex CLOCK:BMAL1, inhibint directament la seva pròpia expressió. Aquesta investigació s'ha realitzat i validat mitjançant anàlisi cristal·logràfica.

CLOCK presenta activitat histona acetil transferasa (HAT), que es veu millorada per la dimerització amb BMAL1. El doctor Paolo Sassone-Corsi i els seus col·legues van demostrar in vitro que l'activitat HAT mediada per CLOCK és necessària per rescatar els ritmes circadians dels mutants del rellotge.